喹唑啉衍生物的制作方法

专利名称：喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及到某些新型的喹唑啉衍生物，或它们的药学上可接受的盐，它们具有抗肿瘤活性并因此在人或动物的治疗方法中是有用的。本发明还涉及到所述的喹唑啉衍生物的制备方法，涉及含有它们的药用组合物和在治疗方法中的用途，例如在预防或治疗温血动物比如人的实体瘤疾病的药物的制备中的用途。
对于由对细胞增殖进行的非正常调节导致的疾病例如牛皮癣和癌症的治疗，目前的大部分方法是使用抑制DNA合成和细胞增殖的化合物。直到最近，在这类治疗中使用的化合物一般对细胞具有毒性，但是对快速分裂的细胞例如癌细胞的作用更强，因此是有利的。正在开发细胞毒素抗肿瘤药的另一种方法，例如选择性的细胞信号传导途径抑制剂。这类类型的抑制剂可具有对癌细胞有更强的选择性因此可减少治疗过程不必要的副作用的潜力。
真核细胞不断的对在有机体内使细胞间相互交流的细胞外的各种信号作出反应。这类信号调节细胞内的各种生理反应，包括增殖、分化、凋亡和活动性。细胞外信号采取各种各样可溶解因子的形式，包括生长因子以及旁分泌和内分泌因子。通过和跨越细胞膜的特定受体结合，这类配体使细胞外信号和细胞内信号传导途径整合在一起，因而把信号传递过质膜并允许单个细胞对细胞外信号作出反应。大部分这类信号转换过程利用了参与到促进各种细胞应答的蛋白质的可逆磷酸化过程。靶蛋白的磷酸化状态是由特定的激酶和磷酸酶来调节的，哺乳动物基因组所编码的全部蛋白质的其中三分之一由这类激酶和磷酸负责调节。因为磷酸化在信号传导过程中是非常重要的调节机制，所以对由这类细胞内传导异常而导致的不正常细胞生长和分化并促进细胞的转化就不感到惊讶(综述见Cohen等，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465)。
许多这类酪氨酸突变为组成性激活形式和/或当过量表达时，就导致人类的多种细胞发生转化，这已经被广泛的说明了。这类突变和过量表达的激酶形式存在于人类肿瘤的大部分比例中(综述见Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F217-F248)。因为酪氨酸激酶在许多组织的增殖和分化中扮演者重要的角色，所以在新型抗肿瘤治疗方法的开发中很多都以这类酶为关注中心。这个酶家族分为两个群即受体和非受体酪氨酸激酶例如分别为EGF受体和SRC家族。从包括人类基因组计划的许多研究结果来看，大约90种酪氨酸激酶已经在人类基因组确定，在这其中58种是受体型，32种是非受体型。这类可以划分为20种受体酪氨酸激酶和10种非受体酪氨酸激酶亚家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受体酪氨酸激酶在引发细胞复制的有丝分裂信号传播上有着特殊的重要作用。这类大的横跨细胞质膜的糖蛋白具有对它们特定配体(例如对EGF受体来说是表皮生长因子(EGF))的细胞外结合区。配体的结合使得由细胞内受体的一部分所编码的受体激酶酶活性活化。该活性将靶蛋白上的关键酪氨酸的氨基酸磷酸化，产生了增殖信号穿越细胞的质膜的结果。
已知受体酪氨酸激酶的erbB家族，包括EGFR，erbB2，erbB3和erbB4，频繁的参与到促进癌细胞的增殖和存活的活动中(综述见Olayioye等，EMBO J.，2000，19，3159)。这其中的一个成熟的机理是受体在蛋白质水平过量的表达，这通常是由基因扩增导致的结果。这一现象在许多普通人癌症中观察到(综述见Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25)，例如乳腺癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73和综述见Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hemato.，1995，19，183)，非小细胞肺癌(NSCLCs)包括腺癌(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它的肺癌(Hendler等，Cancer Cells，1989，7，347；Ohsaki等，Oncol.Rep.，2000，7，603)，膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，Mol Carcinog.，3，254)，食管癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)，胃肠癌例如结肠，直肠或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterolosv.2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest.，2001，19，554)，前列腺癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)，白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，Cancer GenetCytogenet.，2001，127，174)，卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)，头颈肿瘤(Shiga等，Head Neck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasm，2001，48，188)。当越来越多的人体肿瘤组织检测出有受体酪氨酸erbB家族的表达，在将来它们的流行和重要性的进一步增强是能预测到的。
作为一个或多个这类受体的错误调节的结果，广泛的认为许多肿瘤在临床上变得恶化，因此和病人有更差的预后相联系起来(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，CancerInvestigation，2001，19，554；Yu等，Bioessays，2000，22.7，673)。除了这类临床上的发现之外，大量的临床前信息暗示受体酪氨酸激酶的erbB家族参与到细胞转化的过程中。这包括了这类观察现象即许多肿瘤细胞系过量表达一种或多种erbB受体，且当被转染进非肿瘤细胞时EGFR或erbB2具有转化这类细胞的能力。随着过量表达erbB2的转基因小鼠在乳腺处自发的发展为肿瘤，进一步的验证了致肿瘤潜力。除此之外，大量的临床前研究表明通过小分子抑制剂、显性阴性或抑制性抗体来敲除一种或多种erbB的活性，能促使抗增殖的作用(综述见Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550)。这类受体酪氨酸激酶抑制剂具有作为哺乳动物癌细胞增殖的选择性抑制剂的价值(Yaish等，Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica etBiophysica Acta，1997，133，F217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除了这类临床前的数据之外，发现使用EGFR和erbB2(分别为c-225和曲妥单抗)的抑制性抗体对选择性实体瘤临床治疗是有效的(综述见Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
已经检测到erbB类型受体酪氨酸激酶成员的扩增和/或活性，并且暗示在许多非恶性增殖紊乱例如牛皮癣(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)，良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)，动脉硬化和再狭窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)中发挥着作用。因此预测erbB类型受体酪氨酸激酶抑制剂对过量细胞增殖性非恶性紊乱的治疗是有效的。
欧洲专利申请EP 566226公开了受体酪氨酸激酶抑制剂的某些4-喹唑啉类化合物。
国际专利申请公开号WO 96/33977、WO 96/33978、WO96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034和WO97/38994公开了某些喹唑啉衍生物，它们具有抑制受体酪氨酸激酶的活性，在它们的4位有苯胺基取代基同时在6，7位也有取代。
欧洲专利申请EP 837063公开了芳基取代的4-苯胺基喹唑啉衍生物，其组成部分在喹唑啉环的6位或7位有芳基或杂芳基。这类化合物据说对高增殖紊乱治疗是有效的。
国际专利申请公开号WO 97/30035和WO 98/13354公开了某些7位有取代基的4-苯胺基喹唑啉类化合物，它们是血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂。
国际专利申请公开号WO 00/55141、WO 00/51991和WO02/18372公开了6，7位有取代基的4-苯胺基喹唑啉类化合物，其特征在于在6位和/或7位有酯连接部分(RO-CO)或内酯环。
国际专利申请公开号WO 00/56720公开了治疗癌症或过敏反应的6，7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉类化合物。
国际专利申请公开号WO 98/02434、WO 99/35132、WO00/44728和WO 01/98277公开了4-苯胺基喹唑啉类化合物，在它们的6位和/或7位被取代的吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基取代。
国际专利申请公开号WO 98/02434、WO 99/35132、WO00/44728和WO 01/9827公开了4-苯胺基喹唑啉类化合物，其中苯胺基团被含芳基或杂芳基部分取代。
现在我们惊讶的发现其它的4-苯胺基喹唑啉类衍生物具有强效的抗肿瘤活性。我们不想仅通过作用于一种生物学过程来暗示本发明公开的化合物具有药理学活性，我们确信该化合物的抗肿瘤疗效是通过抑制一个或多个受体酪氨酸激酶erbB家族来达到的，而这类受体酪氨酸激酶参与到导致肿瘤细胞增殖的信号传导步骤中。更具体地说，本发明的化合物是通过抑制EGFR和/或erbB2受体酪氨酸激酶来达到抗肿瘤疗效的。
通常本发明的化合物具有有效的抑制erbB2受体酪氨酸激酶家族的活性，例如抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶，同时对其它激酶的抑制性较弱。此外，某些本发明的化合物对EGFR的抑制性比erbB2受体酪氨酸激酶要强得多。本发明也包括了具有抑制全部EGFR、erbB2和erbB4受体酪氨酸激酶或其组合的活性的化合物，它们通过抑制一种或多种这类受体酪氨酸激酶从而达到潜在的疗效。
通常本发明的化合物表现出有利的物理性质，例如溶解性高同时又保留着高的抗增殖活性。许多本发明的化合物具有有利的DMPK特性，例如生物利用度高和/或游离血浆浓度高和/或有利的半衰期，同时预测这类特性在体内有更好的疗效，并且该药物和例如吉非替尼的EGFR酪氨酸激酶抑制剂比较，可减少病人间的个体差异。此外，很多本发明这类化合物在hERG分析中没有活性或仅有弱的活性。
依据本发明的第一部分提供式I的喹唑啉衍生物 其中R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或下式的基团Q1-X3其中X3是O或S，Q1是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻的C原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4是氢或(1-6C)烷基，其中在R1取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基在CH2＝或HC≡端任选带有取代基，所述取代基选自卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团-Q2-X4其中X4是连接键或选自CO和N(R5)CO，其中R5是氢或(1-6C)烷基，Q2是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，
其中在R1取代基内的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或选自下式的基团-X5-Q3其中X5是连接键或选自O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6是氢或(1-6C)烷基，Q3是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基内的任何杂环基任选带有1、2或3个取代基，这类取代基可相同或不同，它们选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或选自下式的基团-X6-R7其中X6是连接键或选自O、N(R8)和C(O)，其中R8是氢或(1-6C)烷基，R7是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基内的任何杂环基任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；X1是(C(R9)2)n，其中每一个R9可相同或不同，选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、卤素(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基和(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基，或两个R9基团与连接它们的碳一起形成(3-7C)环烷基环，n是1或2，条件是当R9基团为羟基或(1-4C)烷氧基时，n是2，连接羟基或(1-4C)烷氧基的碳原子不再与其它的氧或氮原子相连接。
Qa是非芳香性的饱和或部分不饱和的杂环基，杂环基含有一个氮杂原子和任选1、2或3个选自O、S和N的其它的杂原子，所述基团通过Qa中的杂原子与式I中的X1相连；q是0、1、2、3或4；每一个W，可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团-X7-R10其中X7是连接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11是氢或(1-6C)烷基，R10选自(1-6C)烷基，其任选被一个或多个的卤素、羟基、(1-6C)烷氧基、氰基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰氧基取代，或两个W基团形成一个(1-4C)亚烷基桥，该(1-4C)亚烷基桥任选带有1、2或3个取代基，这类取代基可相同或不同，它们选自卤素、羟基、氧代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基；X2选自CH2C(O)、CH2SO2、C(O)和SO2；Z选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基、芳基和芳基-(1-4C)烷基，Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、S、SO、SO2、N(R12)和CO，其中R12选自氢和(1-6C)烷基，其中在Z取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基任选在CH2＝或HC≡端带有取代基，该取代基选自卤素、羧基、氨基甲酰基，其中在Z取代基内的任何烷基、亚烷基或(3-7C)环烷基任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、(3-7C)环烷基和杂环基，其中在Z取代基内的任何芳基或杂环基上任选带有一个或多个取代基，这类取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-6C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，其中在Z取代基内的任何杂环基上任选带有一个或两个氧代或硫代取代基，条件是任何所述氧代取代基不在杂环基中的氧环原子相邻的碳原子上。
R20是氢、(1-6C)烷基、羟基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基；a是1、2、3、4或5；每一个R3，可相同或不同，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基；或其药学上可接受的盐。
这类依据本发明的前面部分提供式I的喹唑啉衍生物，其具有式IA
其中R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或选自下式的基团Q1-X3其中X3是O或S，Q1是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻的C原子任选被插入到链中的基团分隔，所述分隔基团选自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4是氢或(1-6C)烷基，其中在R1取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基在CH2＝或HC≡端任选带有取代基，所述取代基选自卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团-Q2-X4其中X4是连接键或选自CO和N(R5)CO，其中R5是氢或(1-6C)烷基，Q2是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中在R1取代基内的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或选自下式的基团-X5-Q3其中X5是连接键或选自O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6是氢或(1-6C)烷基，Q3是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基内的任何杂环基任选带有1、2或3个取代基，这类取代基可相同或不同，它们选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或选自下式的基团-X6-R7其中X6是连接键或选自O、N(R8)和C(O)，其中R8是氢或(1-6C)烷基，R7是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基内的任何杂环基任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；X1是(C(R9)2)n，其中每一个R9可相同或不同，选自氢、羟基、(1-4C)烷基、卤素(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，n是1或2，或两个R9基团与连接它们的碳原子形成(3-7C)环烷基环，条件是当R9基团为羟基时，n是2；每一个W，可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团-X7-R10其中X7是连接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11是氢或(1-6C)烷基，R10是(1-6C)烷基，其任选被一个或多个的卤素、羟基、(1-6C)烷氧基、氰基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰氧基取代，X2选自C(O)和SO2；
Z选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、S、SO、SO2、N(R12)和CO，其中R12选自氢和(1-6C)烷基，其中在Z取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基任选在CH2＝或HC≡端带有取代基，该取代基选自卤素、羧基、氨基甲酰基，其中在Z取代基内的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基或(3-8C)环烷基或杂环基，任何一个都任选被一个或多个选自以下的基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)炔氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧羰基；每一个R3，可相同或不同，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基；X8选自CH2、O或NR13，其中R13是氢、卤素、三氟甲基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团-X7-R10其中X7和R10如上所定义；a是1、2、3、4或5；b是0或1；q是0、1、2、3或4；并且R20是氢，(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基或其药学上可接受的盐。
优选在式IA的喹唑啉中，当R9是羟基时，n是2，并且和羟基或(1-4C)烷氧基相连的碳不再与另一氧或氮原子相连。
在本说明书中“烷基”包括直链和支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基，(3-8C)环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。但是对于单个的烷基比如“丙基”仅特指直链的，对于单个的支链烷烃比如“异丙基”仅特指支链的，对于单个的环烷基例如“环戊基”仅特指五元环。对于其它的词可作相似的转换，比如(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、环丙氧基和环戊氧基，(1-6C)烷氨基包括甲氨基、乙氨基、环丁氨基和环己氨基，二-[(1-6C烷基)]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基和N-环己基-N-乙基氨基。
术语“芳基”是指芳香烃环例如苯基或萘基，特别是苯基。术语“杂环”包括这类由3到15个原子构成的单环或双环环结构，这类原子中至少有一个，适当时有1-4个为例如氧、硫或氮的杂原子。除了特别指出外，杂环基团中的环可以是芳香性的、非芳香性的或部分芳香性的，意思是在一个融和环系中一个环可以是芳香性的而其它的部分不是。这类环的具体例子包括呋喃基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、吗啉基、4H-1，4-苯并嗪基、4H-1，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、1，3-噻唑烷基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基或硫代吗啉基。
在含有氮原子的环中，为了满足氮原子的值要求氮原子上可有氢原子或例如(1-6C)烷基的取代基，或氮原子可和环的其它部分连接。杂环的氮原子可氧化为相应的N氧化物。
这里所用的术语“杂环”是指杂环取代基，它性质上是完全芳香性。这类环系具体的例子包括呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、异唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、或二苯并噻吩基。
例如Z是杂芳基或含有杂芳基团时，所述的杂芳基是一个合适的5员或6员的杂芳基团，它含有一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子。具体的5员或6员的杂芳基团选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基。杂芳基团也可以是9员或10员双环杂芳基环系例如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或嘌呤基。
杂芳基的具体例子包括5员环如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基。
杂芳基的具体例子还包括9员或10元双环体系如吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
更具体的杂芳基选自异唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、和苯并噻吩基。
在本发明的特定实施方案中，当在式(I)中定义的任何Q基团(比如Q1、Qa、Q2或Q3)是杂环基时，它们是非芳香饱和基团(即有最高饱和度)或部分饱和(即环系保留有部分但不是全部的不饱和度)3员到10员的单环，环中最高有5个选自氧、氮和硫的杂原子(但是不含有O-O、O-S或S-S键)，并且通过环上的碳原子或氮原子(如果环不是4员的)。对Q1、Q2或Q3的适合值的例子包括氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啡啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、1，3-噻唑烷基、四氢噻喃基、硫代吗啉基，更具体的例子包括四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-4-基、四氢噻吩-3-基、1，3-噻唑烷-3-基、四氢噻喃-4-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、3-吡咯啉-3-基、吗啉代、1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1，4-氧杂氮杂环庚烷基，或1，2，3，6-四氢吡啶-4-基。杂环的氮或硫原子可氧化为相应的N或S的氧化物，例如，1，1-二氧代四氢噻吩基、1-氧代四氢四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻喃基或1-氧代四氢噻喃基。基团中含有一个或两个氧代或硫代取代基的合适值的例子有2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌嗪基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基或2，6-二氧代哌啶基。
Q1、Q2和Q3的特定值的例子包括非芳香饱和或部分饱和的3到7员单环杂环，有一个环氮或硫杂原子，任选选自氮、氧和硫的一个或两个杂原子。这类环的例子包括氮杂环丁烷、氧杂氮杂环庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、1，3-噻唑烷基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基或硫代吗啉基。
Q1、Q2或Q3的特定值的例子包括吗啉基、或4员、5员或6员含一个氮原子和任选一个或两个选自氮和硫的杂原子的杂环比如氮杂环丁烷、1，3-噻唑烷基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基，特别是氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基或哌啶基。Q1、Q2或Q3的合适的值的更具体例子包括吗啉基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶基、哌啶-3-基或哌啶-4-基。
可以理解，在式I中和X1相连的氮原子是杂环基团Qa内环上的氮原子。基团Qa所代表的相应的环含有一个和X1相连的氮杂原子，或任选含有含有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。对于Qa具体的值是非芳香性的4、5、6或7员含一个氮原子和任选一个或两个自氧、氮和硫中的杂原子的单环杂环，这类杂环可以是饱和的或部分饱和的并且在式I中和X1基团相连的是氮原子。Qa更具体的说是一个含有一个氮杂原子和任选一个另外选自氧、氮和硫的杂原子的4员、5员或6员单环杂环，该杂环可以是部分饱和的或优选是饱和的。Qa更具体的说是一个含有一个氮原子的4员、5员或6员单环饱和杂环。Qa所代表的基团包括适合的上面列出的非芳香杂环基团，更具体的说是氮杂环丁烷、1，3-噻唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基或高哌嗪基(所有的这类基团在式I中都是通过环上的氮原子和X1相连)。更具体的说Qa选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基1，3-噻唑烷-3-基、吗啉代和哌嗪-1-基。再更具体的说Qa选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基1，3-噻唑烷-3-基和吗啉代。优选Qa选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶基和吗啉基。更优选的Qa选自吡咯烷-1-基、哌啶子基和吗啉代。特别优选的Qa是吡咯烷-1-基。
在式I中的各种取代基的合适值的实例如本说明书上下文中定义，其包括卤素取代基 氟、氯、溴和碘；(1-6C)烷基 甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基；(1-4C)烷基 甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；(2-8C)烯基 乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；(2-8C)炔基 乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；(2-6C)烯氧基乙烯氧基和烯丙氧基；(2-6C)炔氧基乙炔氧基和2-丙炔氧基；(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；(2-6C)烯基硫基 乙烯硫基和烯丙硫基；(2-6C)炔基硫基 乙炔硫基和2-丙炔硫基；(1-6C)烷基亚磺酰基 甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；(2-6C)烯基亚磺酰基 乙烯亚磺酰基和烯丙亚磺酰基；(2-6C)炔基亚磺酰基 乙炔亚磺酰基和2-丙炔亚磺酰基；(1-6C)烷基磺酰基甲基磺酰基和乙基磺酰基；(2-6C)烯基磺酰基乙烯磺酰基和烯丙磺酰基；(2-6C)炔基磺酰基乙炔磺酰基和2-丙炔磺酰基；
(1-6C)烷氨基甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基；二-[(1-6C)烷基]氨基 二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基和二异丙基氨基；(1-6C)烷氧羰基 甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基；N-(1-6C)烷氨基甲酰基N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基和N-异丙基氨基甲酰基；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基甲酰基 氨基酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；(2-6C)烷酰基乙酰基、丙酰基和异丁酰基；(2-6C)烷酰氧基 乙酰氧基和丙酰氧基；(2-6C)烷酰氨基 乙酰氨基和丙酰氨基；N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；氨基N-(1-6C)烷基氨基磺酰 N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基基 和N-异丙基氨基磺酰基；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基磺酰基 氨基磺酰基；(1-6C)烷磺酰氨基甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺 N-甲基甲磺酰氨基和N-甲基乙磺酰氨酰氨基 基；氨基-(1-6C)烷基 氨甲基、2-氨乙基、1-氨乙基和3-氨丙基；(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基 甲基氨基甲基、乙基氨基乙基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基二-[(1-6C)烷基]氨基-(1- 二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二6C)烷基 甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基卤素-(1-6C)烷基 氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯乙基羟基-(1-6C)烷基 羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基羟基-(1-6C)烷氧基 羟基甲氧基、2-羟基乙氧基、1-羟基乙基、3-羟基丙氧基(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基 甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基和3-甲氧丙基氰基-(1-6C)烷基 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；氨(2-6C)烷酰基 氨乙酰基和2-氨丙酰基；(1-6C)烷氨基-(2-6C)烷酰 甲基氨基乙酰基和3-(甲基氨基)丙酰基；基N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基- 二-甲基氨基乙酰基和3-(二甲基氨基)丙(2-6C)烷酰基 酰基；(2-6C)烷酰氨基(1-6C)烷 乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-乙酰基 氨基乙基N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰 N-甲基乙酰氨基甲基、N-甲基丙酰氨基氨基(1-6C)烷基 甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和2-(N-甲基丙酰氨基)乙基(1-6C)烷氧羰基氨基-(1- 甲氧羰基氨基甲基、乙氧羰基氨基甲6C)烷基 基、叔丁氧羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；氨甲酰基(1-6C)烷基 氨甲酰基甲基、1-氨甲酰基乙基、2-氨甲酰基乙基和3-氨甲酰基丙基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基(1- N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲6C)烷基酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲基、1-(N-甲基氨基甲酰)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰)乙基、和3-(N-甲基氨基甲酰)丙基、N，N-二-(1-6C)烷基氨基N，N-二甲基氨基甲酰基甲基，甲酰基(1-6C)烷基N，N-二乙基氨基甲酰基甲基，N-甲基，N-乙基氨基甲酰基甲基，1-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基和3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)丙基；氨基磺酰基(1-6C)烷基 氨基磺酰基甲基、1-氨基磺酰基乙基、2-氨基磺酰基乙基和3-氨基磺酰基丙基；N-(1-6C)烷基氨基磺酰基 N-甲基氨基磺酰基甲基，(1-6C)烷基 N-乙基氨基磺酰基甲基，N-丙基氨基磺酰基甲基，1-(N-甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨基磺酰基)乙基，3-(N-甲基氨基磺酰基)丙基、N，N-二-(1-6C)烷基氨基N，N-二甲基氨基磺酰基甲基，
磺酰基(1-6C)烷基N，N-二乙基氨基磺酰基甲基，N-甲基，N-乙基氨基磺酰基甲基，1-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N，N-二乙基氨基磺酰基)乙基、和3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)丙基(2-6C)烷酰基(1-6C)烷基乙酰甲基、丙酰甲基、2-乙酰乙基和2-丙酰乙基；(2-6C)烷酰氧基(1-6C)烷乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、2-乙酰氧乙基基和2-丙酰氧丙基；(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基2-甲氧基乙基磺酰基，S(O)q2-甲氧基乙基亚磺酰基、和2-甲氧基乙硫基；氨(1-6C)烷基S(O)q2-氨基乙基磺酰基、2-氨基乙基亚磺酰基和2-氨基乙硫基；N-(1-6C)烷基氨基(1-6C)2-(甲基氨基)乙基磺酰基，烷基S(O)q2-(乙基氨基)乙基亚磺酰基和2-(甲基氨基)乙硫基；N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基 2-(二甲基氨基)乙基磺酰基，(1-6C)烷基S(O)q3-(二甲基氨基)丙基磺酰基，2-(二乙基氨基)乙基亚磺酰基和2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙硫基；可以理解，当R1是(1-6C)烷氧基被例如氨基取代得到例如2-氨基乙氧基的基团时，是(1-6C)烷氧基与喹唑啉环相连。相似的转换应用到这里所定义的其它基团中。
如前述定义，任何(2-6C)亚烷基链比如R1取代基的相邻碳原子，可任选被插入到链中的基团分隔，这类分隔基团例如O、CON(R4)、N(R4)或C≡C。例如一个C≡C基团插入到2-吗啉代乙氧基团的亚乙基链中，得到4-吗啉代丁-2-炔氧基，例如一个CONH基团插入到3-甲氧基丙氧基的亚乙基链中，得到2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。应理解术语(2-6C)亚烷基链是指任何的CH2CH2基团(例如在R1内)，并包括在(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-8C)烯基、(2-8C)烯氧基、(2-8C)炔基和(2-8C)炔氧基中的亚烷基链。例如在己-5-烯氧基的第三和第四碳原子中插入一个N(CH3)基团，得到3-(N-甲基-N-烯丙氨基)丙氧基。
如前述定义，R1取代基的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团的CH2＝或HC≡端任选带有一个取代基，这取代基例如式Q4-X4的基团，其中例如X4是NHCO和Q4是杂环-(1-6C)烷基，适合的如此形成的R1取代基包括例如N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙烯基，例如N-[2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲酰基乙烯基，或N-[杂环基-(1-6C)烷基]氨基甲酰基乙炔基，如N-[2-吡咯烷-1-基乙基]氨基甲酰基乙炔基。
当在这里提到任何烷基或亚烷基上任选带有一个或多个取代基时，所述的烷基或亚烷基的CH2或CH3上每一个任选带有一个CH2或CH3基团或更多的基团。每一个所述的CH2基团有适合的1个或2个取代基，且在每一个所述的CH3基团有适合的1个、2个或3个取代基。可以理解，可有取代基的烷基或亚烷基包括环烷基环上的碳原子和含有烷基或亚烷基链化合物的碳原子，例如(1-6C)烷氧基。如此形成的适合的取代基包括例如羟基-取代的杂环基-(1-6C)烷氧基，如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基。
当这里所指的一个基团(例如一个杂环基)任选带有“一个或多个”取代基时，这具体的基团适合的任选带有1、2或3个取代基，它们可以是相同的或不同的。
当X2是CO时，它解释为羰基。当X2是CH2C(O)或CH2SO2时，CH2和Qa相连，同时羰基或磺酰基和式I中NR20Z的氮原子相连。
当本说明书提到(1-4C)烷基时，它解释为该烷基是含有最多4个碳原子。技术人员将意识到该基团的代表实例是列在上面(1-6C)烷基中含有1到4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。相似的，(1-3C)烷基是指含有1到3个碳原子的烷基例如甲基、乙基、丙基和异丙基。相似的转换也应用于上面所列的其它基团，例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基，(2-4C)炔基和(2-4C)烷酰基。
当两个W基团形成一个(1-4C)亚烷基桥时，优选该亚烷基桥和Qa环的相邻原子相连。由两个W基团形成(1-4C)亚烷基桥的实例包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)和亚丙基(-CH2-CH2CH2-)。当两个W基团形成(1-4C)亚烷基桥时，-X2NZR20基团可在Qa环上或在(1-4C)亚烷基桥的一个碳原子上。例如当Qa是吡咯烷-1-基或哌啶子基时，由两个W基团形成在Qa环上的一个(1-4C)亚烷基桥的实例包括 在式I的化合物中，氢原子出现在喹唑啉环的2、5和8位上。
R1的实施方案在本发明的实施方案中，R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、，(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或选自下式的基团Q1-X3-其中X3是O，同时Q1是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，且其中R1取代基的(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、N(R4)、CON(R4)、N(R4)CO、CH＝CH和C≡C，其中R4是氢或(1-6C)烷基，同时其中R1取代基的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团的CH2＝或HC≡端任选带有一个取代基，该取代基选自氨甲酰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]胺-(1-6C)烷基，同时其中R1取代基的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个例如(1、2或3个)取代基，它们选自卤素、(1-6C)烷基、羟基、氨基、氰基、氨甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，或选自下式的基团-X5-Q3其中X5是连接键或选自O、N(R6)、CON(R6)、N(R6)CO和C(R6)2O，其中R6是氢或(1-6C)烷基，Q3是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，同时其中R1取代基的任何杂环基是4、5、6或7员非芳香性饱和或部分饱和的杂环基团(优选是4、5、6或7员单环非芳香性杂环基团)，其中R1取代基的任何杂环任选带有1、2或3个取代基，它们可以是相同的或不同的，选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、氨甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氨基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基，或选自下式的基团X6-R7-其中X6是连接键或选自O和N(R8)，其中R8是氢原子或(1-6C)烷基，R7是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，其中R1取代基的任何杂环基团任选带有1或2个氧代取代基。
在本发明的另一实施方案中，R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基，或选自下式的基团Q1-X3-
其中X3是O，Q1是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基的任何杂环是4、5或6员单环饱和或部分饱和的杂环基团，其中R1取代基的(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O和N(R4)，其中R4是氢原子或(1-6C)烷基，同时其中R1取代基的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个取代基，它们选自卤素、(1-6C)烷基、羟基、氨基、氰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基，同时其中R1取代基的任何杂环任选带有1、2或3个取代基，它们可以是相同的或不同的，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、氨甲酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氨基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基和(2-6C)烷酰基，其中R1取代基的任何杂环基团任选带有1或2个氧代取代基。
在另一实施方案中，R1选自羟基、(1-6C)烷氧基，或选自下式的基团Q1-X3-其中X3是O，Q1是氮杂环丁烷-3-基-(1-4C)烷基、氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-2-基-(1-4C)烷基、吡咯烷-3-基-(1-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶-2-基-(1-4C)烷基、哌啶-3-基-(1-4C)烷基、哌啶-4-基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，其中R1取代基的(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O和N(R4)，其中R4是氢原子或(1-4C)烷基，
其中R1取代基的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个取代基，它们选自氟、氯、羟基、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基，其中R1取代基的任何杂环基团任选带有1、2或3个取代基，它们可以是相同的或不同的，选自卤素、羟基、氨基、氨甲酰基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基磺酰基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、N-(1-4C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基、(2-4C)烷酰基，其中R1取代基的任何杂环基团任选带有1或2个氧代取代基(优选所述的氧代取代基不和杂环上和环上氧相连的碳原子相连)；在另一实施方案中，R1选自羟基、(1-4C)烷氧基、羟基(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基，或选自下式的基团Q1-X3-其中X3是O，Q1是氮杂环丁烷-1-基-(2-4C)烷基、吡咯烷-1-基-(2-4C)烷基、哌啶子基-(2-4C)烷基、哌嗪子基-(2-4C)烷基或吗啉代-(2-4C)烷基，其中R1取代基的任何杂环基团任选带有1、2或3个取代基，它们可以是相同的或不同的，选自卤素、羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基磺酰基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基和(2-4C)烷酰基，其中R1取代基的任何杂环基团任选带有1个氧代取代基(优选所述的氧代取代基不和杂环上和环上氧相连的碳原子相连)；在本发明的另外的实施方案中，R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。
在本发明的另外的实施方案中，R1选自氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、2-丙炔氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-(四氢呋喃-2-基)乙氧基、3-(四氢呋喃-2-基)丙氧基、2-(四氢呋喃-3-基)乙氧基、3-(四氢呋喃-3-基)丙氧基、四氢吡喃基甲氧基、2-四氢吡喃基乙氧基、3-四氢吡喃基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、吡咯烷-3-基氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、2-吡咯烷-2-基乙氧基、3-吡咯烷-2-基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)乙氧基、3-(1，1-二氧代四氢-4H-1，4-噻嗪-4-基)丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、哌啶-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、哌啶-3-基甲氧基、2-哌啶-3-基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、2-哌啶-4-基乙氧基、2-高哌啶-1-基乙氧基、3-高哌啶-1-基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-高哌嗪-1-基乙氧基、3-高哌嗪-1-基丙氧基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌啶子基和哌嗪-1-基，其中R1取代基的(2-6C)亚烷基链的相邻碳原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、NH、N(CH3)、CH＝CH和C≡C，其中任何的CH2基团，该CH2基团和两个碳相连或和连接在R1取代基的任何烷基或亚烷基碳上的CH3相连，在每一个所述的CH2或CH3基团上任选带有1、2或3个氟取代基或选自羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基、甲基氨基和二甲基氨基的取代基，其中R1取代基的任何杂环基团任选带有1或2个取代基，它们可以是相同的或不同的，选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、氨甲酰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基和甲氧基，R1取代基的任何哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-哌嗪-1-基乙基、3-哌嗪-1-基丙基或哌嗪-1-基的N-上任选带有2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲氨基乙基、3-甲氨基丙基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基、乙酰基或丙酰基，其中R1取代基的任何杂环基团任选带有1或2个氧代取代基(优选所述的氧代取代基不和杂环上和环上氧相连的碳原子相连，更优选R1取代基的任何杂环基团没有氧代取代基)。
在本发明的另一实施方案中，R1选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、3-(吡咯烷-1-基)丙基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基、2-哌嗪子基乙基、3-哌嗪子基丙基、2-吗啉代乙基和3-吗啉代丙基。
在另一实施方案中，R1是氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或下式的基团Q1-X3其中X3是O，Q1是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，具体的说R1选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1取代基的任何(1-6C)烷氧基任选带有一个或多个羟基取代基(适合的1个或2个)和/或选自氨基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨甲酰基、N-(1-4C)烷氨基甲酰基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基磺酰基的取代基。
例如，R1选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1取代基的任何(1-6C)烷氧基取代有1、2或3个取代基，它们可以是相同的或不同的，选自氢、氟和氯，例如R1选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙烷甲氧基、2-羟基甲氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-羟基-3-甲基丁氧基。
具体的R1选自氢、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(2-6C)烷氧基、更具体的R1选自(1-4C)烷氧基、羟基(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基(2-4C)烷氧基，更具体的R1选自(1-3C)烷氧基和(1-3C)烷氧基(2-3C)烷氧基。R1优选是(1-3C)烷氧基。例如R1选自氢、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基或2-羟基乙氧基。R1的具体实例是甲氧基。
X1的实施方案在一个实施方案中X1是(C(R9)2)n，其中每一个R9可以是相同的或不同的，选自羟基、(1-4C)烷基、卤素(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基和(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基，或两个R9通过它们连接的碳原子形成一个(3-6C)环烷环，n是1或2(优选是1)。在这个实施方案中R9优选是氢原子。
在另一个实施方案中X1是C(R9)2，其中一个R9是氢原子另一个R9选自氢、(1-4C)烷基、环丙基和环丙基甲基，或两个R9通过它们连接的碳原子形成一个(3-6C)环烷环(例如一个环丙基环)。
X1的适合实例是(C(R9)2)n，其中n是1或2，每一个R9可以是相同的或不同的，选自羟基、(1-4C)烷基、羟基甲基、羟基乙基或卤素(1-2C)烷基、例如CH2CH2F、CH2CHF2或CH2CF3。在一个具体例子中，每一个R9可以是相同的或不同的，选自氢原子和(1-4C)烷基。
两个R9通过它们连接的碳原子形成一个(3-7C)环烷环时，优选两个R9基团在同一个碳原子上。这样的具体实例包括环丙烷基、环戊烷基或环己烷基，特别是环丙烷基。
如至少有一个R9，优选是每一个R9都是氢原子。
合适的n是1。
依据一个具体实施方案X1是CHR9，其中R9选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。
另一具体实施方案中，X1是CHR9，其中R9选自氢、(1-4C)烷基(例如R9选自氢、甲基、乙基和异丙基，R9具体的是氢原子或甲基)。X1优选是CH2。
W的实施方案在一个实施方案中，每一个W，它们可以是相同的或不同的，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、氨甲酰基、氨基磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基或下式的基团-X7-R10其中X7是连接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11是氢原子或(1-6C)烷基，R11是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基、氨甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰氧基-(1-6C)烷基，或两个W基团形成一个(1-3C)亚烷基桥，该(1-3C)亚烷基桥任选带有1、2或3个取代基，它们可以是相同的或不同的，选自卤素、羟基、氧代、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、氨基、N-(1-4C)烷氨基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基。
合适的q是0、1或2。具体q是0。q另一选择是1。
W基团优选包括卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、氨甲酰基、氨基磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基或下式的基团-X7-R10其中X7是连接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11是氢原子或(1-6C)烷基，R10是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基、氨甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]-氨甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基和(2-6C)烷酰氧基-(1-6C)烷基。
在另一个实施方案中，q是0、1、2或3(优选0或1，更优选0)，同时每一个W，它们可以是相同的或不同的，选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，或两个在相邻环碳原子上的W基团在Qa中形成(1-3C)亚烷基桥，该(1-3C)亚烷基桥任选带有1个或2个取代基，它们可以是相同的或不同的，选自卤素、羟基、氧代、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基。
在另一个实施方案中q是0、1或2(优选0或1，更优选0)，同时每一个W，它们可以是相同的或不同的，选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，在另一个实施方案中，q是0、1或2(优选0或1，更优选0)，同时每一个W，它们可以是相同的或不同的，选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，或两个在相邻环碳原子上的W基团在Qa中形成(1-3C)亚烷基桥，该(1-3C)亚烷基桥任选带有1个或2个取代基，它们可以是相同的或不同的，选自羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基。
在另一个实施方案中q是0、1、2或3(优选0或1，更优选0)，同时每一个W，它们可以是相同的或不同的，选自羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，或两个在相邻环碳原子上的W基团在Qa中形成(1-3C)亚烷基桥。
在另一个实施方案中，q是2并且两个在相邻环碳原子上的W基团在Qa中形成(1-3C)亚烷基桥，该(1-3C)亚烷基桥任选带有1个或2个取代基，它们可以是相同的或不同的，选自羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基、实例为两个W基团形成一个亚甲基桥。
在另一个实施方案中q是0、1或2(优选0或1，更优选0)，同时每一个W，它们可以是相同的或不同的，选自羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、羟基-(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，在另一个实施方案中q是0或1，更优选0并且W选自羟基和(1-4C)烷氧基。
W的特定值是式-OR22，其中R22是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基、或是基团R10，其中R10如前面式(I)中定义。
R22的具体实例包括氢、(1-6C)烷基例如甲基、乙基、丙基、正丁基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基。
更具体的R22实例选自(1-4C)烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基。
更具体的，R22可以是氢原子或(1-6C)烷基。更具体的R22是(1-4C)烷基例如甲基。
在另一个实施方案中q是0、1或2(优选0或1)，同时每一个W，它们可以是相同的或不同的，选自羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和二乙基氨基。
在另一个实施方案中q是0、1或2(优选0或1)，同时每一个W，它们可以是相同的或不同的，选自羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷基。例如q是0或1并且W选自甲基、乙基、羟基、甲氧基、乙氧基、2-甲氧基乙基和2-羟基乙基。更具体的，q是0或1并且W选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
X2的实施方案合适的X2选自C(O)、SO2和CH2C(O)。在具体的实施方案中X2是C(O)。在另一个实例中X2是SO2。
R20的实施方案在一个实施方案中R20选自氢、(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基。更具体的，R20选自氢和(1-4C)烷基。R20的实例是氢、甲基、乙基和异丙基。
合适的是R20氢、甲基、乙基或丙基。
R20优选是氢原子。
Z的实施方案Z选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，其中Z取代基的任何(2-6C)亚烷基链中，相邻的C原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、S、SO、SO2和CO，
其中在Z取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在CH2＝或HC≡端带有一个取代基，这个取代基选自卤素、羧基、氨甲酰基，其中在Z取代基内的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氰基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基或(3-8C)环烷基或杂环基的基团，其中的任何一个可任选被一个或两个基团取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)炔氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧基羰基。
在另一个实施方案中，Z选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基、杂芳基和杂芳基-(1-4C)烷基中、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-(1-4C)烷基、吡咯啉基、吡咯啉基-(1-4C)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基-(1-4C)烷基、吗啉基、吗啉基-(1-4C)烷基、哌啶基、哌啶基-(1-4C)烷基、哌嗪基、哌嗪基-(1-4C)烷基、苯基、苯基-(1-4C)烷基，其中Z的任何杂环基团选自异唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中Z取代基的任何(2-6C)亚烷基链中，相邻的C原子被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O和N(R12)，其中R12选自氢原子和(1-3C)烷基，其中Z取代基的任何烷基、(3-6C)环烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素或(1-4C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基，其中Z取代基的任何苯基、杂芳基或杂环基任选带有一个或多个取代基，取代基选自卤素(尤其是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、氨甲酰基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基例如N，N-二甲基氨基甲酰基。
在另一个实施方案中，Z选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环丁烷基-(1-4C)烷基、吡咯啉基、吡咯啉基-(1-4C)烷基、吡咯烷基、吡咯烷基-(1-4C)烷基、哌啶基、哌啶基-(1-4C)烷基、哌嗪基和哌嗪基-(1-4C)烷基，其中Z的任何杂环基团选自异唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中Z取代基的任何(2-6C)亚烷基链中，相邻的C原子被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、NH和N(Me)，其中Z取代基的任何杂芳基或杂环基任选带有一个或多个取代基，取代基选自卤素(尤其是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、氨甲酰基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和N，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基例如N，N-二甲基氨基甲酰基，其中Z取代基的任何吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基任选带有1个或2个氧代取代基。
在另一个实施方案中，Z选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、杂芳基和杂芳基-(1-4C)烷基，其中Z取代基的任何杂芳基选自异唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基和吲哚基，其中Z取代基的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素(例如氟或氯)或(1-4C)烷基取代基或选自羟基、氰基、氨基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基的取代基，其中Z取代基的任何杂芳基或杂环基任选带有一个或多个取代基，这类取代基选自卤素(尤其是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、羟基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、[(1-4C)烷基]氨基和二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基。
在另一个实施方案中，Z选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基和(2-4C)炔基，其中Z取代基的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个取代基，这类取代基选自氟和氯，或选自羟基、氰基、氨基、(1-3C)烷氧基、(1-3C)烷氨基和二-[(1-3C)烷基]氨基的取代基。
在另一个实施方案中Z选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、羟基-(2-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(2-4C)烷基、(1-3C)烷氨基-(2-4C)烷基和二-[(1-3C)烷基]氨基-(2-4C)烷基。
在另一个实施方案中Z选自氢、(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、羟基-(2-3C)烷基、(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷基和氰基-(1-3C)烷基。
具体的，Z选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基。
在另一个实施方案中Z选自氢、甲基、乙基、异丙基、烯丙基、2-丙炔基和氰基甲基。
在更进一步的实施方案中Z选自氢、(1-3C)烷基(例如Z选自氢、甲基和乙基)。
优选Z是氢原子。
在本发明的另一个实施方案中，R20是氢原子并且Z选自氢原子和(1-3C)烷基。优选Z和R20都是氢原子。
在本发明的另一个实施方案中-X2NZR20基团是在Qa环上氮原子的邻位(2-)，该氮原子和式I的X1相连。更具体的，-X2NZR20基团是-C(O)ZR20并且是在Qa环上氮原子的邻位(2-)，该氮原子和式I的X1相连，其中Z和R20具有这里所定义的任何值。
在式I中苯胺基团的实施方案在本发明的实施方案中，a是1、2或3。
在一个具体的实施方案中，当R3在苯胺环的的间位时，它选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基。
合适的R3基团的实例是卤素、氨甲酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基。在一个具体的实例中，至少有一个R3，或适合的所有R3基团是卤素，例如氯或氟。
次级式(i)基团的具体实例 在式I中是次级式(ii)基团 其中R15或R17有一个是氢，另一个是卤素例如氯或氟，优选是氟，并且R16是卤素例如溴、氯或氟，特别为氯或溴或更特别为氯或溴。R16优选是氯。
这类基团的具体实例为3-氯-2-氟苯基、3-溴-2-氟苯基或3-氯-4-氟苯基。
在更具体的实施方案中，a是1或2。在另一个实施方案中a是1。在更具体的实施方案中a是2，一个R3是氟另一个是氯或溴。
在另一个实施方案中a是1或2，每一个R3，它们可以是相同的或不同的，选自氟、氯、溴和乙炔基。在这个实施方案中，优选R3是在式I的苯胺基团的间位(3-)并且选自氯、溴和乙炔基(优选氯或溴)并且当a是2时，另一个R3在邻位(2-)并且是氟。优选当a是1时，R3在式I的苯胺基团的间位(3-)并且是溴或乙炔基。
在另一个实施方案中，苯胺基团在式I的喹唑啉环的4-位，选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。
更具体的苯胺基团在式I的喹唑啉环的4-位，选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基。更具体的，苯胺基团是3-溴-2-氟苯胺基，或优选是3-氯-2-氟苯胺基。
式IA中X8的实施方案在一个实施方案中X8选自CH2、O或NR13。其中X8是式NR13基团，其中R13是氢、氨甲酰基、氨基磺酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷氨基磺酰基和N，N-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基，或选自下式的基团-X7-R10其中X7是连接键或是CO并且R10如上定义，实例为R10是(1-6C)烷基，它任选被卤素、羟基、(1-6C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷氨基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基取代。
在一个实施方案中X8选自CH2、O或NR13。其中X8是式NR13基团，R13基团的具体实例包括氢、羧基、氨甲酰基、N-(1-6C)烷氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基或下式的基团-X7-R10其中X7和R10如上面的定义。
尤其在这个实例中，如X7是一个连接键或C(O)基团。R10恰当地选自(1-6C)烷基，该基团任选被一个或多个基团取代，例如1到3个，选自卤素、羟基或(1-6C)烷氧基。这类-X7-R10基团的实例包括CH3；COCH3；COCH2OH；COCH2OCH3；COCH(OH)CH2OH；COCH(OCH3)CH2(OCH3)；COCH(OH)CH2OCH3；COCH(OCH3)CH2OH；COCH2CH2OCH3；COCH2CH3；COCH(OH)CH3；或COCH(OCH3)CH3。
在一个实施方案中X8是NR13，其中R13选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(2-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基。例如R13选自氢、甲基、乙基和2-甲氧基乙基。
适合的R13是氢原子或甲基。
在一个具体实施方案中式IA中X8是O或CH2。
在一个具体实施方案中在式IA中b是0。
式I的具体实施方案在一个优选的实施方案中，在式I的喹唑啉中基团-X2ZR20是在Qa的环氮原子的邻位(2-)，氮原子和式I的X1相连。
在本发明的一个实施方案中提供有式I的如上面所定义的喹唑啉衍生物，其中R1选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基(尤其是R1选自(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基)；X1是C(R9)2，其中一个R9是氢，另一个R9选自氢、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基(尤其是R9是氢原子或(1-3C)烷基，更具体R9是氢原子)。
或两个R9基团和与它们连接的碳原子形成一个(3-6C)环烷基(实例为一个环丙环)；Qa选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基1，3-噻唑烷-3-基和吗啉代；q是0、1、2或3(特别是0、1或2)；每一个W，它们可以是相同的或不同的，选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基，或两个相邻环碳原子上的W基团在Qa上形成(1-3C)亚烷基桥，该(1-3C)亚烷基桥任选带有1个或两个取代基，这类取代基可以是相同的或不同的，选自羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；X2选自CH2C(O)和C(O)(优选X2是C(O))；Z选自氢、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、羟基-(2-4C)烷基、(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(2-4C)烷基、(1-3C)烷氨基-(2-4C)烷基和二-[(1-3C)烷基]氨基-(2-4C)烷基；R20是氢原子；a是1、2或3(优选a是1或2)；每一个R3，它们可以是相同的或不同的，选自氟、氯、溴和乙炔基；或其药学上可接受的盐。
在这个实施方案中优选-X2ZR20在Qa的环氮原子的邻位(2-)，氮原子和式I的X1相连。
在这个实施方案中Z的具体值选自氢、(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、和(2-3C)炔基。更具体的，Z选自氢、甲基和乙基。优选Z是氢原子。
在这个实施方案中q的具体值是0或1并且W选自羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。
在这个实施方案中优选a是1或2，并且一个R3在苯胺基团的间位(-3)同时该R3选自氯、溴和乙炔基(优选氯或溴)，另一个R3在苯胺基团的邻位(2-)或对位(4-)同时该R3选自氟或氯(优选氟)。
在这个实施方案中式I的喹唑啉环4-位上的一个具体的苯胺基选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具体的，该苯胺基团是3-溴-2-氟苯胺基，或优选3-氯-2-氟苯胺基。
在本发明另一个具体的实施方案中提供了式I的喹唑啉衍生物，其具式IB 其中R1、R3、Z、W和q的任何值定义和式I中的相关；R9选自氢和(1-3C)烷基(实例为R9是氢或甲基，优选R9是氢)；a是1、2或3(优选1或2)同时每一个R3，它们可以是相同的或不同，选自氟、氯、溴和乙炔基(优选一个R3是在式IB的苯胺基团的间位(3-)并选自氯、溴和乙炔基，且当a是2时，另一个R3是氟)；或其药学上可接受的盐。
在式IB的喹唑啉衍生物中R1的具体值是(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更具体的，R1是(1-4C)烷氧基例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在式IB的喹唑啉衍生物中q的具体值是0或1并且W选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。具体的，W选自羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基，或q是2并且在吡咯烷-1-基的相邻环碳原子上的两个W基团形成一个(1-3C)亚烷基桥，该(1-3C)亚烷基桥任选带有1个或两个取代基，这类取代基可以是相同的或不同的，选自羟基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基；式IB的Z的具体值选自氢和(1-3C)烷基。但优选Z是氢。
在这个实施方案中式IB的喹唑啉环4-位上的一个具体的苯胺基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具体的，该苯胺基团是3-溴-2-氟苯胺基，或优选3-氯-2-氟苯胺基。
相应地如前述定义，一个具体的喹唑啉衍生物具式IB结构，其中R1是(1-4C)烷氧基；R9是氢或甲基(优选氢)；q是0、1或2(优选0或1)，并且W具有和前面式I中的喹唑啉衍生物中的相应W所定义的任何值(尤其是W选自羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基，例如W是羟基、甲氧基或乙氧基)；Z选自氢和(1-3C)烷基(优选Z是氢)；同时喹唑啉环4-位上的苯胺基选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基，特别是3-氯-2-氟苯胺基；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是式IA的化合物，其中q是1同时W是在吡咯烷-1-基环的4-位，所以式I的喹唑啉衍生物表示为式IC，或其药学上可接受的盐
其中W、R1、R3、X1、X2、R20和Z在这里的定义和式IA中的相应。
在式IC的喹唑啉衍生物中，X2是合适的C(O)。
在本发明的一个实施方案中，提供了如前面定义的式IC的一种喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，其中R1是(1-4C)烷氧基；X1是CH2或CH(CH3)(优选X1是CH2)；X2是C(O)；R20是氢；Z是氢或(1-3C)烷基；W具有和前面相应的为式I的喹唑啉衍生物中的W所定义的任何值；并且式IC的4-位上的苯胺基选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基(更具体的，该苯胺基团是3-溴-2-氟苯胺基，或优选3-氯-2-氟苯胺基)。
在这个实施方案中q是0或1并且W选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。具体的，W选自羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基、例如W是羟基、甲氧基或乙氧基。
在本发明另一个实施方案中提供了式ID的式I的喹唑啉衍生物 其中R1、R3、Z和W在这里的定义和式I中的相应。
R9选自氢和(1-3C)烷基(例如R9是氢或甲基，优选R9是氢)；同时a是1、2或3(优选1或2)同时每一个R3，它们可以是相同的或不同的，选自氟、氯、溴或乙炔基；或其药学上可接受的盐。
在式ID的喹唑啉衍生物中，R1的具体值是(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更具体R1是(1-4C)烷氧基如甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在式ID的喹唑啉衍生物中，q的具体值是0或1，并且W选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。具体的，W选自羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。
在式ID中Z的具体值选自氢和(1-3C)烷基。优选Z是氢。
在这一实施方案中，式ID的喹唑啉环4-位上的一个具体的苯胺基选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具体的，该苯胺基团是3-溴-2-氟苯胺基，或优选3-氯-2-氟苯胺基。
相应的如前述定义，一个具体的喹唑啉衍生物具式ID结构，其中R1是(1-4C)烷氧基；R9选自氢和甲基(优选甲基)；q是0、1或2(优选0或1)，并且W具有和前面式I的喹唑啉衍生物中的相应W所定义的任何值(特别是W选自羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基，例如W是羟基、甲氧基或乙氧基)；Z选自氢和(1-3C)烷基(优选氢)；同时喹唑啉环4-位上的苯胺基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基和特别是3-氯-2-氟苯胺；或其药学上可接受的盐。
在本发明另一个实施方案中提供了式IE的式I的喹唑啉衍生物 其中R1、R3、Z、W和q在这里的定义的值和式I中的相应；R9选自氢和(1-3C)烷基(例如R9是氢或甲基，优选R9是氢)；同时a是1、2或3(优选1或2)同时每一个R3，它们可以是相同的或不同的，选自氟、氯、溴或乙炔基；或其药学上可接受的盐。
在式IE的喹唑啉衍生物中，R1的具体值是(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更具体的，R1是(1-4C)烷氧基例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在式IE的喹唑啉衍生物中q的具体值是0或1并且W选自卤素、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。特别是W选自(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。
式IE的Z的具体值选自氢和(1-3C)烷基。优选Z是氢。
在这个实施方案中式IE的喹唑啉环4-位上的一个具体的苯胺基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具体的，该苯胺基团是3-溴-2-氟苯胺基，或优选3-氯-2-氟苯胺基。
相应的如前述定义，一个具体的喹唑啉衍生物具式IE结构，其中R1是(1-4C)烷氧基；R9选自氢和甲基(优选氢)；q是0、1或2(优选0或1)，并且W具有和前面式I的喹唑啉衍生物中的相应W所定义的任何值(如W选自(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基)；Z选自氢和(1-3C)烷基(优选氢)；同时喹唑啉环4-位上的苯胺基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基和特别是3-氯-2-氟苯胺基；或其药学上可接受的盐。
在本发明另一个实施方案中提供了式IF的式I的喹唑啉衍生物
其中R1、R3、W、q和Z在这里的值的定义和式I中的相应；R9选自氢和(1-3C)烷基(例如R9是氢或甲基，优选R9是氢)；同时a是1、2或3(优选1或2)同时每一个R3，它们可以是相同的或不同的，选自氟、氯、溴或乙炔基；或其药学上可接受的盐。
在式IF的喹唑啉衍生物中，R1的具体值是(1-4C)烷氧基、羟基-(2-4C)烷氧基和(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷氧基。更具体的，R1是(1-4C)烷氧基例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基。
在式IF的喹唑啉衍生物中q的具体值是0或1并且W选自卤素、羟基、(1-4C)烷基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。具体的，W选自羟基、(1-3C)烷基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基。优选q的值是0或1，并且当W存在时，位于式IF的氮杂环丁烷-1-基的3-位。
式IF中的Z的具体值选自氢和(1-3C)烷基。优选Z是氢。
在这个实施方案中式IF的喹唑啉环4-位上的一个具体的苯胺基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。更具体的，该苯胺基团是3-溴-2-氟苯胺基，或优选3-氯-2-氟苯胺基。
相应的如前述定义，一个具体的喹唑啉衍生物具式IF结构，其中
R1是(1-4C)烷氧基；R9选自氢或甲基(优选氢)；q是0、1或2(优选0或1)，W在氮杂环丁烷-1-基环的3-位，并且并且W具有和前面式I的喹唑啉衍生物中的相应W所定义的任何值(如W选自羟基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、羟基-(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基、例如W是羟基、甲氧基或乙氧基)；Z选自氢和(1-3C)烷基(优选氢)；同时喹唑啉环4-位上的苯胺基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基，特别是3-氯-2-氟苯胺基；或其药学上可接受的盐。
式I的喹唑啉衍生物的一个特别优选次级基团是式IG的化合物 其中R1、R3、R20、a和Z在这里的值的定义和式IA中的相应。
R9是氢或甲基(优选氢)；同时R22选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷酰基和一个R10基团，其中R10的定义和前面式I中的相应。
R22的具体实例包括氢、(1-6C)烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基；或其药学上可接受的盐。
R22更具体的实例包括氢、(1-4C)烷基、卤素-(1-4C)烷基、羟基-(2-4C)烷基或(1-3C)烷氧基-(2-4C)烷基。
更具体的，R22可以是氢或(1-6C)烷基，又更具体的R22是(1-4C)烷基例如甲基或乙基。
在本发明的这一实施方案中，式IG的Z和R20是合适的氢。
相应的如前述定义，一个具体的喹唑啉衍生物具式IG，其中R1是(1-4C)烷氧基；R9是氢或甲基(优选甲基)；R20是氢；Z选自氢和(1-3C)烷基(优选氢)；喹唑啉环4-位上的苯胺基团选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基和特别是3-氯-2-氟苯胺基；R22是有任何在这里定义的值，如氢或(1-3C)烷基；或其药学上可接受的盐。
这一点可以理解，即因为前面定义的式I的某些化合物由于有一个或多个的不对称取代的碳原子和/或硫原子，所以它们可以光学活性或消旋体的形式存在，同时相应的可以光学纯、非对映体混合物或外消旋盐混合物的形式存在并以这类形式分离。本发明包括在它的定义范围内式I的任何消旋体的、光学活性的、光学纯的、非对映体混合物的、立体异构体的化合物形式，或具有其上面提到的活性的混合物。通过有机化学领域熟知的标准技术，光学活性形式的合成可实现，例如通过光学活性的起始原料来合成，或对消旋体拆分。相似的，通过使用下文中所指的标准试验室技术，可检测上面提到的活性。
本发明涉及到具有抑制增殖活性的式I的所有异构体形式。
这一点也可理解即式I的某些化合物可以溶剂化和非溶剂化的形式存在，例如水合物形式。这一点也可理解即本发明包括所有这类具有抑制增殖活性的溶剂化形式。
这一点也可理解即式I的某些化合物可以多晶型的形式存在，本发明包括所有这类具有抑制增殖活性的多晶型的形式。
式I的化合物的合适的药学上可接受的盐是，例如式I的化合物的酸加成盐，例如与有机或无机酸例如氯化氢、溴化氢、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐；或酸性足够的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐例如钙盐或镁盐，或铵盐，或与有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
本发明的优选化合物是实例为，选自表I和II的式I的喹唑啉衍生物表I
表II 本发明具体化合物的实例是式I的喹唑啉衍生物，选自1)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-脯氨酰胺；2)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺；3)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-L-脯氨酰胺；4)(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-L-脯氨酰胺；5)(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；6)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；7)1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-脯氨酰胺；8)1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺；9)(4R)-1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；10)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；11)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺；和12)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺；或其药学上可接受的盐。
本发明另一类具体化合物的实例是式I的喹唑啉衍生物，选自1)(4R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；2)(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-羟基-L-脯氨酰胺；
3)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-乙氧基-D-脯氨酰胺；4)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-2-甲基脯氨酰胺；和5)(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐。
本发明还进一步提供了制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐的方法。需要注意的是在下面的某些过程中某些取代基为了避免不希望发生的反应可需要保护。当需要保护时本领域技术人员知道怎样将保护基置于适当位置并随后去保护基。
关于保护基团这个主题方面的书有很多，例如Theodora Green编写的Protective Groups in Organic Synthesis(出版商John Wiley &Sons)。保护基可通过文献中描述的任何简便的方法去除，或化学家所知道的恰当的去除保护基的方法，这类选择的方法在有效地去除保护基的同时对分子中其它的基团影响最小。
因此如果反应物包括有例如氨基、羧基或羟基这类基团，在这里提到的某些反应中它可需要对这类基团进行保护。
对于氨基或烷氨基的适合的保护基是例如酰基，比如烷酰基例如乙酰基，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳香甲氧羰基团例如苯甲氧基羰基，或芳酰基团例如苯甲酰基。对上面保护基的去保护条件根据所选择的保护基而需要做各种变化。例如对酰基比如烷酰基或烷氧羰基或芳酰羰基的去除，可通过用适合的碱例如碱金属氢氧化物比如氢氧化锂或氢氧化钠水解。可选择的另一种去除酰基的方法是，比如叔丁氧羰基的去除，采用适合的酸来处理例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸，而芳基甲氧羰基团例如苯甲氧羰基的去除，可采用催化剂例如钯碳来催化氢化的方法，或用路易斯酸例如三(三氟醋酸)硼盐处理。对于伯氨基团保护基例如邻苯二甲酰的去除，可通过用烷胺处理，例如用二甲氨基丙胺或用肼处理。
对于羟基的适合保护基是，例如酰基，例如烷酰基比如乙酰基、芳酰基例如苯甲酰基或芳基甲基例如苄基。对上面保护基的去保护条件根据所选择的保护基而需要做各种变化。例如对酰基比如烷酰基或芳酰基的去除，可通适合的碱来水解，例如使用碱金属氢氧化物比如氢氧化锂，氢氧化钠或铵。对芳基甲基例如苄基的去除，可通过使用钯碳催化剂来催化氢化。
对于羧基的适合的保护基是酯化基团，例如甲基或乙基、它们可通过用碱例如氢氧化钠来水解去除，或对于叔丁基的去除来说使用酸，例如三氟乙酸等有机酸，或对于苄基的去除来说使用例如钯碳的催化剂来催化氢化。
离子交互树脂也可当做保护基来使用。
在合成中的任何阶段，可使用在化学领域熟知的简便方法来去除保护基团。
式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，可以通过任何已知的制备化学上相类似化合物的方法来制备。这类方法，当用于制备式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐时，作为本发明的一个特点，并在随后的实例中进行阐明。必需的起始原料可通过经典的有机化学方法来获得(例如，Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry Mach)。这类起始原料的制备在所附非限制实施例中进行了描述。或必需的起始原料通过相似的过程来制备，这类过程在普通的有机化学家中都能阐述。对于必需起始原料或相关化合物(它们可适于制备必需起始原料)的制备信息可在下面的专利和申请公开中找到，它们中的相关过程的内容通过引用结合到本文中WO 94/27965、WO 95/03283、WO 96/33977、WO 96/33978、WO96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO97/38994、WO 01/66099、US 5,252,586、EP 520722、EP 566226、EP 602851和EP 635507。
本发明也提供了这一内容即式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐可通过下面的方法制备(除了其它另外的说明，其中的变量按照上面的定义)本发明也提供了制备式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐的方法。
这一点需要注意即在下面的某些过程中某些取代基可需要保护以避免发生副反应。本领域技术人员应领会到什么时候需要进行保护，如何将保护基置于合适位置，以及后来怎样去除。
关于保护基团这个主题方面的书有很多，例如Theodora Green编写的Protective Groups in Organic Synthesis(出版商John Wiley &Sons)。保护基可通过文献中描述的任何简便的方法去除，或化学家所知道的恰当的去除保护基的方法，这类选择的方法在有效地去除保护基的同时对分子中其它的基团影响最小。
因此如果反应物包括有例如氨基、羧基或羟基这类基团，在这里提到的某些反应中它可需要对这类基团进行保护。
对于氨基或烷氨基的适合的保护基是例如酰基，比如烷酰基例如乙酰基、烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳香甲氧羰基团例如苯甲氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。对上面保护基的去保护条件根据所选择的保护基而需要做各种变化。例如对酰基比如烷酰基或烷氧羰基或芳酰羰基的去除，可通过用适合的碱例如碱金属氢氧化物比如氢氧化锂或氢氧化钠水解。可选择的另一种去除酰基的方法是，比如叔丁氧羰基的去除，采用适合的酸来处理例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸，而芳基甲氧羰基团例如苯甲氧羰基的去除，可采用催化剂例如钯碳来催化氢化的方法，或用路易斯酸例如三(三氟醋酸)硼盐处理。对于伯氨基团保护基例如邻苯二甲酰的去除，可通过和烷胺反应，例如和二甲氨基丙胺或肼。
对于羟基的适合保护基是，例如酰基，例如烷酰基比如乙酰基、芳酰基例如苯甲酰基或芳基甲基团例如苄基。对上面保护基的去保护条件根据所选择的保护基而需要做各种变化。例如对酰基比如烷酰基或芳酰基的去除，可通适合的碱来水解，例如使用碱金属氢氧化物比如氢氧化锂，氢氧化钠或铵。对芳基甲基例如苄基的去除，可通过使用钯碳催化剂来催化氢化。
对于羧基的适合的保护基是酯化基团，例如甲基或乙基、它们可通过和碱例如氢氧化钠来水解去除，或对于叔丁基的去除来说使用酸，例如三氟乙酸的有机酸，或对于苄基的去除来说使用例如钯碳的催化剂来催化氰化。
离子交互树脂也可当做保护基来使用。
在合成中的任何阶段，可使用在化学领域熟知的简便方法来去除保护基团。
方法(a)将式(II)的化合物 其中n、a、R1、R3和R9如权利要求1所定义，只不过需要时对任何官能团进行保护，与式(III)的化合物反应
其中X2、W、R20b和Qa如权利要求1所描述，只不过需要时对任何官能团进行保护；或方法(b)将式(XX)的化合物 其中R1、R3、R9、n和a如权利要求1所描述，只不过需要时对任何官能团进行保护，L为离去基团，与上面的方法(a)中所定义的式(III)的化合物反应；或方法(c)为了制备其中X2为C(O)的式I的喹唑啉衍生物，可方便地在合适的碱的存在下，将式(XXI)的喹唑啉或其反应性的衍生物 其中R1、R3、W、a、q、X1和Qa如权利要求1所定义，只不过需要时对任何官能团进行保护，与式XXII的化合物或其盐HN(R20)ZXXII进行偶联反应制得，
其中R20和Z如权利要求1所定义，只不过需要时对任何官能团进行保护；或方法(d)用适当的醛对相应的包含NH基团的式I的喹唑啉衍生物进行还原氨化反应制得；或方法(e)为了制备其中R1为羟基的式I的喹唑啉衍生物，通过其中R1为(1-6C)烷氧基的式I的喹唑啉衍生物的裂解制得；或方法(f)为了制备其中R1通过氧原子与喹唑啉环相连的式I的喹唑啉衍生物，将式(XXIII)的化合物 其中R3、R20、Z、W、a、q、X1、X2和Qa如权利要求1所定义，只不过需要时对任何官能团进行保护，与式R1’OH的化合物进行偶联反应制得，其中R1’如本文权利要求1中对R1的定义，为氧连接基团之一，只不过需要时对任何官能团进行保护；然后，如果需要(以任何次序)(i)将式I的喹唑啉衍生物转化为另一个式I的喹唑啉衍生物；(ii)通过常规方式除去存在的任何保护基团；和(iii)生成药学可接受盐。
上述反应的具体条件如下
方法(a)的反应条件在下面所述的和方法(d)相应的还原氨基化条件下，该反应就适宜地发生。该反应在一种还原剂，特别是一种路易斯酸例如一种硼化合物或氢气存在的情况下，就适宜的发生。具体的实例是三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或聚合物载体支持的硼氢化钠。有机溶剂例如四氢呋喃、二氯乙烷、1，2-二氯乙烷或烷基醇例如甲醇或乙醇，对该反应有适宜影响。反应的适宜温度是例如0-60℃或室温。在干燥剂或脱水剂存在的情况下，该反应也可进行，特别是硫酸镁或分子筛它们能促进反应。
如果需要，可用光学活性的或拆分形式的式(III)的化合物来制备光学活性的式I的化合物。
方法(a)特别适于制备式I的喹唑啉衍生物，其中n是1。
方法(a)起始原料的制备通过氧化一种式(IV)的化合物来适当制备式(II)的化合物 其中R9、R1、R3、n和a的定义和式I中的相应，但是在需要时对其中的任何的官能团进行保护。用氧化剂对氧化反应适当作用，氧化剂例如氧化锰、四-正丙基过钌酸铵(TPAP)/N-甲基吗啉-N-氧化物，或用Swern条件(例如通过加入碱例如三乙胺由二甲亚砜(DMSO)的乙二酰氯活化促进的氧化反应)。在一种有机溶剂中例如二氯甲烷、甲醇、二氧六环、1，2-二氯甲烷或THF。反应的温度为适宜的温度实例为0-50℃或室温。反应的持续时间要足够长以便氧化反应发生。如果需要，用柱层析例如硅胶柱来分离产物。
可选择的另一种方法，式(II)的化合物其中n是1和R9是氢，通过把式(VII)的化合物加氢甲酰化来制备，式(VII)的定义如下。在这一例子中，通过把式(VII)的化合物和一氧化碳以及一种还原剂例如三辛基硅烷或三乙基硅烷，在钯催化剂存在的条件下反应，对该反应产生影响，其中钯催化剂例如醋酸钯，它和一种强供电子基团例如二苯基膦基丙烷以及一种碱例如三乙胺相结合。该反应在惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中适当进行。该反应在高的温度中适当进行，例如40到100℃，例如大约70℃。
式(II)的化合物其中n是1并且R9是甲基，可通过下面的方法制备即如上面定义的式(VII)的化合物和(1-6)烷基乙烯酯，例如正丁基乙烯酯，在钯催化剂例如醋酸钯存在的条件下反应制备，其中醋酸钯和一种强供电子基团例如二苯基膦基丙烷以及一种碱例如三乙胺相结合。随着反应的进行，得到的酯用酸处理得到式(II)的化合物。该反应发生在惰性溶剂或稀释剂中适当进行，反应的条件和上面所述的加氢甲酰化条件相似。
其中R9是氢的式(IV)的化合物，通过适当还原式(V)的化合物来制备 其中R1、R3、n和a的定义和式I中的相应，除了在需要时对其中的任何的官能团进行保护之外，同时R25是酸的保护基例如(1-6)烷基。使用还原剂来使还原反应适当发生，例如使用四氢铝锂(LiAlH4)、二异丁基氢化铝氢(DIBAL-H)、硼氢化钠(NaBH4)或BH3S(CH3)2。在这一过程中可需要使用的一种特殊还原剂是红铝，一种式(VI)的化合物([CH2OCH2OCH2)2AlH2]Na(VI)它以溶液形式获得，例如在有机溶剂例如己烷或甲苯中质量比为65-75％。在一种有机溶剂例如THF，在低温或中等温度例如从-100到60℃中进行该反应。在与红铝的反应终点，在酒石酸氢钠的水溶液中猝灭反应。
通过式(VII)的化合物的加氢羧基化可制备其中n是1的式(V)的化合物 其中R1、R3和a的定义和式I中的相应，除了在需要时对其中的任何的官能团进行保护之外，同时L代表离去基团。具体的，通过式(VII)的化合物和一氧化碳以及式R25OH的醇反应来影响这类反应的发生，其中R25的定义和前面式(V)中的相应，在钯催化剂例如醋酸钯存在的条件下反应，其中醋酸钯和一种强供电子基团例如二苯基膦基丙烷以及一种碱例如三乙胺相结合。在适合的惰性溶剂或稀释剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中进行。该反应在高温实例为从40到100℃中进行，例如大约70℃。
在式V中离去基L的具体实例包括三氟甲基磺酰氧基或卤素例如氯、溴和碘。
式(VII)的化合物的制备通过将式(VIII)的化合物
其中R1、R3和a的定义和式I中的相应，除了在需要时对任何官能团进行保护之外，与卤化试剂或式(IX)的化合物反应 其中L是卤素以外的离去基团。该反应发生在一种惰性溶剂例如二氯乙烷、THF或1，2-二氯乙烷中，在碱例如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基氨基或4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)存在的条件下。在低的温度，例如从-20到20℃，优选0℃条件下进行反应。
式(IX)的化合物的具体实例是三氟甲基磺酸酐。
式(VIII)的化合物是已知的，或使用简便的技术或本领域以前描述过的相关技术来制备。这类具体的专利和申请在上面已经列出，例如WO96/15118、WO01/66099和EP566226。例如，根据反应方案1可制备式(VIII)的化合物
反应方案1其中R1、X1、G1和G2和前面定义一样，Pg是羟基保护基、Lg是离去基团，定义和L一样。
反应方案1的注解步骤(i)反应适宜地发生在一种惰性质子溶剂(例如烷醇比如异丙醇)，一种非质子溶剂(例如二氧六环)，或双极性非质子溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中，在酸存在下，例如溶解于乙醚或二氧六环中的氯化氢气体，或盐酸，在上面方法(a)中描述的相似条件下。
可选择的另一种方法是，反应可在碱例如碳酸钾存在下，在上面的惰性溶剂中发生。上面反应发生的温度范围是0到150℃，在溶剂的回流温度或回流温度附近。
步骤(ii)Pg的解离可在这类反应的标准条件下进行。例如当Pg是烷酰基例如乙酰基时，通过在甲醇氨存在下加热来解离。
式VIIIa的化合物是已知的或使用制备类似化合物的方法来制备。如果购买不到，式(VIII)的化合物可通过选自经典化学技术中的方法来制备，这类技术是和合成已知的结构上相近的化合物方法相似，或这类技术和上面在实例中描述的方法相似。例如，经典的化学技术在Houben Weyl中有描述。例如，式VIII的化合物其中R1是甲氧基、Lg是氯和Pg是乙酰基，可通过在反应方案2中阐述的方法来制备 反应方案2熟练的技术人员可以把反应方案2应用到本说明书中没有具体阐述的其它化合物中(例如在喹唑啉环的7-引入不是甲氧基的取代基)。
其中n是2的式(V)化合物，可通过式(VII)的化合物，其中L是离去基例如OTf，这里Tf是三氟甲磺酰基，与式(X)的化合物反应来制备 其中R9的定义和上面一样，tms是三甲基甲硅烷基，在钯催化剂存在下使用在J.Organic Chemistry 1991，56(1)p261中描述的类似方法。
可选择的另一种方法，式(IV)的化合物其中n是2，通过还原式(XI)的化合物来制备。
其中R1、R3和a的定义和式I中的相应，除了在需要时对其中的任何的官能团进行保护之外。合适的还原条件和上面描述的式(V)的化合物的还原条件相似。
式(XI)的化合物的制备可通过对式(XII)的化合物 其中R1、R3和a的定义和式I中的相应，除了在需要时对其中的任何的官能团进行保护之外，进行Arndt-Eistert同系化反应，例如H.Meier等描述的，Chem Int Ed.Engl.，1975，14，32。该反应包括i)酰氯的形成(例如用(COCl)2/DMF/CH2CH2在0℃到室温下；ii)重氮甲酮的形成(例如用重氮甲烷或TMS重氮甲烷/二乙基醚/四氢呋喃在0℃到室温下；和iii)用H2O的Wolff重排，同时在Ag2O催化剂存在下加热。
通过对式(V)的化合物其中n是1的水解来制备式(XII)的化合物。在使用烷基醇例如甲醇，在碱例如氢氧化钠或氢氧化锂存在下，在有机溶剂例如THF中水解反应可以发生。反应的温度范围从室温到溶剂的回流温度。
式VIII的化合物是已知的或使用制备类似化合物的常规方法来制备。例如通过氨酰化X2从相应的羧酸变为C(O)，同时如果需要，改变官能团获得酰胺和/或W基团。这类转换是熟知的并在这里用实例阐述。
方法(b)的反应条件本领域技术人员对适当的反应条件是熟知的。通常在惰性有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、DMA、DMF等中，在碱例如DIPEA、三乙基氨基、碳酸钾、碳酸铯等存在下，对反应有影响。反应的温度范围从0℃到200℃，或在溶剂的沸腾温度或接近沸腾的温度。
方法(b)起始原料的制备通过常规的方法可制备式(XX)的化合物，例如通过式(IV)的化合物与卤化试剂或与式(IX)的化合物反应来制备，其中式(IV)的化合物和上面方法(a)中描述的相应，式(IX)的化合物和上面方法(a)起始原料制备中描述的相应。在惰性有机溶剂例如二氯甲烷、THF或1，2-二氯乙烷中，在碱例如吡啶、三乙基氨基、二异丙基乙基氨基或4-DMAP存在下，对反应有影响。使用低温，例如从-20℃到20℃，优选在0℃左右。
方法(c)的反应条件在适合的偶联剂例如碳化二亚胺、1-羟基苯并三唑或脲偶联试剂存在的条件下，式XXI的酸的偶联反应容易发生。适合的脲偶联试剂包括如O-(7-氮杂苯并三唑-1基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(HATU)或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)。适合的碳化二亚胺包括二环己烷碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。在催化剂例如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下反应容易进行。
在适合的碱存在下偶联反应容易进行。适合的碱是，例如一种有机碱比如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙基氨基、二-异丙基乙基氨基、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如碱金属或碱土金属碳酸盐例如碳酸钠，碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙。
在适合的惰性溶剂或稀释剂，例如酯比如乙酸乙酯，卤代溶剂例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚例如四氢呋喃或1，4-二氧六环，芳香性溶剂例如甲苯，或两性非质子溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷基-2-酮或二甲基亚砜中，反应容易进行。反应容易发生的温度范围是从-20℃到120℃，或简便地在室温下反应。
式XXI的酸的“反应衍生物”，术语的意思是指羧酸的衍生物，它和式XXII的胺反应得到相应的胺。式XXI的羧酸的适合的反应衍生物是，如酰卤，比如通过酸和无机酰氯反应得到酰氯，比如亚硫酰氯；混合酸酐，比如通过酸和氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯反应得到的酸酐；活性酯，比如通过酸和五氟苯酚或N-羟基苯并三唑得到的酯；或酰基叠氮化物，比如通过酸和二苯基磷酰叠氮化物反应得到的叠氮化物；酰基氰化物，比如通过酸和二乙基磷酰氰化物反应得到的酰基氰化物。羧酸的该反应衍生物和胺(例如式XXII的化合物)的反应，在本领域是熟知的，例如在上面所述的碱存在下，在上面所述的适合的溶剂中该反应就可发生。反应的温度如上面所述。
方法(c)起始原料的制备式(XXI)的化合物的制备可通过式(II)的化合物和式(IIIa)反应得到
其中W、Qa和q的定义和式I中的相应，除了在需要时对任何官能团进行保护之外。该反应的反应条件和方法(a)中的相似。
式(IIIa)和式(XXII)的化合物是已知的，或通过简便的技术和上面描述的相似过程来制备。
方法(d)的反应条件在本领域适合的还原氨基化反应的条件是熟知的，例如和方法(a)中描述的相应。式I的喹唑啉衍生物，它含有一个NH基团(例如当Qa是哌嗪-1-基)，它和适当的醛反应得到一个在N(烷基)环上任取代的基团。合适的醛是显而易见的，例如对于式I中含有一个N-甲基环基团的喹唑啉衍生物的制备，是通过含有N-H环基团的相应化合物和甲醛在合适的还原剂在反应而得到的。相似的，对于制备一个N(烷基)环上任取代的基团，适合的醛是相应的任选被取代的(2-6C)烷醛(例如乙醛，丙醛或(1-4C)烷氧醛比如甲氧基乙醛)。
合适的还原剂是氢化物还原剂，例如碱金属铝氢化物比如锂铝氢，或碱金属硼氢化物例如硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙基硼氢化钠，三甲基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。该反应在适合的惰性溶剂或稀释剂中进行，例如对锂铝氢这类强的还原剂用四氢呋喃和乙醚，对三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠这类弱的还原剂用二氯甲烷或例如甲醇和乙醇的质子溶剂。反应在适合的酸例如氯化氢或乙酸存在下的酸性条件中进行，在反应中可需要缓冲液来维持pH值在所需的范围。当还原剂是甲酸时，反应方便的在甲酸溶液中进行。反应的温度范围，例如-10到100℃，例如0到50℃，或方便的在室温下反应。
方法(e)的反应条件解离反应可通过目前已知的这类反应许多过程中的任一种来进行。具体的合适的解离反应是，式I的喹唑啉衍生物，其中R1是(1-6C)烷氧基团，和吡啶盐酸盐或碱金属卤化物例如碘化锂在2，4，6-可力丁(2，4，6-三甲基吡啶)存在下反应。反应可在如前面定义的合适的惰性溶剂或稀释性溶剂中进行。反应进行的合适的温度范围是，例如10到170℃，优选在高的温度例如120到170℃，例如大概130℃。
方法(f)的反应条件偶联反应在Mitsunobu条件下方便的进行。合适的Mitsunobu条件是熟知的，例如反应在三价磷和二-烷基偶氮二羧酸盐存在下，在有机溶剂例如THF中进行，或在二氯乙烷中在0到100℃的温度范围中进行，例如0到60℃，但可方便的在接近室温的温度下进行。合适的三价磷包括例如三-正丁基磷或优选三苯基磷。合适的二-烷基偶氮二羧酸盐包括二乙基偶氮二羧酸盐(DETA)，或二-叔丁基偶氮二羧酸盐(DTAD)。Mitsunobu反应的详细过程参阅Tet.Letts.，31，699，(1990)；The Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656和Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures international，1996，Vol.28，127-164。
作为起始原料的式XXIII的化合物可通过式I的喹唑啉衍生物的解离来制备，在式I中R1是例如甲氧基，通过上面所述的方法(e)来制备。
通过上面的方法，式I的喹唑啉衍生物可以以游离碱的形式获得，或以盐，一种酸加成盐的形式获得。当需要从式I的化合物的盐中得到游离的碱时，这种盐可以和合适的碱反应，例如一种碱或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙，氢氧化钠或氢氧化钾，或通过和氨反应，例如使用氨的甲醇溶液例如7N氨的甲醇溶液。
在本发明的化合物中，环上的各种取代基可通过经典的芳环取代反应引入，或通过官能团的转化，这在前面已经提到，这类都是本发明的一部分。这类反应和转化包括，例如，通过芳基取代反应引入取代基，还原取代基，取代基的烷基化和氧化反应。这类反应的试剂和条件在化学领域中是熟知的。芳基取代反应的具体实例包括通过浓硝酸引入硝基；在傅克反应条件下通过酰卤和路易酸(比如三氯化铝)引入酰基；引入卤素基团。
当需要式I的喹唑啉衍生物的药学上可接受的盐时，例如一种酸加成盐时，它可通过喹唑啉衍生物和适合的酸通过简单的方法来反应获得。
就像前面已经提到的，本发明的某些化合物可含有多个手性中心，因此同时可存在多种立体异构体。通过简便的方法可分离立体异构体，例如柱层析或分步结晶。对映体可通过分离消旋物来分离，例如通过分步结晶，拆分或HPLC。非对映立体异构体可通过非对映立体异构体物理特性上的差别来分离，例如通过分步结晶，HPLC或快速柱层析。可选择的其它方法是，部分立体异构体可以采用手性的起始原料和手性试剂在不会导致消旋的条件下通过手性合成来制备。当分离得到一种具体立体异构体时，恰当的分离是不含有其它立体异构体的，例如少于20％，如少于10％，更如其它立体异构体的重量少于5％。
在前面部分关于制备式I的喹唑啉衍生物中，惰性溶剂这表达是指一种溶剂，该种溶剂不和起始原料，反应试剂，中间体或产物发生反应。
本领域的人员会注意到，为了得到本发明的化合物，可通过其它方法和一些更简便的方法，用不同的顺序来进行本发明中提到的单个反应，或在整个路线的不同阶段进行单个反应(例如化学转化可通过不同的中间体来进行，而这类中间体和本发明前述某个具体的反应相关)。
在本发明中所用到的某些新型中间体以及它们的制备方法作为本发明的一个额外特点。因此本发明额外提供了式(II)，(IV)，(V)，(VII)，(XX)和(XXI)的化合物，它们的定义如上所述。在这类化合物中特别的是，次级式(i)的基团
是3-氯-2-氟苯基或3-溴-2-氟苯基。
式(VI)、(VIII)和(IX)的化合物是已知的或通过已知的化合物利用简便的方法来制备。
生物检测下面的检测可用来测量本发明的化合物作为erb-酪氨酸激酶抑制剂，作为KB细胞(人鼻咽癌细胞)体外增殖抑制剂和作为移植在裸鼠体内的Lo Vo肿瘤细胞(大肠腺癌)的生长抑制剂的效果。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化检测该测试是分析被测化合物抑制EGFR、erbB2或erB4酪氨酸激酶对含有酪氨酸的多肽底物磷酸化的能力。
EGFR、erbB2和erbB4(编号分别为X00588，X03363和L07868)的重组胞内片断在杆状病毒/Sf21系统中克隆和表达。这类细胞通过冷冻溶胞缓冲液(20mM N-2-羟基乙基哌嗪基-N’-2-乙基硫酸(HEPES)，pH7.5，150mM NaCl，10％丙三醇，1％Triton X-100，1.5mM MgCl2，1mM乙二醇-二(β-氨基乙基醚)N’，N’，N’，N’-三乙基酸(EGTA)，加上蛋白酶抑制剂，然后通过离心去除)处理，制备溶解物。
重组蛋白的组成型激酶活性是通过其磷酸化合成肽(由谷氨酸，丙氨酸和酪氨酸以6∶3∶1的比例随机构成的多聚物)构成的能力来检测的。具体的，MaxisorbTM96-孔免疫板包被上合成肽(0.2μg的多肽在100μl的磷酸缓冲盐(PBS)溶液中，4℃保温过夜)。用PBS-T(含有0.5％Tween的磷酸缓冲盐溶液)洗板，然后在50mM HEPES pH7.4室温条件下去除过量的没有结合上的合成多肽。EGFR、ErbB2和ErbB4酪氨酸激酶的活性检测是在22℃多肽包被的板保温20分钟，在100mM HEPES pH7.4，腺苷三磷酸(ATP)在分别在每种酶Km浓度的条件下，在10mM MnCl2，0.1mM Na3VO4，0.2mM DL-二硫苏糖醇(DTT)，0.1％Triton X-100和溶解于DMSO的待测化合物(终浓度为2.5％)。通过移走液体成分，然后用PBS-T来洗板来终止反应。
固定的反应得到的磷酸-多肽产物通过免疫学方法来检测。开始，板在室温下和扛磷酸酪氨酸第一抗体保温90分钟，该第一抗体在小鼠(4G10来自Upstate Biotechnology)中获得。冲洗后，板用结合上羊抗鼠的Horseradish Peroxidase(HRP)第二抗体(NXA931来自Amersham)在室温下处理60分钟。在进一步的冲洗后，在板上每一个槽的HBP的活性通过使用22’-连氮基-二-[3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐晶体(ABTSTM来自Roche)作为底物，通过比色法来测定。
显色的定量分析，以及随后的酶活性通过Molecular DevicesThermoMax微板读数仪在405nm的吸收检测来获得。对于给定化合物的激酶抑制性表达为IC50值。通过计算在本检测中抑制50％磷酸化所需要的化合物的浓度来决定该值。磷酸化的范围根据正(载体+ATP)和负(载体-ATP)对照值来计算。
b)EGFR驱动KB细胞增殖的检测该检测测量待测化合物抑制KB细胞(来自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection(ATCC))的人鼻咽癌细胞)增殖的能力。
KB细胞(来自ATCC的人鼻咽癌细胞)在含有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺和非必须氨基酸的Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DMEM)中，在37℃在7.5％CO2培养箱保温培养。使用胰蛋白酶/EDTA来收获细胞。使用血细胞计数器来测量细胞密度，细胞活性的测定是使用锥虫蓝溶液在接种之前在一个96孔的板中每个孔的细胞浓度为1.25×103在DMEM中含有2.5％活性炭吸附血清，1mM谷氨酰胺和非必须氨基酸在37℃在7.5％CO2条件下放置4小时。
细胞吸附在板上后，保温4天后用有或没有EGF(终浓度为1ng/ml)和有或没有化合物的情况下在二甲基亚砜(DMSO)中的浓度范围(终浓度0.1％)处理。保温之后，细胞的数目通过加入50μl的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化物(MTT)(储液5mg/ml)2小时后检测。然后放掉MTT溶液，板轻倒干，将细胞通过加入100μl的DMSO溶解。
通过Molecular Devices ThermoMax微板读数仪在540nm的吸收读出溶解细胞的吸收值。以IC50值来表示对增殖的抑制力。通过计算达到50％增殖抑制性需要药物的浓度来决定该值。增殖的范围根据正(载体+EGF)和负(载体-EGF)对照值来计算。
c)克隆24磷酸-erbB2细胞检测免疫荧光终点分析检测待测化合物抑制在MCF7(乳腺癌)衍生细胞系中的erbB2的磷酸化活性的能力，该细胞系的制备是通过用经典的方法用全长erbB2基因转染MCF7细胞得到一个细胞系，该细胞系表达全长野生型erbB2蛋白(在下文‘克隆24’细胞)。
克隆24细胞在生长培养基(Growth Medium)(无酚红Dulbecco’s改良Eagle’s培养基(DNEF)，含10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺和1.2mg/ml G418)中，在7.5％CO2培养箱中在37℃下培养。通过用PBS(磷酸缓冲盐，pH7.4，Gibco No.10010-015)冲洗一次，用2ml的胰蛋白酶(1.25mg/ml)/EDTA(0.8mg/ml)溶液来收获细胞。细胞又悬浮在生长培养基中。细胞的密度用细胞计数仪来测定，细胞活性的测定是使用锥虫蓝溶液，在这之前用生长培养基稀释然后以每孔1×104的密度接种到干净的96孔板中(Packard，No.6005182)。
3天后，把生长培养基从孔中去除同时换上100μl检测培养基(无酚红DMEM，2mM谷氨酰胺，1.2mg/ml G418)或有或没有erbB抑制剂化合物。板放回恒温箱4小时，然后20μl在PBS中的20％甲醛溶液加入到每个孔中，在室温下放置30分钟。用多孔吸管除去固定液，加入100μl的PBS到每一个孔中然后用多孔吸管去除，然后加入50μl的PBS到每一个孔中。板然后被密封，在4℃下保存最高达2周。
免疫标记在室温下进行。孔用200μl PBS/Tween 20(制备是通过加入一小袋的PBS/Tween干粉(Sigma，No.P3563)到1L的双蒸水中)洗一次，然后加入200μl的封闭液(5％Marvel dried skimmedmilk(Nestle)in PBS/Tween 20)，保温10分钟。除掉封闭液同时加入200μl的0.5％Triton X-100/PBS。10分钟后，用200μl PBS/Tween 20来洗板，然后有加入200μl封闭液到每一个孔中，保温15分钟。在除去封闭液后，30μl的兔多克隆抗磷酸ErbB2IgG抗体(抗原决定基磷酸-酪氨酸1248，SantaCruz，No.SC-1235-R)，在封闭液中稀释1∶250，加入到每一个孔中，保温2小时。然后这第一抗体溶液被除掉，接着用200μl PBS/Tween 20洗两次。然后30μl的 Alexa-Fluor488羊抗兔IgG第二抗体(分子探针，No.A-11008)，在封闭液中稀释1∶750，加入到每一个孔中。在这之后，有可能的情况下，板要保护不要暴露在光线下，在这一过程中用黑色的背衬带(backing tape)密封。板保温45分钟，然后第二抗体溶液从孔中去除，然后用200μlPBS/Tween 20洗两次。然后加入100μl PBS到每一个板，保温10分钟然后又去除掉。然后又加入100μl PBS到每一个板，不用保温，然后去除掉。然后加入50μl PBS到每一个孔，同时板用黑色的背衬带密封，在分析前在4℃下保存2天。
通过Acumen Explorer Instrument(Acumen Bioscience Ltd.)，一种通过激光扫描可用来快速定量图象特点的板读数仪，可测量在每一个孔中的荧光信号。这仪器通过预设值来测量荧光物体的数目，同时提供了一种erbB2蛋白磷酸化状态的测量手段。每种化合物得到的荧光数据通过合适的软件包分析(例如Origin)得到合适的曲线拟合分析。erbB2磷酸化抑制性通过IC50值来表示。通过计算抑制50％erbB2磷酸化信号所需化合物浓度来确定该值。
d)体内移植检测这项分析测试待测化合物在抑制雌性Swiss裸鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)的LoVo肿瘤(结肠直肠腺瘤，得自ATCC)生长的活性。
雌性Swiss裸鼠(nu/nu基因型)在Alderley Park的负压隔离器(PFI Systems Ltd.)中培养。小鼠放置在有12小时光/暗循环的挡板装置中，给它无限提供无菌的食物和水。所有的这类过程进行到至少小鼠到8周大小。LoVo肿瘤细胞(结肠直肠腺瘤，得自ATCC)移植的建立是在每只供体鼠的后胁腹皮下注射1×107新鲜的在100μl无血清培养基的培养细胞。植入后的第5天，将小鼠随机分成7组，在此前经过每天0.1ml/10g体重给予化合物或载体对照治疗。肿瘤的体积通过游标卡尺每周测量两次，用公式(长×宽)×√(长×宽)×(π/6)计算，这里的长度是肿瘤的最长直径，宽度是其相应的垂线。研究开始生长抑制是通过对比对照组和治疗组肿瘤体积的平均变化来计算的，两组之间的统计学意义通过t实验评估。
e)hERG-编码的钾通道抑制检测这项分析确定了待测化合物抑制尾电流通过hERG-编码钾通道的能力。
表达hERG-编码通道的HEK细胞生长在Eaglel极限培养基里(EMEM；Sigma-Aldrich目录号M2279)，补充10％胎牛血清(Labtech International；产品编号4-101-500)，10％M1无血清添加剂(Egg Technologies；产品编号70916)及0.4mg/ml GeneticinG418(Sigma-Aldrich；目录号G7043)。每个实验前的一两天，用Accutase(TCS Biologicals)通过标准的组织培养方法将细胞从组织培养瓶中分离出来。然后根据12孔板上的各孔放在盖玻片上，并加上2ml生长培养基。
为记录每个细胞，把含有细胞的盖玻片放入装有槽液(见下)的Perspex腔底部，室温保存(～20℃)。该腔固定在倒相显微镜的台上。立即把盖玻片放入腔后，以大约2ml/min的速率把从重力-进料库中将槽液灌注到腔中，持续2分钟。时间到之后，停止灌注。
用P-97微管拉伸仪(Sutter Instrument CO.)把硼硅酸盐玻璃管制成批式滴管，装满液体(见下文)。滴管和膜片钳放大器(Axopatch200B，Axon instruments)的顶端经过银/氯化银线连接。顶端场所和地线连接。这是由银/氯化银线嵌入含0.85％氯化钠的3％的琼脂中构成的。
细胞以膜片钳技术的全细胞构造记录下来。在“插入”之后，这是通过-80mV保持电位(由放大器设置)来完成，适当的调节电阻和控制电容，电生理学软件(Clampex，Axon instruments)用来设置保持电位(-80mV)和传递电压方案。该方案每15秒应用一次，它是由1秒+40mV接着1秒-50mV的步移组成的。对于施加电压方案的电流反映通过放大器以1KHz低通过过滤。然后在线获得过滤的信号，通过把来自放大器的相似的信号经过类似数字转化器数字化。保持电压期间到+40mV时电流以1KHz取样。然后对电压方案的余下部分，取样频率设置到5kHz。
成分、pH和槽液和滴管液的摩尔渗透压制成表格如下。
通过Clampex软件当电压从+40mV到-50mV，hERG-编码的钾离子通道尾部电流的振幅在线记录下来。当尾部电流振幅稳定后，含有待测底物载体的槽液加于细胞。假定所用载体对尾部电流振幅没有明显影响，就可构建出对化合物的累积浓度反应曲线。
给定浓度的待测药物存在下的尾部电流振幅比上在载体存在下的尾部电流振幅，以它作为百分比量化出待测药物的每种浓度的影响。
待测药物的有效性(IC50)通过拟合百分抑制值使用标准的数据拟合包对4参量的Hill方程建立浓度反应来确定。如果最高待测药物浓度的抑制水平不超过50％，就得不到有效性值，就引用在那个浓度下的百分抑制值。
虽然式I的化合物的药理特性如预测那样随着结构的变化变化，但是总的来说式I的化合物所具有的活性，可以通过下面的浓度或剂量在上面的测试(a)，(b)和(c)中得到表述-测试(a)-IC50(对于EGFR)的范围，例如，0.001-10μM；测试(b)-IC50的范围，例如，0.001-10μM；测试(c)-IC50的范围，例如，0.01-10μM；测试(d)-活性的范围，例如1-200mg/kg/day；通过举例说明，用测试(a)(对EGFR酪氨酸激酶蛋白磷酸化的抑制)和测试(b)，和上面描述过的KB细胞检测，把在实施例中描述过的代表化合物在这里给出了IC50结果，列于下表A表A
根据本发明的另外部分，提供了药用组合物，包括式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，如前述定义与之相关的药学上可接受的稀释液或载体。
本发明的组合物可以是适合口服的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油性混旋剂、乳剂、散剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用的形式(例如乳剂、油膏、凝胶、或油性或水性的溶液或悬浮液)，吸入给药的形式(例如细散的粉末或液体气雾剂)，吹入给药的形式(例如细散的粉末)，或注射给药的形式(例如，静脉注射、皮下注射、肌肉注射用无菌的水性或油性溶液，或直肠给药用栓剂)。
本发明的组合物可以通过使用常用的药用赋形剂通过简便的方法来制备，这类在本领域是熟知的。因此，对于口服给药的组合物可含有如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋型剂结合形成单剂型的活性成分，它们的量根据用药的人和给药的途径不同而相应的变化。例如，对于人的口服给药的配方通常含有，例如，从0.5mg到0.5g的活性成分(更适合的是从0.5到100mg，例如从1到30mg)，活性成分和适量的赋型剂混合，赋型剂所占的比例从整个组合物重量的约5％到约98％间变化。
对于用于治疗或预防目的，式I的化合物的剂量大小根据病人的体质和病症严重程度、年龄、性别和给药途径，根据熟知的用药原则而变化。
当把式I的化合物用于治疗或预防用药时，通常给予以便每天的用药范围在，例如，假定需要在分开的剂量中，按体重的0.1mg/kg到75mg/kg。当注射给药时，通常剂量要降低。因此，例如，对于静脉注射，一次剂量的通常使用范围在，例如，按体重的0.1mg/kg到30mg/kg。相似的，对于吸入给药，一次剂量的范围在，例如按体重的0.05mg/kg到25mg/kg。但是口服给药是优选的，特别对于片剂来说。具体的，单位剂量形式含有大约0.5mg到0.5g的本发明化合物。
我们发现本发明的化合物具有抗增殖的性质，例如抗癌性，这被认为是来自erbB家族受体酪氨酸激酶的抑制活性，特别是抑制了EGF受体(erbB1)酪氨酸激酶的活性。更进一步来说，根据本发明，某些化合物对ERG受体酪氨酸激酶的抑制效果，比其它酪氨酸激酶例如erbB2、VEGF或KDR受体酪氨酸激酶的抑制效果要好得多。这类化合物对于EGF受体酪氨酸激酶具有充分的效果，以至于它们可以有效量抑制EGF受体酪氨酸激酶，但是对其它酪氨酸激酶例如erbB2的活性很小或非常低。这类化合物可能用作EGF受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂，同时可能作为EGF引发肿瘤的有效治疗药物。
相应的，本发明的化合物希望用于由erbB受体酪氨酸激酶(特别是EGF受体酪氨酸激酶)单独或部分引起的的疾病，例如，当一个温血动物需要这样的治疗时，这类化合物可被用于产生抑制erbB受体酪氨酸激酶活性的效果。因此本发明的化合物提供了通过抑制一种或多种受体酪氨酸激酶erbB家族为特点，来治疗恶性细胞的方法。具体的，本发明的化合物通过单独或部分抑制erbB受体酪氨酸激酶，用于抗增殖和/或凋亡和/或抗入侵的治疗。具体的，本发明的化合物用于预防或治疗对抑制erbB受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤，例如EGF和/或erbB2和/或erbB4受体酪氨酸激酶(特别是EGF受体酪氨酸激酶)，它们参与到促使肿瘤细胞增殖和存活的信号传导步骤中。相应的，目前本发明的化合物有希望用于治疗牛皮癣，良性前列腺增生(BPH)，动脉硬化症和再狭窄和/或癌症，它是通过抗增殖的疗效，特别是对治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症上。这类良性或恶性的肿瘤可影响任何组织，包括非实体瘤例如白血病，多发性骨髓瘤或淋巴瘤，和实体瘤例如胆管癌，骨癌，膀胱癌，脑/CNS癌，乳腺癌，结肠癌，子宫内膜癌，胃癌，头颈癌，肝癌，肺癌，神经癌，食管癌，卵巢癌，胰腺癌，肾癌，皮肤癌，睾丸癌，甲状腺，子宫癌和外阴癌。
根据本发明的这一部分，提供了式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，作为药物使用。
根据本发明的更进一步方面，提供了式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，在温血动物例如人类上作为抗增殖药使用。
因此根据本发明的这一部分，提供了式I的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐，和前述定义一样，制备成药物，在温血动物例如人类上作为抗增殖药使用。
根据本发明这一部分的进一步特点，提供了在需要这种治疗的温血动物例如人类中抑制增殖的一种方法，这种方法包括给予如前面定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个部分，提供了式I的喹唑啉衍生物或如前面定义的其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗肿瘤的药物中的用途，这类肿瘤对抑制erbB受体酪氨酸激酶是敏感的，例如对于EGFR和/或erbB2/或erbB4(特别是EGFR)受体酪氨酸激酶，它们参与到促使肿瘤细胞增殖和存活的信号传导步骤中。
根据本发明这一部分的进一步特点，提供了在温血动物例如人类中预防或治疗肿瘤的一种方法，这类肿瘤对抑制一种或多种受体酪氨酸激酶的erbB家族是敏感的，例如对EGFR和/或erbB2/或erbB4(特别是EGFR)受体酪氨酸激酶，它们参与到促使肿瘤细胞增殖和存活的信号传导步骤中，在这一过程中使用了式I的喹唑啉衍生物，或如前述定义其药学上可接受的盐。
根据本发明这一部分的进一步特点，提供了式I的衍生物，或其药学上可接受的盐，在温血动物例如人类上作为预防或治疗肿瘤疾病的一种方法，这类肿瘤对抑制受体酪氨酸激酶的erbB家族是敏感的，例如对EGFR和/或erbB2/或erbB4(特别是EGFR)受体酪氨酸激酶，它们参与到促使肿瘤细胞增殖信号传导步骤中。
根据本发明这一部分的进一步特点，提供了把式I的喹唑啉衍生物，或如前面定义的其药学上可接受的盐，制备成药物，在温血动物例如人类上，用于抑制EGFR和/或erbB2/或erbB4(特别是EGFR)受体酪氨酸激酶。
根据本发明这一部分的进一步特点，提供了在温血动物例如人类上，用式I的喹唑啉衍生物，或如前面定义的其药学上可接受的盐，来抑制EGFR和/或erbB2/或erbB4(特别是EGFR)受体酪氨酸激酶。
根据本发明这一部分的进一步特点，提供了把式I的喹唑啉衍生物，或如前面定义的其药学上可接受的盐，制备成药物，在温血动物例如人类上，用于选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶。
根据本发明这一部分的进一步特点，提供了在温血动物例如人类上，用式I的喹唑啉衍生物，或如前面定义的其药学上可接受的盐，来选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶。
“选择性的EGFR激酶抑制作用”，是指式I的喹唑啉衍生物对EGFR受体酪氨酸激酶的抑制作用比它对其它激酶的作用更强。具体的根据本发明某些药物对EGFR受体激酶的抑制作用比其它酪氨酸激酶例如其它erbB受体酪氨酸激酶例如erbB2的作用更强。例如根据本发明，在合适的检测中通过相对IC50值来判定，选择性EGFR激酶的抑制剂对EGFR受体酪氨酸激酶抑制的作用比它对erbB2酪氨酸激酶的抑制作用至少强5倍，优选至少10倍。例如，对于如前面所述的一个给定待测化合物，通过比较从KB细胞检测(检测EGFR酪氨酸激酶抑制活性)中的IC50值和从克隆24磷酸-erbB2细胞检测(检测erb-B2酪氨酸激酶抑制活性)中的IC50值。
根据本发明这一部分的进一步特点，提供了把式I的喹唑啉衍生物，或如前面定义的其药学上可接受的盐，制备成药物，在温血动物例如人类上，用于治疗癌症(例如该癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、神经癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌)。
根据本发明这一部分的进一步特点，提供了在温血动物例如人类上，在治疗中，当需要用于治疗时，包括用到了式I的喹唑啉衍生物，或如前面定义的其药学上可接受的盐，来治疗癌症(例如该癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、神经癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌)。
根据本发明这一部分的进一步特点，提供了在温血动物例如人类上，用式I的喹唑啉衍生物，或如前面定义的其药学上可接受的盐，来治疗癌症(例如该癌症选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈癌、肝癌、肺癌、神经癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌)。
前面已经提到，对于某个具体疾病的治疗或预防，用药剂量的大小需根据用药主体，治疗方案和疾病的严重程度来变化。
根据前述定义，抗增殖治疗/酪氨酸激酶抑制/抗肿瘤治疗可采用单一疗法治疗或多种疗法治疗，除了本发明的的化合物外，有手术或放射治疗或化学疗法。这类化学疗法可包括下面抗肿瘤药类别中的一种或多种(i)抗增殖/抗肿瘤药物和其化合物，这类在药物肿瘤学中已经使用，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸例如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲叶酸、氧氨嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲)；抗肿瘤抗体(例如蒽环类像阿霉素、博来霉素、亚德里亚霉素、柔毛霉素、表阿霉素、丝裂霉素-C、更生霉素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如生物碱像长春新碱、长春碱、长春地辛、紫杉醇和泰素帝)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素像依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、和喜树碱)；
(ii)抑制细胞生长的药例如抗雌激素(例如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调节剂(例如fulvestrant)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟硝丁酰胺、尼鲁米特和去乙酰环丙氯地孕酮乙酸酯)、LHRH拮抗剂(例如甲地孕酮乙酸酯)、芳香化酶抑制剂(例如anastrozole、来曲唑、vorazole和exemestane)和5α还原酶抑制剂例如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵入剂(例如培养基金属蛋白酶抑制剂像marimastat和尿激酶血纤维蛋白溶酶原催化剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂、例如抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗体曲妥单抗[C225]、法呢基转移酶抑制剂、例如其它的表皮生长因子家族抑制剂(例如其它的EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib、OSI-774)和6-酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)、例如血小板源生长因子家族抑制剂和例如肝细胞生长因子家族抑制剂。
(v)抗血管生成剂例如血管内皮细胞生长因子抑制剂、(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如如在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO97/32856和WO 98/13354中公开的化合物)和通过其它机理作用的化合物；(vi)血管损伤剂例如考步他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/9224、WO02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；(vii)反义治疗，例如那些直接进攻上面所列靶点的反义基因如ISIS 2503、一种抗ras反义基因；(viii)基因治疗方案，包括例如替换异常基因如异常p53或异常BRCA1、BRCA2、GDEPT(基因导向酶前药治疗)方案例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶激酶或细菌硝基还原酶和提高病人对化疗和放疗的忍受力例如多药物抵抗基因治疗；和(ix)免疫治疗方案，包括例如体内和体外的方案来提高病人肿瘤细胞的免疫原性、例如用细胞因子如白细胞间介素2、白细胞间介素4或粒细胞-巨噬细胞单克隆刺激因子来转导、降低T-细胞能量的方案、使用转染免疫细胞例如细胞因子转染树状细胞方案、用细胞因子转染肿瘤细胞系方案和用抗独特型抗体方案；(x)细胞周期抑制因子包括例如CDK抑制因子(例如flavopiridol)和其它细胞周期监测点抑制因子(例如检测点激酶)；突变间期激酶和其它参与到有丝分裂和胞质分裂中的酶(例如有丝分裂激酶)的抑制因子；和组蛋白去乙酰基酶抑制因子。
通过对治疗的单个组份的同时、先后或分别使用，可实现联合治疗。在前面描述的剂量范围内，本发明化合物和其它药学上可接受的活性剂在它们允许的剂量范围内联合使用。
根据本发明的这一部份，提供了药用的产品，它包含有如前面所定义的式I的喹唑啉衍生物和如前面定义为了联合治疗癌症的抗肿瘤药。
在温血动物(包括人)中虽然式I的化合物是治疗药的首要成分，但是在任何时候当需要用来抑制erbB受体酪氨酸蛋白激酶时，它们也是有效的。因此，对于用于开发新型生物检测和在寻找新药上，它们作为药理学标准是有用的。
除了特别的声明外，通过下面的非限制性实例，从现在开始阐述本发明(i)以摄氏度(℃)表示温度；在室温或环境温度下，即在18-25℃范围内进行反应；(ii)有机溶液通过无水硫酸镁干燥；使用旋转蒸发仪在减压(600-4000Pascals；4.5-30mmHg)在60℃的水浴中蒸溶剂；(iii)柱层析是指快速硅胶柱层析；薄层层析(TLC)用硅胶板来进行；
(iv)通常，反应的过程用TLC和/或分析LCMS来跟踪，所给的反应时间仅作举例说明用；(v)最终产物有满意的质子核磁共振(NMR)图谱和/或质谱数据；(vi)所给的产率仅作举例说明用，不一定是通过勤奋地方法开发得到的产率；如果需要更多的原料就重复制备反应；(vii)当给出核磁(1H NMR(spectrum))数据的时候，其主要检测质子的化学位移数据用的是delta值，即相对于TMS做内标的ppm值，除了特别说明外，都是用DMSO-d6做溶剂在300MHz或400MHz扫描；使用下面的缩写s，单；d，双；t，三；q，四；m，多；b，宽；(viii)化学符号具有它们通常的意义；使用SI单位和符号；(ix)溶剂的比例以体积体积的形式表示；(x)在正或负离子源下用Waters或Micromass电喷雾LC-MS作质谱(Mass spectrum)；m/z值是给出的；通常，仅给出分子离子质量；除另有说明外，质量离子标为(MH)+；(xi)除另有说明外，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物没有拆分；(xii)当所描述的一个合成过程和前面例子中描述的实验过程相似时，所用的量相对于前述使用量是毫摩尔比；(xiii)当使用Mass-Triggered制备型LCMS来纯化化合物时，使用下面的条件柱子ThermoHypersil Keystone B-Basic 5μ21mm×100mm洗脱液7.5分钟梯度从20％到90％的乙腈水溶液(缓冲液2g/l的(NH4)2CO3，pH8.9)。
洗脱速度25ml/min；(xiv)使用下面的缩写DMSO 二甲基亚砜；DMFN，N-二甲基甲酰胺；
DMAN，N-二甲基乙酰胺；HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲离子六氟磷酸盐THF 四氢呋喃(xv)当所描述的合成是用来合成酸加成盐时(例如HCl盐)，该盐的具体化学当量没有确认。
实施例11-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6基}甲基)-L-脯氨酰胺(在表1中的化合物No2)(方法(a))在室温和氮气的保护下，把624mg三乙酰氧基硼氢化钠加入到L-脯氨酰胺(246mg)和4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-甲醛-7-甲氧基喹唑啉650mg的四氢呋喃(50ml)溶液中。反应18小时后混合物过滤然后减压蒸发。残留物分配到到饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间。有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗品通过柱层析提纯，洗脱液为极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至90/10)。合并包含所需产物的流分，减压蒸发，得到白色泡沫，用乙醚研磨得到白色固体，通过过滤收集该固体，干燥，得到标题产物(224.6mg，27％)；1HNMRSpectrum(DMSO d6)1.60-1.85(m，3H)，2.0-2.25(m，1H)，2.25-2.45(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.00-3.15(m，1H)，3.60(d，1H)，3.85-4.05(m，4H)，7.17(bs，1H)，7.20(s，1H)，7.27(m，1H)，7.39(bs，1H)，7.42-7.61(m，2H)，8.37(s，1H)，8.42(s，1H)，9.78(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+430.08.
用作起始原料的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-甲醛-7-甲氧基喹唑啉用以下方法制备将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(800mg)的150ml二氯甲烷混悬液冷却到0℃并加入吡啶1.5ml。然后滴加三氟甲磺酸酐507微升，所得溶液搅拌至室温。18小时后混合物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。残留物在二氯甲烷中研磨得到白色固体，通过过滤收集固体，干燥得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-三氟甲基磺酰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(880mg，79％)；1HNMR Spectrum(DMSOd6)4.13(s，3H)，7.37(m，1H)，7.56(m，1H)，7.64(m，1H)，7.66(s，1H)，8.86(s，1H)，9.06(s，1H)，11.7(bs，1H).Mass Spectrum(M+H)+452.
将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-三氟甲磺酰基氧基-7-甲氧基喹唑啉(883mg)，醋酸钯(14mg)，1，3二联苯基膦丙烷(25mg)和三乙胺(543微升)在120ml甲醇和6mlDMF的混合物中，用一氧化碳下(10Bar)加热至70℃搅拌2小时。反应混合物减压蒸发，残留物用快速硅胶色谱法提纯，洗脱液为二氯甲烷/甲醇/饱和氨水100/8/1。合并所需流分后，真空减压得到白色固状4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉甲酸甲酯(630mg，89％)；1H NMR Spectrum(DMSO d6)3.89(s，3H)，3.98(s，3H)，7.29(m，1H)，7.32(s，1H)7.51(m，2H)，8.51(s，1H)，8.85(s，1H)，10.15(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+362.
在-70℃的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉甲酸甲酯(200mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中，滴加红-铝(Red-Al)(65％的环己烷溶液)245微升。2小时后再用红-铝(65％的环己烷溶液)245微升处理反应混合物，然后加热至室温搅拌18小时。滴加1g酒石酸氢钠的20ml水溶液猝灭反应混合物。通过过滤收集所得固体，并用水和丙酮洗涤得到白色粉末状4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉甲醇220mg，Mass Spectrum(M+H)+334。
将4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉甲醇180mg和氧化锰(IV)405mg在15ml的二氯甲烷中的混合物在室温搅拌18小时。然后反应物直接上硅胶柱，洗脱液为5％甲醇/二氯甲烷。合并含所需产物的流分，真空减压得到白色固状4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-甲醛-7-甲氧基喹唑啉40mg，1HNMRSpetrum(DMSO d6)4.07(s，3H)，7.29(t，1H)，7.35(s，1H)，7.45-7.60(m，2H)，8.50(s，1H)，8.96(s，1H)，10.35(s，1H)，10.43(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+332.
在上述反应中用作起始原料的4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉可用常规方法制备，例如利用专利WO97/30034(例子32)中描述的制备4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉的类似方法，用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯-4-氟苯胺，如下所述将6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(用专利WO01/66099实施例25-5所描述的方法制备，6.00g，23.8mmol)和3-氯-2-氟苯胺基(3.46g，23.8mmol)悬浮于200ml异丙醇中。反应混合物加热至80℃回流3小时。蒸除溶剂；残留物用乙氰重结晶，得到淡粉红色晶状固体6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐(8.16g，92％)；1H NMB2.37(s，3H)，4.00(s，3H)，7.34(ddd，1H)，7.48(s，1H)，7.52(ddd，1H)，7.61(ddd，1H)，8.62(s，1H)，8.86(s，1H)；Mass Spectrum362.4，364.4.
将6-乙酰氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉盐酸(8.72g，21.9mmol)溶于200ml甲醇中，然后加入浓氨水(15ml)，将该溶液加热到50℃下搅拌2小时，得到奶油色固体沉淀。过滤收集固体然后用乙醚(3×200ml)洗涤，然后在60℃下用五氧化二磷真空干燥，得到白色固状4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基喹唑啉(5.40g，77％)；1H NMR3.95(s，3H)，7.19(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.32(s，1H)，9.43(s，1H)，9.67(br.s，1H)；MassSpectrum320.4，322.4.
实施例21-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物No1)(方法(a))
在室温和氮气的保护下，把480mg三乙酰氧基硼氢化钠加入到搅拌的D-脯氨酰胺(190mg)和4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-甲醛-7-甲氧基喹唑啉(500mg)的四氢呋喃(50ml)混悬液中。反应18小时后混合物过滤，减压蒸发。残留物分配在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间。有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗品通过柱层析提纯，洗脱液为极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至90/10)混合物。合并包含所需产物的流分，减压蒸发，得到胶状物。然后再用柱层析提纯，洗脱液为极性逐渐增加的二氯甲烷/甲醇(100/0至90/10)混合物，合并包含所需产物的流分，减压蒸发，得到白色泡沫，然后用乙醚研磨得到白色固状标题混合物。过滤收集固体，干燥，得到产物(214.3mg，33％)；1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.60-1.85(m，3H)，2.0-2.20(m，1H)，2.20-2.41(m，1H)，2.90-3.01(m，1H)，3.01-3.10(m，1H)，3.60(d，1H)，3.85-4.05(m，4H)，7.15(m，1H)，7.21(s，1H)，7.29(m，1H)，7.39(m，1H)，7.42-7.60(m，2H)，8.38(s，1H)，8.42(s，1H)，9.78(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+429.96.
实施例3(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-L-脯氨酰胺(在表1中的化合物No4)方法(a) 将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(50mg，0.75mmol)和4R-4-羟基-L-脯氨酰胺(147mg，1.13mmol)在含5％乙酸的15ml二氯甲烷中搅拌，三乙酰氧基硼氢化钠(240mg，1.13mmol)在半小时内分批加入。加入完毕后，反应物再搅拌一小时，然后用2N氢氧化钠洗涤，水层调至pH7-8，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物用柱层析(含5％7N氨水的甲醇溶液/二氯甲烷)提纯得到白色粉末状标题产物(216mg，64％)；1H NMR Sprctrum(DMSOd6)1.88(m，1H)，2.01(m，1H)，2.33(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.32(t，1H)，3.69(d，1H)，3.96(m，4H)，4.19(m，1H)，4.86(d，1H)，7.16(d，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.36(d，1H)，7.50(dt，1H)，7.56(dt，1H)，8.39(s，1H)，8.44(s，1H)，9.79(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+446.
用作起始原料的4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛通过以下方法制备 在一个高压管里面装入4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯(在实施例1中描述)(10g，22.1mmol)，醋酸钯(II)(700mg，3.12mmol)，三乙胺(7.6ml，54.5mmol)，1，3-二联苯基膦丙烷(1.46g，3.54mmol)，三辛基硅烷(13.2ml，29.4mmol)和110mlDMF。反应混合物在通一氧化碳(13Bar)的情况下加热到70℃搅拌3小时。待混合物冷却，分离下面的DMF层，过滤，减压浓缩。残留物悬浮于甲醇，过滤，用异己烷洗涤，在滤器上干燥得到淡橙色固状4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(3.0g，41％)；1H NMRspectrum(DMSO d6)4.07(s，3H)，7.29(t，1H)，7.36(s，1H)，7.51(t，2H)，8.52(s，1H)，8.95(s，1H)，10.36(s，1H)，10.45(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+332.
实施例3中的用作起始原料的4R-4羟基-L-脯氨酰胺用以下方法制备
将(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(1.0g，4.32mmol)和三乙胺(0.66ml，4.76mmol)的15mlTHF溶液冷却到-15℃。滴加氯甲酸乙酯(0.45ml，4.76mmol)，然后加入浓氨水1.5ml。混合物在0～5℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液，分离各层。水层用THF再萃取，合并有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。用乙醚研磨残留物得到白色固体610mg。固体在4M HCl的10ml二氧杂环己烷中搅拌1小时，然后减压浓缩。残留物溶于甲醇，用IsoluteSCX柱吸附，然后用甲醇洗涤，用7N氨水的甲醇溶液洗脱，得到为白色晶体状固体(4R)-4-羟基-L-脯氨酰胺(320mg，55％)H NMR spectrum(DMSO d6)1.67(ddd，1H)1.90(qt，1H)，2.70(dt，1H)，2.86(dd，1H)，3.63(t，1H)，4.16(m，1H)，4.63(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.34(brs，1H).
实施例4(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-L-脯氨酰胺(在表1中的化合物5) 用实施例3中描述的类似方法，通过4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4S)-4-羟基-L-脯氨酰胺的偶联反应制备所述化合物。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.69(ddd，1H)，2.40(ddd，1H)，2.53(m，1H)，2.84(d，1H)，3.06(dd，1H)，3.57(d，1H)，3.97(m，4H)，4.19(m，1H)，4.69(d，1H)，7.14(d，1H)，7.22(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.44(d，1H)，7.50(dt，H)，7.57(dt，1H)，8.37(s，1H)，8.45(s，1H)，9.77(s，1H)；Massspectrum(M+H)+446.
(4S)-4-羟基-L-脯氨酰胺起始原料用以下方法制备 将(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-L-脯氨酸(1.00g，4.32mmol)和三苯基膦(1.36g，5.19mmol)在50ml二氯甲烷中搅拌并冷却到0℃。缓慢加入DEAD(0.8ml，5.19mmol)，所得化合物在室温搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，残留物用柱层析提纯(二氯甲烷/丙酮＝20∶1)得到白色晶状固体叔丁基(1S，4S)-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯(615mg，67％)；1HNMR spectrum(CDCl3)1.48(s，9H)，2.01(d，1H)，2.20(m，1H)，3.46(d，1H)，3.53(dd，1H)，4.55(brs，1H)，5.07(s，1H).
将叔丁基(1S，4S)-3-氧代-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯(610mg，2.86mmol)溶于50mlTHF和30ml异丙醇并冷却到0℃。用氨气将溶液充到饱和，升至室温搅拌48小时。混合物减压浓缩后得到油状物。用乙醚研磨得到白色晶体状固体(4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-L-脯氨酰胺(495mg，75％)；1H NMR spectrum(DMSO d6100℃)1.40(s，9H)，1.80(m，1H)，2.30(ddd，1H)，3.24(m，1H)，3.50(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.18(m，1H)，4.90(d，1H)，6.85(brs，2H).
将(4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-L-脯氨酰胺(490mg，2.13mmol)在4M HCl的10ml二氧杂环己烷中搅拌1小时，然后减压浓缩。残留物溶于甲醇，用IsoluteSCX柱吸附，然后用甲醇洗涤，用7N氨水的甲醇溶液洗脱，得到白色晶体状固体(4S)-4-羟基-L-脯氨酰胺(270mg，98％)为1HNMR spectrum(DMSO d6)1.57(ddd，1H)，2.12(ddd，1H)，2.65(dd，1H)，2.83(dd，1H)，3.40(dd，1H)，4.09(m，1H)，4.59(brs，1H)，6.92(brs，1H)，7.35(brs，1H).
实施例5(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物6)方法(a) 用实施例3中描述的类似方法，标题化合物通过4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4S)-4-羟基-D-脯氨酰胺进行偶联反应制备；1H NMR spectrum(DMSO d6)1.88(m，1H)，2.01(m，1H)，2.33(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.32(t，1H)，3.69(d，1H)，3.96(m，4H)，4.19(m，1H)，4.86(d，1H)，7.16(d，1H)，7.21(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.36(d，1H)，7.50(dt，1H)，7.56(dt，1H)，8.39(s，1H)，8.44(s，1H)，9.79(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+446.
用作起始原料的(4S)-4-羟基-D-脯氨酰胺用(4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-D-脯氨酸，通过实施例3中描述的同样的方法制备。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.67(ddd，1H)，1.90(qt，1H)，2.70(dt，1H)，2.86((dd，1H)，3.63(t，1H)，4.16(m，1H)，4.63(brs，1H)，6.94(brs，1H)，7.34(brs，1H).
实施例6(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物7)方法(a) 用实施例3中描述的类似方法，标题化合物通过4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4R)-4-羟基-D-脯氨酰胺进行偶联反应制备；1H NMR spectrum(DMSO d6)1.69(ddd，1H)，2.40(ddd，1H)，2.53(m，1H)，2.84(d，1H)，3.06(dd，1H)，3.57(d，1H)，3.97(m，4H)，4.19(m，1H)，4.69(d，1H)，7.14(d，1H)，7.22(s，1H)，7.29(dt，1H)，7.44(d，1H)，7.50(dt，1H)，7.57(dt，1H)，8.37(s，1H)，8.45(s，1H)，9.77(s，1H)，Mass Spectrum(M+H)+446用作起始原料的(4R)-4-羟基-D-脯氨酰胺用实施例5相当步骤中描述的同样的方法，从(4S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-D-脯氨酸制得。

(1R，4R)-3-氧代-2氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸酯通过实施例5相当步骤中描述的同样的方法制备。
1H NMR sectrum(CDCl3)1.48(s，9H)，2.01(d，1H)，2.20(m，1H)，3.46(d，1H)，3.53(dd，1H)，4.55(brs，1H)，5.07(s，1H).
(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-D-脯氨酰胺通过实施例5相当步骤中描述的同样的方法制备；1H NMR spectrum(DMSO d6100℃)1.40(s，9H)，1.80(m，1H)，2.30(ddd，1H)，3.24(m，1H)，3.50(dd，1H)，4.08(dd，1H)，4.18(m，1H)，4.90(d，1H)，6.85(brs，2H).
(4R)-4-羟基-D-脯氨酰胺通过实施例5相当步骤中描述的同样的方法制备。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.57(ddd，1H)，2.12(ddd，1H)，2.65(dd，1H)，2.83(dd，1H)，3.40(dd，1H)，4.09(m，1H)，4.59(brs，1H)，6.92(brs，1H)，7.35(brs，1H).
实施例71-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-脯氨酰胺(在表1中的化合物No3)方法(a)
用实施例1中描述的相似的方法与4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与L-脯氨酰胺进行偶联反应得到标题产物；1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.55-1.85(m，3H)，2.05-2.20(m，1H)，2.30-2.50(m，1H)，2.85-2.98(m，1H)，2.98-3.15(m，1H)，3.60(d，1H)，3.85-4.10(m，4H)，7.14(bs，1H)，7.23(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.39(m，1H)，7.73-7.88(m，1H)，8.05-8.20(m，1H)，8.41(s，1H)，8.55(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+430.02.
作为起始原料的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基-三氟甲磺酸酯，用实施例1中描述的类似方法，通过4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(WO97/30034实施例32中)与三氟甲磺酸酐反应制备。
NMRSpectrum(DMSO d6)4.14(s，3H)，7.51(s，1H)，7.57(m，1H)，7.68(m，1H)，8.00(m，1H)，8.82(s，1H)，8.93(s，1H)，11.13(bs，1H)；Mass Spectrum(M+H)+452；(M-H)-450.
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛用实施例3相当步骤中描述的类似方法，从4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-三氟甲磺酸酯制备。
NMRSpectrum(DMSO d6)4.03(s，3H)，7.30(s，1H)，7.43(m，1H)，7.73-7.90(m，1H)，8.08-8.22(m，1H)，8.59(s，1H)，8.95(s，1H)，10.21(s，1H)，10.42(s，1H)；Mass Spectrum实施例81-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物No8)方法(a) 用实施例1相似的方法与4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛与(4R)-4-羟基-D-脯氨酰胺进行偶联反应得到标题产物；
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.55-1.85(m，3H)，2.00-2.25(m，1H)，2.28-2.50(m，1H)，2.82-2.98(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，3.58(d，1H)，3.85-4.10(m，4H)，7.15(bs，1H)，7.20(s，1H)，7.38(bs，1H)，7.42(m，1H)，7.70-7.90(m，1H)，8.05-8.20(m，1H)，8.39(s，1H)，8.52(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+430.16.
实施例9(4R)-1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物No9)方法(a) 用实施例1的类似方法，标题产物通过4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4R)-4-羟基-D-脯氨酰胺(实施例7)进行偶联反应制备。
1H NMR Spectrum(DMSO d6+CD3COOD)1.65-1.80(m，1H)，2.3-2.55(m，1H)，2.60-2.72(m，1H)，2.92(d，1H)，3.25(m，1H)，3.72(d，1H)，3.93(s，3H)，4.05(d，1H)，4.18(m，1H)，7.23(s，1H)， 7.38(m，1H)，7.70-7.83(m，1H)，8.09(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+446.02.
实施例10(4R)-1-({4-[3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-甲氧基-D-脯氨酰胺(在表1中的化合物No13)方法(a) 用实施例3中描述的类似方法，标题产物通过4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4R)-4-甲氧基-D-脯氨酰胺进行偶联反应制备。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.81(ddd，1H)，2.41(ddd，1H)，2.47(m；1H)，2.98(d，1H)，3.09(m，4H)，3.58(d，1H)，3.88(m，1H)，3.97(m，4H)，7.14(d，1H)，7.23(s，1H)，7.30(t，1H)7.37(d，1H)，7.50(t，1H)，7.57(t，1H)，8.38(s，1H)，8.45(s，1H)9.81(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+460.0用作起始原料的(4R)-4-甲氧基-D-脯氨酰胺通过以下方法制备 将(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基-D-脯氨酸(5.0g，21.6mmol)溶于35ml丙酮中，并加入氧化银(16.5g，71.2mmol)。然后再加入丙酮(总共加入100ml)让溶液方便搅拌，然后加入4.7ml碘甲烷，反应化合物并搅拌过夜。将反应液过滤，减压浓缩。起始原料还有剩余，因此再重复上述程序。通过柱层析(乙醚/丙酮＝1∶1)得到澄清油状1-叔丁基-2-甲基(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸酯(3.0g，54％)为一油状物。
1H NMR spectrum(DMSO d6100℃)1.38(s，9H)，2.00(dt，1H)，2.38(m，1H)，3.19(s，3H)，3.23(dd，1H)，3.57(dd，1H)，3.63(s，3H)，3.94(m，1H)，4.25(dd，1H).
将氢氧化锂一水合物(1.42g，33.7mmol)加入到1-叔丁基-2-甲基(2R，4R)-4-甲氧基吡咯烷-1，2-二甲酸酯(1.75g，6.75mmol)的THF(40ml)和水(20ml)的溶液中，室温下搅拌5小时。然后加入氯化氢(8.5ml的4M氯化氢二氧杂环己烷溶液，34.0mmol)然后将该溶液减压浓缩，除去大部分四氢呋喃。剩下的水溶液用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到白色晶状固体(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-D-脯氨酸(1.45g，88％)。
1H NMR spectrum(DMSO d6100℃)1.39(s，9H)，1.99(dt，1H)，2.38(m，1H)，3.20(m，4H)，3.58(t，1H)，3.93(m，1H)，4.15(dd，1H).
用实施例4相当步骤中的类似方法，(4R)-4-甲氧基-D-脯氨酰胺从4R-1-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-D-脯氨酸除去BOC保护基制得。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.75(m，1H)，2.10(m，1H)，2.82(m，3H)，3.13(s，3H)，3.96(m，1H)，3.78(m，1H)，6.91(brs，1H)，7.28(brs，1H).
实施例11(2S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌啶-2-甲酰胺(在表1中的化合物No15)的制备方法(a) 将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(250mg，0.75mmol)和(2S)-哌啶-2-甲酰胺(145mg，1.13mmol)在15ml含5％乙酸的二氯甲烷中搅拌。240mg三乙酰氧基硼氢化钠在半个小时内分批加入。加入完毕后，将反应化合物搅拌1小时，然后用2N的氢氧化钠洗涤。水层调pH为7～8，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物通过柱层析提纯，用极性逐渐增加的甲醇/二氯甲烷混合物洗脱(1～2％)，得到白色粉末状标题产物为(106mg，32％)。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.31(m，1H)，1.47-1.72(m，4H)，1.86(m，1H) 2.01(dt，1H)，2.76(dd，1H)，2.88(m，1H)，3.42(d，1H)，3.77(d，1H)，3.95(s，3H)，7.12(s，1H)，7.20(m，2H)，7.30(dt，1H)，7.51(dt，1H)，7.60(m，1H)，8.42(s，1H)，8.44(s，1H)，9.73(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.6.
(2S)-哌啶-2-甲酰胺通过以下方法制备 将(S)-1-(叔丁氧羰基)-哌啶-2-甲酸(1.0g，4.36mmol)和N-甲基吗啉(0.53ml，4.79mmol)的15mlTHF溶液冷却到-15℃。滴加氯甲酸异丁酯(0.44ml，4.79mmol)，然后加入1.5ml浓氨水。反应混合物在0～5℃搅拌2小时，将该混合物减压浓缩，残留物分配在乙酸乙酯和10％的柠檬酸之间。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩得到油状物，静置后析出晶体(550mg，55％)。不用提纯直接用于以后的反应。将该固体加入到10ml含4M HCL的二氧杂环己烷中搅拌一小时，减压浓缩。残留物溶于甲醇，然后用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗涤，用含7N氨水的甲醇溶液洗脱，得到白色晶状固体(2S)-哌啶-2-甲酰胺(291mg，96％)。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.31(m，3H)，1.45(m，1H)，1.71(m，2H)，2.12(s，1H)，2.45(m，1H)，2.93(m，2H)，6.86(brs，1H)，7.04(brs，1H).
实施例12(2R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌啶-2-甲酰胺(在表II中的化合物No10)方法(a) 用实施例1的类似方法，4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(2R)-哌啶-2-甲酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.31(m，1H)，1.47-1.72(m，4H)，1.86(m，1H)，2.01(dt，1H)，2.76(dd，1H)，2.88(m，1H)，3.42(d，1H)，3.77(d，1H)，3.95(s，3H)，7.12(s，1H)，7.20(m，2H)，7.30(dt，1H) 7.51(dt，1H)，7.60(m，1H)，8.42(s，1H)，8.44(s，1H)，9.73(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.6.
用实施例11相当步骤中的类似方法，作为起始原料的(2R)-哌啶-2-甲酰胺从(2R)-2-(氨基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始制备。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.31(m，3H)，1.45(m，1H)，1.71(m，2H)，2.12(s，1H)，2.45(m，1H)，2.93(m，2H)，6.86(brs，1H)，7.04(brs，1H).
实施例134-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)吗啉-3-甲酰胺(在表II中的化合物11)方法(a) 用实施例1的类似方法，4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和吗啉-3-甲酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR spectrum(DMSO d6)2.20(m，1H)，2.77(d，1H)，2.95(dd，1H)，3.48(m，3H)，3.72(d，1H)，3.86(m，2H)，3.95(s，3H)，7.21(s，1H)，7.31(m，3H)，7.52(m，2H)，8.39(s，1H)，8.43(s，1H)，9.75(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+446.5.
用实施例3相当步骤的类似方法，用4-(叔丁氧羰基)吗啉-3-甲酸为原料制备吗啉-3-甲酰胺。
1H NMR(spectrum)(DMSO d6)2.71(m，2H)，2.89(brs，1H)，3.21(dd，1H)，3.35(m，2H)，3.58(dt，1H)，3.73(dd，1H)，7.07(brs，1H)，7.21(brs，1H).
实施例142R-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌啶-2-甲酰胺(在表II中的化合物12)方法(a) 用实施例1中描述的类似方法，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(2R)-哌啶-2-甲酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.17-1.75(m，4H)，1.75-1.90(m，1H)，1.90-2.10(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.25-3.33(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，3.85(d，1H)，3.95(s，3H)，7.12(s，1H)，7.20(s，2H)，7.45(m，1H)，7.70-7.82(m，1H)，8.05-8.15(m，1H)，8.37(s，1H)，8.55(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.16，(M-H)-446.20.
实施例151-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N，N-二乙基-L-脯氨酰胺(在表I中的化合物14)方法(a) 用实施例1中描述的类似方法，4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和N，N-二甲基-L-脯氨酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.60-1.90(m，3H)，1.93-2.12(m，1H)，2.35-2.60(m，1H+DMSO)，2.75(s，3H)，2.95(s，3H)，3.00-3.15(m，1H)，3.53(dd，1H)，3.80(ABq，2H)，3.92(s，3H)，7.15(s，1H)，7.25(m，1H)，7.40-7.60(m，2H)，8.25(s，1H)，8.40(s，1H)，9.80(bs，1H)；Mass Spectrum(M+H)+458.0，(M-H)-455.97.
实施例161-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-乙基-D-脯氨酰胺方法(c) 将67mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐加入到搅拌的100mg 1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸，21.8mg 1-羟基苯并三唑，乙胺盐酸盐和127微升N-甲基吗啉的5ml DMF溶液中。将反应混合物搅拌18小时，然后蒸发至干。残留物分配于饱和25ml碳酸钠溶液和乙酸乙酯(2×10ml)之间。合并有机层，用10ml水和10ml盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗品通过快速硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(100/0～90/10)洗脱。合并包含所需产物的流分，蒸发至干。所得泡沫用乙醚/环己烷(1/1)研磨，然后通过过滤收集固体，真空干燥得到标题产物(54.2mg)；1H NMR Spectrum(DMSO d6)0.93(t，3H)，1.50-1.83(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.35-2.60(m，1H+DMSO)，2.85-3.00(m，1H)，3.00-3.17(m，3H) 3.63(d，1H)，3.93(d，1H)，3.98(s，3H)，7.22(s，1H)，7.43(dd 1H)，7.65-7.75(m，1H)，7.75-7.89(m，1H)8.15(m，1H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+458.
1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸起始原料由以下方法制备用实施例1中描述的类似方法，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(由实施例7中描述的起始原料的制备制得)和D-脯氨酸进行偶联反应得到1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸。
1H NMRSpectrum(DMSO d6)1.60-2.00(m，3H)，2.00-2.25(m，1H)，2.60-2.80(m，1H)，3.10-3.30(m，1H)，3.50(q，1H)，3.95(s，3H)，4.10(ABq，2H)，7.20(s，1H)，7.40(dd，1H).7.70-7.90(m，1H)，8.15(dd，1H)，8.50(s，1H)，8.55(s，1H)，9.90(s，1H)；MassSpectrum(M+H)+431.
实施例171-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-甲基-D-脯氨酰胺方法(c) 用实施例16中描述的类似方法，用1-({4-(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和甲胺盐酸盐进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.50-1.85(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.35-2.55(m，1H+DMSO)，2.63(d，3H)，2.82-3.00(m，1H)，3.00-3.20(m.1H).3.62(d，1H)3.95(d，1H)，3.97(s，3H)，7.22(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.65-7.76(m，1H)，7.76-7.85(m，1H)，8.15(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.57(s，1H)，9.68(s，1H)；Mass Spectrurn(M+H)+444.
实施例181-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-环戊基-D-脯氨酰胺方法(c)
用实施例16中描述的类似方法，用1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和环戊胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.00-1.90(m，7H)，2.00-2.20(m，1H)，2.40-2.70(m，1H+DMSO)，2.95-3.08(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，3.65-4.10(m，7R)，3.97(s，3H)，7.20(s，1H)，7.32-7.55(m，2H)，7.70-7.90(m，1H)，8.05-8.22(m，1H)，8.40(s，1H)，8.55(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+498.
实施例191-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-丙-2-炔-1-基-D-脯氨酰胺方法(c) 用实施例16中描述的类似方法，用1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和炔丙基胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.50-1.85(m，3H)，2.00-2.20(m，1H)，2.35-2.60(m，1H+DMSO)，2.80-2.98(m，1H)，3.07(s，1H)，3.12-3.23(m，1H)，3.61(d，1H)，3.85-4.1(m，3H)，4.02(s，3H)，7.23(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.75-7.90(m，1H)，8.00-8.11(m，1H)，8.11-8.22(m，1H)，8.40(s，1H)，8.57(s，1H)，9.70(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+468.
实施例20
1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-氰基甲基-D-脯氨酰胺方法(c) 用实施例16中描述的类似方法，用1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和氨基乙腈进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.55-1.85(m，3H)，2.03-2.25(m，1H)，2.35-2.60(m，1H+DMSO)，2.85-3.02(m，1H)，3.15-3.35(m，1H+H2O)，3.68(d，1H)，3.93(d，1H)，4.00(s，3H)，4.16(d，2H)，7.21(s，1H)，7.44(dd，1H)，7.75-7.90(m，1H)，8.10-8.23(m，1H)，8.33(dd，1H)，8.37(s，1H)，8.54(s，1H)，9.68(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+469.
实施例211-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-[2-(二甲基氨基)乙基]-D-脯氨酰胺方法(c) 用实施例16中描述的类似方法，用1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和N，N-二甲基乙二胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6+CD3COOD)1.60-2.00(m，3H+CHD2COOD)，2.00-2.20(m，1H)，2.30-2.60(m，1H+DMSO)，2.65(s，6H)，2.85-3.12(m，3H)，3.12-3.22(m，1H)，3.22-3.35(m，1H)，3.35-3.60(m，1H)，3.70(d，1H)，3.89(d，1H)，3.96(s，3H)，7.23(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.70-7.90(m，1H)，8.10(dd，1H)，8.50(s，1H)，8.54(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+501.
实施例221-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)N-[(5-甲基异唑-3-基)甲基]-D-脯氨酰胺方法(c) 用实施例16中描述的类似方法，用1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸和N-[(5-甲基-3-异唑基)甲基]胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.55-1.90(m，3H)，2.00-2.25(m，1H)，2.28(s，3H)，2.35-2.65(m，1H+DMSO)，2.83-3.02(m，1H).3.10-3.35(m，1H+H2O).3.66(d，1H)，3.90(s，3H)，3.96(d，1H)，4.30(d，2H)，5.91(s，1H)，7.17(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.70-7.90(m，1H)，8.05-8.20(m，1H)，8.20-8.33(m，1H)，8.39(s，1H)，8.55(s，1H)，9.65(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+525.
实施例232-[(2S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)吡咯烷-2-基]乙酰胺方法(a) 用实施例3相当步骤中描述的类似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(如实施例3中制备)和2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR spectrum(DMSO d6)1.53(m，1H)；1.67(m，2H)；1.95(m，1H)；2.21(m，2H)；2.47(m，1H)；2.82(m，1H)；2.95(m，1H)；3.42(d，1H)；3.95(s，3H)；4.10(d，1H)；6.79(brs，1H)；7.20(s，1H)；7.29(t，1H)；7.42(brs，1H)；7.51(m，2H)；8.30(s，1H)；8.43(s，1H)；9.79(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.
用实施例3相当步骤中描述的同样的方法，从[(2S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基]乙酸制得2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙酰胺起始原料。
1H NMR spectrum(DMSOd6)1.22(m，1H)；1.62(m，2H)；1.76(m，1H)；2.13(dd，2H)；2.71(m，1H)；2.81(m，1H)；3.20(m，1H)；6.71(brs，1H)；7.34(brs，1H).
实施例24(4R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺方法(a) 用实施例3相当步骤中描述的类似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4R)-1，3噻唑烷-4-甲酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMRSpectrum(DMSO d6)3.06(dd，1H)；3.46(dd，1H)；3.79(d，1H)；3.84(d，1H)；3.97(s，3H)；4.08(m，3H)；7.24(s，1H)；7.30(t，1H)；7.40(brd，2H)；7.52(t，1H)；7.57(t，1H)；8.46(s，1H)；8.55(s，1H)；9.82(s，1H).Mass Spectrum(M+H)+448.
用实施例3相当步骤中描述的同样的方法，从(4R)-3-(叔丁氧羰基)-1，3噻唑烷-4-甲酸制得(4R)-1，3噻唑烷-4-甲酰胺起始原料。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)2.85(dd，1H)；2.93(dd，1H)；3.73(t，1H)；4.03(d，1H)；4.12(d，1H)；7.13(brs，1H)；7.44(brs，1H).
实施例251-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-甲基-D-脯氨酰胺方法(c) 将1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸(150mg，0.35mmol)，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)和1-羟基苯并三唑(70mg，0.52mmol)在5mlDMF中搅拌。加入三乙胺(170微升，1.22mmol)，然后加入甲胺盐酸盐(28mg，0.42mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。所得溶液加热到50℃，并再次加入上述量的1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，三乙胺和甲胺盐酸盐。1小时后，冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水洗涤两次，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物用快速SiO2柱层析提纯，洗脱液为甲醇/二氯甲烷＝2/98。得到白色泡沫状标题产物(100mg，65％)。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.72(m，3H)；2.12(m，1H)；2.41(m，1H)；2.64(d，3H)；2.97(m，1H)；3.12(dd，1H)；3.62(d，1H)；3.93(d，1H)；4.00(s，3H)；7.24(s，1H)；7.30(t，1H)；7.53(m，2H)；7.77(q，1H)；8.38(s，1H)；8.45(s，1H)；9.80(s，1H)；MassSpectrum(M+H)+444.
1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸起始原料通过以下方法制备用实施例16中描述的类似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和D-脯氨酸进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.77(m，2H)；1.91(m，1H)；2.10(m，1H)；2.60(m，1H)；3.19(m，1H)；3.42(m，1H)；3.96(m，4H)；4.15(d，1H)；7.20(s，1H)；7.26(t，1H)；7.46(t，1H)；7.52(brt，1H)；8.42(s，2H)；10.0(brs，1H)；Mass Spectrum(M+H)+431.
实施例261-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N-乙基-D-脯氨酰胺方法(c) 用实施例16中描述的另外方法，1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸与乙胺盐酸盐进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)0.97(t，3H)；1.72(m，3H)；2.12(m，1H)；2.42(m，1H)；2.98(m，1H)；3.10(m，3H)；3.65(d，1H)；3.92(d，1H)；3.99(s，3H)；7.23(s，1H)；7.30(t，1H)；7.53(m，2H)；7.76(brt，1H)；8.38(s，1H)；8.45(s，1H)；9.81(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+458.
实施例271-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N，N-二甲基-D-脯氨酰胺方法(c)
用实施例16中描述的类似方法，1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸与二乙胺盐酸盐进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.75(m，3H)；2.09(m，1H)；2.45(q，1H)；2.77(s，3H)；2.97(s，3H)；3.07(m，1H)；3.55(m，1H)；3.77(d，1H)；3.86(d，1H)；3.93(s，3H)；7.19(s，1H)；7.28(t，1H)；7.51(m，2H)；8.28(s，1H)；8.43(s，1H)；9.86(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+458.
实施例28(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-羟基-D-脯氨酰胺方法(a) 用实施例3中描述的类似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(3S)-3-羟基-L-脯氨酸进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.64(dd，1H)；1.76(m，1H)；2.67(m，1H)；2.91(t，1H)；3.02(d，1H)；3.75(d，1H)；3.96(s，3H)；4.01(d，1H)；4.15(brs，1H)；5.11(d，1H)；7.19(d，1H)；7.22(s，1H)；7.30(t，1H)；7.46(d，1H)；7.50(t，1H)；7.56(t，1H)；8.40(s，1H)；8.45(s，1H)；9.77(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+446(3S)-3-羟基-L-脯氨酸起始原料用下述方法制备用实施例3相当步骤中的类似方法，用(3S)-1-叔丁氧羰基-3羟基-L-脯氨酸进行偶联反应然后脱保护得到3S-3-羟基-L-脯氨酰胺。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.57(m，2H)；2.90(m，3H)；4.14(m，1H)；4.84(brs，1H)；7.00(brs，1H)；7.30(brs，1H).
实施例29(3R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)吡咯烷-3-甲酰胺方法(a) 用实施例3中描述的类似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(3R)-吡咯烷-3-甲酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.93(q，2H)；2.50(m，2H)；2.75(m，1H)；2.87(m，2H)；3.71(d，1H)；3.76(d，1H)；3.96(s，3H)；6.74(brs，1H)；7.21(s，1H)；7.24(brs，1H)；7.28(dt，1H)；7.51(m，2H)；8.35(s，1H)；8.43(s，1H)；9.83(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+430.
(3R)-吡咯烷-3-甲酰胺起始原料用以下方法制备将粉末状的氰化钠(550mg，1.3mmol)和(3S)-3-[(甲基磺酰基)氧]吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(2g，7.54mmol)的10mlDMSO溶液加热到80℃搅拌4小时。所得黄色混合物冷却后加入4ml盐水和4.5ml水。混合物用乙醚萃取(×3)，硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，通过快速SiO2柱层析提纯，洗脱液为乙醚/异己烷＝50/50，得到无色油状(3R)-3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(579mg，39％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.39(s，9H)；2.08(m，1H)；2.18(m，1H)；3.34(m，4H)；3.53(m，1H).
将(3R)-3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(575mg，2.93mmol)溶解于15ml含4MHCl的二氧杂环己烷溶液中，在室温搅拌2小时。加入0.5ml水后再搅拌5小时，减压浓缩，残留物溶解于甲醇中，所得溶液用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗涤，用含7N氨水的甲醇溶液洗脱得到半晶状固体(3R)-吡咯烷-3-甲酸酯(285mg，85％)1H NMR Spectrum(DMSO d61.75(m，2H)；2.70(m，4H)；2.90(m，1H)；6.65(brs，1H)；7.25(brs，1H).
实施例30(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)吡咯烷-3-甲酰胺方法(a) 用实施例3中描述的类似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(3S)-吡咯烷-3-甲酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.93(q，2H)；2.50(m，2H)；2.75(m，1H)；2.87(m，2H)；3.71(d，1H)；3.76(d，1H)；3.96(s，3H)；6.74(brs，1H)；7.21(s，1H)；7.24(brs，1H)；7.28(dt，1H)；7.51(m，2H)；8.35(s，1H)；8.43(s，1H)；9.83(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+430.
(3S)-吡咯烷-3-甲酰胺用以下方法制备用前述实施例相当步骤中同样的方法，从(3R)-3-[(甲基磺酰基)氧]吡咯烷-1-甲酸叔丁基制备(3S)-3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.39(s，9H)；2.08(m，1H)；2.18(m，1H)；3.34(m，4H)；3.53(m，1H).
用实施例29相当步骤中描述的同样的方法，从(3S)-3-氰基吡咯烷-1-甲酸酯制备(3S)-吡咯烷-3-甲酰胺。
1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.75(m，2H)；2.70(m，4H)；2.90(m，1H)；6.65(brs，1H)；7.25(brs，1H).
实施例31(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-乙氧基-D-脯氨酰胺方法(a) 用实施例3中描述的类似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4R)-4-乙氧基-D-脯氨酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.03(t，3H)；1.79(m，1H)；2.41(m，1H)；2.54(d，1H)；2.96(d，1H)；3.08(t，1H)；3.31(m，2H)；3.58(d，1H)；3.96(m，5H)；7.14(d，1H)；7.23(s，1H)；7.30(t，1H)；7.36(d，1H)；7.50(t.1H)；7.57(t，1H)；8.38(s，1H)；8.45(s，1H)；9.80(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+474.
(4R)-4-乙氧基D-脯氨酰胺起始原料用以下方法制备 在实施例10相当步骤中描述的同样的条件下，将(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-D-脯氨酸和碘乙烷反应，制备1-叔丁基2-乙基(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酸酯。
H NMR Spectrum(DMSOd6，100℃)1.06(t，3H)；1.20(t，3H)；1.38(6，9H)；1.98(m，1H)；2.36(m，1H)；3.21(dd，1H)；3.39(q，2H)；3.58(dd，1H)；4.09(m，3H)；4.21(dd，1H).
用实施例10相当步骤中描述的同样的方法，将2-乙基(2R，4R)-4-乙氧基吡咯烷-1，2-二甲酸酯水解得到(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基-D-脯氨酸。
1H NMR Spectrum(DMSOd6，100℃)1.08(t，3H)；1.39(s，9H)；1.93(m，1H)；2.38(m，1H)3.18(dd，1H)；3.41(q，2H)；3.60(dd，1H)；4.04(dd，1H)；4.13(dd，1H).
用实施例3相当步骤中描述的同样的方法，用(4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-乙氧基-D-脯氨酸进行偶联反应和脱保护得到(4R)-4-乙氧基-D-脯氨酰胺。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.05(t，3H)；1.69(m，1H)；2.13(m，1H)；2.75(dd，1H)；2.86(m，2H)；3.33(q，2H)；3.39(dd，1H)；3.88(m，1H)；6.91(brs，1H)；7.28(brs，1H).
实施例32(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-(二甲基氨基)-L-脯氨酰胺方法(a)
用实施例3中描述的类似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(4S)-4-(二甲基氨基)-L-脯氨酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.66(m，1H)；2.06(s，6H)；2.26(m，1H)；2.54(m，1H)；2.81(m，1H)；2.92(dd，1H)；3.17(dd 1H)；3.61(d，1H)；3.88(d，1H)；3.96(s，3H)；7.20(d，1H)；7.22(s，1H)；7.30(t，1H)；7.41(d，1H)；7.51(t，1H)；7.58(t，1H)；8.40(s，1H)；8.45(s，1H)；9.78(s，1H).MassSpectrum(M+H)+473.
(4S)-4-(二甲基氨基)-L-脯氨酰胺用以下方法制备 将氰基硼氢化钠(1.0g，17.4mmol)加入到搅拌的(4S)-4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸(1.0g，4.34mmol)，硫酸镁(1.0g，8.69mmol)和低聚甲醛(260mg，8.68mmol)的30ml甲醇混悬液中。所得反应物在45℃加热搅拌2小时，冷却，过滤，减压浓缩。将该粗品溶解于甲醇中，然后用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗涤，用含7N氨水的甲醇溶液洗脱。滤液蒸发至干，残留物重新溶解于15mlTHF和(0.59ml，4.26mmol)三乙胺中。将所得混合物冷却到-15℃，然后缓慢加入氯甲酸乙酯(0.41ml，4.26mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。10分钟后，向该混合物中加入浓氨水溶液(8ml)，混合物在0℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵溶液，分层。水层用乙酸乙酯萃取，然后合并有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。残留物用快速SiO2柱层析提纯，洗脱液为极性逐渐增加的甲醇/二氯甲烷(7.5/92.5～15/85)。合并包含所需产物的流分，得到白色固体200mg。将该固体溶解于含4MHCl的二氧杂环己烷溶液，搅拌2小时，减压浓缩，残留物溶解于甲醇中，然后用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗涤，用含7N氨水的甲醇溶液洗脱，得到白色固状(4S)-4-(二甲基氨基)-L-脯氨酰胺93mg。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.41(m，1H)；2.09(s，6H)；2.16(m，1H)；2.44(m，2H)；2.96(m，1H)；3.49(t，1H)；6.93(brs，1H)；7.31(brs，1H).
实施例33(2S，4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺方法(a) 用实施例3中描述的类似方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(2S，4S)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.51(m，1H)；1.63(m，1H)；1.74(m，1H)；1.86(m，1H)；2.47(m，1H)；2.70(m，1H)；3.16(dd，1H)；3.54(d，1H)；3.79(m，2H)；3.96(s，3H)；4.61(d，1H)；7.14(d，1H)；7.21(s，1H)；7.27(d，1H)；7.30(t，1H)；7.51(t，1H)；7.58(t，1H)；8.42(s，1H)；8.44(s，1H)；9.77(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+460.
(2S，4S)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺起始原料用以下方法制备 实施例3相当步骤中描述的同样的方法，用(2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-2-甲酸进行偶联反应和脱保护得到(2S，4S)-4-羟基哌啶-2-甲酰胺。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.32(m，1H)；1.52(m，2H)；1.67(m，1H)；2.61(m，1H)；2.75(brs，1H)；2.83(m，1H)；3.37(dd，1H)；3.76(m，1H)；4.48(s，1H)；6.88(brs，1H)；7.13(brs，1H).
实施例341-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-5-甲基-L-脯氨酰胺方法(c) 将1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-5-甲基-L-脯氨酸(585mg，1.31mmol 4∶1的该5-甲基异构体的混合物)和(0.202ml，1.45mmol)的三乙胺的5ml的THF溶液冷却到-15℃，然后滴加含氯甲酸乙酯(0.138ml 1.45mmol)的3mlTHF溶液。10分钟后加入3ml浓氨水，在0℃搅拌该混合物2小时。加入保护氯化铵溶液，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残留物用快速SiO2柱层析，用甲醇/二氯甲烷(3/97)洗脱，得到标题产物的4∶1的5-甲基异构体混合物(340mg，58％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)0.95*(d，3H)；1.08(d，3H)；1.34(m，1H)；1.45*(m，1H)；1.72(m，1H)；1.88(m，1H)；2.01(m，1H)；2.26*(m，1H)；2.88(m，1H)；3.18(dd，1H)；3.31*(m，1H)；3.73(m，1H)；3.96(m，4H)；6.92(d，1H)；7.02*(d，1H)；7.19-7.36(m，3H)；7.49(m，1H)；7.57(m，1H)；8.36-8.44(m，2H)；9.74(m，1H)(*＝minor isomer peaks)；Mass Spectrum(M+H)+444.
*＝较少异构体峰1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-5-甲基-L-脯氨酸起始原料用以下方法制备用实施例3相当步骤中描述的同样的方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和5-甲基-L-脯氨酸进行偶联反应得到1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-5-甲基-L-脯氨酸(4∶1的5-甲基异构体的混合物)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6+D2O)1.11*(d，3H)；1.33(d，3H)；1.48(m，1H)；1.51*(m，1H)；1.78*(m，1H)；2.04(m，1H)；2.18(m，1H)；3.41(m，1H)；3.66(m，1H)；3.94-4.17(m，4H)；4.49(d，1H)；7.26(m，1H)；7.52(m，2H)；8.42(m，2H)(*＝minor isomer peaks)；Mass Spectrum(M+H)+445.
*＝较少异构体峰实施例351-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌嗪-2-甲酰胺方法(a) 将3-(氨基羰基)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(400mg，0.73mmol)的4MHCL的20ml二氧杂环己烷溶液搅拌3小时。然后将反应混合物蒸发，残留物重新溶解于甲醇中，然后用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗涤，用含7N氨水的甲醇溶液洗脱，得到白色固状标题产物(325mg，100％)。
1H NMRSpectrum(DMSOd6)2.04(m，1H)；2.40(brs，1H)；2.73(m，5H)；3.01(d，1H)；3.41(d，1H)；3.79(d，1H)；3.96(s，3H)；7.23(m，3H)；7.30(t，1H)；7.51(t，1H)；7.59(t，1H)；8.41(s，1H)；8.44(s，1H)；9.74(s，1H)；Mass Speptrum(M+H)+445.
3-(氨基羰基)-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯起始原料用以下方法制备
将1-[(苄氧基)羰基]-4-(叔丁基氧羰基)哌嗪-2-甲酸(2.0g，5.49mmol)和三乙胺(0.842ml，6.04mmol)的20mlTHF溶液冷却至-15℃，滴加氯甲酸乙酯(0.577ml，6.04mmol)的5mlTHF溶液。10分钟后加入10ml浓氨水，混合物在0℃搅拌2小时。然后加入饱和氯化铵溶液，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，残留物重新溶于50ml甲醇，然后用氮气净化系统，加入10％钯碳(0.18g，10％by mass of residue)，然后将混合物搅拌3小时。混合物过滤，减压浓缩得到白色固状3-(氨基羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(700mg，56％)1H NMRSpectrum(DMSOd6)1.40(s，9H)；2.54(d，1H)；2.83(m，3H)；3.05(dd，1H)；3.62(d，1H)；3.85(m，1H)；7.08(brs，1H)；7.24(brs，1H).
用实施例3相当步骤中描述的同样的方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和3-(氨基羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯进行偶联反应得到3-(氨基羰基)-4-(4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.41(s，9H)；2.13(t，1H)；2.90(dd，2H)；3.08(t，1H)；3.18(m，1H)；3.49(d，1H)；3.65(d，1H)；3.86(d，2H)；3.95(s，3H)；7.22(s，1H)；7.32(m，3H)；7.51(t，1H)；7.58(t，1H)；8.39(s，1H)；8.45(s，1H)；9.74(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+545.
实施例361-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-甲基哌嗪-2-甲酰胺方法(d) 将硫酸镁(73mg，0.61mmol)、低聚甲醛(76mg，0.61mmol)和氰基硼氢化钠(18mg，1.21mmol)加入到1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌嗪-2-甲酰胺(135mg，0.30mmol，实施例35)的5ml甲醇溶液中。混合物在50℃加热1.5小时，冷却，过滤，用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗涤，用含7N氨水的甲醇溶液洗脱。合并滤液，蒸发。残留物用快速SiO2柱层析提纯，用极性逐渐增加的甲醇/二氯甲烷(5/95～10/90)混合物洗脱，得到白色固状标题产物(105mg，76％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)2.18(m，6H)；2.57(s，1H)；2.79(m，2H)；2.92(dd，1H)；3.44(d，1H)；3.84(d，1H)；3.96(s，3H)；7.22(s，1H)；7.30(m，3H)；7.51(t，1H)；7.58(t，1H)；8.40(s，1H)；8.44(s，1H)；9.75(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+459.
实施例371-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-(2-甲氧乙基)哌嗪-2-甲酰胺方法(d) 将三乙酰氧基硼氢化钠(79mg，0.37mmol)加入到搅拌的1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)哌嗪-2-甲酰胺(110mg，0.25mmol，实施例35)，甲氧基乙醛(24mg含17％水的溶液，0.37mmol)和3A分子筛(250mg)的5％乙酸/二氯甲烷(10ml)的混悬液中。1小时后，未观察到产物生成，因此再加入10个当量的甲氧基乙醛和三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌该混合物两小时，然后过滤，减压浓缩，残留物重新溶解于甲醇中，然后用IsoluteSCX柱吸附，用甲醇洗涤，用含7N氨水的甲醇洗提，合并包含所需产物的流分，蒸发。残留物用快速SiO2柱层析提纯(甲醇/二氯甲烷＝5/95)，得到白色固状标题产物(30mg，24％)。
1H NMR Spectrum(DMSOd6+d4AcOH)2.30-2.41(m，3H)；2.66(m，2H)；2.82(d，2H)；3.04(m，2H)；3.24(s，3H)；3.49(m，3H)；3.84(d，1H)；3.95(s，3H)；7.22(s，1H)；7.28(t，1H)7.48(t，1H)；7.56(t，1H)；8.38(s，1H)；8.43(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+503.
实施例381-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-(二甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺方法(a) 用实施例3相当步骤中的同样的方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和4-(二甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺(商业品，或通过日本专利JP03188030实施例2中描述的方法，用1-苄基-4-(二甲基氨基)哌啶-4-甲酰胺的脱苄基化反应制备)进行偶联反应得到标题产物。
1HNMR Spectrum(DMSOd6)1.65(t，2H)；2.03(d，2H)；2.16(m，8H)2.69(m，2H)；3.58(s，2H)；3.95(s，3H)；6.96(d，2H)；7.20(s，1H)；7.28(t，1H)；7.49(t，1H)；7.54(t，1H)；8.32(s，1H)；8.43(s，1H)；9.83(s，1H)；Mass Spectrum487.
实施例391-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-2-甲基脯氨酰胺方法(a)
用实施例3相当步骤中描述的同样的方法，用4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和2-甲基脯氨酰胺进行偶联反应得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.22(s，3H)；1.73(m，3H)；2.06(m，1H)；2.49(s，1H)；2.87(m，1H)；3.48(d，1H)；3.86(d，1H)；3.95(s，3H)；7.12(s，1H)；7.21(s，1H)；7.28(t，1H)；7.52(m，2H)；7.61(s，1H)；8.37(s，1H)；8.42(s，1H)；9.77(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.
2-甲基脯氨酰胺起始原料用以下方法制备用实施例3相当步骤中描述的同样的方法，将1-(叔丁氧羰基)-2-甲基脯氨酸进行偶联方法和脱保护得到标题产物。
1H NMR(spectrum)(DMSOd6)1.22(s，3H)；1.40(m，1H)；1.58(m，2H)；2.02(m，1H)；2.70(m，1H)；2.92(m，1H)；6.86(s，1H)；7.41(s，1H).
实施例40(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-甲基-L-脯氨酰胺(方法(c) 将(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-甲基-L-脯氨酸用实施例34相当的步骤中描述的同样的方法进行偶联反应，得到标题产物。
1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.09(d，3H)；1.93(m，1H)；2.12(m，1H)；2.40(m，1H)；2.49(m，1H)；2.59(d，1H)；2.96(m，1H)；3.56(d，1H)；3.92(m，4H)；7.15(s，1H)；7.19(s，1H)；7.28(m，2H)；7.52(m，2H)；8.37(s，1H)；8.42(s，1H)；9.76(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+444.
用作起始原料的(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-甲基-L-脯氨酸用下述方法制备将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛(carbaldehyde)和(3S)-3-甲基-L-脯氨酸用实施例3的相当步骤中描述的同样的方法进行偶联反应，得到(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-甲基-L-脯氨酸；1H NMR Spectrum(DMSOd6)1.08(d，3H)；1.41(m，1H)；1.99(m，1H)；2.25(m，1H)；2.63(q，1H)；2.92(d，1H)；3.14(m，1H)；3.91(m，4H)；4.06(d，1H)；7.18(s，1H)；7.25(m，1H)；7.48(m，2H)；8.39(m，2H)；Mass Spectrum(M+H)+445.
实施例411-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(方法(c) 在1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(200mg，0.48mmol)的DMF(2ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.42ml，2.40mmol)，然后加入HATU(274mg，0.72mmol)。10分钟后，加入氯化铵(39mg，0.72mmol)，室温下搅拌反应混合物过夜。粗品用质谱触发的制备HPLC(mass triggered preparative HPLC)纯化，得到粉末状标题化合物(11mg，5％)；1H NMR Spectrum(DMSO d6)3.16(m，1H)，3.22(brs，2H)，3.60(brs，2H)，3.81(brs，2H)，3.96(s，3H)，6.94(brs，1H)，7.20(s，1H)，7.28(t，1H)，7.36(brs，1H)，7.48-7.53(m，2H)，8.28(s，1H)，8.43(s，1H)+NH；Mass Spectrum(M+H)+416.
用作起始原料的1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸用下述方法制备将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和3-羧基氮杂环丁烷用实施例3的相当步骤中描述的同样的方法进行偶联反应，得到白色粉末状的1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸(120mg，65％)；1H NMR Spectrum(DMSO d6)3.17(m，1H)，3.26(m，2H)，3.52(m，2H)，3.67(s，2H)，3.94(s，3H)，7.17(s，1H)，7.25(t，1H)，7.46(m，2H)，8.24(s，1H)，8.41(s，1H)；Mass Spectrum(M+N)+417.
实施例421-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮杂环丁烷-2-甲酰胺(方法(c) 将1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸(200mg，0.48mmol)和三乙胺(74微升，0.53mmol)的四氢呋喃(9ml)溶液冷至-15℃。逐滴加入氯甲酸乙酯(51ul，0.53mmol)，10分钟后，加入浓氨水(0.84ml)。在0℃搅拌该化合物2小时。加入饱和氯化铵溶液，分离各层。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗品用质谱触发的制备HPLC纯化，得到粉末状标题产物(28mg，14％)；1H NMRSpectrum(CDCl3)2.01(m，1H)，2.26(m，1H)，2.92(m，1H)，3.31(信号隐藏在溶剂下，1H)，3.60-3.67(m，2H)，3.80(d，1H)，3.95(s，3H)，7.20-7.30(m，4H)，7.48-7.55(m，2H)，8.32(s，1H)，8.43(s，1H)，9.82(brs，1H)；Mass Spectrum(M+H)+416.
用作起始原料的1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸用下述方法制备将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和氮杂环丁烷-2-甲酸用实施例3的相当步骤中描述的同样的方法进行偶联反应得到1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸；1H NMR Spectrum(DMSO d6)2.14(m，2H)，2.85(m，1H)，3.59(t，1H)，3.72(d，1H)，3.79(s，1H)，3.87(d，1H)，3.93(s，3H)，7.14(s，1H)，7.25(t，1H)，7.45(t，1H)，7.53(t，1H)，8.40(s，1H)，8.65(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+417.
实施例431-(1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙基)-L-脯氨酰胺 将1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙酮(ethanone)和(2S)-脯氨酰胺用类似于实施例3中描述的方法进行偶联反应得到标题化合物的异构体混合物，异构体比率为6∶1。
1H NMR(spectrum)(DMSOd6+D2O)1.31(d，3H)；1.44*(d，3H)；1.72(m，3H)；2.08(m，1H)；2.21m，1H)；2.79*(m，1H)；2.98(m，1H)；3.21(m，1H)；3.95(s，3H)；3.96*(s，3H)；4.20(m，1H)；4.39*(m，1H)；7.19*(s，1H)；7.20(s，1H)；7.31(dt，1H)；7.55(m，2H)；8.41(s，1H)；8.42*(s，1H)；8.43*(s，1H)；8.46(s，1H)(*＝minor isomer peaks)；Mass spectrum(M-H)-442.
*＝较少异构体峰用作起始原料的1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙酮用下述方法制备
将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基三氟甲磺酸酯(3g，6.64mmol、实施例1，起始原料的制备)溶于DMF(21ml)中，加入正丁基乙烯醚(4.3ml，33.2mmol)、三乙胺(2.3ml，16.6mmol)、3-双(二苯基膦基)丙烷(438mg，1.06mmol)和乙酸钯(223mg，1mmol)。反应化合物在80℃加热2小时，然后冷至室温搅拌过夜。加入2M盐酸(24ml)，搅拌该化合物0.5小时。将该化合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压浓缩。所得固体悬浮于甲醇，过滤，得到淡黄色1-{4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}乙酮(1.7g，74％)7.49(t，2H)；8.48(s，1H)；8.72(s，1H)；10.19(s，1H)；Mass Spectrum(MH)实施例44(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉基-6-基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺 (1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉基-6-基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺用实施例41的相当步骤中描述的同样的方法从(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉基-6-基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸合成得到；1H NMR Spectrum(DMSOd6)0.34(m，1H)；0.78(q，1H)；1.45(m，1H)；1.67(m，1H)；2.52(m，1H)；2.87(d，1H)；3.15(d，1H)；3.50(d，1H)；3.88(d，1H)；3.95(s，1H)；7.15(d，1H)；7.22(s，1H)；7.29(m，2H)；7.51(m，1H)；7.58(m，1H)；8.29(s，1H)；8.45(s，1H)；9.75(s，1H)；Mass Spectrum(M+H)+442.用作起始原料的(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉基-6-基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸用下述方法制备将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和顺式-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(Aldrich)用实施例3的相当步骤中描述的同样的方法进行偶联反应得到(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉基-6-基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸；1H NMR Spectrum(DMSO d6)0.30(m，1H)；0.89(q，1H)；1.37(m，1H)；1.63(m，1H)；2.59(dd，1H)；3.02(d，1H)；3.24(d，1H)；3.79(d，1H)；3.91(m，4H)；7.19(s，1H)；7.27(t，1H)；7.48(t，1H)；7.54(t，1H)；8.24(s，1H)；8.43(s，1H)；9.87(brs，1H)；Mass Spectrum(M+H)+443.
实施例45(1R，5S，6r)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺 将4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-甲醛和(1R，5S，6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺用实施例3相当步骤中描述的同样的方法进行偶联反应得到(1R，5S)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；1H NMR Spectrum(DMSO d6)1.72(m，2H)；1.91(m，1H)；2.52(m，2H)；3.00(d，2H)；3.75(s，2H)；3.96(s，3H)；6.66(s，1H)；7.21(s，1H)；7.29(t，1H)；7.37(s，1H)；7.52(m，2H)；8.24(s，1H)；8.43(s，1H)；9.79(s，1H).用作起始原料的(1R，5S，6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺用下述方法制备将(1R，5S)-3-[(苄氧基)羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸用实施例35相当步骤中描述的同样的方法进行偶联和脱保护反应，得到(1R，5S，6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺；
1HNMR Spectrum(DMSO d6)1.39(m，1H)；1.65(m，2H)；2.72(d，2H)；2.87(d，2H)；6.65(bra，1H)；7.25(brs，1H).
实施例46药用组合物下面示例了制备用于人类治疗或预防的本发明代表性的药物剂型，如此处所定义(活性成份被称作“化合物X”)(a)片剂I mg/片化合物X............................................................100乳糖Ph.Eur.........................................................182.75交联羧甲基纤维素钠.................................................12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)...............................................2.25硬脂酸镁...........................................................3.0(b)注射剂I (50mg/ml)化合物X............................................................5.0％w/v1M氢氧化钠溶液.....................................................15.0％v/v0.1M盐酸(调节pH至7.6)聚乙二醇400........................................................4.5％w/v注射用水加至100％。
上述组合物可用药学领域中众所周知的常规程序制备。如片剂I可通过将组分混合在一起，并压制成片制得。
权利要求
1.一种式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐 其中R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基，或下式的基团Q1-X3-其中X3是O或S，Q1是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻的C原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4是氢或(1-6C)烷基，其中在R1取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基在CH2＝或HC≡端任选带有取代基，所述取代基选自卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团-Q2-X4-其中X4是连接键或选自CO和N(R5)CO，其中R5是氢或(1-6C)烷基、Q2是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中在R1取代基内的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或选自下式的基团-X5-Q3其中X5是连接键或选自O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6是氢或(1-6C)烷基，Q3是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基内的任何杂环基团基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可相同或不同，它们选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或选自下式的基团-X6-R7其中X6是连接键或选自O、N(R8)和C(O)，其中R8是氢或(1-6C)烷基，R7是卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基内的任何杂环基团基任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；X1是(C(R9)2)n，其中每一个R9可相同或不同，选自氢、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、卤素(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(3-7C)环烷基和(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基，或两个R9基团与连接它们的碳一起形成(3-7C)环烷基环，n是1或2，条件是当R9基团为羟基或(1-4C)烷氧基时，n是2，连接羟基或(1-4C)烷氧基的碳原子不再与其它的氧或氮原子相连接；Qa是非芳香性的饱和或部分不饱和的杂环基，该杂环基含有一个氮杂原子和任选1、2或3个选自O、S和N的其它的杂原子，所述基团通过Qa中的氮杂原子与式I中的X1相连；q是0、1、2、3或4；每一个W，可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团-X7-R10其中X7是连接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11是氢或(1-6C)烷基，R10选自(1-6C)烷基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、(1-6C)烷氧基、氰基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰氧基的基团取代，或两个W基团形成(1-4C)亚烷基桥，该(1-4C)亚烷基桥任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可相同或不同，它们选自卤素、羟基、氧代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基；X2选自CH2C(O)、CH2SO2、C(O)和SO2；其中Z选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-4C)烷基、杂环基、杂环基-(1-4C)烷基、芳基和芳基-(1-4C)烷基，Z取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、S、SO、SO2、N(R12)和CO，其中R12选自氢和(1-6C)烷基，其中在Z取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在CH2＝或HC≡端带有取代基，该取代基选自卤素、羧基、氨基甲酰基，其中在Z取代基内的任何烷基、亚烷基或(3-7C)环烷基任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自以下的取代基羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基、(3-7C)环烷基和杂环基，其中在Z取代基内的任何芳基或杂环基上任选带有一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(2-6C)烷酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基，其中在Z取代基内的任何杂环基上任选带有一个或两个氧代或硫代取代基，条件是任何所述氧代取代基不在与杂环基中的环氧原子相邻的碳原子上；R20是氢、(1-6C)烷基、羟基-(2-6C)烷基或(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基；a是1、2、3、4或5；每一个R3，可相同或不同，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基。
2.权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其具有式IA 其中R1选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或下式的基团Q1-X3-其中X3是O或S，Q1是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1取代基中的任何(2-6C)亚烷基链中相邻的C原子任选被插入到链中的基团分隔，该基团选自O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4是氢或(1-6C)烷基，其中在R1取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团在CH2＝或HC≡端任选带有取代基，该取代基选自卤素、羧基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或选自下式的基团Q2-X4-其中X4是连接键或选自CO和N(R5)CO，其中R5是氢或(1-6C)烷基，Q2是杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中在R1取代基内的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素、(1-6C)烷基、羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团-X5-Q3其中X5是连接键或选自O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6是氢或(1-6C)烷基，Q3是(3-7C)环烷基、(3-7C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)环烯基、(3-7C)环烯基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中在R1取代基内的任何杂环基任选带有1、2或3个取代基，它们可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰氨基，或选自下式的基团-X6-R7其中X6是连接键或选自O、N(R8)和C(O)，其中R8选自氢或(1-6C)烷基，R7选自卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧羰基-(1-6C)烷基，其中在R1上取代基内的任何杂环基任选带有1个或2个氧代或硫代取代基；X1是(C(R9)2)n，其中每一个R9可相同或不同，选自氢、羟基、(1-4C)烷基、卤素(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、n是1或2，或两个R9基团和连接它们的碳原子一起形成(3-7C)环烷基环，条件是当R9是羟基时，n是2，连接羟基或(1-4C)烷氧基的碳原子不再与另一氧或氮原子相连；每一个W，可相同或不同，选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氧代、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团-X7-R10其中X7是连接键或选自O、CO和N(R11)，其中R11是氢或(1-6C)烷基，R10是(1-6C)烷基，其任选被一个或多个选自卤素、羟基、(1-6C)烷氧基、氰基、氨基、N-(1-6C)烷基氨基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰氨基、氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基和(2-6C)烷酰氧基的取代基取代，X2选自C(O)和SO2；Z选自氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基，在Z取代基内的任何(2-6C)亚烷基链中相邻的碳原子任选被插入到链中的基团分隔，所述基团选自O、S、SO、SO2、N(R12)和CO，其中R12选自氢和(1-6C)烷基，其中在Z取代基内的任何CH2＝CH-或HC≡C-基团任选在CH2＝或HC≡端带有取代基，该取代基选自卤素、羧基、氨基甲酰基，其中在Z取代基内的任何烷基或亚烷基任选带有一个或多个卤素或(1-6C)烷基取代基，或选自羟基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基的取代基或(3-8C)环烷基或杂环基，其中的任何一个可任选被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-4C)烷基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-3C)烷氧基、(2-4C)烯氧基、(2-4C)炔氧基、(1-4C)烷硫基、(1-4C)烷基亚磺酰基、(1-4C)烷基磺酰基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷氧羰基；每一个R3，可相同或不同，选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基和N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基；X8选自CH2、O或NR13，其中R13是氢、卤素、三氟甲基、羧基、氨基甲酰基、氨基磺酰基、甲酰基、巯基、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷氧羰基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或选自下式的基团-X7-R10其中X7和R10如上所定义；a是1、2、3、4或5；b是0或1；q是0、1、2、3或4；并且R20是氢、(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基(2-6C)烷基。
3.权利要求1的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中Qa选自氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基1，3-噻唑烷-3-基、吗啉代和哌嗪-1-基。
4.权利要求1-3中的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中-X2NZR20基团在与X1相连的Qa的环氮原子的邻(2-)位。
5.权利要求2的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中b为0。
6.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中R1选自氢、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基。
7.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中R1为(1-3C)烷氧基。
8.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中X1为CHR9，其中R9选自氢和(1-4C)烷基。
9.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中X1为CH2。
10.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中q为0、1或2，每个W可相同或不同，它们选自羟基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、羟基-(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。
11.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中X2为C(O)。
12.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中R20为氢。
13.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中Z选自氢、(1-3C)烷基、(2-3C)烯基、(2-3C)炔基、羟基-(2-3C)烷基、(1-3C)烷氧基-(2-3C)烷基和氰基-(1-3C)烷基。
14.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中Z和R20都为氢。
15.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中在式I的喹唑啉环的4-位的苯胺基选自3-氯-4-氟苯胺基、3-溴-2-氟苯胺基、3-氯-2-氟苯胺基、2-氟-5-氯苯胺基、3-溴苯胺基和3-乙炔基苯胺基。
16.前述权利要求中任一项的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中在式I的喹唑啉环的4-位的苯胺基为3-氯-2-氟苯胺基。
17.权利要求1的式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其具有式IB R1为(1-4C)烷氧基；R9为氢或甲基；q为0、1或2；每个W可相同或不同，如权利要求1中所定义；Z选自氢和(1-3C)烷基；a为1或2；和每个R3可相同或不同，它们选自氟、氯、溴和乙炔基。
18.权利要求17的式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其中喹唑啉环4-位上的苯胺基选自3-氯-4-氟苯胺基和3-溴-2-氟苯胺基。
19.权利要求1的喹唑啉衍生物，选自1)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-脯氨酰胺；2)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺；3)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-L-脯氨酰胺；4)(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-L-脯氨酰胺；5)(4S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；6)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；7)1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-L-脯氨酰胺；8)1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酰胺；9)(4R)-1-({4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；10)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-羟基-D-脯氨酰胺；11)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-D-脯氨酸；和12)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-N，N-二甲基-L-脯氨酰胺；或其药学可接受盐。
20.权利要求1的喹唑啉衍生物，选自1)(4R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；2)(3S)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-羟基-L-脯氨酰胺；3)(4R)-1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-4-乙氧基-D-脯氨酰胺；4)1-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-2-甲基脯氨酰胺；和5)(1S，5R)-3-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺；或其药学可接受盐。
21.一种药用组合物，所述药用组合物包含前述权利要求中任一项的式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐以及药学可接受稀释剂或载体。
22.权利要求1-20中任一项的式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐，其作为药物使用。
23.权利要求1-20中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐在生产用于在温血动物如人类中产生抗增殖作用的药物中的用途。
24.权利要求1-20中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐在生产用于治疗温血动物如人类的癌症的药物中的用途。
25.一种在需要这种治疗的温血动物如人类中产生抗增殖作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-20中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐。
26.一种治疗需要这种治疗的温血动物如人类的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-20中任一项定义的式I的喹唑啉衍生物或其药学可接受盐。
27.一种制备权利要求1中定义的式I喹唑啉衍生物的方法，所述方法包括方法(a)将式(II)的化合物 其中n、a、R1、R3和R9如权利要求1所定义，只不过需要时对任何官能团进行保护，与式(III)的化合物反应 其中X2、W、Z、R20b和Qa如权利要求1所定义，只不过需要时对任何官能团进行保护；或方法(b)将式(XX)的化合物 其中R1、R3、R9、n和a如权利要求1所定义，只不过需要时对任何官能团进行保护，L为离去基团，与上面的方法(a)中所定义的式(III)的化合物反应；或方法(c)为了制备其中X2为C(O)的式I的喹唑啉衍生物，可方便地在合适的碱的存在下，将式(XXI)的喹唑啉或其反应性的衍生物 其中R1、R3、W、a、q、X1和Qa如权利要求1所定义，只不过需要时对任何官能团进行保护，与式XXII的化合物或其盐HN(R20)ZXXII进行偶联反应，其中R20和Z如权利要求1所定义，只不过需要时对任何官能团进行保护；或方法(d)用适当的醛对相应的包含NH基团的式I的喹唑啉衍生物进行还原氨化反应；或方法(e)为了制备其中R1为羟基的式I的喹唑啉衍生物，裂解其中R1为(1-6C)烷氧基的式I的喹唑啉衍生物；或方法(f)为了制备其中R1通过氧原子与喹唑啉环相连的式I的喹唑啉衍生物，将式(XXIII)的化合物 其中R3、R20、Z、W、a、q、X1、X2和Qa如权利要求1所定义，只不过需要时对任何官能团进行保护，与式R1’OH的化合物进行偶联反应，其中R1’如本文权利要求1中对R1的定义，为氧连接基团之一，只不过需要时对任何官能团进行保护；然后，如果需要(以任何次序)(i)将式I的喹唑啉衍生物转化为另一个式I的喹唑啉衍生物；(ii)通过常规方式除去存在的任何保护基团；和(iii)生成药学可接受盐。
全文摘要
本发明涉及式(I)的喹唑啉衍生物，其中R
文档编号C07D413/14GK1882576SQ200480033524
公开日2006年12月20日 申请日期2004年9月13日 优先权日2003年9月16日
发明者L·F·A·亨内奎恩, C·T·哈尔萨尔 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司