专利名称：用作金属蛋白酶抑制剂的(2，5-二酮咪唑啉-1-基)-n-羟基-乙酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的化合物，它们的制备方法，包含它们的药物组合 物和它们在治疗中的用途，所述化合物为基质金属蛋白酶，尤其是金 属蛋白酶12(MMP-12)的选择性抑制剂。
背景技术：
金属蛋白她代表蛋白酶(酶类)的超家族，近年来，其数量明显增 加。从结构和功能方面考虑，已将这些酶分为家族和亚科N.M. Hooper FEBS letters 354, 1-6 (1994)。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶 (MMPs)，其包含锌的内肽酶家族，例如胶原蛋白(MMP1、 MMP-8、 MMP-13、 MMP48)、明胶酶(MMP-2、 MMP-9)、基质降解酶(MMP-3、 MMIM0、 MMP-ll)、基质溶解因子(MMP-7、 MMP-26)、金属弹 性蛋白酶(MMP-12)、釉质溶解蛋白(MMP20)、MT-MMPs(MMP44、 MMP-15、 MMP画16、 MMP-17、 MMP-24、 MMP-25)。MMPs为包含锌的内肽酶家族，其能切割大的生物分子如胶原蛋 白、蛋白多糖和粘连蛋白，这是在正常生理条件下组织生长和重构例 如胚胎发育和骨形成必需进行的过程。其表达受到促炎细胞因子和/ 或生长因子的向上调节。MMP，s是作为非活性的酶原分泌的，其一经 活化就受到内源性抑制剂，例如金属蛋白酶(HMP)和a-巨球蛋白的组 织抑镧剂的控制。Chapman, K.T.等人.，J. Med. Chem. 36, 4293-43W (1993); Beckett, R.P.等人.,DDT 1,16-26 (1996)。涉及酶的疾病的特征似 乎是活性酶和内源性抑制剂之间化学当量的失衡导致过度的组织分裂 和经常性的降解。McCacliren， S. S.， Arthritis Rheum. 34, 1085-1093 (丽)。MMPs的过度表达和活化与大量疾病相关，所述疾病例如癌症、 瘤转移、类风湿性关节炎、关节炎、慢性炎症障碍例如肺气肿、心血管障碍例如动脉粥样硬化、角膜溃疡、牙疾病例如龈炎和牙周病及神经错乱例如多发性硬化症。CWrivi, R. G. S.等人.，Int. J. Cancer, 58, 460-464(1994); Zucker， S.， Cancer Research, 53, 140-144(1993)。另外， 最新研究表明，MMP-12在小鼠吸烟诱导的肺气肿的形成中是必需的。 Science, 277， 2002(丽)。MMP12,也称为巨噬细胞弹性蛋白酶或金属弹性蛋白酶，最初由 Shapiro等人(J.BiologicalChemistry, 267,4664(1992))在小鼠中克隆， 并且在1995年由该小组在人类中克隆。在结构上，proMMP-12由原结 构域、包含锌结合部位的催化域和C-末端血红素蛋白样域组成。重组 体人MMP-12可以通过如下所述的自催化活化，且由Shapiro等人在 "Macrophage Elastase" in Handbook of Proteolytic E呵mes 2004(Eds A J Barrett等人)pp .540-544Acaderaic Press, San Diego中进行综述。MMP-12优选在活化的巨噬细胞中表达，其在单核细胞中的表达 可受到细胞因子例如GM-CSF和CD40信号的诱导。除弹性蛋白之外， MMP-12可以降解许多底物，包括IV型胶原蛋白、粘连蛋白、层粘连 蛋白、玻璃体结合蛋白、蛋白多糖、软骨素硫酸盐、髓磷脂碱性蛋白、 a-糜蛋白酶和纤溶酶原。其也可以活化MMP-2和MMP-3。 MMP-12 为小鼠中巨噬细胞调节的蛋白水解作用和基质侵袭必需的。有人提出 MMP-12在主动脉动脉瘤的发病中和在肺气肿的发展中起直接作用， 这些病由吸香烟、木柴烟雾(wood smok)和城市烟雾的慢性吸入引起。已经证实MMP-12是由吸烟者的肺泡巨噬细胞分泌的(Shapiro等 人，J.Biological Chemistry, 268， 23824, (1993)),以及在动脉粥样硬化 患者损害的泡沬细胞中分泌(Matsumoto等人，Am. J. Pathol, 153， 109, (1998))。 COPD小鼠模型由吸香烟六个月，每周六天，每天吸两支香 烟的小鼠产生。野生型小鼠在经此处理后会发展为肺气肿。当在该模 型中用除去了MMP-12的小鼠试验时,它们没有发展为明显的肺气肿， 这更强地表明MMP-12为COPD发病的关键酶。在Anderson和 Shinagawa, Current Opinion in Anti-inflammatory and Immunomodulatoiy Investigational Drags : 29-38 (1999)中讨论了 MMPs例如MMP-12在 COPD(肺气肿和支气管炎)中的作用。最近发现，吸烟增加了人类颈动 脉噬菌斑Kangavari中巨噬细胞浸润和衍生自巨噬细胞的MMP-12的表达(Matetzky S， Fishbein MC等人，Circulation 102， (18)， 36-39 Suppl. S， Oct 31, (2000))。除了在病理学中具有这些可能非常有害的酶的作用，MMJPs在细 胞再生长和在健康组织再循环中起主要作用。MMPs在临床环境中的 广谱抑制作用导致肌骨胳的强直和疼痛。H. S. Rasmussen和P. P. McCaim, Pharmacol. Ther.， 75, 69-75 (1997)。在长期给药中，这一副作 用和其它与广谱抑制作用有关的副作用可能会增加。因此，能提供选 择性MMP抑制剂将是非常有利地。对这些MMP-12活性的抑制被认为有助于改善和预防上述讨论的 起因于或与MMP-12的活性相关的疾病。因此，期望能开发出MMP-12 抑制剂。许多金属蛋白酶抑制剂是已知的，描述于现有文献中(例如参见 Beckett R. P.和Whittaker M.,在1998， EXp. Opin. Ther. Patents 8 (3):259-282中,WWttaker M.等人在1999, Chemical Reviews 99 (9): 2735-2776中对MMP抑制剂进行的综述)，其中回顾了大量已知的 MMP抑制剂化合物。它们表明有效的MMP抑制剂需要锌结合基团，即，能螯合活性部位锌(n)离子的官能团，至少一个能提供与酶骨架相互作用的氢键的官能团和经过有效的范德华力与酶亚位点相互作用的 —个或多个侧链。已知的MMP抑制剂锌结合基团包括羧基、异羟肟酸 基、硫氢基或氢硫基。尽管异羟肟酸作为锌配合物具有很强的亲合力，异羟膀酸抑制剂 对MMP家族显示出相当程度的特异性MMP家族一个成员的有效抑 制剂可能仅仅具有较小的抗MMP家族另一 种成员的效果。这些显示出 的特异性典型地依赖抑制剂其它的部分，例如P1、 P2、 P3和P4单元 的特性。不希望以任何方式受到理论的束缚，或者受到特定实验性束 缚模式的限制，理论性概念P1、 P2、 P3和P4用于本文仅为了方便， 其基本上具有它们常规的含义，如Schechter&Berger在(1976)Biochem Biophys Res Coram 27 157-162中解释的，表示那些被认为分别填充所 述酶的Sl、 S2、 S3和S4亚位点的抑制剂的那些部分，其中SI邻近切 割位点，S4远离切割位点。有一些专利公开了金属蛋白酶或同功酶的异羟肟酸盐基抑制剂。WO02 / 028829描述了在新的抗菌药开发中，用于作为实例的肽 脱甲酰基酶(PDF)抑制剂。PDF为含有某些与锌金属蛋白酶相同结构特 点的细菌酶。PDF不切割肽键，但能从作为初期细菌多肽链特征的末 端N-甲酰蛋氨酸中切割N-甲酰基。尽管WO02/028829的化合物包含 异羟躬酸基,但是这些抑制剂显示出的SAR(构效关系)并非有助于肽链 内切酶MMP-12特定抑制剂的设计。内肽酶切割肽链内部，因此，蛋 白水解酶通常能识别许多目标切割位点周围的氨基酸残基。相反，PDF 用于切割不同序列细菌蛋白质的第一个氨基酸上的端基。因此，PDF 的选择性是指识别N-甲酰基甲硫氨酸末端残基，而不是识别相邻的氨 基酸。US 2003/0134827公开了具有连接到大量环酰胺的羟基乙酰胺部 分的化合物，作为MMPs，特别是MMP-3的抑制剂，及聚蛋白多糖酶 和TOF普转换酶(TACB)。尽管乙内酰脲可假定为许多所述环酰胺的一 种，但US 2003/0134827在本发明范围内没有公开化合物的具体实施 例。如在下面生物学实施例中证实的，本发明的化合物具有有效的 MMP-12抑制作用，同时对在US 2003/0134827中阐述的酶有非常高的 选择性。US 6,462,063公开了能抑制C -蛋白酶的取代的乙内酰脲异肟酸 盐。与下述定义的本发明化合物相比，US 6,462,063的化合物含有经由 链连接到乙内酰脲的碳原子上的异羟肟酸，所述链除了包含酸功能基 外，还包含至少三个原子。其通过改变带链的异羟肟酸的长度和乙内 酰脲环的取代类型，而改变酶的结合性质和抑制剂的特异性。因此， 与下述本发明定义的化合物相比,US 6,462,063的异肟酸盐功能团位于 乙内酰脲环的另一侧面，其也进一步被从乙内酰脲中排除出来。这类 化合物之间的这种结构改变公开于US 6,462,063中，基于其中异羟戊 酸经由一个原子链连接到乙内酰脲氮原子上的乙内酰脲异肟酸盐的抑 制剂将导致US6， 462, 063的化合物表现出的SAR与MMP-12特异性抑制剂的设计无关。WO02/074750公开了一类新的起MMP抑制剂作用的化合物，其中抑制剂的锌结合基由五元环状结构例如乙内酰脲基组成。锌结合环 结构连接到一个或多个功能基或侧链上，它们以合适的角度和距离排列以识别适宜MMP12切割位点周围的特征性序列。因此，这种类型 的锌结合抑制剂结合酶的模式基本上不同于具有其它锌结合基的化合 物，例如邻接乙内酰脲核的异羟肟酸，因为异羟膀酸盐锌结合基团的 配合物将使乙内酰脲离开结构化锌。任意其它与异羟肟酸盐不同的取 代基也将显示出远离结构化锌，且将与酶的其它部分相互作用。由于 在WO02/074750中公开的化合物与乙内酰脲异肟酸盐的结合模式不 同，WO02/074750中化合物的Pl、 P2、 P3和P4单元识别的SAR与基 于乙内酰脲异肟酸盐骨架的新MMP抑制剂的设计无关。类似地，US 2005/0171096公开了据称为基质金属蛋白酶和TACE 抑制剂的乙内酰脲衍生物，尽管没有给出有关该抑制剂特异性的说明。 US 2005/0171096的化合物不包含异羟肟酸或常规的锌结合基。这一 点表明乙内酰脲为锌结合基，fel此，这些化合物由P1、 P2和P3单元 显示出的SAR与基于用带有侧链的异羟肟酸取代的乙内酰脲的抑制剂 不同。如以前预示的，现在，我们发现了异羟肟酸乙内酰脲的特定构型， 其为金属蛋白酶抑制剂，且对于选择性抑制MMPs例如MMP-12特别 有兴趣，并且具有想要的活性特征。本发明的化合物具有有益效果、 选择性和/或药动学特性。发明内容根据本发明，其提供了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶 剂化物R:为CrC6烷基、QrC3亚烷基碳环基(alkandiylcarbocydyl)、 0 《3亚烷基杂环基(alkaiidiylheterocycly)，RZ为碳环基或杂环基；R3为H或CrC4烷基； R4为H或Q-Gt烷基；每个RS和RS'独立地为H、 CrCU烷基或卤素；或 Ra和相邻的RS' —起形成双键； 每个RS和W独立地为H、 C,-C4烷基或卤素；或 RS和相邻的RS—起形成双键； R5、 R5'和相邻的R6与R6'—起形成三键； n为1-3, m为0-3;D不存在，或D为醚、硫醚、胺、酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺 连接链；其中基团(CR5R5')n-D-(CRSR6、具有至少两个链原子； X和Y独立地为O或S;其中每个C,-Q烷基任选地被1至3个卤素或羟基取代； 每个CrC6烷基、碳环基或杂环基(包括在任意QrC3亚烷基碳环基或 QrC3亚烷基杂环基基团中的那些)各自任选地被1至3个选自下述的 取代基取代鹵素、酮基、氰基、叠氮基、硝基、C,-C6烷基、QrC3 亚烷基碳环基、QrQ亚烷基杂环基、Z-NRaRb、 Z-O-Rb、 Z-S-助、 Z-C(=NOH)Rb 、 Z C(=0)Rb 、 Z-(OO)NRaRb 、 Z-NRaC(,Rb 、 Z-馳SOpRb 、 Z-S(,pRb 、 Z-S(=0)pNRaRb 、 Z-C(,ORb 、 Z-OC(-O)Rb、 Z-NRaC(=0)ORb或Z"OC(O)NRaRb;其中 每个QrC3亚烷基独立地为键、CrC3直链的或支链的、饱和的碳链或 C2-C3直链或直链的不饱和的碳链；任意QrC3亚烷基碳环基、QrC3亚烷基杂环基的碳环基或杂环基部分 任选地被选自下述取代基取代1至3次卤素、酮、氰基、叠氮基、 硝基、C，-Q烷基、Z"NRaRc、 Z-O-Rc 、 Z-S-Rc 、 Z-C(-O)Rc、 Z-(C,MRaRc 、 Z-NRaC(,Rc 、 Z-NRaSOpRc 、Z-S(-O)pRc 、 Z-S(-O)pNRaRe、 Z-C(,ORc、 Z隱OC(,Rc、 Z-NRaC(,OR0或 Z-OC(,NRaRc; 每个Z独立地为键或CrC3亚烷基； 每个Ra独立地为H或CrC4烷基每个Rb独立地为H或d-CV廣基、QrC3亚烷基碳环基、QrC3亚烷基杂环基；或者Ra和Rb—起与相邻的N原子形成吡咯烷、哌f症、吗啉、哌嗪或N-甲基哌嗪；Re为H或C:-C4烷基；或者Rc和Ra与相邻的N原子一起形成吡咯烷、哌蛇、吗啉、哌嗪或 N-甲基哌嗪每个p独立地为1或者2。在本发明的一个实施方案中，R 基团包含任选地被取代的烷基 链，尤其是支链C2-Q烷基链。优选地，支链存在于位置l,与抑制剂 的主链相邻近，如在如下部分结构中显示的其中R"为CH3、 CH2CH3、 C，鹵代烷基、卤素、羟基；m"为H、 CH3、 CH2CH3、 C,鹵代烷基、鹵素、羟基；R1 *为CrCs任选地被取代的烷基，例如独立地被1-3个选自下述的取代基取代碳环基、杂环基、ZNRaRb、硝基、羟基、氰基、羧基、酮基、卤素、C,省代烷基、d-C4烷基、CrQ烷氧基、C,-C4烷酰基或氨基甲酰基。因此，R1的代表例包括l-甲基丙基、1,1-二甲基丙基、l-乙基-l-甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,1-二乙基丙基、l-乙基丙基、l-甲基丁基、 1,2-二甲基丙基。目前，R1的优选实例包括异丙基、仲丁基和叔丁基。在R1位的取代基，例如距离所述抑制剂主链1-5个原子的任选地 被取代的碳环基或任选地被取代的杂环基可用来改变本发明化合物的 亲脂性。 一般认为，这一部位的适宜选择将赋予抑制剂任意的亲脂性/ 亲水性特性,这些性质是抑制剂提高某些性质所需的，即它们的DMPK 性质。因此，R1 *的适宜实例为用碳环基取代的(],《5烷基或用杂环基 取代的Q-C5烷基，其中所述的碳环基和杂环基任选地被选自cvcv烷 基、酮基或卤素的取代基取代1-4次。因此，R1的优选结构包括<formula>formula see original document page 17</formula>其中n为0、 2、 3或4。在本发明的其它实施方案中，作为R1的CrC3亚烷基碳环基含 有作为CrC3亚烷基组分的亚甲基和作为碳环基组分的C5或Q单环。 因此，在该实施方案中，R"的代表性实例包括(任选地被取代的)苯甲 基、环己基甲基、l-甲基环己基甲基-、环戊基甲基-、1-甲基环戊基甲 基，其中任选的取代基为如上述列出的。在本发明优选的实施方案中，作为R1的QrC3亚烷基碳环基含 有作为QrC3亚烷基组分的键和作为碳环基组分的Cs或C6单环。因此, 在该实施方案中，R'的取代基代表性实例包括(任选地被取代)苯基 或优选的环己基或环戊基，其中所述任选的取代基为如上述列出的。在本发明的其它实施方案中，作为R^的QrC3亚烷基杂环基含有 作为QrC3亚烷基组分的亚甲基和作为杂环基组分的5或6元芳香的、 部分饱和的或不饱和单环。因此，在该实施方案中，R1的代表性实例 包括(任选地被取代的)吡咯基甲基-、吡咯啉基甲基-、吡咯烷基甲基-、 噻唑基甲基、吡啶基甲基-、嘧啶基甲基-、哌啶基甲基-、哌嗪基甲基 或吗啉基甲基，其中任选的取代基为如上述列出的。在本发明的其它实施方案中，作为W的QrC3亚烷基杂环基含有 作为CVC3亚烷基组分的键和作为杂环基组分的5或6元芳香的、部分 饱和的或不饱和单环。因此,在该实施方案中，R1的代表性实例包括(任 选地被取代的)吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噻唑基、吡啶基、嘧 啶基、哌啶基-、哌嗪基或吗啉基；其中任选的取代基为如上述列出的。在本发明典型的实施方案中，R1基团连接的手性中心具有R立 体化学，如在下述部分结构中显示的<formula>formula see original document page 18</formula>该立体化学与D-氨基酸一致，在上下文中，其在作为酶例如蛋白 水解酶抑制剂方面具有意想不到效果。这些酶切割通常由L-氨基酸组 成的蛋白质。因此，大多数蛋白酶类的识别部位优选L-构型。发明的 化合物可以作为R"位的外消旋物给药，但是优选以纯的或基本上光学 纯制剂给药，例如在R'位至少卯n/nee,优选至少95%,例如〉97n/。ee。在本发明的某些实施方案中，X和Y两者都为- S，或者X和Y 的其中一个为-S,而另一个为O,特别地其中X为-O。目前，优选 的是X和Y都为《。在本发明典型的实施方案中，与-(CRSRS')n-EKCR快s')nrR2基连接 的咪唑啉环的立体中心具有S立体化学，如在如下部分结构中描述的本发明的化合物可以作为该位置的外消旋物给药，但是优选以纯 的或基本上光学纯制剂给药，例如在该位置至少卯％ ee,优选至少 95%,例如>97%66。在本发明的其它实施方案中，RA与相邻的RS—起形成烯键，该键 形成与f连接的链的一部分在该实施方案，D通常不存在，m为l或2，每个RS服s'为H。 目前，在与R^连接的手性中心和与(CRSRS')n-D-(CRSR"fR2基连接的手性中心优选的是的立体化学分别具有R和S立体化学。D的代表性实例包括S、 NH、 NMe、 NH(C=0)C(=0)NH、<formula>formula see original document page 18</formula>目前，d的优选实例包括o，即醚键，或d不存在(即 (CR5R5'kD-(CR6R6')m功能基为C,-C6亚烷基链)。适宜地，-(0^115'),1-0-(€^116') |-基总共具有2或3个链原子。-ch2ch2-(2), -ch2ch2chr(3),-ch20-(2), -ch2ochr(3)。 -ch2ch20-(3),-chrnh-(2), -ch2ch2nh-(2)，-ch2oc(=0)nh-(4)， -ch2nh(c=0)0-(4)。每个-(CRSRS'vekcrw)m基后括号中的数字表明链原子数。目前，优选地是n和m分别为1,且D不存在，即 -(CR5R5VD-(CW)m-基为-CH2CHr。在本发明的某些实施方案中，每个RS、R5'和每个ReRf(如果存在) 为h，但是本发明延及支链或被取代的结构，例如其中在任一项碳原 子上的RS和/或RS'为，例如甲基、异-丙基、叔-丁基或氟的那些。为了 避免存在不对称中心，有利地是，在任一碳原子上的RS和R5'和/或R6 和rS'相同，通常为h、 F或Me。在本发明的某些实施方案中，d不存 在，且相邻的r5和r6 —起形成顺式或反式双键在该实施方案中，n和m通常为l,且相邻的W和W为H。在 这种情况下，n或m为M,任一这些链原子的R5、 R5'、 116和116'通常 为h。在本发明的其它的实施方案中，d不存在，且相邻的r5、 r5'、 r6和Rf—起形成三键在本发明的实施方案中，W为碳环基时为任选地被取代的芳环结 构，例如萘基或茚满基，尤其是苯基。在本发明的另一个实施方案中，f为杂环基时为任选地被取代的 芳环结构，例如选自下述的单环吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、吡唑啉、 咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、呋咱、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻嗪、三嗪；或选自下述的二环 噻吩并二呋喃、喷哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、二统吲哚、 异二氢喷哚、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、 嘌呤、喹啉、异喹啉、色满、异色满、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1， 2-二氮杂萘(napthyridine)、 2,3-二氮杂萘或蝶啶。目前优选的112为任选被取代的芳香单环，尤其任选地被取代的 吡咯基、噻唑基、吡啶基或嘧唆基，并且特别是任选地被取代的苯基。在某些实施方案中，W的任选取代基位于相对于 (CRSRS')。-D-(CRSR -键的对、邻或间位。典型地，这些取代基包括 CVCV腐基例如甲基，鹵代CrC2烷基例如氟甲基和三氟甲基-OC,-Q 烷基，例如甲氧基、-C(K))CrQ烷基例如乙酰基或卤素，例如氟。 R2的优选结构为邻位经氟取代的苯基，其中苯基任选地进一步在间位 被取代，优选在对位被取代。在某些实施方案中，R2的任选的取代基位于相对于 (CRWn-D-(CReR"m-键的对位，包含芳香单环，例如上述对f定义 的，特别是任选地被下述取代基取代苯基、吡咯基、噻唑基、吡疲 基或嘧啶基。该任选的取代基通常直接与R2环键合或经由亚甲基、 亚乙基或醚键结合；如下所示在结构n中，描述RZ环仅仅用于阐述，如苯基，但是其它的环状系统也同样适用。显然可见，RZ具有一个，但可能具有两个另外的取 代基R2，其为在前段中描述的邻或间位取代基。其中RS为5元环,本发明这一方面的环取代基当然不能位于对位, 而在位于离-(CRSR5')n-D-(CR^s'H2)m-较远的相应位置。在结构II中，本发明这一方面的环取代基可描述为R7，仅仅为用 于阐述的目的而列举苯基，但是其他的杂芳基单环体系也适用。典型 的仗7环包括苯基、吡咯基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。如下详细说明 的，环W和其连接链D'组成如下实例QrC3亚烷基碳环基、CrC3亚烷基杂环基或-Z-ORb,其中Rb为QrC3亚烷基碳环基、0)《3亚烷 基杂环基。因此，环R7任选地被1至3个选自下述的取代基取代-卤素、酮基、氰基、叠氮基、硝基、d-C4烷基、Z^NRaRc、 Z-O-Rc、 Z-S-Rc、 Z -C(=0)Rc、 Z -(C ,N腿c、 Z NRaC(=0)Rc、 Z-馳SOpRc、 Z>S(=0)pRc 、 Z-S(,p馳Rc 、 Z -C(=0)ORc 、 Z-OC(,Rc 、 Z-NRaC(=0)ORc或Z-OC(,NRaRc。环R7的代表性取代基包括，例如一个或两个选自下述的取代基 C,-Q烷基例如甲基、卤代C,-C2烷基例如氟甲基和三氟甲基、-OC,-C3烷基例如甲氧基、-CX^KVG垸基例如乙酰基或卤素例如氟。在结构II中，与环R"连接的连接链标记为D',通常包含键、亚 甲基或亚乙基连接链(即，作为RS的取代基时，W为QrC3烷二基碳 环基或QrC3烷二基杂环基)或者醚键(即W为Z-ORb,其中Z为键 或亚甲基，0为醚键，且Rb为QrC3亚烷基碳环基或QrC3亚烷基杂 环基)。连接链D'的进一步优选的结构包括C (=0)012和0 2€;(=0)。除非另有定义，上述和下文中使用的科学术语和技术术语和命名 法具有如本发明所属领域普通技术人员通常认为的相同意思，而且， 除非另有说明，应用下述定义。如本文应用的"CrC6烷基"(偶而写成CrC6烷烃基也用于复合表 达式例如CrC6烷氧基等中)意思是指包括含有1至6个碳原子的直链 和支链脂肪碳链，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和其任意简单的异构体。Me表示甲 基。如本文应用的'CrQ烷基'(偶而写成CrC4烷烃基，并且用于复 合表达式中)包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基丁基、1-甲基-环丙基。如本文应用的'QrC3亚烷基(alkanediyl)，意思是措包括键(Q)、 二价直链和支链饱和的碳链，例如亚甲基、亚乙基(ethanediyl)、 1,3-亚 丙基和1，2-亚丙基。如本文应用的'QrC3亚烷基(Alkdiyl)'指键(Q)、 二价€,《3直链 和支链饱和的碳链，例如亚甲基、亚乙基(ethanediyl)、 1,3-亚丙基(1， 3-propanediyl)和1,2-亚丙基或0^3直链和支链的不饱和碳链，例如亚乙基二基(ethenediyl)、亚乙烯基二基(ethynediyl) 、 1,3-亚丙基 二基和1,2-亚丙基二基和亚丙烯基二基(propynediyl)。如本文应用的'QrC3亚烷基-O-CrQ烷基'(偶而縮写成QrC3烷烃 基-O-C，.Q烷经基)指包括C,-C4烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基，其直接键合(即，Co)或通过中间体亚甲基、亚乙基 (ethanediyl)、 1,3-亚丙基或1,2亚丙基链。如本文使用的'酷胺连接链'包括-NRC:(《)-和-C(-0)NRf-,其中 Rf为CrC4烷基例如Me,或者优选为H。如本文使用的'胺连接链'包括-NH-或-NRe-,其中Re为C,-Q烷 基或C(-O)C!-Q烷基。如本文使用的'氨基甲酸酯连接链'包括-OC (C-O)NRf和 -NRC(=0)O-，其中Rf为C,-C4烷基例如Me,或者优选为H。如本文使用的'磺酰胺连接链'包括-NRfS(-0)r和-S(-0)2NRf -,其 中Rf为C,-C4烷基例如Me,或者优选H。鬼基'包括I p2和单-和二烷基氨基,例如NHCrQj烷基和N(C，-C6烷基)2基团，尤其是NHd-C3烷基和N(C,-C3烷基)2,或者二烷基氨基的两个烷基一起形成饱和的环胺例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和吗啉基。'酰氨基'包括NHC(^0)CrC6烷基、Nd-Q烷基C(-O)d-Q烷基。 '氨基甲酰基'包括C(=0)NH2,及单-和二烷基氨基甲酰基，例如 C(^0)NHCrC6烷基和C(-0)N(CVC6烷基)2,特别是C(K))NHCrC3烷 基和C(K))N(C，-C3烷基)2，或者二烷基氨基甲酰基的两个C,-Q烷基一 起形成饱和的环胺，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。如本文使用的'卤代'或卤素包括F、 Cl、 Br、 I,尤其是氯，优选氟。 本文使用的卤代烷基指其中每个碳的1-3个氢原子被卤素，优选 氟取代的烷基。代表性的实例包括二氟甲基和2，2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和2-氟乙基。优选的实例包括三氟甲基和氟甲基。如本文使用的，QrC3亚烷基芳基(alkanediykryl)，包括苯基、萘 基或与C3-C7环烷基稠合的苯基,例如茚满基，其中芳基直接地键合(即 Q)或通过一个中间体亚甲基、亚乙基(ethanediyl)、 1,3-亚丙基 (propanediyl)或1,2-亚丙基(propanediyD基键合,如上述用于Co-C3亚烷基定义中所述的。除非另有说明，芳基和/或其稠合的环烷基部分 任选地被l-3个选自下述的取代基取代商素、羟基、硝基、氰基、羧 基、C,-C6烷基、C,-Q烷氧基、QrC3亚烷基C,-C4烷氧基、C,-C4烷酰 基、氨基、酰氨基、氨基甲酰基、叠氮基、酮基、巯基、C。-C3亚烷基 碳环基、QrC3亚烷基杂环基，其可理解为当取代基为QrC3亚烷基碳 环基或CVC3亚垸基杂环基时，所述的碳环基或杂环基通常不能被 QrC3亚烷基碳环基或QrC3亚烷基杂环基进一歩取代。"芳基"具有相 应的含义，即其中QrC3亚烷基连接链不存在。如本文使用的'CrC3亚烷基碳环基'包括CrC3亚烷基芳基和 CVC3亚烷基C3-C7环烷基；和进一步包含另外稠合的Q-C7环烷基环 的QrC3亚烷基C3-C7环烷基。除非另有说明，芳基和/或环烷基任选地 被1-3个选自下述的取代基取代卣素、羟基、硝基、氰基、羧基、 C，-Cs烷基、d-C4烷氧基、(VC3亚烷基C广Q烷氧基、C广C4烷酰基、 氨基、酰氨基、氨基甲酰基、叠氮基、酮基、巯基、QrQ亚烷基碳环 基和CrC3亚烷基杂环基，其可理解为当取代基为QrC3亚烷基碳环基 或QrC3亚烷基杂环基时，所述的碳环基或杂环基通常不能被QrC3亚 烷基碳环基或CVC3亚烷基杂环基进一步取代。"碳环"具有相应的含 义，即其中QrC3亚烷基连接链不存在。.如本文使用的'CVC3亚烷基杂环'包括单环或双环、饱和的或不饱 和的含杂原子的环状系统，直接键合即(Co)或通过一个中间体亚甲基、 亚乙基(ethanediyl)、 1，3-亚丙基或1,2-亚丙基结合，如上述对0 -(:3亚 烷基所定义的。所述环状系统通过从下述含杂原子单环中除去氢衍生 得到例如吡咯、呋喃、吡咯啉、吡咯垸、四氢呋哺、噻吩、四氢噻 吩、妣唑、咪唑、噁唑、异噁唑、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、 二氧戊环、噻唑、异噻唑、噻唑烷、异噁唑烷、1,2,3三唑、1,2,4三唑、 1，2，3噁二唑、呋咱、噻二唑、四唑、吡啶、吡喃、二氮吡喃、哌徒、 哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吗啉、二噁烷、噻嗪、硫代吗啉，或者从 下述饱和的或不饱和含杂原子二环体系中除去氢衍生得到例如妣咯 嗪、噻吩并呋喃、B别哚、异吲哚、苯并呋喃、异苯并呋喃、二氢吲哚、 异二氢吲哚、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、 嘌呤、喹啉、异喹啉、4H-喹嗪、色烯、色满、异色满、噌啉、喹唑啉、喹噁唑啉、1， 2-二氮杂萘、2， 3-二氮杂萘、蝶啶等。在本文中，任意 具有芳香特征的这些不饱和的环状系统可以被称为杂芳基。除非另有 说明，杂环系统任选地被l-3个选自下述的取代基取代卤素、羟基、 硝基、氰基、羧基、C,-Cs烷基、C,-C4烷氧基、QrC3亚烷基C,-Q烷 氧基、C,-C4烷酰基、氨基、酰氨基、氨基甲酰基、叠氮基、氧、巯基、 QrC3亚烷基碳环基、QrC3亚垸基杂环基,其可理解为当取代基为C0-C3 亚烷基碳环基或QrC3亚烷基杂环基时,所述的碳环基或杂环基通常不 能被QrC3亚烷基碳环基或QrC3亚烷基杂环基进一步取代。"杂环" 和"杂芳基，，具有相应的含义，即其中QrC3亚烷基连接链不存在。典型地，术语'任选地被取代的QrC3亚烷基碳环基'和任选地被取 代的QrC3亚烷基杂环基'优选指碳环或杂环的取代基。因此，典型地，杂环和碳环为含有5或特别是6个环原子的单环， 或者含有与4、 5或6元环稠合的6元环的二环结构。典型地，这样的基团包括C3-C8环烷基、苯基、苯甲基、四羟基 萘基、茚基、茚满基、杂环例如氮杂环庚基、吖辛因基(azocanyl)、 吡咯烷基、哌咬基、吗啉基、硫代吗'啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡 喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻喃基、呋喃基、四氢呋喃基、噻 吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶 基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并 噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹 啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹哇啉基、四氢喹唑 啉基和喹喔啉基，其中《壬一个都可任选地被取代，如本文上述定义的。因此，饱和的杂环包括如下基团，例如吡咯啉基、吡咯烷基、吡 唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、 哌嗪基、二氢吲哚基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四 氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、1,4,5,6-四氢嘧啶基胺、二氢噁 唑基、1,2-噻嗪烷基(thiazteanyl) 4,1-二氧化物、1,2,6 -噻二嗪烷基 (thiadiazkanyl) -1,1 二氧化物、异噻唑烷基-l,l-二氧化物和咪唑烷 基-2,4-二酮，其中不饱和杂环包括具有芳香性的基团，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异 噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异氮杂茚基。在每种情况下，杂 环可以与苯基或碳环縮合形成二环体系。应当理解，在定义中使用的任意分子部分上的基团位置可能在该 部分的任意位置上，只要其是化学稳定的。除非另有说明，在基团定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括l-戊基、 2-戊基和3-戊基。当在任意组成中任何基团出现超过一次时，每个定义为彼此独立的。本发明涉及式(I)化合物本身、其前体药物、N-氧化物、加成盐、 季铵、金属络合物和其立体化学的(同分)异构形式。本发明进一步涉及用于制备式(I)化合物、其前体药物、N-氧化物、 加成盐、季铵、金属合成物和其立体化学的(同分)异构形式、及其中间 体的方法，和中间体在制备式(I)化合物中的用途。应当理解，根据本发明的化合物可包含T个或多个被不对称地取 代的碳原子。在根据本发明化合物中存在的一个或多个这些不对称中 心(手性中心)会产生立体异构体，在每种情况下，本发明应当理解为包 括所有这些立体异构体，包括对映体和非对映体，及包括其外消旋混 合物的混合物。可使用已知的技术将消旋体分离为单独的光学活性形 式(参见Advanced Organic Chemistry :第三版,author J March, pp 104-107),所述技术包括例如形成具有常规光学活性的辅助种类的非对 映衍生物，随后对辅助种类进行分离，然后与该辅助种类断裂。当在本发明的化合物中存在光学活性中心时，我们公开所有的独 立的光学活性体和这些独立的光学活性体的组合以及它们相应的消旋 体，如在本发明的各个具体实施方案中给出的。当在本发明的化合物中存在互变异构体时，我们公开所有独立的 互变异构形式和这些互变异构形式的组合，如在本发明的各个具体实 施方案中给出的。本发明的化合物可以以药学可接受的盐、溶剂化物、 前体药物、N-氧化物、季铵、金属络合物或立体化学的(同分)异构形式 提供。这些包括酸加成盐，例如盐酸盐、溴化氢盐、柠檬酸盐、甲苯 磺酸酯和马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面，适宜的盐为碱盐，例如碱金属盐如钠或钾盐，碱土金屬盐如钙或镁盐、或有机 胺盐例如三乙胺盐。溶剂化物的实例包括水合物。式a)化合物具有可作为药物的活性。如前述列出的，本发明的化合物为金属蛋白酶抑制剂，特别地，它们为MMP-12抑制剂，可用于 治疗通过MMP-12调节的疾病或病症，例如哮喘，鼻炎，慢性阻塞性 肺病(COPD),关节炎(例如类风湿性关节炎和关节炎)，动脉粥样硬化 和再狭窄，癌症，侵入性和转移性疾病包括组织破坏、髋关节复位的 脱落、牙周病、纤维变性疾病、梗死形成和心脏病、肝和肾纤维变性、 子宫内膜异位，与细胞外基质衰减有关的疾病，心力衰竭，主动脉瘤， 与CNS有关疾病例如阿尔茨海默氏病和多发性硬化症(MS)、牛皮癣和 血液学疾病。本发明的化合物典型地显示出良好的选择性。虽然我们不希望受 到理论研究的束缚，但我们认为，相对于任何MMP-1抑制活性而言， 本发明的化合物显示出对上述任一项指征的选择性抑制，通过非限制 性实施例证实，它们可能显示出超过任意MMP4抑制活性100倍的选 择性。因此，本发明提供式(I)的化合物，或其可药用盐、溶剂化物、前 体药物、N-氧化物、季胺、金属络合物或立体化学(同分)异构形式，如 上文用于治疗用途而定义的。在另一方面，本发明提供式d)化合物， 或其药学可接受的盐、溶剂化物、前体药物、N-氧化物、季胺、金属配合物或立体化学(同分)异构形式的用途，如上文在制备用于治疗用途 的药物中定义的那样。在本说明书的上下文中，术语"治疗"也包括"预防"，除非有相反 的特定说明。术语"治疗的"和"治疗地"应当根据情况而分析。 '本发明进一步提供治疗MMP-12调节的疾病或病症的方法，其包 括给药患者治疗有效量的式(I)化合物或其可药学可接受的盐、溶剂化 物、前体药物、N-氧化物、季胺、金属配合物或立体化学(同分)异构的 形式，如上文定义的。本发明也提供治疗P且塞性气道疾病(例如哮喘或C03PD)的方法,其 包括给药患者治疗有效量的如上文定义的式(I)化合物或其药学上可接 受的盐或溶剂化物。对于上述提到的治疗用途，给药剂量将根据使用的化合物、给药 方式、想耍的治疗和显示的病症而改变。式I化合物/盐/溶剂化物(活性成分)的每日剂量可以从0.001 mg/kg至75 mg/kg不等，特别地为0.5 mg/kg至30mg/kg。每日剂量可根据需要分成不同剂量给药。典型地, 单位剂型将包含大约1 mg至500 mg的本发明的化合物。式(I)的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物、N-氧化物、季铵、金属配合物或立体化学(同分)异构形式可独立使用，但是通常以药物组合物形式给药，在药物组合物中，式(l)化合物/盐/溶剂 化物(活性成分)与药学可接受的助剂、稀释剂或载体混合。根据给药方 式，药物组合物将优选包含0.05至99 %w (重量百分比)，更多优选 从0.10至70 %w的活性成分，和1至99.95%w,更优选从30到99.90 %w的药学可接受的助剂、稀释剂或载体，所有的重量百分比以总组合 物重量计。在本发明药物组合物范围内的代表性片剂可具有 500-1500mg的治疗，其包含活性成分35-75%,其余为赋形剂，例如粘 合剂、崩解剂、抗氧剂等。因此，本发明也提供包含如上定义的式(I)化合物或其可药学可接 受的盐或溶剂化物与可药用助剂、稀释剂或载体混合的药物组合物。 本发明进一步提供制备本发明的药物组合物的方法，该方法包括混合 式d)化合物或其可药用盐溶剂化物、前体药物、N-氧化物、季胺、金 属络合物、或立体化学的(同分)异构形式与药学上可接受的助剂、稀释 剂或载体。本发明的例如药物组合物可以按标准方式给药来治疗想要治疗的 疾病或病症，例如口服、局部、肠胃外、口腔、鼻腔、阴道或直肠给 药或吸入给药。为了达到这些目的，本发明的化合物可以按本领域已 知的技术制剂成如下形式例如片剂、胶囊剂、含水或含油溶液、悬 浮剂、乳剂、乳膏剂、软膏、凝胶剂、鼻腔喷雾剂、栓抓细碎的粉 末或用于吸入的气雾剂，很用于肠胃外使用(包括静脉内的、肌肉的 或输注)无菌含水或含油溶液或悬浮或无菌乳剂。吸入(包括气雾剂&雾化的)方式很方便,特别适于能快速代谢的式 I化合物。目前，有许多适宜装置能用于服药和输送(entmin)药物活性 成分，并将其递送至患者肺部，甚至可用于呼吸量减少的COPD患者。参见例如Byron's review in Proc. Am. Thorac. Soc. 2004: 1(4)321-328 or Caprioti，s review to Medsurg. Nurs.2005:14(3)185-194.口服给药途径，特别是胶囊剂或片剂是有益的，特别是用于伴有 呼吸量受到严重损害的晚期COPD患者。除了本发明的化合物之外，本发明的药物组合物也可包含一种或 多种能用于治疗在上文提及的疾病或病症的药理学药剂，或与这些药 剂共同给药(同时或顺次)。代表性实例为吸入的类固醇，例如在哮喘中 常规使用的，例如布地奈德和"Symbicort"(商标)。制备其中X和Y都为O的本发明化合物的常规路线显示在方案1中。<formula>formula see original document page 28</formula>,通过标准肽偶合条件，例如在碱例如DIEA、 NaHC03等存在下， 在溶剂例如DMF中，使用偶联剂例如HOBt和EDCI等，将两种含有 适宜侧链R1和(CRSRS')nD (CRfiRfi')mR2的氨基酸(la)和(lb)偶合，得到 二肽(lc)。然后，乙内酰脲衍生物(le)可通过按照常规方法除去Boc基 来得到，所述方法例如在溶剂如二氯甲烷中用酸例如TFA或蚁酸等处 理，然后在碱例如DIEA或NaHC03存在下用甲酰化剂例如苯基氯甲 酸酯或光气等对形成的伯胺进行甲酰化，最后通过例如用碱例如DIEA 等处理获得的甲酰基衍生物(ld)完成二肽的环闭合，接着用酸例如HCl 处理来水解甲酯。如果想要在乙内酰脲环的第二个氮上存在烷基取代 基R3，则在化合物Id的环闭合后和在酯水解前，任选地在碱例如t-BuOK存在下，通过与想要的烷基化剂例如R3-Lg反应进行焼基化， 其中Lg为离去基团例如卤化物如氯化物、溴化物或碘化物，或者Lg 为磺酸的衍生物例如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。盐酸羟胺或适宜 的经保护羟胺，例如三苯甲基羟基胺或O-苄基氧羟胺 (O-bensylhydroXykmine)的偶合是使用标准肽在偶合条件进行，例 如在溶剂如DMF或如上所述的溶剂或任意其它的常规试剂中，使用偶 联剂如BOP和画M得到异羟肟酸衍生物(W。然后，在除去任选的 羟基保护基后得到游离酸(lg),所述除去任选的羟基保护基是根据保护 基使用适宜的条件进行的，例如在三苯甲基保护基的情况下使用酸处 理。在方案1中使用的带有适宜侧链的氨基酸为市售获得的，或者它 们可由本领域人员根据文献方法来制备。例如，带有包含硫醚、胺、 醚或氨基甲酸酯基团的侧链的氨基酸适于制备其中D分别为硫醚、胺、 醚或酰胺连接链的通式I化合物，可由适宜保护的、市售获得的a-羟 烷基氨基酸制备，如在方案.2中阐述的。2c方案2氨基酸(2a)的羟基可被转化为硫醚、胺或醚功能基，例如通过 Mitsunobu反应，即在存在三苯基膦等的情况下，醇(2a)的羟基与偶氮 二羧酸酯例如DIAD等反应，然后用想要的硫醇、胺或醇置换，分别 得到硫醚衍生物(2b)、胺(2c)或醚(2d)。大量硫醇、胺和醇为市售得到的或在文献中得到的。获得胺衍生物(2c)的另—浙方法是将醇(2a)氧化 成相应醛，例如用戴斯一马丁过碘烷或者通过任意其它适宜的氧化试 剂处理，然后用想要的氨基衍生物R2(CH2)mNH2进行还原性胺化来实 现。醚衍生物(2d)也可通过在溶剂如DMF或THF等中，在存在碱例如 氢化钠、A疫O、 t-BuOK等的情况下，用适宜的烷基化剂R、Lg进行置 换反应对醇(2a)的羟基进行烷基化来得到，其中Lg为离去基团，例如 三氯亚胺酸酯、卤化物如氯化物、溴化物或碘化物，或磺酸衍生物例 如甲磺酰基、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。带有包含侧链的氨基甲 酸酯的氨基酸可在溶剂例如DMF或THF中，在存在碱如t-BuOK下， 通过氨基酸(2a)与适宜的异氰酸盐RSN-C-0反应制备。另外，带有包 含侧链的氨基甲酸酯的化合物可以通过下述方法制备在溶剂如二氯 甲烷或甲苯中，在存在碱如碳酸氢钠情况下，氨基酸(2a)的羟基与甲酰 化剂例如光气或适宜的氯氨基甲酸酯反应，随后与想要的胺 R"CH2)mNH2反应。用基团R4、 R5、 R5'、 W和域W取代的衍生物可 根据上述方法，使用被适宜取代的氨基酸和烷基化剂来制备。带有包含酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺胺(sulponamide)侧链的 氨基酸，即在化合物(lb)中D分别为酰胺、氨基甲酸酯尿素或磺胺连 接链，可由a-氨基烷基氨基酸来制备，如在方案3中阐述的。ct-氨基 烷基氨基酸为市售获得的，或它们可以根据文献方法，由相应的a-羟 烷基氨基酸制备。<formula>formula see original document page 31</formula>方案3在溶剂例如吡啶或二氯甲烷中，任选地在碱如4-二甲氨基吡疲等 存在下，a-氨基烷基氨基酸(3a)与适宜的酰基氯R2 (CH2)m(C=0)a反 应，得到酰胺(3b)，胺(3a)与想要的氯甲酸酯R2(CH2)mO(C =0)C1反应， 得到氨基甲酸酯(3c),而任选地在碱例如碳酸氣钠存在下，使用常规的 甲酰化剂例如光气、对硝基氯甲酸酯、CDI等对胺(3a)进行甲截化，然 后与想要的氨基衍生物NH2(CH2)m^反应，得到尿素(3d),最后在溶剂 如吡啶或二氯甲烷中，任选地在碱如4-二甲基氨基吡啶存在下，通过 胺(3a)与适宜的磺酰氯R^CH2)m(S-0)2Cl反应得到磺酰胺(3e)。仲胺也 可由伯胺(3a)通过氮烷基化来获得，所述烷基化使用任意适宜的烷基化 剂例如卤代烷基或如上所述的磺酸的烷基衍生物。用基团R4、 R5、 R5'、 R6和域W取代的衍生物可根据上述方法，使用被适宜取代的氨基酸 和烷基化剂、酰化剂、磺酰化(sulphcmykting)剂或氨化剂来制备。在方案1中使用的、带有适于制备其中D不存在和W为碳环的或 杂环芳香体系的通式I化合物的饱和的或不饱和全碳侧链的氨基酸为 市售获得的，或者它们可由适宜保护的a-氨基-o)-醇酸或相应的a-氮基 ,-羧酸制备。 一个实施例显示在方案3A中。酸(3Aa),其可从市售的得到，或描述于文献中，可通过任意适宜 的合成有机化学领域已知的方法还原成相应的醇(3Ab),例如所述酸可 以转化成适宜的酯或酰基卤(acidhalide)如N-琥珀酰亚胺，然后用还 原剂例如LiBH4处理。然后，得到的醇(3Ab)可在三苯基膦和咪唑存在 下进一步与碘反应，得到碘代衍生物(3Ac)。碘代衍生物可按照下述方 法转化为相应的有机锌试剂(zink derivative):与用1,2-二溴乙烷和三 甲基氯硅烷活化的有机锌试剂反应，然后在膦配体如三(o-甲苯基)膦存 在的情况下,使用例如三(双苯亚甲基丙酮)钯(O)作为催化剂与想要的芳 基碘衍生物进行钯催化的置换反应，得到芳化的氨基酸(3Ad)。如在方 案l中描述的，除去Boc基团、偶合氨基酸、闭合环、水解苯甲基酯 和引入羟胺部分，得到乙内酰脲衍生物(3Ae)。包含a，p-不饱和全碳侧链的、用于制备其中W和R5—起形成烯键 的通式I化合物的氨基酸，可按照例如在方案犯中显示的方法制备。 <formula>formula see original document page 32</formula>使用氧化剂例如戴斯_马—〗'过碘烷将醇(3Ab)氧化成相应的醛，然 后用想要的格林试剂R2 (CH^MgBr进行格林反应等，得到羟基衍生 物(3Ba)。通过例如酸处理进行脱水得到不饱和化合物(3Bb),随后其可 按照在方案1中描述的进行处理，得到想要的乙内酰脲衍生斷3Bc)。 也可应用相同的策略，通过选择适宜的羟烷基取代的氨基酸和格林试 剂，得到含有另外位置的烯键的侧链或含有杂原子的侧链的化合物。包含取代的W部分的化合物可以通过使用在方案1中的带有想要 的le-取代基的氨基酸(lb)来获得，或者可以在合成的随后阶段引入取 代基。当通过碳-碳键将取代基连接至RS时，其可方便地通过钯催化偶 联反应来引入。方案3C阐述了使用Suzuki偶合的方法。方案3C在存在钯催化剂例如PdCPPh3)2Cl2等和碱例如碳酸钠的情况下， 二肽(3Ca)与带有所需取代基的硼酸衍生物R》(OH)2偶合，得到f取 代的二肽(3Cb)。如在方案l中描述的，除去Boc基、偶合氨基酸、闭 合环、水解苯甲基酯和引入羟胺部分，得到乙内酰脲衍生物i3Cc)。也 可使用文献中已知的其它钯催化的偶合反应来将碳连接的取代基引入 R2。例如，Heck偶合反应，其中在碱例如三乙胺或碳酸氢钾存在的情 况下，使用催化剂例如Pd(OAc)2等，将想要的活化烯烃偶合至芳香化 或烯化的R2部分，得到烯烃取代的化合物。尽管在方案3C中的方法使用溴苯环作为f基来阐述，应当理解相同的策略也适用于其它f基,例如取代的和未被取代的碳环和杂环。 用于制备本发明化合物的另一策略为首先制备适宜的乙内酰脲衍生物，然后延长侧链，从而引入想要的连接链D。带有其中可连接各 种官能团的羟烷基或氮基烷基侧链的乙内酰脲衍生物为用于这种策略 的适宜中间体。在方案4中阐述了它们的制备实例。r1<formula>formula see original document page 34</formula>1屮所述 hA<formula>formula see original document page 34</formula>方案4如在方案l中描述的，乙内酰脲衍生物(4c)可由两个氨基酸(4a)和 (4b)制备。例如任选在碱如碳酸氢钠存在的情况下，通过使用催化剂例 如钯炭来催化氢化除去苯甲基，且在W为氢的情况下，使用本领域众 所周知的标准方法用任意适宜的氨基保护基例如boc基对环氮进行保 护，得到了羟烷基衍生物(4d)。然后，相应的氨基烷基衍生物(4e)可通 过将^基转化成胺基来制备，例如在溶剂如吡啶中，在碱例如三乙胺 存在的情况下，用甲磺酰氯处理，将羟基转化成离去基团例如甲磺酰 等，然后用叠氮化物置换离去基团，最后通过任意适宜的还原方法例 如用Ph3P处理，将叠氮化物还原成胺。用基团R4、 RS和/或RS'取代 的衍生物可根据上述方法通过使用被适宜取代的氨基酸代替未取代的 氨基酸(4b)来制备。隨后，如在方案5中阐述的，进行羟烷基侧链的延长，以获得包 含硫醚、胺、醚或氨基甲酸酯的侧链。<formula>formula see original document page 34</formula>方案5可通过例如Mteimobu反应将乙内酰脲(4d)的羟基转化成硫醚、 胺或醚功能基，即在三苯基膦等存在的情况下，醇(4d)的羟基与偶氮二 羧酸酯例如D1AD等反应，然后用想要的硫醇、胺或醇置换，分别得 到硫醚、胺或醚衍生物。许多硫醇、胺和醇为市售可得的或从文献中 可得。另一种得到胺衍生物即D'为NH的方法为将醇(4d)的羟基氧化 为相应的醛，例如通过戴斯一 马丁过碘烷(periodinane)处理或用任意其 它适宜的氧化剂实现，然后，用想要的氨基衍生物RS(CH2)mNH2进行 还原性胺化。醚衍生物，即D'为O的衍生物，也可在溶剂例如DMF 或THF等中，在碱例如氢化钠、Ag20、 t-BuOK等存在的情况下，用 适宜的烷基化剂R2lg进行置换反应来对醇(4d)的羟基进行烷基化来获 得，其中Lg为离去基团例如三氯亚胺酸酯或卤化物如氯化物、溴化物 或碘化物，或者磺酸的衍生物例如甲磺酰基、三氟甲磺酸酯、甲苯磺 酸酯等。带有包含侧链的氨基甲酸酯的氨基酸可在溶剂例如DMF或 THF中，在存在碱如t-BuOIC的情况下，通过乙内酰脲(4d)与适宜的异 氰酸盐^(CH2)mN-CK)反应制备。另外，带有包含侧链的氨基甲酸酯 的化合物可在溶剂如二氯甲烷或甲苯中，在碱如碳酸氢钠存在下，通 过乙内酰脲(4d)的羟基与甲酰化剂例如光气反应，然后与想要的胺R2(CH2)mNH2反应制备。带有包含侧链的酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺的乙内酰脲， 即通式(I)中D分别为酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺连接链的乙内 酰脲可由a-氨基烷基氨基酸(4e)制备，如在方案6中阐述的。<formula>formula see original document page 36</formula>在溶剂如吡啶或二氯甲烷中，在碱如4-二甲基氨基吡啶等存在的 情况下，a-氮基烷基乙内酰脲(4e)与适宜的酰基氯R2 (CH2)m(C=0)Cl 反应，得到酰胺(6a),与想要的氯甲酸酯R^CH^O(C-0)0反应，得 到氨基甲酸酯(6b)，而任选地在碱例如碳酸氢钠存在的情况下，使用常 规甲酰化剂例如光气、对-硝基氯甲酸酯、CDI等进行胺(4e)甲酰化， 然后与想要的氨基衍生物NH2(CH2)^z反应，得到尿素(6c),最后，在 溶剂如吡啶或二氯甲烷中，任选地在碱如4-二甲基氨基吡啶 (4-dimethykminopuridine)存在的情况下，通过胺(4e)与适宜的磺酰氯 R2(CH2)m(S=0)2Cl反应得到磺酰胺(6d)。仲胺，即在通式I中D为氨基 连接链的化合物，也可由伯胺(4e)通过氮烷基化来制备，所述烷基化使 用任意适宜的烷基化剂例如卤代烷基或如上所述的磺酸的垸基衍生 物。然后，用标准方法比如酸处理除去保护基，boc和三苯甲基，得 到无保护的异羟肟酸。用基团R4、 R5、 R5'、 RS和/或RS'取代的衍生物 可使用适宜的被取代的氨基酸和烷基化剂、酰化剂、磺酰化剂或氨化 剂按上述方法来制备。根据本发明，其中乙内酰脲部分的一个或两个羰基被硫代羰基取 代的化合物可方便地由硫肽(thiopepticies)制备。用于制备硫肽的各种方法为在文献中描述的，R. Michelot等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Vol. 4, No 12 19% p. 2201-2209中描述的--个实施例显示在 方案7中。氨基硫代酸(7a)可由相应氨基酸(2b、 2c、 2d或2e)按下述方法制 备在溶剂如THF中，氨基酸用异丁基氯甲酸酯和N-甲基吗啉活化， 然后用H2S处理，随后用例如HC1酸化。在标准的肽偶合条件下，例 如在溶剂如THF中，在碱例如DffiA等存在的情况下，使用偶合试剂 如BOP -C1或PyB03P等，用得到的氨基硫代酸与天然或非天然氨基酸 (7b)偶合得到硫代二肽(7c)。另夕卜，硫代二肽(7c)可由氨基酸(2b、 2c、 2d或2e)按下述方法制 备在路易斯酸(lewsis)例如BF3-OEt2存在的情况下，通过使用试剂 如三甲基硅烷腈将酸功能基转化为腈，然后通过如在H. Williams等人 在J. Chem. Soc. Perkin Trans. I， 1988， p. 1051-1055中描述的方法处 理，最后如上所述进行仲氨基酸(7b)的偶合。制备硫代二肽(7c)的另一个方法是通过使用硫化剂2,4-二(4-甲基 苯基)-l， 3，2，4-双硫双膦杂烷(d他iadiphosphetane) 2,4-二硫化物转化 二肽(lc)得到，如K. Clausen等人.在Tetrahedron, Vol. 37， l诉l， p. 3635-3639中描述的。用基团R4、 R5、 R5'、 RS和域RS'取代的氨基硫代酸可以相应于带 有所需取代基的氨基酸(2b -2e)的被适宜取代的化合物为起始原料，根 据上述描述的方法制备。DIEA方案7因此，硫代乙内酰脲衍生物可以采用硫代二肽(7c)经过在方案1 中描述的用于二肽(lc)的步骤制备。 一个实施例显示在方案8中。在溶剂如二氯甲烷中，用酸例如TFA或蚁酸处理来从硫代二肽(8a) 中除去Boc基，然后在碱如DffiA或NaHC03存在的情况下，用甲酰化剂例如苯基氯甲酸酯或光气等对形成的伯胺进行甲酰化，得到氨基 甲酸酯(8b)。例如用碱如D正A等处理得到环闭合的硫代二肽，随后 通过用酸例如HC1处理使甲酯水解，得到羧酸(8c)。盐酸羟胺或经适宜 保护的羟胺，例如O-三甲苯基羟基胺或O-节基氧羟胺的偶合是使用标 准肽在偶合条件进行，例如在溶剂如DMF或如上所述的溶剂或任意其 它的常规试剂中使用偶联剂如BOP和NMM,得到异羟肟酸衍生物 (8c)。然后，根据保护基使用适宜条件除去任选的羟基保护基后，得 到游离酸(8e)，例如在三苯甲基保护基的情况下，用酸处理。方案9阐述了制备其中Y为S,且X为O或S的通式I化合物的 方法。万茶8方案9如在方案1或7中所述，通过在溶剂如二氯甲烷中，用酸例如TFA 或蚁酸等处理，从硫代二肽(9a)中除去Boc基团，然后例如与硫代羰 基二咪唑等反应完成环的闭合，得到乙内酰脲衍生物(9b)。随后，用例 如HCi处理水解甲酯，得到羧酸(9c)。盐酸羟胺或适宜的被保护的羟胺， 例如O-三甲苯基羟基胺或O-节基氧羟胺的偶合是使用标准肽在偶合条 件进行，例如在溶剂如DMF或如上所述的溶剂或任意其它的常规试剂 中使用偶联剂如BOP和NMM,得到异羟膀酸衍生物(9d)。然后，根 据保护基使用适宜条件除去任选的羟基保护基后，得到游离酸(9e),所 述条件例如在三苯甲基保护基的情况下，用酸处理。容易理解，上述描述的方法不限于指定的立体化学。相同的方法 也适用于具有其它立体化学的反应物和消旋体，获得的产物将具有与 —种反应物相应的构型。.当必要时，在制备本发明的化合物中使用的组成化合物的任一种 中存在的任意官能团为适宜地受到保护的。例如在在肽合成中，天然 或非天然的氨基酸上的官能团典型地为受保护的。本领域技术人员应 当理解适宜保护基的选择和使用取决于反应条件。适宜的保护基为在 Greene的，'Protective Groups in Synthesis", John Wiley & Sons, New York (l術)中和在'，P邻tides : Analysis、 Synthesis、 Biology"，， VoL 3， Academic Press, New York (1981)中描述的，本文将其中公开的内容引 入本文作为参考。.详细说明现在，本发明化合物的各种实施方案和这些化合物的主要中间体可通过参照随后的非限定性化学和生物学实施例的例证来阐述。 方法Aa) HOBt, edc, NMM， DMR b) TFWCHjCIj; c) WEA, PhOC(-O)ci, 二嗯微HjO; d) DIEA, DMF; e》6M HCI: f) BOP, ,F， NMM, NH2OHxHCT实施例1步骤a2-(2-叔-丁氧基羰基氨基-4-苯基-丁酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(la)给冰冷却的D -缬氨酸甲酯盐酸化物(IOOO mg， 3.58 mmol)和HOBt (DMF溶液(14mL))的溶液中加入EDC1 (755 mg, 3.94mmo1)。搅拌混合 物30分钟后，加入N-boc-L-高苯丙氨酸(600mg, 3.58mmol)和N-甲 基吗啉(l mL， 8.95 mmol)。加热混合物至室温，搅拌过夜。除去溶剂, 将残余物在水和EtOAc间分配。用EtOAc萃取水层，合并的有机相用 无水Na2S04干燥。减压浓缩后，得到粗的标题化合物(2000 mg),不需 要进一步纯化用于下一步中。歩骤b2-(2-氨基斗苯基-丁酰氨基)-3-甲基丁酸甲酯(lb)给在上述步骤a中得到的粗化合物(2000mg)的0 2(]12溶液(10 mL) 中加入TFA (10 mL)。室温搅拌1.5小时后，浓縮混合物。用EtOAc 稀释残余物，然后加入10% NaOH调节pH至14。用EtOAc萃取水层， 合并的有机相用无水Na2S04干燥。减压浓缩后，得到粗的标题产物 (1400 mg),不需要进一步纯化而用于下一步。步骤c3-甲基-2-(2-苯氧基羰基氨基-4-苯基-丁酰氨基)-丁酸甲斷lc)给上述步骤b中得到的粗化合物(1400 mg)的二噁烷(18 mL)和水(2 raL)的混合物中加入苯基氯甲酸酯(0.9 mL, 7.16 mmol)和DI3EA(1.6 mL, 8.95 mmd)。室温下，搅拌混合物3小时，减压浓縮。将残余物在水和 EtOAc之中分配。用扱OAc萃取水层，干燥合并的有机相，并浓縮。 通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状标题化合物(l 165 mg, 79%产率，三步)。，H NMR (300 MHz, CDC13): 8 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 0.94(d， J = 6.6 Hz， 3H); 2.00-2.35 (m, 3H); 2.70-2.80 (m， 2H); 3.73 (s, 3H); 4.304.45 (m, 1H); 4.30-4.45 (m, 1H); 4.57 (dd， J = 8.1, 9.0他，1H); 5.84(d， J = 8.1 Hz, 1H); 5.84(d, J = 8.1他，1H); 6.65 (d, J = 9.0他，1H);7.10-7.40 (叫10H). 步骤d2-(2，5-二酮4-苯乙基-咪唑啉-l-基)-3-甲基-丁酸甲酯(ld)给在上述歩骤c中得到的粗化合物(1140 mg)的DMF溶液(14mL) 中加入DIEA(0.6mL, 3.30mmo1)。室温下搅拌过夜，除去溶剂。用 EtOAc稀释残余物，用水洗涤。干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色 谱法纯化残余物，得到呈无色油状标题化合物(672 mg，77% mg)。 ，HNMR(300 MHz, CDC13): S嫌(d， J = 6.9 Hz, 3H); 1.12 ((U = 6.9他， 3H); 1.95-2.35 (m, 2H); 2.60-2.85 (m， 3H); 3.71 (s, 3H); 4.00-4.10 (m， 1H); 4.35 (d, J = 8.4Hz， 1H); 7.00 (s, 1H); 7.10-7.35 (m, 5H).2-(2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉小基)-3-甲基-丁敏le)在701C搅拌上述歩骤d中获得的化合物(482 mg, 1.52 mmd)和6 N HCl (20 mL)的混合物3小时。将反应混合物冷却至室温，用CH2C12 萃取。用盐水洗涤合并的有机相，干燥，并浓縮。用硅胶柱色谱法纯 化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(210 mg， 46%产率)，回收 原料(200mg)。，H 1SMR (300 MHz, CD3OD): 8 0.86 (d， J = 6J他,3H); 1.01 (d， J = 6.8 Hz, 3H); 1.94-2.20 (m， 2H); 2.50-2.80 (m， 3H); 410-4.15 (m， 1H); 4.27 (d, J = 8.4他，1H); 7.10-7.30 (m， 5H).步骤e步骤f<formula>formula see original document page 43</formula>2-(2,5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉4-基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(lf)在0"C,给在上述步骤e中得到的化合物(109 mg, 0.36 mmol)的 DMF (1.8 mL)溶液中加入BOP (l卯，0.43 mmol)。搅拌30分钟后，加 入HONH2xHCl (50mg, 11.38 mmol)和N-甲基吗啉(0.16 mL, 1.44mmd)。加热混合物至室温，搅拌过夜除去溶剂，将残余物分配 于扱OAc和,Ci的饱和溶液中。用极OAc萃取水层，干燥，并浓 縮。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(63 mg， 55%产率)。.!H NMR (300 MHz， CD3OD): S0.89 (d, J = 6.8 Hz， 3H); 1.01 (d, J - 6.8 Hz 3H); 1.94-2.20 (m， 2H); 2.60-2.80 (m, 2H); 2.80-3.00 (s， 1H); 4.00-4.10 (m, 2H); 7.10-7.30 (m， 5H).2-(2,5-二酮4-苯乙基-咪唑啉-l-基)-N-羟基-丙酰胺(2)进行在方法A中描述的步骤,但是使用D-丙胺酸甲酯盐酸化物代 替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(8mg)。 ，H NMR (300 MHz, CD3OD): S 1.56 (dd, J = 2.7， 7.2 Hz, 3H), 1.卯-2.20 (m， 2H)， 2.72 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz， 2H)， 4.00-4.15 (叫1H), 4.60-4.15 (m， 1H)， 7.10-7.35 (m, 5H).实施例2实施例4<formula>formula see original document page 44</formula>3-环己基-2-(2,5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉小基)-N-羟基-丙酰胺(4)进行在方法A中描述的步骤,但是使用D-环己基-丙氨酸甲酯盐酸 化物代替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(3 mg)。 _. iH NMR (300 MHz, CDC13): S 0.80-2.10 (m, 16H), 2.72 (s， 2H), 4.09 (s, 1H), 4.70-4.75 (m， 1H)， 6.98 (s, 1H), 7.10-7.35 (m, 5H), 10.06 (s, 1H).2-[4-(2-联苯-4-基-乙基)-2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺 (5)进行在方法A中描述的步骤，但是使用4-联苯4-基-2-叔-丁氧基羰 基氨基-丁酸代替N-boc-L高苯丙氨酸，得到标题化合物(6mg)。 'H NMR (300 MHz, CDC13): S0.84(d, J = 6.0 Hz， 3H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H)， 1.94-2.30 (m, 2H), 2.50-2.80 (m, 3H), 4.104.15 (m， 1H)， 4.25 (d, J = 1L4他，1H)， 6.30-6.50 (m， 1H), 7.10-7.60(m, 9H)， 10.10 (s, 1H).2-〖2,5-二酮-4-(3-苯丙基)-咪唑啉-l-萄-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(6)进行在方法A中描述的步骤，但是使用2-叔-丁氧基羰基氨基-5-苯 基-戊酸代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(8 mg)。实施例5实施例6'H NMR (300 MHz^ CDC13): S 0.93 (d， J = 6.6 Hz， 3H)， 1.03 (d, J = 6.6 Hz， 3H)， 1.卯-2.10 (m， 4H)， 2.55-2.85 (m, 3H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.27 (d， J = 11.4Hz， 1H)， 6.30 (s, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H)， 8.12 (s, 1H).7<formula>formula see original document page 45</formula>进行在方法A中描述的步骤，但是使用N-boc-D-高苯丙氨酸代替 N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(10mg)。 ，H NMR (300 CDC13): S 0.83 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.03沐J = 6.6 Hz, 3H), 1.卯-2.10 (m, 1H)， 2.20-2.30 (m, 1H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.004.20 (m, 1H), 4.27 (d， J = U.4他,1H), 6.30 (s， 1H), 7.15-7.40 (m， 5H)， 8.12 (s， 1H).实施例8N<formula>formula see original document page 45</formula>进行在方法A中描述的步骤,但是使用2-叔丁氧羰基氨基-4-萘基小 基-丁酸代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(20 mg)。 ，H NMR (300 MHz, CDC13): S 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.6他， 3H), 2.00-2.30 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 1H)， 3.10-330 (m, 2H), 4.10-4.25 (m, 1H), 4.29 (d， J = 11.1 Hz, 1H)， 6.03 (s， 1H)， 7.10-8.00 (m， 9H)， 10.10 (s， 1H).实施例9HO;Y^人NH2-(2,5-二酮斗苯乙基-眯唑啉小基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(9)进行在方法A中描述的步骤，但是使用L-缬氨酸甲酯盐酸化物代 替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(15 mg)。 JH NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.88 (d， / = 6.4他，3H), 1.02 (d, / = 6.5H& 3H), 1.97-1.92 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 2.72-2.67 (m， 2H)， 2.92-2.86 (m, 1H), 4104.03 (m, 2H), 7.30-7.18 (m, 5H).实滩例102-(2,5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-l-基)-N-羟基-3-苯基-丙酰銜10)进行在方法A中描述的步骤,但是使用D -苯基丙氨酸甲酯盐酸化 物代替D -缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(3 mg)。 lH NMR (300 MHz, CD3OD): S 1.64-1.61 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H)， 3.93-3.85 (m, 1H), 4.97-4.卯(m, 1H), 6.卯-6.75 (m, 1H)， 7.26~7.00 (m， 10H).实施例112-环己基-2<2，5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉小基)^-羟基-乙酰胺(11)进行在方法A中描述的步骤，但是使用D-环己基甘氨酸甲酯盐酸 化物代替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(4mg)。<formula>formula see original document page 47</formula> EyJ, THF: b) p (C,H,CH2Br, Ag20. B^O:均IJOH, THRH20;"l卿B3C, NMM_ DMF; e4) TFA: B趟!NiOC(-O)C，, OIEA; e*) DIEA_ DMF;"加HCI: g) HOBt, EDC, N,,加0叫:h) Hj, P(tfCd)(印-甲基Z-試难-3-V雜T覿酷x HCI, HC实施例13<formula>formula see original document page 48</formula>2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸甲酯(13a)室温下，向L-丝氨酸甲酯盐酸化物(10.00g, 64.5 mmol)和Boc20 (28.12g， 129 mmol)的THF (258 mL)溶液中缓慢加入Et3N (27 mL， 194mmd)。搅拌反应过夜，然后用饱和的NaHCCb和盐水淬灭，真空浓縮，用CH2Cl2和盐水稀释。分离混合物，用CH2Cl2萃取水层三次，用盐水洗涤合并的有机相，干燥并浓縮，用硅胶柱色谱法纯化残余物, 得到呈无色油状标题化合物(14.147g, 86 %产率)。步骤b0-(4-溴)-苯甲基-boc-L -丝氨酸甲酯(1315)室温下，将1-溴-4-(溴甲基)苯(7.5&30.2411111101)的Et2。 (60 ml)溶液 加入到上述步骤a中得到的化合物(2.276， 10.30 mmol)与A&0 (7.007g， 30.24mmol)混合物的Et20 (400 ml)溶液中。搅拌4天后，通过硅藻土 过滤反应混合物，用CEbCl2洗涤，真空下浓縮，得到粗产品。用硅胶 柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色油状标题化合物(2.5678， 64%)。歩骤cCK4-溴)-苯甲基-boc-L -丝氨酸(13c)在0'C,向O -(4-溴)-苯甲基-!30^-丝氨酸(13&)(2567迈g, 6.633 mmoL)的THF (40 mL)溶液中加入LiOH (238 mg, 9.95 mmol)的水(10 mL)溶液，搅拌反应5小时。加入0.5 N HC1至中性，然后真空下浓缩混合物。用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机层; 用硅胶柱色谱法纯化粗产品，得到呈无色油状标题化合物(2330 mg， 91 %).步骤d<formula>formula see original document page 49</formula>2-[3-(4-溴代苄氧基)-2-叔-丁氧基羰基氨萄-3-甲基丁酸甲酯(13d)在-15",给上述步骤c中得到的化合物(2.33%，6.25 mmol)、NMM (1.5 mL, D.4mmol)和HOBt(1.433g, 10.62 mmol)的DMF (15 mL)混合 物中加入EDCI(1.017g， 6.87 mmd)。搅拌反应30分钟后，将其加热 至室温,然后加入(R)-甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸化物(U47g, 6.87 mmol),搅拌反应过夜。真空下除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用 盐水洗涤。干燥合并的有机层并浓縮；用硅胶柱色谱法纯化粗产物， 得到呈无色油状的标题化合物(2,246g， 74%)。步骤e<formula>formula see original document page 49</formula>2-[4-(4-溴节氧基甲基)"2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-3-甲基-丁酸甲酯(13e)在0t:,在TFA (5mL)中搅拌上述步骤d中得到的化合物(1246 mg, 2.56 mmo1)5小时，然后真空下浓缩。用012<312稀释残余物，用 饱和的NaHC03和盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，浓縮得到粗产物。 在0'C,在二噁烷(9 mL)和7jC(1 mL)中搅拌得到的粗产物，加入D正A (990 mg, 7.68mmol)和苯基氯甲酸酯(479mg, 3.07mmo1),搅拌混合 物2小时。真空下除去溶抓用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干 燥合并的有机层，浓縮，得到黄色油状物。然后，搅拌得到的油状物 与DIEA(990mg, 7.68 mmol)的DMF(10 mL)溶液24小时。在一般性除去表面污迹后，用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色油状物的标题化合物(623mg, 59%)。2-[4-(4-溴节氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉小基-3-甲基-丁酸(13f)回流上述步骤e中得到的化合物(623 mg， 1.512 mmol)和2NHC1 (20 mL)的混合物2小时。冷却反应混合物，然后用EtOAc萃取。干 燥合并的有机层并浓縮；用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色油 状的标题化合物(409 mg， 68°/0)。N-苄氧基-2-[4-(4-溴节氧基甲萄-2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-3-甲基-丁酰胺 (13g)在-15'C，给上述步骤f中得到的化合物(409mg， 1.020 mmol)、 NMM(0.4mL, 3.58mmol)和HOBt (234mg, 1.734mmoQ的DMF (10 mL) 混合物中加入EDCI(214mg， 1.123 mmol)。搅拌反应30分钟后，使其 加热至室温，加入BnONH2HCl (179 mg， 1.123 mmol),搅拌反应过夜。 真空下除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的 有机体层并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化粗产品，得到呈油状标题化合 物(426mg, 83%产率)。.步骤g<formula>formula see original document page 50</formula>歩骤h<formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula> 2-[4-(4-溴苄氧基甲基>2，5-二酮-咪唑啉-1-萄#羟基-3-甲基-丁酰胺 (13h)在H2气压下，室温下在MeOH (15 mL)中搅拌上述步骤g中得到 的油状物和10 % Pd/C (42 mg)2小时，将混合物用硅藻土过滤，用 MeOH洗涤几次，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈油 状标题化合物(217mg， 62%产率)。.'H NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.79 (4 J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 他,3H), 2.79-2.95 (m, 1H)， 3.71-3.78 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 1H), 4.02 (d, J = 10.8他，1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 7.48 (d， J = 8.4Hz, 2H), 7.62 (d， J = 8.4Hz, 2H).实施例142-[2,5-二酮-4-(4-三氟甲基-苄氧基甲基)-咪唑啉-1-萄-1^羟基-3-甲基-丁酰銜14)进行方法B中描述的步骤，但是使用4-(三氟甲基)溴化节代替4-溴苄基溴化物，得到标题化合物(10mg)。'H-NMR (300Hz, CD3OD): S 0.80 (m, 3H)， 0.98 (m, 3H)， 2.87 (m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.88 (m， 1H), 4.00 (m, 1H), 4.21， (m， IH)， 4.61, (m, 2H), 7.64-7.47 (m,5H).实施例152-[4-(3-氟苄氧基甲基H,5-二酮-咪唑啉-l-萄善羟基-3-甲基-丁酰胺 (15)进行方法B中描述的歩骤，但是使用3-氟苄基溴化物代替4-溴苄基 溴化物，得到标题化合物(16mg)。lH-NMR (300Hz, CD3OD): S 0.80 (m， 3H), 0.98 (m, 3H), 2.87 (m， 1H)， 3.72 (m, m), 3.85 (m， 1H), 4.01 (m, 1H》，4.19, (m, 1H)， 4.55, (m, 2H), 7.40-6.96 (m，邻.实施例162-[4-(2-氟苄氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉小萄-N-羟基-3-甲基-丁酰胺 (16)迸行方法B中描述的步骤，但是使用2-氟苄基溴化物代替4-溴节基 溴化物，得到标题化合物(21 mg)。'H-NMR (300Hz, CD3OD): S 0.77 (m， 3H), 0.96 (m， 3H), 3.30 (m， 1H)， 3.75 (m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.18 (m， 1H), 4.60, (m, 2H)， 7.37-7.05 (m, 4H).实施例172-[4-(4-氟苄氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-1-基]-1^羟基-3-甲基-丁酰胺 (15)进行方法B中描述的歩骤，但是使用4-氟苄基溴化物代替4-溴苄 基溴化物，得到标题化合物(9mg)。，H-NMR (300他，CD3OD): S 0.78 (m, 3H)， 0.93 (m, 3H), 2.82 (m， 1H), 3.72 (m, 1H), 3.84(m， 1H)， 4.06 (m, 1H), 4.18, (m， 1H)， 4.52, (m， 2H)， 7.12-7.03 (m, 2H)， 7.38-7.29 (m, 2H).实施例18<formula>formula see original document page 53</formula>2-[2,5-二酮-4-(3-三氟甲基-苄氧基甲基)-咪唑啉-1-基]*羟基-3-甲基-丁酰胺(18)进行方法B中描述的步骤，但是使用3-(三氟甲基)溴化节代替4-溴 节基溴化物，得到标题化合物(14mg)。!H-NMR (300他，CD3OD): § 0.76 (m, 3H), 0.96 (m, 3H), 2.84(m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 421, (m, 1H), 4.60， (ra, 2H)， 雄-7.54(m，邻.实施例19<formula>formula see original document page 53</formula>2-(4-苄氧基甲基-2,5-二酮-咪唑啉小基)-N-羟基-3-甲基-丁酰銜19)进行方法B中描述的步骤，但是使用溴化苄溴化物代替4-溴苄基 溴化物，得到标题化合物(3U mg)。，H-NMR (300取CDC13): 8 0.83 (<U = 6.6 Hz, 3H)， l卿,J = 6.6 Hz, 3H), 2.61 (m， 1H)， 3.75 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.32 (4 J = l"他，1H), 4.54(m, 2H), 7.34(m, 5H).方法c<formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula>2-[2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3，-氟代联苯-4-基甲氧基)-丙酰氨萄-3-甲 基丁酸甲酯(20a)在室温和氩气气压下，搅拌在实施例13中得到的化合物、步骤d (948 mg, 1.951 mmoi), Pd (PPh3)2Cl2 (136 mg, 0.195lmraol)和3-氟苯 基硼酸(328 mg, 2.341 mmol)的甲苯(10 mL)溶液混合物。加入2 M Na2C03水溶液(4mL)，加热回流反应5小时。冷却后，用EtOAc和盐 水稀释反应物，用EtOAc萃取水层，用无水NaS04干燥合并的有机层， 浓縮。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(813 mg, 83%)。 '2-[4-(3，-氟联苯-4-基甲氧基甲基)-2,5-二酮-咪唑啉-l-萄-3-甲基丁酸甲 酯(20b)在0'C,在TFA(4ml)中搅拌上述步骤a中得到的化合物(20a)(813 mg4.619mmo1)5小时，然后在真空下浓縮。用《12€:12稀释残余物，用 饱和的NaHC03和盐水洗涤,经无水Na2S04浓縮，得到粗产物。在(TC, 在二噁嫁(9 mL)和水(1mL)中搅拌得到的粗产物。加入D迅A (610 mg, 4.86 mraol)和苯基氯甲酸酯(379mg， 2.429mmd),搅拌混合物2小时。 真空下除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有 机层，浓缩，得到黄色油状物。然后，将得到的油状物与DffiA(610mg， 4.86 mmol)的DMF (10 mL)溶液搅拌24小时。在一般性除去表面污迹步骤b后，用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(374mg， 54%产率)。2_[4-(3，-氟代联苯-4-基甲氧基甲基)-2,5-二酮-咪唑啉-1-蜀-3-甲基-丁酸 (20c)回流上述步骤b中得到的化合物(20b)(374mg， 0.874mmol)和2 N HC1(15 mL)的混合物2小时。冷却反应混合物，然后用扱OAc萃取。 干燥合并的有机层并浓縮；用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色 的油状的标题化合物(166mg, 46%)。2-[4-(3，-氟代联苯-4-基甲氧基甲基)-2,5-二酮-咪唑啉-l-萄-N-羟基-3-甲 基-丁酰胺(20d)在0'C,向在上述歩骤c中得到的化合物(20c)(166 mg, 0.401 mmol) 的DMF (5 mL)溶液中加入BOP试剂(213mg， 0.481 mmol)。在搅拌 30分钟后，加入H0NH2XHC1 (50mg， 11.38 mmol)和N-甲基吗啉(0.15 mL, 1.34mmo1)。加热混合物至室温，搅拌过夜。除去溶剂，将残余 物分配于EtOAc和饱和的NH4Cl的溶液中。用扱OAc萃取水层，干燥 有机体层，并浓縮。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体的 标题化合物(60mg， 35%)。'H-NMR (300他，CD3OD): 0.82 (d, /= 6.6 Hz， 3H), 0.97 (d， /= 6.3 Hz， 3H), 2.82 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.84(m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.20, (m, 1H), 4.58， (m, 2H)， 7.61-7.58 (m, 3H), 7.45-7.37 (m, 5H).歩骤c歩骤d实施例21<formula>formula see original document page 56</formula>2-[2,5-二酮-4-(4，-三氟甲基联苯基-4-基甲氧基甲基)-咪唑啉-l-基]-N-羟 基-3-甲基-丁酰胺(21)进行方法C中描述的步骤，但是使用4-(三氟甲基)苯基硼酸代替3-氟苯基硼酸，得到标题化合物(6 mg)。'H-NMR (300Hz, CD3OD): 0.82 (m， 3H), 0.96 (m, 3H), 2.82 (m, 1H)， 3.72 (m, 1H), 3.76 (m， 1H), 4.01 (m, 1H), 4.21， (m, 1H)， 4.59, (m, 2H)， 7.43-7.40 (m， 2H)， 7.82誦7.64(m， 4H).<formula>formula see original document page 57</formula>a) P&Ca, E讽b) Br-CaHsOH, PPh3. DEAD: c) TFA. CHA: d) Bot^O, Et3N. DMAP. CH2a2:e) UOH, THF/H20:f)(降mMiyt 24mino-3~methylbutanoate x HCI, HOBt EDCI, NMM, DMF: g-i) TFA;g-H) PhOC(:^OK^ DIE/^ tf,ne/H20; g4B) Dl队DMF; W 3 M HCI: i) HOBt, EDC, NMM, DMF, BnONH2HCI:J)H2,Pd/C实施倒22歩骤aoNHCPh33-羟基-2-(三苯甲基氨基)-丙酸甲酯(22a)在0t:,在N2气压下，向Et3N (13.4mL, 96.78 mmol)的CH2C12 (邻 mL)溶液中加入L-丝氨酸甲酯盐酸化物(5.0g, 32.26 mmol)和Ph3CCl (B.5g, 48.39 mmol)的CH2C12 (129 mL)溶液。然后，将反应加热至室 温，搅拌过夜。用饱和的NaHC03淬灭反应，用CH2Cl2萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩，用硅胶柱色谱法纯化残余物,得到呈无色固体状标题化合物(n.41g， 98%)。. 歩骤bNHCPh,3-(4-漠苯氧基)-2-(三苯甲基氨基)-丙酸甲酯(22b)在N2气压下，缓慢地将DEAD(2.21g, 12.71 mmol)的甲苯(20%) 溶液中加入上述步骤a中得到的固体(417g, 11.55 mmol)、PPh3(3.72g, 12.71 mmol)和4-溴苯酚(2.20§, 12.71 mmol)的甲苯(25 mL)溶液。将反 应混合物加热至80t)。搅拌3天后,用EtOAc稀释反应物,用0.3 N HC1、 饱和的NaHC03和盐水洗涤有机层。真空下除去溶剂，用硅胶柱色谱 法纯化残余物，得到标题化合物(4.41g， 74%)。歩骤c2-氨基-3-(4-溴苯氧基)-丙酸甲酯(22c)在0'C至室温下，在TFA (8 iiiL)和CH2C12(10 mL)中搅拌上述歩骤 b得到的化合物(22b)(2.21g, 4.10 mmd)l小时，真空下除去溶剂。加 入甲醇(10 ml),然后加入NaHC03 (344mg, 4.10),室温下搅拌混合 物4小时，然后浓縮。将残余物溶于CH2C!2中，用盐水洗涤，干燥并 浓縮，得到粗标题化合物(1.07g, 9P/n)。步骤d3-(4-溴苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯(22(1)将在步骤c中得到的粗产物(22c)溶于CH2C12(30mL)中，缓慢加入 Boc20(134g ,6.15)的CH2a2(10 mL)和Et3N(1.15 mL, 8.20 mmol)溶液。 搅拌20小时后，用饱和的NaHCCb淬灭反应；用0%02萃取水相。 干燥合并的有机层，并浓縮。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到标题 化合物(L32g, 86%产率)。歩骤eNHBoc3-(4-溴苯氧基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(22e)在O"C,将LiOHH20(244mg, 5.82 mmol)的水(10 mL)溶液加入到 上述步骤d中得到的化合物(22d)(1.087g, 2.91 mmoL)的THF(40 mL) 溶液中。搅拌6小时后，加入0.5 NHCi (5 mL)，真空下浓缩反应。用 EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。经Na2S04干燥合并的有机层，并浓 缩；用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(816 mg, 78%产率)。步骤f2-[3-(4-溴苯氧基)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰氨基-3-甲基-丁酸甲酯 卿在0"C,搅拌上述步骤e中得到的化合物(22e)(816 mg, 2.27 mmol)、 N画(0.55mL, 4.922mmol)和HOBt (521 mg， 3.864mmol)的DMF (10 mL)10分钟，然后冷却反应物至45t:，加入EDCI (478 mg, 2.497 mmol)。在15-C,搅拌反应物30分钟，然后加热至室温，加入(R)-甲 基2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸化物(417mg, 2.497 mmd)。搅拌过夜后, 真空下浓縮反应混合物；用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥混 合的有机层并浓縮；用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(900mg， 84%)。 歩骤g2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-l-萄-3-甲基-丁酸甲酯(22g)在O'C,在TFA (8 ml)中搅拌上述步骤f中得到的化合物(20f)(卯0 mg, l邻7mmol)5小B寸，然后在真空下浓縮。用01202稀释残余物， 用饱和的NaHC03和盐水洗涤，经无水Na2S04干燥，浓縮，得到粗产 物。在0'C，在二噁烷(9 mL)和水(l mL)中搅拌得到的粗产物，加入 D正A(737 mg, 5.72 mmol)和苯基氯甲酸酯(446 mg, 2.861 mmol),搅 拌混合物1.5小时。真空下除去溶剂，用EtOAc稀释残余物，用盐水 洗涤。干燥混合的有机层，浓縮，得到黄色油状物。然后，搅拌得到 的油状物与DIEA (737 mg， 5.72 mmol)的DMF (10 mL)溶液24小时。 在一般性除去表面污迹后，用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色 油状的标题化合物(245 mg, 32%来自步骤f)。步骤h2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-3-甲基-丁酸(22h)在80",搅拌上述步骤g得到的化合物(22g)(759 mg, 1.卯7 mmol) 和3NHa(20mL)的混合物2小时。冷却反应混合物，然后用EtOAc 萃取。干燥混合的有机<formula>formula see original document page 61</formula>N-苄氧基-2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2，5-二酮-咪唑啉-l-萄-3-甲基丁酰胺 (22i)在0'C,搅拌上述歩骤h中得到的化合物(22h)(300 mg， 0.782 mmol)、画M (0.19 mL, 1.72醒ol)和HOBt (179 mg， 1.329鹏ol)的 DMF(ll mL)溶液10分钟，然后冷却反应物至-15'C,加入EDCI(165 mg， 0.860 mmol)。在-15'C搅拌反应物30分钟，然后使其加热至室温， 加入BnONH2HCl (137 rag, 0.860 mmol)。 搅拌过夜后，真空下浓縮 反应混合物；用EtOAc稀释残余物，用盐水洗涤。干燥混合的有机层 并浓缩；用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈无色的油状的标题化合 物(426mg, 83%产率)。2-[4-(4-溴苯氧基甲基)-2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺 卿在H2气压下，室温下，在MeOH(25 mL)中搅拌上述步骤i中得到 的油状物(22i)(271 mg, 0.571 mmoi)和10%Pd/C(31 mg)3小时，用硅 藻土过滤混合物，用MeOH洗涤几次，然后浓縮。用硅胶柱色谱法纯 化残余物，得到呈油状的标题化合物(118mg, 52%产率)。 ，H :NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.95 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.02 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 2.83-3.0H (m, 1H), 4.07沐J = 10J Hz, 1H), 4.23-4.29 (dd, J,= 2.7他，J2 = 13.5 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H)， 6.84(d, J - 93 Hz, 2H)， 738 (d, J = 9JHz,2H).实施例23歩骤j<formula>formula see original document page 62</formula>2-(2,5二酮-4-苯氧基甲基-咪唑啉小基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(23)进行方法D中描述的歩骤，但是使用苯酚代替4-溴苯酚，得到标 题化合物(7 mg)。,H-NMR (300他,CD3OD): 1.04-0.96 (m, 6H), 2.95 (m, 1H), 4.10 (m, 1H)， 4.29-424(m， 21H), 4.40 (m, 1H), 7.28-6.87 (m, 5H).<formula>formula see original document page 62</formula>实施例24 步骤a2-[2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-苯基-环己基-l,5-二烯基氧(dienyloxy))-丙酰氨萄-3-甲基丁酸甲酯(24a)在室温和氩气气压下，将2 M Na2C03 (4mL)的溶液加入在实施例 22歩骤f中得到的化合物(401 mg, 0.848 mmol)、Pd (PPh3)2Cl2 (154mg, 0.22 mmol)和苯基硼酸(145 mg, 1.1872 mmol)的甲苯(IO mL)的混合物 中，加热回流反应物。5小时后，冷却反应至室温。用EtOAc稀释混 合物，用盐水洗涤。用无水NaS04干燥合并的有机层，真空下浓縮。 用硅胶柱色谱法纯化残余物，得其呈白色固体的标题化合物(255 mg, 6夠。<formula>formula see original document page 63</formula>4-(联苯-4-基氧甲基)-(2，5-二酮-咪唑啉小基〗-3-甲基丁酸甲酯(24b) 在0'C，在TFA (10 mL)中搅拌上述步骤a中得到的化合物(24a) (764mg, 1.626mmo1) 5小时，然后在真空下浓缩。用(312(:12稀释 残余物，用饱和的NaHC03和盐水洗涤，经无水Na2S04干燥，浓縮得 到粗产物。在0"C,在二噁烷(9mL)和水(lmL)中搅拌得到的粗产物， 加入DIEA(629mg, 4.878 mmol)和苯基氯甲酸酯(382mg, 2.43mmol), 搅拌混合物2小时。真空下除去溶剂，用扱OAc稀释残余物，用盐水 洗涤。干燥合并的有机层，浓縮，得到黄色油状物。然后，将得到的 油状物与DIEA(629 mg，4.878 mmol)的DMF (10 mL)溶液搅拌30小时。 在一般性除去表面污迹后，用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到呈无色 油状物的标题化合物(328mg, 51°/。)。.步骤c2-[4-(联苯-4-基氧甲基)-(2，5二酮-眯唑啉4-蜀-3-甲基-丁酸(24c)在80'C,搅拌上述步骤b得到的化合物(24b)(320 mg, 0.808 mmol) 和3NHCl(15mL)的混合物4小时。冷却反应混合物，然后用EtOAc 萃取。干燥混合的有机层并浓縮；用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到 呈无色油状的标题化合物(96 mg， 31%)。N-苄氧基-2-[4-(联苯-4-基氧甲基)-(2,5-二酮-咪唑啉小基〗-3-甲基丁酰 胺(24d)在O'C,搅拌上述步骤c中得到的化合物(96mg, 0.250 mmol)、 NMM (0.05 mL, 0.448mraol)和HOBt (58 mg, 0.426 mmol)的DMF (6 mL) 溶液10分钟,然后冷却反应物至-15'C,加入EDCI (53 mg, 0.275mmo1)。 在-15lC搅拌反应物30分钟，然后将其加热至室温，加入BnONH2HCl (44rag， 0.275 mmol)。搅拌过夜后，真空下浓縮反应混合物；用EtOAc 稀释残余物，用盐水洗涤。千燥合并的有机层并浓縮；用硅胶柱色谱 法纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(92mg， 76%)。2-[4-(联苯-4-基氧甲基)-(2,5-二酮-咪唑啉-l-基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺 (24e)在H2气压下，室温下，在MeOH (15 mL)中搅拌上述步骤d中得 到的袖状物(24d)(卯mg ，0.185 mmol)和10 % Pd/C (12 md)3小时。通过硅藻土过滤混合物，用MeOH洗涤几次，然后浓縮。用硅胶柱色谱法 纯化残余物，得到呈油状标题化合物(32mg, 44%)。 & NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.99 (d, JT = 6.6他,3H), 1.04(《J = 6.6 他，3H), 2.82-2邻(m, 1H), 4.11 (d， J = 10-8 Hz, 1H)， 4.254.40 (m, 2H)，歩骤e4.43 (s, 1H)， 6.98 (d， 2H), 7.22-7.42 (m， 3H), 7.50-7.58 (m, 4H).Method F一 CuCC^,關;a, PhC(O)a他OH. H说阔EOTA. HaO; b) Boc^O, E%N, i oxane/H20;c)(巧-meil912~am)no~3~nielhyllxrtanoate hydmcMori扭,KOB^ EDO, NbHCOj; d) HCOjH,M PhOCH))CI. DIEA: DIEA,咖F: Q細HCI; a) BnOH2xHCI, HO汰EOC. N睥DMF: h) H2, P(VC实施例25 步骤aO NH.2-氨基-6-苯甲酰氨基-己酸(25a)在卯'C,向L-赖氨酸(l)(3.65g, 0.02 mol)的水溶液(50 mL)中逐份 加入CuC03 (2.5 g)。回流40分钟后，冷却混合物并过滤。将滤液进一 步冷却至0°C,加入BzCl (3.5 mL, 0.03mol)和NaOH (2.7g, 0.0685mol) 的水溶液(20mL)。在(TC,搅拌反应物l小时，然后使其升温至室温。 2天后，过滤反应混合物，用水和Et20洗涤固体。然后，将得到的固 体加入到EDTA(7.0g)的水溶液(350mL)中，加热回流混合物，直到反 应溶液变为透明蓝色。冷却反应物，得到白色沉淀物。收集沉淀物，用水和Et20洗涤，干燥，得到呈白色固体的标题化合物(1.8g, 36%),步骤bO NHBoc6-苯甲酰氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸(25b)在0'C,将Boc20 (0.96g, 4.4mmol)加入到上述步骤a中得到的化 合物(1.0g， 4.0 mmol)、 Et3N (0.92 mL, 6.6加0101)和二噁^120(1:1, v/v)(4C) mL)。然后，加热反应物至室温，搅拌过夜。除去溶剂，将残 余物在水和EtOAc间分配。酸化水层，用EtOAc萃取，用无水Na2S04 干燥合并的有机相。真空下浓縮后，得到粗的标题化合物(1.4g),不需 要进一纯化直接用于下一反应中。超cNHBoc6-苯甲酰氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酰基氨基)-3-甲基-丁酸甲酯(25c) 在-15""C,将80€:1(1.26§, 6.6mmol)加入到上述步骤b得到的化 合物(25b)(1.0g, 3.0mmol)、NaHCO3(0.83g, 9.8 mmol)和HOBt(U5g, 7.5mmol)的DMF(30mL)混合物中。搅拌反应物30分钟，然后将其升 至室温。然后，加入间-甲基-2-氨基-3-甲基丁酸酯盐酸化物(0.58§, 33 mmol),搅拌反应物过夜。真空下除去溶剂，用扱OAc稀释残余物， 用盐水洗涤。干燥合并的有机层并浓縮；用硅胶柱色谱法纯化粗产物， 得到呈白色固体的标题化合物(Ug， 79%)。歩骤d2-(2-氨基-6-苯甲酰氨基己酰基氨基)-3-甲基-丁酶甲酯(25(1)室温下搅拌上述歩骤c中得到的化合物(1.0g, 2.1 mmol)和HC02H (20mL)的CHCl3(15mL)溶液的混合物，搅拌过夜。用03202稀释反 应物，加入NaHC03调节pH至8。用盐水洗涤有机层，干燥并浓縮， 得到呈无色油状粗标题化合物(0.6g, 78%产率)。遐62-[4-(苯甲酰氨基-丁基)-(2,5-二酮-咪唑啉-l-萄-3-甲基-丁酸甲酯(25e)给上述步骤d中得到的粗化合物(25d)(0.6g, 1.65 mmol)在二噁烷 (18 raL)和水(2mL)的混合物中加入苯基氯甲酸酯(0.21 mL, 0.65 mmol) 和DIEA(0.6mL，3.3mmd)。室温下搅拌混合物3小时，减压浓縮。将 残余物为分配于水和EtOAc之中。用EtOAc萃取水层，干燥合并的 有机相，浓縮，得到白色固体(0.79g)。该白色固体溶于DMF (20ml) 中，加入DIEA (0.28m!, L6mmpl)。室温下搅拌过夜，除去溶剂。. 用EtOAc稀释残余物，用水洗涤。干燥有机层，减压浓縮。用硅胶柱 色谱法纯化残余物，得到呈无色油状标题化合物(0.43 g , 69%)。歩骤f2-[4-(苯甲酰氨基-丁基)-(2,5-二酮-咪唑啉小基]-3-甲基丁酸(25f)在70"C,加热上述步骤e得到的化合物(25￡)(0.2化，0.54mmol)和 6NHCl(5mL)的混合物6小时。用水稀释反应物，用012(:12萃取。用 盐水洗涤有机层，经Na2S04干燥，真空浓縮，得到粗制油状标题化合 物(0,2g, 9叫<formula>formula see original document page 68</formula>N-(4-Wi-节氧基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-(2，5-二酮-咪唑啉-4-萄-丁 基P苯甲酰胺(25g)在0'C,搅拌上述步骤f中得到的化合物(25f)(200mg， 0.53 mmol)、 N画((U5mL, lJmmol)和HOBt(98mg, 0.64腿ol)的DMF (5 mL) 溶液15分钟,然后冷却反应物至-15"C ，加入EDCI (123 mg， 0.64mmo1)。 在-15lC搅拌反应物30分钟，然后使其加热至室温，加入BnONH2HCi (102 mgA64mrad)。搅拌过夜后，真空下浓缩反应混合物；用EtOAc 稀释残余物，用盐水洗涤。干燥合并的有机层并浓縮；用硅胶柱色谱 法纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(150mg, 59%)。<formula>formula see original document page 68</formula>N44-l-(l-羟基氨基甲酰基-2-甲基-丙基H2，5-二酮-咪唑啉-4-基]-丁 基》-苯甲酰胺(25h)在H2气压和室温下，在MeOH (10 mL)中搅拌上述步骤g中得到 的化合物(25g)(150 mg， 0.312 mmol)和10 % Pd/C (20 mg)15小时，用 硅藻土过滤混合物，用甲醇洗涤几次，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯 化残余物，得其呈白色固体的标题化合物(50mg, 41%)。 & NMR (300 MHz, CD3OD + CDC13): 8 0.86 (d， 3 H, J = 6.9他,)，1.02 (d: 2 H, Jf = 6.9他)，1.46-1.91 (m, 6 H), 2.83-2.86 (m, 1 H), 3.34-3.42 (m, 2 H)， 4.04-4.08 (m, 2 H), 7.41-7.82 (迈,5 H)。实施例26步骤h<formula>formula see original document page 69</formula>2-(2,5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉-l-基卜N-羟基-3-甲基-丁 酰胺(26)进行在方法A中描述的歩骤，但是使用2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(4-苯氧基苯基)-丁酸代替N-boc-L-高苯丙氨酸，得到标题化合物(8 mg)。 ，H画R (300 MHz, CDC13): S 0.82-1.02 (dd, J, = 6.3 J2 = 53.4Hz, 6 H)，l.邻-2.30 (m, 2 H)， 2.60-2.80 (m， 3 H)， 4.00-4.08 (m, 1 H)， 4.19-4.24(d, J = 10.8 Hz, 1 H)， 6.59 (s, 1 H), 6.91-6.99 (m, 4H), 7.05-7.4-0 (m， 5H).实施例27取代的N-boc-L-高苯丙氨酸衍生物的制备S(X)Bn 500Bn 5<DOHa》1. Zn*, DMF: 2. Pd2(dba)3, P(o-to,)3, Art; b) NaOH, dtoxane步骤a许多取代的高苯丙氨酸衍生物为通过根据在J. Org. Chem. 1998, 63， 7875中描述的方法将相应取代的芳基碘化物偶合至2-叔-丁氧基-羰 基氨基-4-碘代丁酸来合成。歩骤b向在上述步骤a中得到的化合物的1,4-二噁烷溶液中加入2N NaOH。室温下搅拌3小时后，用EtOAc稀释反应物。缓慢加入1NHC1 酸化混合物至PH6，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并 浓縮。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到酸衍生物27a-27m。.<formula>formula see original document page 70</formula>实施例282-[2，5-二酮-4-(2-对甲苯乙萄-咪唑啉-l-萄-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(28) 进行在方法A中描述的步骤，但是使用27a代替N-boc-L-高苯丙 氨酸，得到标题化合物(8 mg)。'H NMR (300 MHz, CDC13): 5 0.90 (d, J = 6.6 Hz， 3H), 1.12 (d, J = 6.6他, 3H)， 1.91-2.03 (m， 1H), 2.07-2,23 (ra, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.09-4.16 (m, IH)， 4.37沐J = 8.7 Hz, IH)， 6.78 (s， 1H), 7.13 (m， 4H).实施例292-[2，5二酮-4-(2-对-甲苯乙萄-咪唑啉-l-萄-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(29) 进行在方法A中描述的步骤，但是使用27b代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到标题化合物(13 mg)。!HNMR(300 MHz, CDC13): 8 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.01 (d, J 二 6.6 Hz， 3H), 1.卯-2.01 (m， IH)， 2.21-2.29 (m， IH)， 2.32 (s， 3H), 2.62-2.76 (m， 3H)， 4.02"404(m， 1H), 4.21 (d, J = 11.4Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.98-7.05 (m,3H), 7.17-7.27 (m 1H), 8.32 (s, br, 1H), 10.11 (s， 1H).实施例302-[2，5-二酮斗(2-对-甲苯乙基)-咪唑啉小萄-N-羟基-3-甲基-丁酰胺(30) 进行在方法A中描述的步骤，但是使用27c代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到标题化合物(12mg)。,H NMR (300 MH^ CD3OD): S 0.88 (d, J = 6.6 Hz， 3H)， L01 (d， J = 6.6 他,3H), 1.86-1.93 (m， 1 H)， 2.04-2.09 (m， IH)， 2.28 (s, 3H), 2.66 (t， J = 7.8取2H), 2.86-2.92 (m, IH)， 4.01-4.06 (m, 2H), 7.08 (s, 4H).实施倒31N-羟基-2-(4-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-2，5-二酮-咪唑啉-l-基卜3-甲基-丁 酰胺(31)进行在方法A中描述的步骤，但是使用27d代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到标题化合物(ll mg)。'H丽R (300 MHz, CD3OD): S 0.89 (d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.04(d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.84-1.97 (m, IH), 2.09-2.21 (m， IH)， 2.72-2.91 (m, 3H), 3.84(s， 3H)， 3.97-401 (m, IH)， 4.08 (d, J = 10.8 Hz, IH), 6.87-6.91 (m, 2H), 7.14-7.23 (m， 2H)， 7.58 (s， IH).实施例32N-径基-2,-[2-(3-甲氧基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-l-基卜3-甲基丁 酰胺(32)进行在方法A中描述的歩骤，但是使用27e代替N-boc-L-高苯丙 氨酸，得到标题化合物(8 mg)。,H NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.04(d， J = 6.6 Hz, 3H), 1.91-1.98 (m, IH)， 2.09-2.14(m, 1 H)， 2.71 (t， J = 8.1他,2H), 2.91-2.95 (m， IH), 3.79 (s, 3H), 4.05-4.09 (m, 2 H), 6.76-6.82 (m， 3 H)， 7.18-7.23 (m, IH).实施倒33<formula>formula see original document page 73</formula>N-羟基-2-(4-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-l-基卜3-甲基丁 酰胺(33)进行在方法A中描述的歩骤，但是使用27f代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到标题化合物(ll mg)。'H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 0.91 (4 J - 6.6 Hz, 3H)， 1.04(d, J = 6.6 Hz， 3H)， 1.88-1.95 (m， 1H)， 2.04-2.11 (m， 1 H), 2.68 (t， J = 8.1 Hz, 2H)， 2.卯-2.98 (m, 1H)， 3.78 (s， 3H)， 4.06-4.09 (m, 2 H), 6.86 (d, J = 8.1他, 2H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz，2H).实施倒342-{4-[2-(4-乙基苯基)-乙基〗-2,5-二酮咪唑啉-1-基}县羟基-3-甲基-丁酰 胺(34)进行在方法A中描述的步骤，但是使用27g代替N-boc-L-高苯丙 氨酸，得到标题化合物(14mg)。，H NMR (300 MHz, CDC13): S 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H),固-2.03 (m, IH)， 2.21-2.27 (m，叫2.61 (q> J = 7.5他，2H)， 2.68-2.76 (m， 3H), 4.03 (s, br， 1H), 4.22 (d， J = 11.4Hz, IH)， 6.42 (s， IH)， 7.10-7.26 (m， 4H)， 8'24(s, br， 1H), 10.09 (s， br， 1H).实施倒352-{4-[2-(4-叔-丁基苯基)-乙基]-2,5-二酮咪唑啉-1-基}*羟基-3-甲基丁 酰胺(3S)进行在方法A中描述的步骤，但是使用27h代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到标题化合物(13 mg)。lH翻R (300 MHz, CDC13): S 0J2 (d, J = 6.3 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz: 3H), 1.29 (s, 9H), 1.卯-2,04(m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.62-2.73 (tn, 3H), 4.05-4.10 (m， 1H), 4.18-4.28 (m， 1H), 6.64(s, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (4 J = 8.1 Hz, 2H), 8.35 (s， te, 1H)， 10.12 (s, br, 1H).实施例362_{4_[2-(2-氟苯基)-乙基]-2,5-二酮咪唑啉-1-基}->1-羟基-3-甲基丁酰胺 (36)进行在方法A中描述的步骤，但是使用27i代替N-boc-L -高苯丙 氨酸，得到标题化合物(7 mg)。NMR (300 MHz, CD3OD): § 0.91 (d, J = 6.6他，3H), l.飼(d, J = 6.6 取3H), 1.91-2.02 (m， 1 H)， 2.05-2.13 (m， 1H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.90-2,98 (m, 1H), 4.064.13 (m, 2H), 7.03-7.14(m, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H).实施例37<formula>formula see original document page 75</formula>2-《4-[2-(3-氟-苯基)-乙基-2,5-二酮眯唑啉小基》-N-羟基-3-甲基丁酰胺 (37)进行在方法A中描述的步骤,但是使用27j代替N-boc-L -高苯丙氨 酸，得到标题化合物(15 mg)。，H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 0.87沐J = 6.9他，3H)， 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.884.96 (m， 1 H), 2.06-2.10 (m， IH)， 2.71 (t, J = 8.1 Hz, 2H)， 2.86-2.92 (m, 1H), 4.014.06 (m， 2H), 6.87-7.03 (m, 3H), 7.24-7.29 (m, 1H).实施例38<formula>formula see original document page 75</formula>2-{4_[2_(4-氣—苯基)_乙基_2，5_二酮咪唑啉_1_基}_1^经基_3_甲基丁酰胺 (47)进行在方法A中描述的步骤，但是使用27k代替N-booL -高苯丙 氨酸，得到标题化合物(llmg)。，H NMR (300 MHz, CD30D): S 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.91-1.95 (m, 1 H)， 2.05-2.10 (m, 1H), 2.70 (t, J = 7.8他，2H), 2.89-2.93 (m, 1H), 4.034.06 (m, 2H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.20-7.24(m, 2H).实施倒392-{4_[2_(4-苄基苯基)_乙基]-2,5-二酮咪唑啉小基}-]^羟基-3-甲基丁酰 胺(47)进行在方法A中描述的步骤，但是使用271代替N-toc-L -高苯丙氨 酸，得到标题化合物(12 mg)。lH NMR (300 MHz, CDC13): 8 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.88-2.00 (m， IH), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.60-2.76 (m, 3H), 3.95 (s， 2H), 4.00-4.04(m, IH), 4.22 (d, J = 11.7取1H), 6.23 (s, IH)， 7.12-7.31 (m, 附),8.12 (s, br, 1H), l謂(s, m).实施例402-(2，5-二酮-4-[2-(4-苯乙酰基-苯基)-乙蜀-咪唑啉-l-基卜N-羟基-3-甲基 丁酰胺(40)进行在方法A中描述的步骤，但是使用27m代替N-boc-L-高苯丙 氨酸，得到标题化合物(7 mg)。!H NMR (300 MHz, CD3OD): 8 0.91 (d, J == 6.6他，3H), 1.04(4 J = 6.6 他，3H), 1.98-2.03 (m， IH), 2.12-2.16 (m, IH), 2.78-2.83 (m， 2H), 2.91-2.95 (m， IH), 4.05-4.11 (m, 2H), 433 (s, 2H), 7.23-7.38 (m, 7H), 8.01 (d,J=7.8Hz,2H).实施倒41N-羟基-2-(4-P-[4-(l-羟基亚氨基-2-苯基-乙基)-苯基]-乙基H,5 二酮咪 唑啉-1-萄3-甲基丁酰胺(41)向化合物40(140mg， 0.32mmo1)的CHCl3/CH3OH (10 mi)溶液中 加入HONH2xHCl (44mg, 0.64mmol)和N-甲基吗啉(0.071 mi, 0.64mmol)。在搅拌5分钟以后，加入一滴CH3COOH,室温下搅拌过 夜。除去溶剂，用制备薄层色谱纯化残余物，得到呈白色固体的标题 化合物(20mg)。，H NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.89 (d, J - 6.6 Hz， 3H)， 1.03 (d， J = 6.6 Hz， 3H)， 1.89-1.96 (m, 1H), 2.08-2.11 (m， 1H)， 2.68-2.73 (m, 2H)， 2.91-2.94(m， 1H), 4.04-407 (m, 2H)， 4.19 (s, 2H), 7.17-7.24(m, 7H), 7.57 (d，风5他，2H).实施例422-(2，5-二酮-4-苯乙基咪唑啉小基)-N-羟基-3-甲氧基丁酰胺(42)进行方法A中描述的步骤，但是使用(及)-甲基-2-氨基-3-甲氧基丁酸 酯代替D-缬氨酸甲酯盐酸化物，得到标题化合物(6 mg)。 ，H NMR (300 MHz, CDC13): 5 1.13 (d, J = 6.3 Hz 3H)， 2.01-1.91 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H)， 2.74-2.69 (m， 2H), 3.40 (s, 3H), 4U-4.04(m, 1H), 4.33-426 (m, 1H), 4.514.46 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 5H), 8.46-8.24(oi, 1H), 9.77 (s,lH).实施例43a) 1,1'-thtocarbonyWWdajBte, CH^fe b)6N HO, d!0抑ne/H2O;均BOP, J M, NH2OHHCI, DMF.步骤a氮气下，向根据上述方法A制备的lb (440 mg, 1.50 mmol)的 CH2C12 (15 mL)溶液中加入1,1，-硫羰基二咪唑(lJ4g, 7.52 mmol)。室温 下搅拌混合物3小时，减压浓缩。用3EtOAc稀释残余物，用盐7jC洗涤。 经TLC推定的非对映体的缬氨酸a碳共同迁移用下述NMR确证。干 燥有机层，减压浓縮。用硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油 状的标题化合物(200 mg， 40%)。lH NMR (300 MHz, CDC13): 8 0.87, 0.88 (对于两个差向异构体，d， J = 6.6 Hz, 3,, 1.20, 1.21 (对于两个差向异构体，d, J = 6.6他，3H), 2.01-2.12 (m， 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.72-2.85 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.08-416 (m, 1H), 4.92， 4.94(对于两个差向异构体，d J = 9.0 Hz, IH)， 7.19-7.36 (m,5H).步骤b给上述得到的化合物(200 mg, 0.6 mmol)的二噁烷(2.5 mL)溶液中 加入10 mi的6N HCL在卯C ，搅拌混合物2天。减压下除去反应溶 剂。用闪式硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合 物(160mg, 83%)。JH NMR (300 MHz, CDC13): 8 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 1.21 (d, J = 6.6 Hz， 3JH)， 1.94-2.06 (m， IH)， 2.16-2.30 (m， 1H), 2.57-2.88 (m, 3H)， 4.04-4.14(m, IH)， 4.99, 5.01 (对于两个差向异构体，d, J = 9.3 Hz, IH)， 7.16-7.32 (m, 5H), 8.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H),腿(s, br, 1H).给上述得到的化合物(160 mg, 0.50 mmol)的DMF (5 mL)溶液中加 入N-甲基吗啉(0.23 mL, 2.09 mmol)。冷却混合物至0度，加入BOP (250 mg, 0.57mmol)。 在0摄氏度搅拌30分钟，加入HONH2xHCl (73mg, 1.04mmd)。然后，加热反应物至室温，搅拌过夜。减压下除 去反应溶剂。用EtOAc稀释残余物，用1NHC1、饱和的NaHC03和盐 水洗涤，用无水Na2S04干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱法小心地纯化 残余物，得到都呈浅黄油状的标题化合物的两种差向异构体(60+60 mg, 72 /。)。用常规的制备HPLC纯化所述非对映体。 极性较小的差向异构体NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07沐J == 6.6 Hz， 3H), 1.95-2.17 (m， 2H), 2.61-2.76 (m, 2H), 3.06-3.14(m， 1H), 4.16 (t, J = 5.1他，1H), 479 (d, J = 1U Hz, 1H), 7.15-7.30 (m,5H).极性较大的差向异构体&NMR (300 MHz, CD3OD): S 0.88 (4 J = 6.6Hz, 3H), L07 (d, J - 6.6 Hz， 3H)， 1.91-2.18 (m， 2H), 2.65-2.77 (m, 2H), 3.01-3.11 (m， 1H), 4.10 J = 5.1 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 11.1 Hz, lH),7J6-7.32(m,5H).生物学实施例典型的MMP-12酶活性试验使用如Parkar A.A.等人在Protein Expression and Purification, 20:152中表达和纯化的重组体人MMP催化 域。纯化的酶可按下述方法测定抑制剂的活性室温下，在存在(5个 浓度)或不存在抑制剂下，用在试验缓冲液(O.lM"Tris-HCl"(商标) 缓冲液,pH 7.3,包含0.1MNaCl、20mM CaCl2、0.020 mMZnCl和0.05% (w /v)" 35 "(商标)清洁剂)中的、合成的底物Mac-Pro-Oia-Gly-Nva-ffis-Ala-Dpa-NH2培养MMP-12 (最终浓度50 ng /ml)60分钟。通过测定在、320nm和、m405nm下的荧光来确定活性。 如下计算抑制百分比％抑制等于(荧光膽制刑-荧光能)；除以(荧光械仰制 湘-荧光mO;优选的试验使用在小鼠骨髓瘤细胞系NS-40中表达的全长 重组体人MMP-12、氨基酸残基1至470 (Shapiro等人，1993， J Biol Chem 268:23824-23829)。纯化的rhMMP-12典型地含有N-末端序列 L,7PLNSSTSLE和SDS-PAGE，表观分子量为约56kDa。这些蛋白质 购自R & D Systems, USA,为25mM MES、 0.15M NaCl、 10 mMCa Cl2、 0.15%Brij 35、 pH5.5的冻干的0.2um过滤溶液。rhMMP-12的自动激 活可通过将其稀释入TCNB缓冲液(50 mMTris、 10mMCaCl2、 0.15M NaCl、 0.05%Brij35、 pH7)中至0.05mg/ml,且在37摄氏度培育30小 时得到。用于MMP研究的优选缓冲液为50mMTris.HCl， pH7.5， 200 mM醋酸f!o适宜的FRET底物包括(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰 -Pro-Leu-Gly-Leu -(3-(2,4-二硝基酚基(dtaitrophe加yl) )-L-2，3-二氨基 丙酰基)-Ala-Arg-NH2，购自R & D Systems, USA。典型的rhMMP-12 特定活性为〉500pkomol/rain/ug,其中，在室温下用10uM的该底物、 在100 ul TCNB缓冲液中的20 ng活化酶测定rhMM3P-12。另一种常规MMP底物为Dnp-PLGLWAD-R-MI2。类似于上述方法，使用市售的重组体酶(R&D SystemsUSA)，例 如MMP-l、 2 & 9 (与MMP-12同样的底物)或3 & 10 (底物: Mca-RPKPVE-Nva-WRK (Dnp)-AR-NH2),进行MMP选择性的反选择。例如，表1显示了当在MMP42酶活性测定中，用nM表示的根 据本发明化合物的代表性选择物的Ki-值，例如如上所述的那些。A类 表示S50 nM抑制，B类表示51-200 nM抑制，C类表示> 200 nM抑制。实施例编号Ei<formula>formula see original document page 81</formula>选择性方面为了评价用所述化合物显示出的肿瘤坏死因子-a转换酶(TACE) 的酶抑制作用，使用其中含有FRET底物的试验来产生对肽酶裂解的 光谱学应答(spectoscopicresponse)。通过连续监测12分钟内增加的荧 光强度来测定活性。底物由含有发荧光的供体7-甲氧基香豆素(Mca)和 淬灭接受体2,4- 二硝基苯基(Dpa)组成，典型地为 Mca-P-L-A-Q-A-V-Dpa-R-S-S-S-R-NH2(R&DSystems,ESO(B)。 TACE的分裂位点为ala和Val之间的肽键。当酶和底物浓度固定时，测定--定浓度范围内的化合物。典型的TACE试验使用在试验缓冲液(25 mM Tris-HCl, pH = 9.0, 2.5pM Zn Cl2, 0.005% Brij 35)中的重组体人TACE (由R & D Systems提供)。使用的酶浓度(TACE)为100 ng/ml,在lOOpM 储备溶液的DMSO溶液中制备底物，96-孔聚丙烯平皿用于反应混合 物。给平皿的每个孔中加入试验缓冲液卯.0fil、酶(TACE)0.09nl和抑制 剂ljil。通过加入10M/孔的底物开始反应，得到浓度为10,且总体 积为100||1/孔的底物。二甲亚砜的总浓度不高于1 %。在环境温度下进 行试验。用Thermo LabsystemsFluoroskan Ascent平皿阅读器监测产物 的荧光(发射滤光器320 nM，激发滤光器405 nM)。用Prism软件测定 Ki。为了评价所述化合物对人基质金属蛋白酶(MMP-3)显示出的酶抑 制作用，使用其中采用FRET的试验来对肽酶裂解产生光谱学应答。 通过连续监测12分钟内增加的荧光强度来测定活性。底物由含有发荧 光的供体7-甲氧基香豆素(Mca)和淬灭接受体2,4-二硝基苯基(Dpa)组 成,典型地为 Mca-Arg-Pra-Lys-Pro-Val-Glu-NvaWVp-Arg-Lys (Drip)-NH2 (R&D Systems, ES0Q2)。 TACE的分裂位点为Glu和Nval 之间的肽键。试验一定浓度范围的化合物，固定酶浓度(MMP-3)为400 ng/ml和底物浓度为10|iM。采用的MMP-3试验使用了在50 mM Tris-HCl、 200mM乙酸转的，pH=7.5试验缓冲液中的重组体人MMP-3 (由R&D Systems提供)。通过将MMP-3酶稀释在1 mMAPMA(对氨 基苯基醋酸汞)中达0.119 mg/mi,然后在37'C培养24小时来预活化。 将100,的储备溶液溶于DMSO中制备底物，使用96孔聚丙烯平皿 用于反应混合物。给每个平皿的孔中加入试验缓沖液卯.(Hil、酶 (MMP-3)0.3^1和抑制剂lfil。 通过以1(Hd/孔加入底物至总体积为 100pl/孔来开始反应。二甲亚砜的总浓度不高于m。在环境温度下进 行试验。用Thermo Labsystems Fluoroskan Ascent平皿阅读器监测产物 的荧光(发射滤光器320 nM,激发滤光器405nM)。用Prism软件测定 Ki。当在相应的酶活性测定中测定时,通过比较得到的Ki图来评价本 发明化合物对MMP-12的代表性选择性，其高于对MMP-3和TACE的选择。与MMP-12相比，对于TACE和MMP-3,选择性表现为Ki的成倍的差异，分别计算为Ki(TACE)/KiMMM2和Ki (MMP.3/KiMMM2的比率。结果概述在表2中。实施例Ki(MMP-3)Z Ki(國p画i2)13801405>4500717>805310>150341224512213i>1卯>1卯14>500>50015>7001203022007532140>20036280240383卯150
权利要求
1.式I的化合物和其药学可接受的盐和溶剂化物其中R1为C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基，R2为碳环基或杂环基；R3为H或C1-C4烷基；R4为H或C1-C4烷基；每个R5和R5’独立地为H、C1-C4烷基或卤素；或R4和相邻的R5’一起形成双键；每个R6和R6’独立地为H、C1-C4烷基和卤素；或R5和相邻的R6一起形成双键；或R5、R5’和相邻的R6与R6’一起形成三键；n为1-3，m为0-3；D不存在，或D为醚、硫醚、胺、酰胺、氨基甲酸酯、尿素或磺酰胺键；其中基团(CR5R5’)n-D-(CR6R6’)m具有至少两个链原子；X和Y独立地为O或S；其中每个C1-C4烷基任选地被1至3个卤素或羟基取代；每个C1-C6烷基、碳环基或杂环基(包括在任意C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基基团中的那些)各自任选地被1至3个选自下述的取代基取代卤素、酮基、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、Z-NRaRb、Z-O-Rb、Z-S-Rb、Z-C(＝NOH)Rb、Z-C(＝O)Rb、z-(C＝O)NRaRb、Z-NRaC(＝O)Rb、Z-NRaSOpRb、Z-S(＝O)pRb、Z-S(＝O)pNRaRb、Z-C(＝O)ORb、Z-OC(＝O)Rb、Z-NRaC(＝O)ORb或Z-OC(＝O)NRaRb；其中每个C0-C3亚烷基独立地为键、C1-C3直链的或支链的、饱和的碳链或C2-C3直链或直链的不饱和的碳链；任意C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基的碳环基或杂环基部分任选地被选自下述取代基取代1至3次卤素、酮基、氰基、叠氮基、硝基、C1-C4烷基、Z-NRaRc、Z-O-Rc、Z-S-Rc、Z-C(＝O)Rc、Z-(C＝O)NRaRc、Z-NRaC(＝O)Rc、Z-NRaSOpRc、Z-S(＝O)pRc、Z-S(＝O)pNRaRc、Z-C(＝O)ORc、Z-OC(＝O)Rc、Z-NRaC(＝O)ORc或Z-OC(＝O)NRaRc；每个Z独立地为键或C1-C3亚烷基；每个Ra独立地为H或C1-C4烷基每个Rb独立地为H或C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基；或者Ra和Rb一起与相邻的N原子形成吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或N-甲基哌嗪；Rc为H或C1-C4烷基；或者Rc和Ra与相邻的N原子一起形成吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪或N-甲基哌嗪；每个p独立地为1或者2。
2. 根据权利要求1的化合物，其中W为任选地被取代的支链C2-Ce烷基o
3. 根据权利要求2的化合物，其中烷基支链在位置1,特别是其中R1 为-CH(CH3)2、《(€玩)3或-01(<:玩乂0120
4. 根据权利要求1的化合物，其中作为W的QrC3亚烷基碳环基为碳 环基甲基-,或者优选为碳环基；或者作为W的QrC3亚烷基杂环为杂 环基甲基-,或者优选为杂环基。
5. 根据权利耍求4的化合物，其屮每个碳环基为(任选地被取代的)苯 基、环戊基或环己基；或每个杂环基为(任选地被取代的)吡咯基、吡 咯啉基、吡咯烷基、吡啶基、嘧據基、哌啶基哌嗪基、噻唑基或吗啉 基。
6. 根据权利要求5的化合物，其中R"为环己基或环戊基。
7. 根据权利要求1的化合物，其中与R'连接的立体中心具有R立体化学。
8. 根据权利要求1的化合物，其中X和/或Y为O,优选其中X和Y 两者都为O。
9. 根据权利要求1的化合物,其中与-(CRSRS'kD-(C CR^、-W基团连 接的咪唑啉环的立体中心具有S立体化学。
10. 根据权利要求1的化合物，其中D为醚键或D不存在。
11. 根据权利要求1的化合物，其中-(CRSRS'VD-(CRW)^基团总共含 有2或3个链原子。
12. 根据权利要求11的化合物，其中n和m为1,且D不存在。
13. 根据权利要求12的化合物，其中R5、 R5'、 RS和W为H。
14. 根据权利要求1的化合物，其中RS为任选地被取代的芳香单环，尤 其是苯基、吡咯基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
15. 根据权利要求14的化合物，其中R2的任选取代基为(邻位或间位); CrQ烷基、卤代d-C2烷基、《(=0)(:1-(^烷基、CrC3垸氧基或卤素。
16. 根据权利要求14的化合物，其中W为任选地被取代的苯基。
17. 根据权利要求16的化合物，其中RS的任选取代基为位于邻位的氟。
18. 根据权利要求14的化合物，其中f的任选取代基为芳香单环，其 中环处于对位，且任选地被C,-C4烷基、卤代C,-C2烷基、C(0)CrC3烷基、c,-cv腐氧基或卤素取代。
19. 根据权利要求18的化合物,其中芳香单环经由亚甲基、亚乙基或-0-连接链结合至R2。
20. 根据权利要求18的化合物，其中芳香单环经由-C(0)CH2-或 012<:(=0)-连接链结合至R2。20a根据18的化合物，其中所述化合物进一步包含位于邻位的氟取代甘. 整o
21. 根据权利要求1的化合物，其中f和域W为H。
22. 根据权利要求3的化合物，其中化合物为2-(2,5-二酮-4-苯乙基咪唑啉-l-基)-N条基-3-甲基-丁酰胺；2-(4-[2-(2-氟苯基)-乙基]-2,5-二酮咪唑啉小基》-N-羟基-3-甲基-丁酰 胺；2-[2,5-二酮-4-(2-对甲苯乙基)"咪唑啉-l-基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺；2-《4-[2-(2-氟-4-甲苯基]-乙萄-2,5-二酮咪唑啉小基卜N-羟基-3-甲基丁 酰胺；2-(4-[2-(4-苄基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-l-基卜N-羟基-3-甲基丁酰 胺；2-(4-[2-(4-苯甲基-2-氟苯基]-乙基]-2,5-二酮咪唑啉小基)-N-羟基-3-甲 基丁酰胺；2-《2,5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基-味唑啉-l-基卜N-羟基-3-甲基丁酰胺2-^[2-(2-氟-4-苯氧基苯基]-乙基]-2,5-二酮咪唑啉小基》-N-羟基-3-甲 基丁酰胺；2-《2,5-二酮斗[2-(4-苯乙酰基苯基)-乙基-咪唑啉小基》-N-羟基-3-甲基 丁酰胺2-《4-[2-(2-氟4-苯乙酰-苯基)-乙基-2,5-二酮咪唑啉-l-基卜N-羟基-3-甲 基丁酰胺；2-(2,5-二酮-4-苯乙基咪唑啉-l-基)-3-甲基戊酸羟基酰胺2-{4-[2-(2-氟苯基)-乙蜀-2，5-二酮咪唑啉小基}-3-甲基戊酸羟基酰胺2-[2,5-二酮-4-(2-对甲苯乙基>眯唑啉-1-蜀-3-甲基-戊酸羟基酰胺2-《4-[2-(2-氟-4-甲苯萄-乙萄-2,5-二酮咪唑啉-1-萄-3-甲基戊酸羟基酰 胺2_〖4_[2-(4-苄基苯基)-乙蜀-2,5-二酮咪唑啉小基}-3-甲基戊酸羟基酰胺2-《4-[2-(4-苯甲基-2-氟苯基)-乙萄-2，5-二酮咪唑啉小基}-3-甲基戊酸羟 基酰胺2-{2，5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉小基}-3-甲基戊酸羟基 酰胺2_《4_[2-(2-氟-4-苯氧基苯萄-乙基]-2,5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基-戊酸 羟基酰胺2-{2,5-二酮4-[2-(4-苯乙酰基-苯基)-乙萄-咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸羟 基酰胺2_{4-[2-(2-氟-4-苯乙酰-苯基)-乙基-2,5-二酮咪唑啉-1-基}-3-甲基戊酸 羟基截胺2-(2,5-二酮-4-苯乙基-眯唑啉小基)-N-羟基-3,3-二甲基丁酰胺； 2-(2,5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉小基)-N-羟基-3,3-二甲基丁酰胺； 2-[2,5-二酮-4-(2-对甲苯乙基)-咪唑啉-l-基]-N-羟基-3,3-甲基丁酰胺；2-{4-〖2-(2-氟-4-甲苯基]-乙基]-2,5-二酮眯唑啉-1-基}-1^羟基-3,3-甲基 丁酰胺；2-《4-p-(4-节基苯基)-乙基]-2,5-二翻咪唑啉-l-基pN-羟基-3,3-二甲基丁 酰胺；2-〖4-2-(4-苯甲基-2氟苯基)-乙萄-2,5-二酮咪唑啉-l-基PN-羟基-3，3-甲 基丁酰胺；2-{2,5-二酮-4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-咪唑啉-1-基}-&羟基-3,3-二甲 基丁酰胺2-{4-2-(2-氟-4-苯氧基苯基]-乙基]-2,5-二酮咪唑啉小基}-^羟基-3，3-甲基丁酰胺；2-《2,5-二酮4-[2^(4-苯乙酰基苯基)-乙基-咪唑啉-l-基hN-羟基-3，3-二 甲基丁酰胺2-《4-2-(2-氟4-苯乙酰基苯基]-乙基〗-2，5-二酮咪唑啉小基卜N-羟基 -3,3-甲基丁酰胺。
23.根据权利要求5a的化合物，其中所述化合物为2-环己基-2<2,5-二酮-4-苯乙基-咪唑啉-1-基)-1^羟基-乙酰胺；2-环己基-2-{4-[2-氟苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉-1-基}#羟基-乙酰 胺；2-环己基-2-[2，5-二酮-4-(2-对甲苯乙基>咪唑啉-1-基]-1^羟基-乙酰胺；2-环己基-2-{4-[2-(2-氟4-甲苯基)>乙基〗-2,5-二酮眯唑啉小基}-1^羟基-乙酰胺；2,-[2-(4-苄基苯基)-乙基]-2，5-二酮咪唑啉4-基h2-环己基-N-羟基乙 酰胺2-(4-[2-(4-苯甲基-2-氟苯基)-乙萄-2,5-二酮眯唑啉-1-基}-2-环己基丢 羟基-乙酰胺2-环己基-2-R5-二酮4-[2-(4-苯氧基苯基)-乙萄-咪唑啉-l-基卜N-羟基-乙酰胺2-环己基-2-{4-[2-(2-氣-4-苯氧基苯基)-21基]-2,5-二酮咪唑啉-1 -基!-N-羟基-乙酰胺2-环己基-2-P，5-二酮4-[2-(4-苯乙酰基苯基)-乙基]-咪唑啉-l-基PN-羟 基-乙酰胺2-环己基-2-{4-[2-(2-氟-4-苯乙酰基苯基)-乙基〗-2,5-二酮咪唑啉小 基PN-羟基-乙酰胺
24. —种药物组合物，包含权利要求1至23中任一项中所述的式(I)化合 物或其药学可接受的盐或溶剂化物与药学可接受的助剂、稀释剂或载体。
25. —种权利要求24中所述的药物组合物的制备方法，该方法包含混合 权利要求1至23的任一项中定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐或 溶剂化物与药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
26. 根据权利要求1至23的任一项中所述的式(I)化合物或其药学可接受 的盐或溶剂化物在治疗中的用途。
27. 根据权利要求1至23的任一项中所述的式(I)的化合物或其药学可接 受的盐或溶剂化物在制备用于治疗阻塞性气道疾病的药物中的用途。
28. 根据权利要求27的用途,其中所述阻塞性气道疾病为哮喘或慢性阻 塞性肺病。
29. —种治疗由MMP-12调节的疾病或病症的方法，该方法包括给药患 者治疗有效量的根据权利要求1至23的任一项中定义的式(I)化合物或 其药学上可接受的盐或溶剂化物。
30. —种治疗阻塞性气道疾病的方法，该方法包括给药患者治疗有效量 的根据权利要求1至23的任一项中定义的式(I)化合物或其药学上可接 受的盐或溶剂化物。
31. 根据权利要求30的方法,其中所述阻塞性气道疾病为哮喘或慢性阻 塞性肺病。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物，其中变量如在说明书中定义的。本发明的化合物为金属蛋白酶MMP-12的抑制剂，其特别地用于治疗阻塞性气道疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)。
文档编号C07D233/74GK101258132SQ200680032566
公开日2008年9月3日 申请日期2006年12月13日 优先权日2005年12月14日
发明者B·塞缪尔森, H·瓦尔贝里, K·帕克斯, T·约翰森, 孙飘扬, 徐明华, 林国强, 雷新胜 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司