γ分泌酶调节剂的制作方法

专利名称：γ分泌酶调节剂的制作方法
技术领域：
本发明提供Y分泌酶调节剂的化合物并且因此可用于治疗可通过调节Y分泌酶 治疗的疾病如阿尔茨海默病。还提供了包含这样的化合物的药物组合物和制备这样的化合 物的方法。背景阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最常见的原因，导致丧失记忆、认识、推论、判断和辨 向能力。AD的特征为除在脑中的突触和神经元的损失之外，存在着胞外淀粉状蛋白斑、胞内 神经原纤维缠结。淀粉状蛋白斑的主要成分是淀粉状蛋白(Αβ)，一种4kDa肽。Αβ的积累被认为是阿尔茨海默病(AD)的发病机理的早期和关键步骤。Αβ引起 了一联串的毒性和炎性事件，其最终导致神经元死亡和认识损伤。Αβ肽源于淀粉状蛋白前 体蛋白(APP)的蛋白水解。APP蛋白是由大胞外域和短胞质尾区组成的跨膜蛋白。Αβ片 断包括APP的胞外和跨膜域的一部分。APP可以通过两种路线中的任一个加工，非淀粉质源和淀粉质源途径。大部分APP 是通过非淀粉质源途径加工的，由此蛋白酶α-分泌酶在Αβ域中劈开APP从而释放了大 的可溶性N-末端片段(sAPPa )和非淀粉质源C-末端片段(C83)。这种片段进一步由分 泌酶加工以产生22-24残基肽(ρ3)。在淀粉质源途径中，APP是被β-分泌酶(BACEl)劈开的，这形成了较短的N-末 端域(sAPP β )和淀粉质源C-末端(C99)。这种C99片段随后被、~分泌酶劈开。Y _分 泌酶是由以下蛋白质的络合物形成的蛋白酶Presenilin-l (PS-I)、Nicastrin、PEN-2和 APH-I0由Y-分泌酶蛋白水解APP中间体产生了不同长度的Αβ肽(Αβ37、Αβ38、Αβ39、 Αβ40、Αβ42)。在这些肽中，A β 42是AD脑中的最小可溶性的、最聚集的物质和毒性低聚 物与淀粉状蛋白斑的主要成分。引起早期发作的家族AD的全部已知的突变或者提高了总 Αβ形成或者提高了 Αβ 42与Αβ 40的比值。因此，能够阻断Αβ42形成的药剂应当可用于 治疗AD。一种建议的治疗包括调节Y -分泌酶活性以便选择性地降低Αβ 42的产生，同时 提高较短的链同工型(如Αβ37、38和39)的产生。这些同工型据信具有较小的自聚集 倾向并且更容易地从脑中清除和/或毒性更小。数类化合物被推荐为Y-分泌酶调节剂 (本文中称为 GSM)，参见，ImbimboB. P，et al. ,J Pharmacol Exp Ther. 2007 Dec ；323 (3) 822-30. ；W02007054739 ；W02006043064 ；和 W02007124351。本发明提供新类别的化合物，其通过Y -分泌酶的调节来选择性地降低A β 42肽 的产生并且因此可用于治疗阿尔茨海默病。

发明内容
在一个方面中，在本文中提供了式(I)的化合物 其中η是 或 1;alk是任选被环烷基或1-3个氟原子取代的1-6个碳原子的直或支链的亚烷基 链；X 是-CH-或-N-;R1和R2独立地是氢，烷基，烷氧基，羟基，氰基，或卤素；Ar1 是选自⑴、(ii)、(iii)或(iv)的环； 其中R3和R4是氢或烷基；R5是烷基；和Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接 到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Re取代， 其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代 的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧 基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Re独立地选自烷基，卤素， 卤烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基， 羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧 基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基 烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Re在相邻原子上 时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra、Rb* Re中的芳族或脂环族的环 任选地被Rd、Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷 氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基， 烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨 基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基；或其药学上可接受的盐，前提是(i)Rb或Re不是被取代的或未被取代的乙内酰脲 环；(ii) R5没有键合至吡啶基环的氮原子，(iii)当X是-CH-，R1和R2是氢，η是0，那么 Ar2不是3，5-二氯苯基，3-氯苯基，1-苯基环丙-1-基，2，6-二氯吡啶-4-基，2，3，-二 氢-IH-茚-2-基或1,2,3,4-四氢萘-2-基；和(iv)当X是-CH-，R1和R2是氢，η是l,alk 是-CHCH3或-CH(CH2) CH3,那么Ar2不是6-氯吡啶-2-基或3-甲基苯基。
在第二方面中，在本文中提供了式(i')的化合物 其中η 是 0 或 1 ；alk是任选被1-3个氟原子取代的1_6个碳原子的直或支链的亚烷基链；X 是-CH-或-N-；R1和R2独立地是氢，烷基，烷氧基，羟基，或卤素；Ar1 是选自⑴、(ii)、(iii)或(iν)的环； 其中R3和R4是氢或烷基；R5是烷基；和Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接 到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Re取代， 其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代 的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧 基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Re独立地选自烷基，卤素， 卤烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基， 羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧 基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，芳氧基， 杂芳氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Re在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或 亚乙基二氧；其中Ra、Rb和Re中的芳族或脂环族的环任选地被#、1^或Rf取代，后者独立地 选自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨 基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烧 氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基；或其药学上可接受的盐，前提是(i)Rb或Re不是被取代的或未被取代的乙内酰脲 环；(ii) R5没有键合至吡啶基环的氮原子，(iii)当X是-CH-，R1和R2是氢，η是0，那么 Ar2不是3，5-二氯苯基，3-氯苯基，1-苯基环丙-1-基，2，6-二氯吡啶-4-基，2，3，-二 氧-IH-茚-2-基或1,2,3,4-四氢萘-2-基；和(iv)当X是-CH-，R1和R2是氢，η是l,alk 是-CHCH3或-CH(CH2) CH3,那么Ar2不是6-氯吡啶-2-基或3-甲基苯基。
式(I')的化合物是式(I)的化合物的子集。在第三方面中，提供了一种药物组合物，其包括式(I)的化合物、其药学上可接受 的盐或式(I)的化合物和其药学上可接受的盐的混合物；和药学上可接受的赋形剂。在第四方面中，本发明涉及一种通过调节患者中的Y-分泌酶治疗阿尔茨海默病 的方法，所述方法包括将药物组合物给药于患者，所述药物组合物包括式(I)的化合物、其 药学上可接受的盐或式(I)的化合物和其药学上可接受的盐的混合物和药学上可接受的 赋形剂。在第五方面中，本发明提供了用作药物的式⑴的化合物。在第六方面中，本发明提供了用于调节Y-分泌酶的式(I)的化合物。在第六方面中，本发明提供了用于制备药物的式(I)的化合物，所述药物用于通 过调节Y-分泌酶治疗阿尔茨海默病。
具体实施例方式定义除非另有说明，用于说明书和权利要求中的以下术语为本申请的目的而限定并且 具有以下含义“烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和一价烃基或3-6个碳原子的支链饱和一价烃 基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括全部异构形式)、戊基(包括全部异构形式)、寸寸。“脂环族”是指非芳族环，例如，环烷基或杂环基环。“亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基团或3-6个碳原子的支链饱和二 价烃基团，除非另有说明，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚 丁基、亚戊基等。“烷基硫基”是指-SR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基等。“烷基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲基磺酰基、乙
基磺酰基等。“氨基”是指-NH2。“烷基氨基”是指-NHR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲基氨基，乙基氨
基，丙基氨基或2-丙基氨基等。“烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧 基或2-丙氧基、正、异或叔丁氧基等。“烷氧羰基”是指-C (0) OR基团，其中R是如上所定义的烷基，例如，甲氧羰基、乙氧
羰基等。“烷氧基烷基”是指被至少一个烷氧基、优选地1或2个烷氧基(如上所定义的) 取代的1-6个碳原子的直链一价烃基或者3-6个碳的支链一价烃基，例如2-甲氧基乙基、 1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。“烷氧基烷基氧基”或“烷氧基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的烷氧 基烷基，例如，甲氧基乙氧基，2-乙氧基乙氧基等。“氨基烷基”是指被至少一个、优选地1或2个-NRR'取代的1_6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳的支链一价烃基，其中R是氢、烷基或-CORa，其中Ra是烷基，每一个如 上所定义的，和R'选自氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或卤 代烷基，每一个如本文中所述，例如，氨甲基、甲基氨基乙基、2-乙基氨基-2-甲基乙基、1， 3_ 二氨基丙基、二甲基氨基甲基、二乙氨基乙基、乙酰氨基丙基、等。“氨基烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的氨基烷基，例如，2-氨基乙氧 基、2-二甲基氨基丙氧基等。“氨基羰基”是指-C0NRR’基团，其中R独立地是氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨 基烷基，每一个如本文中限定的，和R'是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳 基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，每一个如本文中限定的， 例如，-CONH2,甲基氨基羰基、2- 二甲基氨基羰基等。“氨基磺酰基”是指-SO2NRR'基团，其中R独立地是氢、烷基、羟烷基、烷氧基烷基 或氨基烷基，每一个如本文中限定的，和R'是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、 杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环烷基、羟烷基、烷氧基烷基或氨基烷基，每一个如本文中限 定的，例如，-SO2NH2,甲基氨基磺酰基、2- 二甲基氨基磺酰基等。“酰基”是指-COR基团，其中R是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷 基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，每一个如本文中限定的，例如，乙酰、丙酰、苯甲 酰基、吡啶基羰基等。当R是烷基时，该基团在本文中还称为烷基羰基。“酰氨基”是指-NHCOR基团，其中R是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、 芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，每一个如本文中限定的，例如，乙酰氨基，丙 酰氨基等。“芳基”是指6至10个环原子的一价单环的或二环的芳族烃基团，例如，苯基或萘基。“芳烷基”是指_ (亚烷基)-R基团，其中R是如上所定义的芳基。“芳氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的芳基，例如，苯氧基，萘氧基。“芳烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的芳烷基，例如，苄氧基等。“环烷基”是指3-10个碳原子的环状的饱和一价烃基，例如，环丙基，环丁基，环戊 基或环己基等。“环烷基烷基”是指_ (亚烷基)-R基团，其中R是如上所定义的环烷基；例如，环丙 基甲基，环丁基甲基，环戊基乙基，或环己基甲基等。“环烷氧基"是指-OR基团，其中R是如上所定义的环烷基，例如，环丙氧基，环丁
氧基等。“羧基”是指-C00H。“二取代的氨基”是指-NRR’基团，其中R和R'独立地是烷基，环烷基，环烷基烷 基，酰基，磺酰基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环烷基，羟烷基，烷氧基烷基， 或氨基烷基，每一个如本文中限定的，例如，二甲基氨基，苯基甲基氨基等。当R和R'是烷 基时，其在本文中还称为二烷基氨基。“商素”是指氟，氯，溴，或碘，优选地氟或氯。“稠合的环烷基”是指稠合到1或2个如本文中限定的芳基或杂芳基环的如上所定 义的环烷基环，例如四氢萘基，1,2,3,4-四氢喹啉基等。
“稠合的杂环基”是指稠合到1或2个单环的芳基或杂芳基环或一个二环的芳基或 杂芳基环(这些是如本文中限定的)的如上所定义的杂环基环，前提是稠合的杂环基环通 过碳原子连接到-NHCO-基团，例如咔唑基等。“卤代烷基”是指被一或多个卤素原子、优选地1至5个卤素原子，优选地氟或氯取 代的如上所定义的烷基，包括被不同的卤素取代的那些，例如，-CH2CI、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、 -CF2CF3、-CF(CH3)3等。当烷基仅仅被氟取代时，在本申请中它被称为氟烷基。“卤烷氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的卤代烷基，例如，-OCF3, -OCHF2 等。当R是卤代烷基，其中烷基仅仅被氟取代时，在本申请中它被称为氟烷氧基。“羟烷基”是指被1或2个羟基取代的1-6个碳原子的直链一价烃基或3-6个碳的 支链一价烃基，条件是如果两个羟基存在，它们不在相同碳原子上。代表性实例包括但不局 限于羟甲基，2-羟乙基，2-羟丙基，3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟丁基，3-羟 丁基，4-羟丁基，2，3- 二羟基丙基，1-(羟甲基)-2-羟乙基，2，3- 二羟基丁基，3,4- 二羟基 丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选地2-羟乙基，2，3- 二羟基丙基，和1-(羟甲基)-2-羟 乙基。“羟基烷氧基”或“羟基烷基氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的羟烷基。“杂环基”是指5-8个环原子的饱和或不饱和的一价单环基团，其中1或2个环原 子是选自N，0，或S (0) η的杂原子，其中η是整数0_2，其余环原子是C。杂环基环任选地稠 合到(一个)如本文中所定义的芳基或杂芳基环，前提是芳基和杂芳基环是单环的。稠合至 单环的芳基或杂芳基环的杂环基环在本申请中还称为“二环杂环基”环，并且是稠合的杂环 基的子集。另外，杂环基环中的1或2个环碳原子可能任选地被-CO-基团替代。更具体地 说，术语杂环基包括但不局限于吡咯烷基(pyrrolidine))，哌啶子基(piperidino)，高哌啶 子基(homopiperidino)，2-氧代吡咯烷基，2-氧代哌啶基，吗啉代，哌嗪基(piperazino)， 四氢吡喃基，硫代吗啉代(thiomorpholino)等。当杂环基环是不饱和的时，它可以包含1 或2个环双链，条件是所述环不是芳族的。当杂环基基团包含至少一个氮原子时，它在本文 中还称为杂环氨基并且是杂环基的子集。当杂环基是饱和环并且没有稠合到如上所述的芳 基或杂芳基环时，它在本文中还称为饱和单环杂环基。“杂环烷基”是指_(亚烷基)_R基团，其中R是如上所定义的杂环基环，例如，四氢 呋喃基甲基，哌嗪基甲基，吗啉基乙基等。“杂芳基”是指5-10个环原子的一价单环的或二环的芳基，其中一个或多个，优选 地1、2或3个，环原子是选自N，0，或S的杂原子，其余环原子是碳。代表性实例包括但不局 限于吡咯基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，呋喃基，吲哚基，异吲哚基，噁唑基，异噁唑基，苯并噻 唑基，苯并噁唑基，喹啉基，异喹啉基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，四唑基等。“杂芳烷基”是指_(亚烷基)-R基团，其中R是如上所定义的杂芳基。“杂芳氧基”是指-OR基团，其中R是如上所定义的杂芳基，例如，吡啶基氧基，噻吩 基氧基(thiophenyloxy)等。“单取代的氨基”是指-NHR基团，其中R是烷基，环烷基，环烷基烷基，酰基，磺酰 基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，杂环基，杂环烷基，羟烷基，烷氧基烷基，或氨基烷基， 每一个如本文中限定的，例如甲基氨基，2-苯基氨基，羟基乙基氨基等。“调节Y -分泌酶活性”，如本文中使用的，是指在本发明的化合物的存在下，化合物降低了由Y-分泌酶生产的Αβ42的产生。本发明还包括式(I)的化合物的前药。术语前药意图是表示共价化合的载体，其 能够释放式(I)的活性成分，当前药被给药于哺乳动物受试者时。活性成分的释放在体内 发生。前药可以通过本领域技术人员已知的技术来制备。这些技术通常改性了所给定的化 合物中的适当的官能团。然而这些改性的官能团在体内或通过常规操作再生原始的官能 团。式(I)的化合物的前药包括其中羟基、氨基、羧基、或类似基团被改性的化合物。前药 的实例包括但不局限于酯(例如乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如 N，N-二甲基氨基羰基)(式(I)的化合物中的羟基或氨基官能团的)，酰胺(例如三氟乙酰 氨基，乙酰氨基等)，等。式(I)的化合物的前药也在本发明范围内。本发明还包括式(I)的化合物的被保护的衍生物。例如，当式(I)的化合物包含 基团如羟基，羧基，硫醇或任何含氮原子的基团时，这些基团可以用合适的保护基来保护。 合适的保护基的明细表可见于以下文献T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis, John ffiley&Sons, Inc. (1999)，其公开内容全盘引入本文作为参考。式(I)的 化合物的被保护的衍生物可以通过本领域众所周知的方法来制备。化合物的“药学上可接受的盐”是指这样的盐，其是药学上可接受的并且具有母体 化合物的期望的药理学活性。这样的盐包括酸加成盐，和无机酸如氢氯酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的；或和有机酸如 甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来 酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4_羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺 酸、乙烷磺酸、1，2_乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯 磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3_苯基丙酸、三 甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等 形成的；或当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子，例如，碱金属离子、碱土离子或铝 离子代替；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时 形成的盐。当然药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的另外的信息 可见于Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. ,Mack Publishing Company, Easton，PA, 1985，其引入本文作为参考。本发明的化合物可以具有不对称中心。含不对称被取代的原子的本发明的化合物 可以以旋光或消旋形式分离。本领域已知的是如何制备旋光形式，如材料的拆分。全部手 性、非对映的、消旋形式在本发明的范围内，除非具体表明特定的立体化学或异构形式。某些式(I)的化合物可以以互变异构体和/或几何异构体的形式存在。全部可能 的互变异构体和顺反异构体，作为个体形式和其混合物的，在本发明的范围内。另外，如本 文中使用的，术语烷基包括所述烷基的全部可能的异构形式，尽管仅仅阐述了若干实例。此 外，当环状基团如芳基，杂芳基，杂环基是被取代的，它们包括全部位置异构物，尽管仅仅阐 述了若干实例。此外，式(I)的化合物的全部多晶形式和水合物在本发明的范围内。“氧代”或“羰基”是指=(0)基团。“任选的”或者“任选地”是指随后描述的事件或者情况可能但不是必须存在，并且 所述描述包括其中所述事件或环境存在的情况和其中其不存在的情况。例如，“任选被烷基取代的杂环基”是指烷基可能但不是必须存在，并且所述描述包括其中杂环基被烷基取代 的情况和其中杂环基没有被烷基取代的情况。“任选被取代的苯基”是指任选被1、2或3个独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、卤 烷氧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基或二烷基氨基的取代基取代的苯基环。“任选被取代的杂芳基”是指5-10个环原子的一价单环的或二环的芳基，其中一个 或多个，优选地1、2或3个，环原子是选自N，0，或S的杂原子，其余环原子是碳，其任选被 1、2或3个独立地选自烷基、商素、商代烷基、商烷氧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基或二 烷基氨基的取代基取代。“任选被取代的杂环基”是指如上所定义的杂环基，其任选被1、2或3个独立地选
自烷基、商素、商代烷基、商烷氧基、烷氧基、烷氧羰基、氨基、烷基氨基、氰基、或二烷基氨基 的取代基取代。“药学上可接受的载体或赋形剂”是指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，其 通常是安全的、无毒的并且不是生物学上或者其它方面不希望的，并且包括对于兽医学用 途以及人药物用途来说可接受的载体或赋形剂。如说明书和权利要求中使用的“药学上可 接受的载体/赋形剂”包括一个或多于一个的这样的赋形剂。“磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳 烷基、杂环基、杂环烷基，每一个如本文中限定的，例如，甲基磺酰基、苯基磺酰基、苄基磺酰 基、吡啶基磺酰基等。“螺环烷基”是指6-12个碳环原子的二环化合物环，其中所述环通过一个碳原子连 接。代表性实例包括但不局限于
O等。就式(I)的化合物而论，在本申请的权利要求和说明书中定义基团Arl和Ar2中 的短语“.· ·其中前述环任选地被Ra、Rb或Rc取代，后者独立地选自...”以及用于权利要 求和说明书中的其它基团的类似的短语，是指所述环可以是单、二或三取代的，除非另有所 指。疾病的“治疗”包括预防疾病，S卩，在可能遭受或易感染疾病但是尚未经历或显示疾病症状的哺乳动 物中使得疾病的临床症状不出现；抑制疾病，即，阻止或降低疾病或其临床症状的发展；或减轻疾病，S卩，引起疾病或其临床症状消落。“治疗有效量”是指式(I)的化合物的数量，当给药于哺乳动物来治疗疾病时，其足 以对疾病进行这样的治疗。“治疗有效量”将变化，这取决于化合物、疾病和其严重程度，待 治疗的哺乳动物的年龄、重量等。
实施方案IA.在一个实施方案中，式(Γ )的化合物由以下结构表示
IB.在另一实施方案中，式(I)的化合物由以下结构表示 (a)独立地在实施方案IA和IB中，一组化合物是其中X是_N_。(b)独立地在实施方案IA和IB中，另一组化合物是其中X是-CH-。(c)独立地在实施方案IA和IB中，又一组化合物是其中R1和R2是氢。在组(c)中，一组化合物是其中X是-CH-。在组(c)中，另一组化合物是其中X是-N-。在组(c)和其中所含的组中，在一组化合物中，Ar1是式(iv)的环，其中R5是烷 基，更优选地甲基或乙基，更优选地甲基，更优选地2-烷基吡啶-4-基，甚至更优选地Ar1是 2-甲基吡啶-4-基。(d)独立地在实施方案IA和IB中，又一组化合物是其中Ar1是式(I)的环，其中 R3是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基。(e)独立地在实施方案IA和IB中，又一组化合物是其中Ar1是式(II)的环。(f)独立地在实施方案IA和IB中，又一组化合物是其中Ar1是式(III)的环，其 中R4是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基。(g)独立地在实施方案IA和IB中，又一组化合物是其中Ar1是式(iv)的环，其中 R5是烷基，更优选地甲基或乙基，更优选地甲基，更优选地2-烷基吡啶-4-基，甚至更优选 地Ar1是2-甲基吡啶-4-基。独立地在组(d) _ (g)中，在一组化合物中X是-CH-。独立地在组(d) _ (g)中，在一组化合物中X是-CH-和R1和R2是氢。在组(g)中，在另一组化合物中X是-N-。在组(g)中，在又一组化合物中R1是氢和R2是烷基，烷氧基，或卤素，优选地甲基， 氯，氟，或甲氧基，更优选地其中甲基，氯，氟，或甲氧基位于邻近于被Ar1基团取代的碳的碳 处。在这组中，在一组化合物中X是-CH-(i)在独立地组(a)-(g)和其中所含的组中，一组化合物是其中Ar2是如
发明内容
所述的任选被取代的芳基。在这组中，一组化合物是其中Ar2是苯基或萘基，所述苯基或萘基任选被Ra或Rb取 代，所述Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基；Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳 基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是3，5- 二 CF3苯基，4_三氟甲基苯基，3，4_ 二 氯苯基，2,4- 二氯苯基，2-三氟甲基苯基，3-氯苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯 基，3-氯苯基，2，6_ 二氯苯基，萘-1-基，3，4_亚甲基二氧苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，联
68苯-4-基，苯基，3，5- 二氟苯基，4-甲氧基苯基，3-苯氧基苯基，萘-2-基，3-甲氧基苯基，
2-氯-5-溴苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，2-氯苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，3，5-二甲基苯 基，2，3- 二氯苯基，3- 二甲基氨基苯基，3-氰基1苯基，3-氯-4，5- 二甲氧基苯基，3-甲基 苯基，6-甲氧基萘-2-基，3，5_ 二氯苯基，2-甲氧基-5-氯苯基，萘-1-基，4-甲基苯基，
3-甲基苯基，4-苯甲酰苯基，4-异丁基苯基，或3-氟-4-苯基苯基。(ii)在独立地组(a)-(g)，和其中所含的组中，另一组化合物是其中Ar2是如发明 内容所述的任选被取代的芳基。在这组中，一组化合物是其中Ar2是任选被Ra或Rb取代的 杂芳基，其中Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷 基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另 一组化合物是其中Ar2是5-甲基H-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5-环丙基异噁唑_3_基， 6-氯吡啶-2-基，5-氯噻吩-2-基，5-溴吡啶-3-基，5-甲基噻吩-2-基，2，6- 二氯吡 啶-4-基，咪唑-1-基，3，5-二甲基咪唑-1-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，苯并噻吩-3-基， 5-溴-IH-吲唑-3-基，或IH-吲哚-3-基。(iii)在独立地组(a)-(g)，和其中所含的组中，另一组化合物是其中Ar2是如发 明内容所述的任选被取代的环烷基或杂环基。在这组中，一组化合物是其中Ar2是任选被 Ra或Rb取代的环烷基或杂环基，其中Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷 基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基， 或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是l-(4-F-苯基)环戊-1-基，3-甲氧基氯 己基，四氢呋喃-2-基，1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基，环丙基，1-乙酰哌啶-4-基，1-氯 己基-2-氧代吡咯烷-4-基，1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基，或1-苄基-2-氧代吡咯 烷-4-基。(iv)在独立地组(a)-(g)，和其中所含的组中，另一组化合物是其中Ar2是稠合的 环烷基或稠合的杂环基，优选地稠合的杂环基，其是如发明内容所述任选被取代的。在这组 中，一组化合物是其中Ar2是稠合的环烷基或稠合的杂环基，优选地稠合的杂环基，其任选 地被Ra或Rb取代，其中Ra是商素，烷基，商烷基，或烷氧基，Rb选自商素，烷基，商烷基，烷氧 基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。(ν)在组IB(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是芳基，杂芳基，环烷 基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基， 其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Re取代，其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷 硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟 基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰 基，或酰氨基并且Rb与Re独立地选自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基， 氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基， 氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂 芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷 氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Re在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙 基二氧；其中Ra、Rb和IT中的芳族或脂环族的环任选地被炉、1^或Rf取代，后者独立地选自 烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的 氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳 基，或任选被取代的杂环基。优选地，Ar2是芳基或杂芳基，其中每一个上述环被Ra或Rb取 代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基和Rb是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧 基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳 氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基其中Ra和Rb中的芳族或脂族环任选地被Rd或Re取代，后者 独立地选自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，氰基，烷氧基，或羟基。在另一实施方案中，在这组中，Ar2是被Ra* Rb取代的芳基或杂芳基，其中Ra是烷 基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基，和Rb是芳基，杂芳基，或杂环基，其中Rb中的芳族 或脂族环被Rd或Re取代，其中Rd是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，氰基，烷氧基，或羟基和 Re是任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。(vi)在独立地组IA(g)和IB(g)以及其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2 是芳基，杂芳基，环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，优选 地芳基或杂芳基，其中每一个上述环任选地被Ra取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，或烷氧 基；以及被Rb取代，其中Rb是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单 取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，烷氧基羰基，羟基烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环 基，芳烷基，或芳氧基，或者当Rb和Re在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或 亚乙基二氧；其中Ra和Rb中的芳族或脂族环任选地被Rd，Re或Rf取代，后者独立地选自烷 基，卤素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺 酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，或氨基羰基。(vii)在组IB(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，Ar2是芳基，杂芳基，环 烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，优选地芳基或杂芳基，其 中每一个上述环任选地被Rb取代，其中Rb是烷基，卤素，卤烷基，或烷氧基；和被Re取代，其 中『是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的 氨基，磺酰，酰基，烷氧基羰基，羟基烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，或芳氧基， 或者当Rb和Re在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Rb和 Rc中的芳族或脂族环任选地被Rd或R6取代，其中Rd和R6独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤 烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，或羟基和被或Rf取代，其中Rf是任选被取代的苯基，任选被 取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。(viii)在组IB(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是3，5-二 CF3苯 基；1- (4-F-苯基)环戊-1-基；3，4- 二氯苯基；2，4- 二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯 基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；萘-1-基；3，4_亚甲基二氧苯 基；4-氯苯基；2，3-二氢茚-2-基；联苯-4-基；5-甲基-IH-咪唑并[l，2_a]吡啶2-基； 苯基；5-环丙基异噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；3，5- 二氟苯基；5-溴 吡啶-3-基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；3-甲氧基氯己基； 2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-甲基噻吩-2-基；2-氯苯基；3，4-亚乙基二氧
苯基
3，5" 二甲基苯基；2，3- 二氯苯基；3_ 二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5-二甲氧基苯基；2，6-二氯吡啶-4-基；四氢呋喃-2-基；1-苯基_2_氧代吡咯 烷-4-基；环丙基；1-乙酰哌啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基 异噁唑-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄 基-2-氧代吡咯烷-4-基；3-甲基苯基；
、6-甲氧基萘-2-基；3，5_ 二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯
甲酰苯基；4-异丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；苯并噻吩-3-基；5-溴-IH-吲唑-3-基； IH-吲哚-3-基；6-甲氧基萘-2-基；吡啶-2-基；2-联苯基；4- 二甲基氨基苯基；4，5,6, 7-四氢苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基异吲哚啉-7-基；2-环戊基-1-氧代异吲 哚啉-7-基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5- 二甲氧基苯基；2，5- 二(三氟甲基)苯基；
2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-苄氧基苯基；2-苄氧基苯基；2-乙氧基苯 基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氢苯并呋喃-5-基；4-甲氧基_3_甲基苯基；3-氯-2， 6-二氟苯基；3-氯-9H-咔唑-7-基；1-氧代异吲哚啉-2-基；3-溴苯基；2-苯基苯并噁 唑-5-基；喹啉-6-基；3-(4_吗啉-4-基苯基)-苯基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基； 4-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-吗啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；
3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基；3-吗啉-4-基苯基；3- (1-甲基哌 嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羟基乙基)哌啶_4_基] 苯基；2-吗啉-4-基吡啶-6-基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基) 苯基；2-(4_吗啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；3-(3_氰基苯基)苯基； 3- (3-甲氧基苯基)苯基；3- (2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3- (4- 二甲基氨基羰基_苯基) 苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-吗啉-4-基 苯基)苯基；2-(4-三氟甲基苯基)_吡啶-4-基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨 基)苯基；4-氟-3-吗啉-4-基苯基；S-I-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；5-氟-3- (4-吗 啉-4-基苯基)苯基；4-(环丙基甲基氨基)_苯基；4- (N, N- 二环丙基甲基氨基)_苯基； 四氢吡喃-4-基；3-噻吩-3-基苯基；3- B引哚-5-基苯基；4-N，N- 二环丁基-氨基苯基； 3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；2-环丙基吡啶-4-基；4-(4-甲氧基苄基氨基)-苯 基；2-(2-甲氧基乙基氨基)_吡啶-6-基；3-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯基；2，2-二甲
基环丙-1-基；2，2- 二氟环丙-1-基；
2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；4-四氢吡
喃-4-基氨基-苯基；6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基；1-甲 基吲哚-2-基；4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基；6-溴咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基； 1，2，3，4_四氢萘-1-基；联苯-3-基；4-溴苯基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；3-(4-苯 基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-异丙基氨基苯基；3-苄氧基苯基；3-(4-氰基苯基)苯 基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三 氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1_叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4_哌嗪-1-基 苯基)-苯基；1-甲基吲哚-3-基；4-吗啉-4-基苯基；9-甲基-9H-咔唑-3基；1，3，4，9-四氢-2Η-β-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氢_2Η_吡啶并[4，3_b]吲哚-2-基； 6-吗啉-4-基吡啶-2-基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；8-氟-1，3，4，5-四 氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；4-(4-吗 啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；3-甲基-5-(2-甲 基嘧啶-5-基)-苯基；5-环丙基-IH-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基； 8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；吡啶-3-基；1-苯基环丙-1-基；l-(4-Cl苯基)环 丙-1-基；2，4_ 二甲氧基苯基；2，5- 二甲氧基苯基；2，5- 二甲基苯基；3，4_ 二甲氧基苯 基；3-三氟甲氧基苯基；4-联苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；l-(2-F苯基)-环丙-1-基； l-(4-F苯基)环丙-1-基；l-(3-F苯基)环丙-1-基；1-(苯基)-环丁-1-基；1-(苯基) 环己-1-基；4-氯吡啶-2-基；1- (3-F-苯基)环戊-1-基；1- (2-苯基乙基)-2-氧代吡咯 烷-4-基；6-氯-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；3-甲基吡啶_2_基；IH-咪唑并[l，2_a] 吡啶-2-基；2-甲氧基苯基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基吡咯烷-2-基；
1-氯己基吖丁啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氟 苯并噻吩-2-基；5-溴-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；2-苯基环丙基(jeff需要立 体化学)；2-氟苯基；1，2，3，4_四氢萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；4-甲基苯基；噻 吩-2-基；噻吩-3-基；2，3-二甲氧基苯基；1-(4_甲氧基苯基)环丙-1-基；1-(2，4-二氯 苯基)-环丙-1-基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6-三甲基苯基； 4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4- 二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；
2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯 基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-异丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯 基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6- 二氟-3-甲基 苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；卩引哚-1-基； 4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3- (1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；
3-(吗啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；6-氟吡啶-2-基；3-(2- 二甲基氨基苯 基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3- (4-甲基磺酰苯基)-苯 基；3-苯基咪唑-1-基；3-溴-5-氟苯基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡 唑-1-基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；2-氯吡啶-4-基；4-氟-3-(2-甲氧基乙 基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-异丙基甲基-氨基 苯基；吲哚-5-基；3-溴-4-氟苯基；4-溴咪唑-1-基；1，2，3，4-四氢吲哚_5_基；4-三氟 甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基) 苯基；3-(1_甲基吲哚-5-基)苯基；4-(环戊基氨基)苯基；4-环丁基氨基苯基；3R， 5S-(5-苯基)哌啶-3-基；4-N，N-二乙基氨基苯基；3-(2-羟基吡啶-4-基)苯基；4-(3， 4，5- 二甲氧基苄基-氨基)苯基；3- [4- (4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯 基；3-环丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-乙基氨基)苯 基；4-(环丙基氨基)苯基；4- (N, N- 二环丙基-氨基)苯基；6- (4-吗啉-4-基苯基)-吡 啶-2-基；3- (6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基苄基-N-甲 基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基;
4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基苯基； 2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；环丁基；2-甲基环丙基；环戊基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；四氢 呋喃-3-基；2，4_ 二甲基噻唑-5-基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲基 咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-异丙基氨基-苯基；6-氯吡 啶-3-基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-异丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；
4-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；5-甲基-3- (2-甲氧基-嘧 啶-5-基)苯基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁 唑-5-基；3，5- 二(4-三氟甲基-苯基)苯基；5-异丙基氨基吡啶-2-基；4-甲基-3-吲 哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二 甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3- (4-氰基苯基)_苯基；
5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3- (2-氰基苯基)-苯基；4-异丁基氨基苯基；
4-N,N- 二-异丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基苄基-N-正丙 基-氨基)苯基；3-(2_甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2_甲氧基乙基-氨基)吡 啶-3-基]-苯基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；5-甲基-3-(2-甲基嘧 啶-5-基)_苯基；苯并噻吩-2-基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲 基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡 啶-4-基)-苯基；3- 二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；异喹啉-5-基； 1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d] [1,2,3]噻二唑-5-基；4-吗啉-4-基甲基苯基；
1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；3-乙氧基苯基；3-吗啉-4-基甲基苯基；喹啉-4-基；3-二 氟甲氧基苯基；3，5- 二甲基噻唑-4-基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基_3_(1_甲 基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二 氟哌啶-1基)苯基；3-(6-异丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯 吡嗪-2-基)苯基；3- (5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3- (3-氰基 苯基)-苯基；5-氯-3- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；
5-氯-3-(4-氰基苯基)-苯基；4，6- 二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基； 3_乙酰氨基苯基；6-异丙基-氨基吡啶-3-基；4-N-4-甲氧基苄基-N-甲基氨基苯基；4-苄 基氨基-苯基；6- 二甲基氨基吡啶-3-基；3- (3-甲氧基哌啶-1-基)苯基；3- (4-叔丁氧 基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；1-甲基吲唑-3-基；4-吡咯-1-基苯 基；4-溴噻吩-2-基；4-N-苄基-N-甲基苯基；4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)噻吩-2-基；
5-溴噻吩-2-基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基-氨基-甲基)苯基；3-(2-二甲基氨基-甲 基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；3-羟基甲基苯基；或5-甲基吡啶-3-基。 (ix)在组IB(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是3，5_二 0&苯基； 3,4- 二氯苯基；2，4- 二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三 氟甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；萘-1-基；3，4_亚甲基二氧苯基；4-氯苯基；联苯-4-基；苯 基；3，5- 二氟苯基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；2-氯-5-溴 苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；2-氯苯基；3，4_亚乙基二氧苯基；3，5-二甲基苯基；2， 3- 二氯苯基；3- 二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5- 二甲氧基苯基；3-甲基苯基；
6-甲氧基萘-2-基；3，5-二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰苯基；4-异丁基苯 基；3_氟-4-苯基苯基；6-甲氧基萘-2-基；2-联苯基；4- 二甲基氨基苯基；3-氟苯基；
2-氯-6-氟苯基；3，5-二甲氧基苯基；2，5- 二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；4_三氟甲氧基苯基；4-苄氧基苯基；2-苄氧基苯基；2-乙氧基苯基；4-甲氧基-3-甲基苯 基；3-氯-2，6-二氟苯基；3-溴苯基；3-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-(4-吗啉-4-基苯 基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3- (2-吗啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3- (1-叔丁氧基羰 基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基；3-吗啉-4-基苯基；3- (1-甲基哌嗪-4-基)苯基； 3- (4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3- [1- (2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基；3-甲基噻吩 基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基)苯基；3-(3-氰基苯基)苯基；3-(3-甲氧基 苯基)苯基；3-(2_甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3-(4-二甲基氨基羰基-苯基)苯基；3-(4_甲 基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-吗啉-4-基苯基)苯基； 3-苯基氨基苯基；3-(2_甲氧基乙基氨基)苯基；4-氟-3-吗啉-4-基苯基；5-氟-3-(4-吗 啉-4-基苯基)苯基；4-(环丙基甲基氨基)_苯基；4- (N, N- 二环丙基甲基氨基)_苯基；
3-噻吩-3-基苯基；3-吲哚-5-基苯基；4-N，N-二环丁基-氨基苯基；3-(2-吗啉-4-基 嘧啶-5-基)苯基；4-(4-甲氧基苄基氨基)-苯基；3-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯基；
4-四氢吡喃-4-基氨基-苯基；联苯-3-基；4-溴苯基；3-(4_苯基哌嗪-1-基)-苯基；
3-碘苯基；4-异丙基氨基苯基；3-苄氧基苯基；3-(4-氰基苯基)苯基；3-(2-氰基苯基) 苯基；3-(4_甲氧基苯基)苯基；3-(2_甲氧基苯基)苯基；3-(4_三氟甲氧基苯基)-苯 基；3-[4-(1_叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4_哌嗪-1-基苯基)-苯基；4-吗 啉-4-基苯基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；4- 二 -正丙基氨基苯基；4- 二乙 基氨基苯基；2-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)_苯基；2，4- 二甲氧基苯基；2，5- 二甲氧基 苯基；2，5_二甲基苯基；3，4_二甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；4-联苯基；3-甲氧基_4_甲 基苯基；2-甲氧基苯基；2-氟苯基；4-甲基苯基；2，3- 二甲氧基苯基；2-溴苯基；2-碘苯 基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6_三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯 基；2，4- 二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基； 2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯 基；4-叔丁基苯基；4-异丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三 氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6- 二氟-3-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基； 2_三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3-(1，2，3，6_四 氢吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(吗啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲 基-苯基；3- (2- 二甲基氨基苯基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯 基；3- (4-甲基磺酰苯基)-苯基；3-溴-5-氟苯基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；
4-氟-3-(2-甲氧基乙基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基； 4_异丙基甲基-氨基苯基；3-溴-5-氟苯基；4-三氟甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲 基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2_氨基嘧啶-5-基)苯基；3-(1_甲基吲哚-5-基)苯基； 4_(环戊基氨基)苯基；4-环丁基氨基苯基；4-N，N-二基氨基苯基；3-(2_羟基吡啶-4-基) 苯基；4- (3，4，5- 二甲氧基苄基-氨基)苯基；3- [4- (4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基； 4-氰基苯基；3-环丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基苄基-N-乙基氨 基)苯基；4-(环丙基氨基)苯基；4-(N，N-二环丙基氨基)苯基；3-(6-氟吡啶-3-基) 苯基；6-溴吡啶-2-基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基苄基-N-甲基氨基)苯基；3- (3-氯吡 啶-4-基)苯基；5-氟-3- (6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；4-甲基 氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N- 二-正丙基氨基-苯基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；3-(6- 二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲基咪唑-1-基)-苯基；
3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-异丙基氨基-苯基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-异 丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3- (4-吗啉-4-基苯基)苯基；5-甲 基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)苯基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；4-甲基-3-吲 哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二 甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3- (4-氰基苯基)_苯基； 5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3-(2-氰基苯基)-苯基；4-异丁基氨基苯基；
4-N,N-二-异丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-正丙 基-氨基)苯基；3-(2_甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2_甲氧基乙基-氨基)吡 啶-3-基]-苯基；5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)_苯基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌 嗪-1-基)_苯基；5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯 基；5-氟-3- (2-甲基吡啶-4-基)-苯基；3- 二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲 基苯基；4-吗啉-4-基甲基苯基；3-乙氧基苯基；3-吗啉-4-基甲基苯基；3-二氟甲氧基苯 基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(l-甲基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲 基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二氟哌啶-1基)苯基；3-(6-异丙 基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基；3-(5-甲氧 基_吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3- (3-氰基苯基)_苯基；5-氯-3- (2-甲 氧基_嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3- (4-氰基苯基)-苯 基；3-乙酰氨基苯基；4-Ν-4-甲氧基苄基-N-甲基氨基苯基；4-苄基氨基苯基；3-(3-甲氧 基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基; 4-吡咯-1-基苯基；4-Ν-苄基-N-甲基苯基；5-溴苯基；3- (2-甲氧基乙基氨基_甲基)苯 基；3- (2- 二甲基氨基-甲基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；或3-羟基甲基苯基。
(χ)在组IB(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是5-甲基-IH-咪 唑并[l，2-a]吡啶-2-基；5-环丙基异噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；
5-溴吡啶-3-基；5-甲基噻吩-2-基；
2，6- 二氯吡啶-4-基；咪唑-1-基；
啶-2-基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3- 二氢苯并呋喃_5_基；3-氯-9H-咔唑-7-基； 2-苯基苯并噁唑-5-基；喹啉-6-基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基；2-吗啉-4-基吡 啶-6-基；2-(4-吗啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；2-(4_三氟甲基苯 基)-吡啶-4-基；2-环丙基吡啶-4-基；2- (2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；2-吡 啶-2-基苯并噁唑-5-基；6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基； 1-甲基吲哚-2-基；6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；
3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；
苯并噻吩-3-基；5-溴-IH-吲唑-3-基；IH-吲哚-3-基；吡1-甲基吲哚-3-基；9-甲基-9H-咔唑-3基；6-吗啉-4-基吡啶_2_基；4-(4-吗啉-4-基 苯基)_吡啶-2-基；2-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；5-环丙基-IH-吡唑_3_基；
7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；8-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基；卩比啶-3-基；4-氯 吡啶-2-基；6-氯-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；3-甲基吡啶-2-基；IH-咪唑并[1，
2-a]吡啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；6-氟苯并噻吩-2-基；5-溴-IH-咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基；噻吩-2-基；噻吩-3-基；喷哚-1-基；6-氟吡啶-2-基；3-苯基咪唑-1-基；3-甲 基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡唑-1-基；2-氯吡啶-4-基；喷哚-5-基；4-溴咪 唑-1-基；6-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；6-溴吡啶-2-基；2-甲基苯并咪唑-6-基； 2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；2，4-二甲基噻 唑-5-基；6-氯吡啶-3-基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯 并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁唑-5-基；5-异丙基氨基吡啶-2-基；2-甲基苯并咪 唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；苯并噻吩-2-基；异喹啉-5-基；1-甲基吲哚-5-基； 喹啉-5-基；苯并[d] [1，2，3]噻二唑-5-基；1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；喹啉-4-基；3， 5- 二甲基噻唑-4-基；4，6- 二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；6-异 丙基氨基吡啶-3-基；6- 二甲基氨基吡啶-3-基；1-甲基吲唑-3-基；4-溴噻吩-2-基； 4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基；5-溴噻吩-2-基；或5-甲基吡啶-3-基。(xi)在组IB(g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是1-(4_F-苯基) 环戊-1-基；2，3- 二氢茚-2-基；3-甲氧基氯己基；四氢呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡 咯烷-4-基；1-乙酰哌啶-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代 吡咯烷-4-基；1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基；4，5,6, 7-四氢苯并噻唑_3_基；氯己基；
1-氧代-2-苯基异吲哚啉-7-基；2-环戊基-1-氧代异吲哚啉-7-基；2，3-二氢苯并呋 喃-5-基；1-氧代异吲哚啉-2-基；S-I-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；四氢吡喃-4-基；
2-环丙基吡啶-4-基；2，2-二甲基环丙-1-基；2，2- 二氟环丙-1-基；4，5，6，7-四氢-1， 2_苯并异噁唑-3-基；1，2，3，4-四氢萘-1-基；1，3，4，9-四氢-2Η-β-咔啉-2-基)；
8-氟-1，3，4，5-四氢-2Η-吡啶并[4，3_b]吲哚-2-基；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并 [4,3-b]吲哚-2-基；1-苯基环丙-1-基；l-(4-Cl苯基)环丙-1-基；1_(2_F苯基)-环 丙-1-基；1-(4-F苯基)环丙-1-基；1-(3-F苯基)环丙-1-基；1-(苯基)-环丁 -1-基； 1-(苯基)环己-1-基；l-(3-F-苯基)环戊-1-基；1-(2_苯基乙基)-2_氧代吡咯烷-4-基； 1-(4-氯苯基)-2_氧代吡咯烷-4-基；1-苄基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基； 1-苄基吡啶-4-基；1- (3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；2-苯基环丙基；1，2，3，4-四氢 萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；1-(4-甲氧基苯基)环丙-1-基；1_ (2，4- 二氯苯基)-环 丙-1-基；1，2，3，4-四氢吲哚-5-基；3R，5S-(5-苯基)哌啶_3_基；环丁基；2-甲基环丙 基；环戊基；或四氢呋喃-3-基。II.在另一实施方案中，式(Γ )的化合物由以下结构表示 III.在又一实施方案中，式(Γ )的化合物由以下结构表示
IV.在又一实施方案中，式(Γ )的化合物由以下结构表示 v.在又一实施方案中，式(r )的化合物由以下结构表示 其中R是正丙基，正丁基，或异丁基。VI.在又一实施方案中，式(I)的化合物，其中η是1，优选地，该化合物由以下结
构表示 其中R是氢，甲基，正丙基，正丁基，异丁基，环丙基甲基，或-CH2CF(CH3)2，优选地 氢，甲基或异丁基。(a)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的组中，一组化 合物是其中X是-N-。(b)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的组中，另一组 化合物是其中X是-CH-。(c)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的组中，又一组 化合物是其中R1和R2是氢。在组(c)中，一组化合物是其中X是-CH-的。在组(c)中，另一组化合物是其中X是-N-的。在组(c)和其中所含的组中，在一组化合物中Ar1是式(iv)的环，其中R5是烷基， 优选地甲基或乙基，更优选地甲基，更优选地2-烷基吡啶-4-基，甚至更优选地Ar1是2-甲 基吡啶-4-基。(d)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，又一组化合物是其中 Ar1是式(I)的环，其中R3是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基。(e)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，又一组化合物是其中Ar1是式(II)的环。(f)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)中，又一组化合物是其中 Ar1是式(iii)的环，其中R4是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基。(g)在独立地实施方案(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)和其中所含的组中，又一组 化合物是其中Ar1是式(iv)的环，其中R5是烷基，优选地甲基或乙基，更优选地甲基，更优 选地2-烷基吡啶-4-基，甚至更优选地Ar1是2-甲基吡啶-4-基。在独立地组(d)-(g)和其中所含的组中，在一组化合物中，X是-CH-在独立地在组(d)-(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，X是-CH-并且R1 和R2是氢。在独立地组(d)-(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，X是-N-在独立地组(d)-(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，alk是-CH2_。在独立地组(d)-(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，alk是-CH(CH3) _。在独立地组(d)-(g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，alk是-CH(异丁
基)_。⑴在独立地组(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VI)，(a)-(g)和其中所含的组中，一 组化合物是其中Ar2是如发明内容所述的任选被取代的芳基。在这组中，一组化合物是其中Ar2是任选被Ra或Rb取代的苯基或萘基，其中Ra是 卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨 基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中 Ar2是3，5- 二 CF3苯基，4-三氟甲基苯基，3,4- 二氯苯基，2,4- 二氯苯基，2-三氟甲基苯基， 3-氯苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，3-氯苯基，2,6- 二氯苯基，萘-1-基， 3，4_亚甲基-二氧基苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，联苯-4-基，苯基，3，5- 二氟苯基，4-甲 氧基苯基，3-苯氧基苯基，萘-2-基，3-甲氧基苯基，2-氯-5-溴苯基，3-氯-4-甲氧基苯 基，2-氯苯基，3，4-亚乙基二氧苯基，3，5- 二甲基苯基，2，3- 二氯苯基，3- 二甲基氨基苯基， 3-氰基1苯基，3-氯-4，5- 二甲氧基苯基，3-甲基苯基，6-甲氧基萘-2-基，3，5- 二氯苯 基，2-甲氧基-5-氯苯基，萘-1-基，4-甲基苯基，3-甲基苯基，4-苯甲酰苯基，4-异丁基苯 基，或3-氟-4-苯基苯基。(ii)在独立地组(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)，(a)-(g)和其中所含的组中，另 一组化合物是其中Ar2是如发明内容所述任选被取代的杂芳基。在这组中，一组化合物是 其中Ar2是任选被Ra或Rb取代的杂芳基，其中Ra是卤素，烷基，卤烷基，或烷氧基，Rb选自 卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰 基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是5-甲基H-咪唑并[l，2-a]吡啶 2-基，5-环丙基异噁唑-3-基，6-氯吡啶-2-基，5-氯噻吩-2-基，5-溴吡啶-3-基，5-甲 基噻吩-2-基，2，6- 二氯吡啶-4-基，咪唑-1-基，3，5- 二甲基咪唑-1-基，3，5- 二甲基异 噁唑-4-基，苯并噻吩-3-基，5-溴-IH-吲唑-3-基，或IH-吲哚-3-基。(iii)在独立地组(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VI)，(a)-(g)和其中所含的组中， 又一组化合物是其中Ar2是如发明内容所述任选被取代的环烷基或杂环基。在这组中，一 组化合物是其中Ar2是任选被Ra或Rb取代的环烷基或杂环基，其中Ra是卤素，烷基，卤烷 基，或烷氧基，Rb选自卤素，烷基，卤烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是1- (4-F-苯 基)_环戊-1-基，3-甲氧基氯己基，四氢呋喃-2-基，1-苯基-2-氧代吡咯烷-4-基，环丙 基，1-乙酰哌啶-4-基，1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基，1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基， 或1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基。(iv)在独立地组(II)、(III)、(IV)、(V)、和(VI)，(a)-(g)和其中所含的组中，又 一组化合物是其中Ar2是稠合的环烷基或稠合的杂环基，优选地稠合的杂环基，更优选地咔 唑基，其是如发明内容所述任选被取代的。在这组中，一组化合物是其中Ar2是稠合的环烷 基或稠合的杂环基，优选地稠合的杂环基，其任选被Ra或Rb取代，其中Ra是商素，烷基，卤 烷基，或烷氧基，Rb选自商素，烷基，商烷基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，氨基，单取代的 氨基，双取代的氨基，氰基，酰基，或芳烷基。在这组中，另一组化合物是其中Ar2是 (ν)在独立地组(VI)，(a) (VI)，(b) (VI)，(c) (VI)，(d) (VI)，(E) (VI)，(f) (VI)和 (g) (VI)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基， 稠合的环烷基，通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前 述环任选地被Ra、Rb或Re取代，其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧 基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷 基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且 Rb与Re独立地选自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨 基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷 氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环 基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基， 或者当Rb和Re在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra、 Rb和IT中的芳族或脂环族的环任选地被Rd、Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷 基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基， 羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧 基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代 的杂环基。优选地，Ar2是芳基或杂芳基，其中每一个上述环被Ra或Rb取代，其中Ra是烷基， 卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基和Rb是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，芳基，杂芳基， 环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基， 或环烷氧基其中Ra和Rb中的芳族或脂族环任选地被Rd或Re取代，后者独立地选自烷基，卤 素，卤烷基，商烷氧基，氰基，烷氧基，或羟基。在另一实施方案中，在这组中，Ar2是被Ra* Rb取代的芳基或杂芳基，其中Ra是烷 基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，氰基，烷氧基，和Rb是芳基，杂芳基，或杂环基，其中Rb中的芳族 或脂族环被Rd或Re取代，其中Rd是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，氰基，烷氧基，或羟基和 Re是任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。
(vi)在独立地组(VI)，(a) (VI)，(b) (VI)，(c) (VI)，(d) (VI)，(E) (VI)，(f) (VI) 和(g) (VI)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，通过碳原 子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，优选地芳基或杂芳基，其中每一个上述 环任选地被Ra取代，其中Ra是烷基，商素，商烷基，或烷氧基；以及被Rb取代，其中Rb是烷 基，卤素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺 酰，酰基，烷氧基羰基，羟基烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，或芳氧基，或者当 Rb和Re在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra* Rb中的 芳族或脂族环任选地被Rd，Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷 硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟 基烷基，或氨基羰基。(vii)在组(VI) (g)和其中所含的组中，在另一组中，Ar2是芳基，杂芳基，环烷基， 通过碳原子连接到-NHCO-基团的杂环基，或稠合的杂环基，优选地芳基或杂芳基，更优选 地芳基，其中每一个上述环任选地被Rb取代，其中Rb是烷基，卤素，卤烷基，或烷氧基；和被 Rc取代，其中Re是烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨 基，双取代的氨基，磺酰，酰基，烷氧基羰基，羟基烷基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷 基，或芳氧基，或者当Rb和Re在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二 氧；其中Rb和IT中的芳族或脂族环任选地被Rd或R6取代，其中Rd和R6独立地选自烷基， 卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，或羟基和被或Rf取代，其中Rf是任选被取代 的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基。(viii)在组(VI) (g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是3，5_ 二 CF3 苯基；1- (4-F-苯基)环戊-1-基；3，4- 二氯苯基；2，4- 二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯 苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；萘-1-基；3，4_亚甲基二氧 苯基；4-氯苯基；2，3-二氢茚-2-基；联苯-4-基；5-甲基-IH-咪唑并[l，2_a]吡啶2-基； 苯基；5-环丙基异噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；3，5- 二氟苯基；5-溴 吡啶-3-基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；3-甲氧基氯己基；
2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-甲基噻吩-2-基；2-氯苯基；3，4-亚乙基二氧
3，5- 二甲基苯基；2，3- 二氯苯基；3- 二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；
3-氯-4，5-二甲氧基苯基；2，6-二氯吡啶-4-基；四氢呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡咯 烷-4-基；环丙基；1-乙酰哌啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基 异噁唑-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄 基-2-氧代吡咯烷-4-基；3-甲基苯基；
6-甲氧基萘-2-基；3，5_ 二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯
甲酰苯基；4-异丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；苯并噻吩-3-基；5-溴-IH-吲唑-3-基；IH-吲哚-3-基；6-甲氧基萘-2-基；吡啶-2-基；2-联苯基；4- 二甲基氨基苯基；4，5,6, 7_四氢苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基异吲哚啉-7-基；2-环戊基-1-氧代异吲 哚啉-7-基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5- 二甲氧基苯基；2，5- 二(三氟甲基)苯基；
2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-苄氧基苯基；2-苄氧基苯基；2-乙氧基苯 基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氢苯并呋喃-5-基；4-甲氧基_3_甲基苯基；3-氯-2， 6- 二氟苯基；3-氯-9H-咔唑-7-基；1-氧代异吲哚啉-2-基；3-溴苯基；2-苯基苯并噁 唑-5-基；喹啉-6-基；3-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基； 4-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-吗啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；
3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基；3-吗啉-4-基苯基；3- (1-甲基哌 嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羟基乙基)哌啶_4_基] 苯基；2-吗啉-4-基吡啶-6-基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基) 苯基；2-(4_吗啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；3-(3_氰基苯基)苯基； 3- (3-甲氧基苯基)苯基；3- (2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3- (4- 二甲基氨基羰基_苯基) 苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-吗啉-4-基 苯基)苯基；2-(4-三氟甲基苯基)_吡啶-4-基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨 基)苯基；4-氟-3-吗啉-4-基苯基；S-I-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；5-氟-3- (4-吗 啉-4-基苯基)苯基；4-(环丙基甲基氨基)_苯基；4- (N, N- 二环丙基甲基氨基)_苯基； 四氢吡喃-4-基；3-噻吩-3-基苯基；3- B引哚-5-基苯基；4-N，N- 二环丁基-氨基苯基； 3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；2-环丙基吡啶-4-基；4-(4-甲氧基苄基氨基)-苯 基；2-(2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；3-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯基；2，2- 二
甲基环丙-1-基；2，2- 二氟环丙-1-基；
2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；4-四氢吡
喃-4-基氨基-苯基；6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基；1-甲 基吲哚-2-基；4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基；6-溴咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基； 1，2，3，4_四氢萘-1-基；联苯-3-基；4-溴苯基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；3-(4-苯 基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-异丙基氨基苯基；3-苄氧基苯基；3-(4_氰基苯基)苯 基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三 氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1_叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4_哌嗪-1-基 苯基)-苯基；1-甲基吲哚-3-基；4-吗啉-4-基苯基；9-甲基-9H-咔唑-3基；1，3，4， 9-四氢-2Η-β-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氢_2Η_吡啶并[4，3_b]吲哚-2-基； 6-吗啉-4-基吡啶-2-基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；8-氟-1，3，4，5-四 氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；4-(4-吗 啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2- (4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；3-甲基-5- (2-甲 基嘧啶-5-基)-苯基；5-环丙基-IH-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基； 8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；卩比啶-3-基；1-苯基环丙-1-基；l-(4-Cl苯基)环 丙-1-基；2，4_ 二甲氧基苯基；2，5_ 二甲氧基苯基；2，5_ 二甲基苯基；3，4_ 二甲氧基苯基； 3-三氟甲基苯基；4-联苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；1-(2-F苯基)-环丙-1-基；1-(4-F 苯基)环丙-1-基；l-(3-F苯基)环丙-1-基；1-(苯基)-环丁-1-基；1-(苯基)环己-1-基；4-氯吡啶-2-基；l-(3-F-苯基)环戊-1-基；1-(2_苯基乙基)-2-氧代吡咯 烷-4-基；6-氯-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；3-甲基吡啶-2-基；IH-咪唑并[l，2_a] 吡啶-2-基；2-甲氧基苯基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基吡咯烷-2-基；
1-氯己基吖丁啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；1-(3_氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氟 苯并噻吩-2-基；5-溴-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；2-苯基环丙基(jeff需要立 体化学)；2-氟苯基；1，2，3，4_四氢萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；4-甲基苯基；噻 吩-2-基；噻吩-3-基；2，3- 二甲氧基苯基；1- (4-甲氧基苯基)环丙-1-基；1- (2，4- 二氯 苯基)-环丙-1-基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6_三甲基苯基； 4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4- 二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；
2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯 基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-异丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯 基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6- 二氟-3-甲基 苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；卩引哚-1-基； 4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3- (1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；
3-(吗啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；6-氟吡啶-2-基；3-(2- 二甲基氨基苯 基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3-(4-甲基磺酰苯基)-苯 基；3-苯基咪唑-1-基；3-溴-5-氟苯基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡 唑-1-基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；2-氯吡啶-4-基；4-氟-3-(2-甲氧基乙 基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-异丙基甲基-氨基 苯基；吲哚-5-基；3-溴-5-氟苯基；4-溴咪唑-1-基；1，2，3，4-四氢吲哚_5_基；4-三氟 甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基) 苯基；3-(1_甲基吲哚-5-基)苯基；4-(环戊基氨基)苯基；4-环丁基氨基苯基；3R， 5S-(5-苯基)哌啶-3-基；4-N，N-二乙基氨基苯基；3-(2-羟基吡啶-4-基)苯基；4-(3， 4，5- 二甲氧基苄基-氨基)苯基；3-[4- (4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯 基；3-环丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-乙基氨基)苯 基；4-(环丙基氨基)苯基；4-(N，N-二环丙基氨基)苯基；6-(4-吗啉-4-基苯基)-吡 啶-2-基；3- (6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基苄基-N-甲 基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基;
4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基-苯 基；2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基 喹啉-6-基；环丁基；2-甲基环丙基；环戊基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；四 氢呋喃-3-基；2，4_ 二甲基噻唑-5-基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲 基咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-异丙基氨基-苯基；6-氯吡 啶-3-基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-异丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基； 4-氟-3- (4-吗啉-4-基苯基)苯基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；5-甲基-3- (2-甲氧基-嘧 啶-5-基)苯基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁 唑-5-基；3，5- 二(4-三氟甲基-苯基)苯基；5-异丙基氨基吡啶-2-基；4-甲基-3-吲 哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二 甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯_3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(4-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3- (3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3- (2-氰基苯基)-苯基；4-异丁基氨基苯基；
4-N,N- 二-异丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基苄基-N-正丙 基-氨基)苯基；3-(2_甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2_甲氧基乙基-氨基)吡 啶-3-基]-苯基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；5-甲基-3-(2-甲基嘧 啶-5-基)_苯基；苯并噻吩-2-基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲 基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡 啶-4-基)-苯基；3- 二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；异喹啉-5-基； 1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d] [1,2,3]噻二唑-5-基；4-吗啉-4-基甲基苯基；
1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；3-乙氧基苯基；3-吗啉-4-基甲基苯基；喹啉-4-基；3-二 氟甲氧基苯基；3，5- 二甲基噻唑-4-基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基_3_(1_甲 基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二 氟哌啶-1基)苯基；3-(6-异丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯 吡嗪-2-基)苯基；3- (5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3- (3-氰基 苯基)-苯基；5-氯-3- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；
5-氯-3-(4-氰基苯基)-苯基；4，6- 二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；
3-乙酰氨基苯基；6-异丙基氨基吡啶-3-基；4-N-4-甲氧基苄基-N-甲基氨基苯基；4-苄 基氨基苯基；6-二甲基氨基吡啶-3-基；3-(3_甲氧基哌啶-1-基)苯基；3-(4_叔丁氧基羰 基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；1-甲基吲唑-3-基；4-吡咯-1-基苯基；
4-溴噻吩-2-基；4-N-苄基-N-甲基苯基；4-(2-甲氧基嘧啶_5_基)噻吩-2-基；5-溴 噻吩-2-基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基-甲基)苯基；3-(2- 二甲基氨基-甲基) 苯基；3_(哌啶-1-基甲基)苯基；3-羟基甲基苯基；或5-甲基吡啶-3-基。 (ix)在组(VI) (g)和其中所含的组中，在另一组化合物中，Ar2是3，5_二0&苯基； 3,4- 二氯苯基；2，4- 二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三 氟甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；萘-1-基；3，4_亚甲基二氧苯基；4-氯苯基；联苯-4-基；苯 基；3，5- 二氟苯基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；2-氯-5-溴 苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；2-氯苯基；3，4_亚乙基二氧苯基；3，5-二甲基苯基；2，
3-二氯苯基；3- 二甲基氨基苯基；3-氰基苯基；3-氯-4，5- 二甲氧基苯基；3-甲基苯基；
6-甲氧基萘-2-基；3，5-二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰苯基；4-异丁基苯 基；3_氟-4-苯基苯基；6-甲氧基萘-2-基；2-联苯基；4- 二甲基氨基苯基；3-氟苯基；
2-氯-6-氟苯基；3，5-二甲氧基苯基；2，5- 二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；
4-三氟甲氧基苯基；4-苄氧基苯基；2-苄氧基苯基；2-乙氧基苯基；4-甲氧基-3-甲基苯 基；3-氯-2，6-二氟苯基；3-溴苯基；3-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-(4-吗啉-4-基苯 基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3- (2-吗啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3- (1-叔丁氧基羰 基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基；3-吗啉-4-基苯基；3-(1-甲基哌嗪_4_基)苯基；
3-(4_吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基]苯基；3-甲基噻吩 基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基)苯基；3-(3-氰基苯基)苯基；3-(3-甲氧基 苯基)苯基；3-(2_甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3-(4_二甲基氨基羰基-苯基)苯基；3-(4_甲 基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-吗啉-4-基苯基)苯基； 3-苯基氨基苯基；3- (2-甲氧基乙基氨基)苯基；4-氟-3-吗啉-4-基苯基；5-氟-3- (4-吗啉-4-基苯基)苯基；4-(环丙基甲基氨基)_苯基；4- (N, N- 二环丙基甲基氨基)_苯基；
3-噻吩-3-基苯基；3-吲哚-5-基苯基；4-N，N-二环丁基-氨基苯基；3-(2-吗啉-4-基 嘧啶-5-基)苯基；4-(4-甲氧基苄基氨基)-苯基；3-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯基；
4-四氢吡喃-4-基氨基-苯基；联苯-3-基；4-溴苯基；3-(4_苯基哌嗪-1-基)-苯基; 3-碘苯基；4-异丙基氨基苯基；3-苄氧基苯基；3- (4-氰基苯基)苯基；3- (2-氰基苯基) 苯基；3-(4_甲氧基苯基)苯基；3-(2_甲氧基苯基)苯基；3-(4_三氟甲氧基苯基)-苯 基；3-[4- (1-叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3- (4-哌嗪-1-基苯基)-苯基；4-吗 啉-4-基苯基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；4- 二 -正丙基氨基苯基；4- 二乙 基氨基苯基；2-甲基-5-(2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；2，4-二甲氧基苯基；2，5-二甲氧基 苯基；2，5_二甲基苯基；3，4_二甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；4-联苯基；3-甲氧基_4_甲 基苯基；2-甲氧基苯基；2-氟苯基；4-甲基苯基；2，3- 二甲氧基苯基；2-溴苯基；2-碘苯 基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6_三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯 基；2，4- 二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；
2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯 基；4-叔丁基苯基；4-异丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三 氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6_ 二氟-3-甲基苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基； 2_三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3-(1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(吗啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲 基-苯基；3- (2- 二甲基氨基苯基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-吗啉-4-基-5-三氟甲基 苯基；3-(4-甲基磺酰苯基)-苯基；3-溴-5-氟苯基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯 基；4_氟-3- (2-甲氧基乙基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基 苯基；4-异丙基甲基-氨基苯基；3-溴-5-氟苯基；4-三氟甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；
3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基；3-(1-甲基吲哚-5-基) 苯基；4_(环戊基氨基)苯基；4-环丁基氨基苯基；4-N，N- 二乙基氨基苯基；3-(2_羟基吡 啶-4-基)苯基；4- (3，4，5- 二甲氧基苄基-氨基)苯基；3- [4- (4-乙酰哌嗪-1-基)-苯 基)-苯基；4-氰基苯基；3-环丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5- 二甲氧基苄 基-N-乙基氨基)苯基；4-(环丙基氨基)苯基；4- (N, N- 二环丙基氨基)苯基；3- (6-氟 吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-甲基氨基)苯基；
3-(3_氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；
4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基-苯基；3-嘧啶-2-基苯基； 3-吡啶-2-基苯基；3- (6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3- (4-甲基咪唑-1-基)-苯基；
3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-异丙基氨基-苯基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-异 丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3- (4-吗啉-4-基苯基)苯基；5-甲 基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)苯基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；4-甲基-3-吲 哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二 甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3- (4-氰基苯基)_苯基；
5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3- (2-氰基苯基)-苯基；4-异丁基氨基苯基；
4-N,N- 二-异丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基苄基-N-正丙 基-氨基)苯基；3-(2_甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2_甲氧基乙基-氨基)吡啶-3-基]-苯基；5-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)_苯基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌 嗪-1-基)_苯基；5-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯 基；5-氟-3- (2-甲基吡啶-4-基)-苯基；3- 二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲 基苯基；4-吗啉-4-基甲基苯基；3-乙氧基苯基；3-吗啉-4-基甲基苯基；3-二氟甲氧基苯 基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3-(l-甲基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲 基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二氟哌啶-1基)苯基；3-(6-异丙 基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯吡嗪-2-基)苯基；3-(5-甲氧 基_吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3- (3-氰基苯基)_苯基；5-氯-3- (2-甲 氧基_嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3- (4-氰基苯基)-苯 基；3-乙酰氨基苯基；4-Ν-4-甲氧基苄基-N-甲基氨基苯基；4-苄基氨基苯基；3-(3-甲氧 基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基； 4-吡咯-1-基苯基；4-Ν-苄基-N-甲基苯基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基-甲基)苯 基；3-(2_ 二甲基氨基-甲基)苯基；3-(哌啶-1-基甲基)苯基；或3-羟基甲基苯基。
(χ)在组(VI) (g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是5-甲基-IH-咪 唑并[l，2-a]吡啶-2-基；5-环丙基异噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；
5_溴吡啶-3-基；5-甲基噻吩-2-基
2，6_ 二氯吡啶-4-基；咪唑-1-基；
3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基异噁唑-4-基；
苯并噻吩-3-基；5-溴-IH-吲唑_3_基；IH-吲哚_3_基；吡
啶-2-基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3- 二氢苯并呋喃_5_基；3-氯-9H-咔唑-7-基； 2-苯基苯并噁唑-5-基；喹啉-6-基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基；2-吗啉-4-基吡 啶-6-基；2-(4-吗啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；2-(4-三氟甲基苯 基)-吡啶-4-基；2-环丙基吡啶-4-基；2- (2-甲氧基乙基氨基)-吡啶-6-基；2-吡 啶-2-基苯并噁唑-5-基；6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基； 1-甲基吲哚-2-基；6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；
1-甲基吲哚-3-基；9-甲基-9H-咔唑-3基；6-吗啉-4-基吡啶_2_基；4-(4-吗啉-4-基 苯基)_吡啶-2-基；2-(4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；5-环丙基-IH-吡唑_3_基； 7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；8-甲基咪唑并[l，2_a]吡啶_2_基；吡啶-3-基；4-氯 吡啶-2-基；6-氯-IH-咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；3-甲基吡啶-2-基；IH-咪唑并[1，
2-a]吡啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；6-氟苯并噻吩-2-基；5-溴-IH-咪唑并[l，2_a]吡 啶-2-基；噻吩-2-基；噻吩-3-基；喷哚-1-基；6-氟吡啶-2-基；3-苯基咪唑-1-基；3-甲 基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡唑-1-基；2-氯吡啶-4-基；喷哚-5-基；4-溴咪 唑-1-基；6-(4-吗啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；6-溴吡啶-2-基；2-甲基苯并咪唑-6-基； 2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基喹啉-6-基；2，4-二甲基噻唑-5-基；6-氯吡啶-3-基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯 并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁唑-5-基；5-异丙基氨基吡啶-2-基；2-甲基苯并咪 唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；苯并噻吩-2-基；异喹啉-5-基；1-甲基吲哚-5-基； 喹啉-5-基；苯并[d] [1，2，3]噻二唑-5-基；1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；喹啉_4_基；3， 5- 二甲基噻唑-4-基；4，6- 二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；6-异 丙基氨基吡啶-3-基；6- 二甲基氨基吡啶-3-基；1-甲基吲唑-3-基；4-溴噻吩-2-基； 4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)噻吩-2-基；5-溴噻吩-2-基；或5-甲基吡啶-3-基。(xi)在组(VI) (g)和其中所含的组中，又一组化合物是其中Ar2是1-(4_F-苯 基)环戊-1-基；2，3- 二氢茚-2-基；3-甲氧基氯己基；四氢呋喃-2-基；1-苯基-2-氧 代吡咯烷-4-基；1-乙酰哌啶-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧 代吡咯烷-4-基；1-苄基-2-氧代吡咯烷-4-基；4，5，6，7-四氢苯并噻唑_3_基；氯己基；
1-氧代-2-苯基异吲哚啉-7-基；2-环戊基-1-氧代异吲哚啉-7-基；2，3-二氢苯并呋 喃-5-基；1-氧代异吲哚啉-2-基；S-I-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；四氢吡喃-4-基；
2-环丙基吡啶-4-基；2，2-二甲基环丙-1-基；2，2- 二氟环丙-1-基；4，5，6，7-四氢-1， 2_苯并异噁唑-3-基；1，2，3，4-四氢萘-1-基；1，3，4，9-四氢-2Η-β-咔啉-2-基)； 8-氟-1，3，4，5-四氢-2Η-吡啶并[4，3_b]吲哚-2-基；8-氟-1，3，4，5-四氢-2H-吡啶并 [4，3-b]吲哚-2-基；1-苯基环丙-1-基；1-(4-C1苯基)环丙-1-基；1-(2-F苯基)-环 丙-1-基；l-(4-F苯基)环丙-1-基；l-(3-F苯基)环丙-1-基；1-(苯基)-环丁-1-基； 1-(苯基)环己-1-基；l-(3-F-苯基)环戊-1-基；1-(2_苯基乙基)-2_氧代吡咯烷-4-基； 1-(4-氯苯基)-2_氧代吡咯烷-4-基；1-苄基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基； 1-苄基吡啶-4-基；1- (3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；2-苯基环丙基；1，2，3，4-四氢 萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；1-(4-甲氧基苯基)环丙-1-基；1_ (2，4- 二氯苯基)-环 丙-1-基；1，2，3，4-四氢吲哚-5-基；3R，5S-(5-苯基)哌啶_3_基；环丁基；2-甲基环丙 基；环戊基；或四氢呋喃-3-基。一般合成方案本发明的化合物可以通过如下所示的反应方案中描述的方法来制备。用于制备这些化合物的原材料和试剂，或者可获自工业供应商如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee, Wis.), Bachem(Torrance，Calif·)， 或 Sigma(St. Louis, Mo.)或者是通过本领域技术人员已知的方法按照文献中所述的程序来制备的，所述文献 例如是 Fieser and Fieser ‘ s R6agentsfor Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons,1991) ；Rodd ' sChemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers,1989) ；Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons,1991),March' s Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons,4th Edition)and Larock ' s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)。这些方案仅仅举例说明了可以合成本发明的化合物的一些方法， 并且参考此公开内容可以进行这些方案的各种变化并且这些变化将被建议给本领域技术 人员。原材料和中间体，和反应的最终产物可以被分离和提纯，如果期望的话，使用常规方 法，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色层分离等。这样的材料可以使用常规方式来表征，包 括物理常量和光谱数据。
除非相反说明，本文中所述的反应在大气压力在约-78°C -约150°C，更优选地约 0°C -约125°C和最优选在大约室温(或环境温度)，例如，约20°C发生。如以下方案A中所述，可以制备式(I)的化合物方案A 式(I)的化合物可以通过用式2的酸或酸衍生物，即Z是羟基或合适的离去基团 如卤素、咪唑基等，和如发明内容中限定的其它基团，偶联式1的氨基化合物来合成。反应 是在有机合成领域技术人员已知的偶联剂的存在下进行的。当Z是羟基时，偶联反应可以 使用偶联剂如EDCI/H0BT，0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N, N'，N'-四甲基脲鐺六氟 磷酸盐(HATU)和氯二吡咯烷碳鐺六氟磷酸盐(PyCIU)来进行(例如参见，Han，S-Y. ；Kim, Y-A. Tetrahedron 20054，60 (11)，2447-67)。当Z是卤素时，反应是在非亲核胺如三乙胺、 吡啶等的存在下进行的。酰基氯(Z是氯)，其是原位由相应的酸使用草酰氯或者亚硫酰氯 制备的。式1的化合物或者是市售可得的或者它们可以通过本领域众所周知的方法合成。 典型的程序显示如下，使用有机合成领域技术人员众所周知的条件，用芳基卤化物IV和 VII Suzuki偶联合适的芳基硼酸或硼酸酯V和VI，参见 式3的杂芳基溴化物，其中Ar1是如发明内容中限定的，可以在Suzuki偶联反应 条件下与式4的硼酸化合物偶联而提供式1的化合物。原材料3和4是市售可得的或者根 据文献程序来制备。式2的化合物也是市售可得的或者可以通过本领域众所周知的方法合成。例如， 式2的化合物，其中η是1并且alk是被取代的亚甲基，可以通过使用强碱如二异丙基氨 基化锂(LDA)，烷基化芳基乙酸来制备(参见例如Advanced Organic chemistry, Jerry March, John Wiley&sons, 1985, 3rd ed)。实用性本发明的化合物是Y-分泌酶调节剂并且由此可用于治疗阿尔茨海默病。MM使用描述于以下生物学实施例1和2中的体外和体内分析可以测试本发明的化合 物的Y-分泌酶调节活性。给药和药物组合物一般说来，本发明的化合物将通过任何给药起类似作用的药剂的被接受的方式以治疗有效量来给药。治疗有效量的式(I)的化合物可以是约0.01-约500mg每kg患者体 重每天，其可以以单次或多次剂量给药。优选地，剂量水平将是约0. 1-约250mg/kg每天； 更优选地约0. 5-约100mg/kg每天。合适的剂量水平可以是约0. 01-约250mg/kg每天，约 0.05-约100mg/kg每天或约0. 1-约50mg/kg每天。在该范围内，剂量可以是约0. 05-约 0. 5、约0. 5-约5或约5-约50mg/kg每天。对于口服来说，组合物优选地以含约1. 0-约1000毫克的活性成分，特别地约1. 0， 5.0，10，15,20,25,50,75,100，150，200，250，300，400，500，600，750，800，900 和 1000 毫克
的活性成分的片剂的形式提供。本发明的化合物，即活性成分，的实际数量将取决于许多因 素，如待治疗的疾病的严重程度，受试者的年龄和相对健康状态，待使用的化合物的效力， 给药途径和形式，和其它因素。一般说来，本发明的化合物将通过以下途径中的任一个以药物组合物的形式给 药口服，全身性(例如经皮、鼻内或栓剂)，或肠胃外(例如肌内、静脉或皮下)给药。给 药的优选方式是使用合宜的每日剂量制度的口服，这可以根据痛苦度来调节。组合物可以 采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气溶胶或任何其它 适当的组合物的形式。制剂的选择取决于各种的因素如药物给药的方式(例如，对于口服来说，优选的 是以片剂、丸剂或胶囊的形式的制剂)和药物物质的生物利用率。最近，基于生物利用率可 以通过提高表面面积，即降低粒径来增加的原理，已经特别地为显示出差的生物利用率的 药物开发了药物制剂。例如，美国专利No. 4，107，288描述了具有尺寸为10至1，OOOnm的 颗粒的药物制剂，其中活性物质担载在高分子的交联基质上。美国专利No. 5，145，684描 述了生产药物制剂，其中药物物质在表面改性剂的存在下被研磨成纳米颗粒(平均粒度为 400nm)并随后分散在液体介质中而得到显示出明显高的生物利用率的药物制剂。一般说来，组合物包括式(I)的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。可 接受的赋形剂是无毒的、辅助给药并且没有不利地影响式(I)的化合物的治疗益处。这样 的赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或，在气溶胶组合物的情况下，气体赋形剂，其通常 是本领域技术人员可得的。固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面 粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体 赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种的油，包括石油、动物、植物或合成来源的那 些，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。优选的液体载体，特别地对于可注射的溶液来 说，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇。压缩气体可以用于以气溶胶形式分散本发明的化合物。适用于该目的的惰性气体
是氮气，二氧化碳等。其他适合的药物赋形剂和它们的制剂描述于以下文献中=Remington' s Pharmaceutical Sciences, 编者Ε. W. Martin (MackPublishing Company, 18th ed.，1990)。制剂中化合物的含量可以在本领域技术人员所使用的全部范围内变化。一般地， 制剂将包含，基于重量百分数(wt%)，约0.01-99. 99wt%的式(I)的化合物，基于全部制 剂，而剩余部分是一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，化合物的含量为约l_80wt%。实施例
给出式(I)的化合物和中间体(参考)的以下制备使得本领域技术人员楚理解和实践本发明。它们不应被理解为对本发明的范围进行限制，但是仅仅是说明和代表。
使用以下缩写
AcOH, HOAc- 乙酸
AIBN-2,2' _偶氮二异丁腈
CH3CN, ACN, MeCN- 乙腈
Aq.- 含水的
NH3- 氨
NH4Cl- 氯化铵
NH4OH- 氢氧化铵
BH3- 甲硼烷
BH3SMe2- 甲硼烷_二甲硫络合物
Br2“ 溴
CCl4- 四氯化碳
CHCl3- 氯仿
DBU- 1，8- 二氮杂二环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯
DCM, CH2Cl2- 二氯甲烷
Et2O- 二乙醚
DMAP-4-( 二甲基氨基)吡啶
Me2NH- 二甲胺
DAST-二乙基氨基三氟化硫
DPPA- 二苯基磷酰叠氮化物
DMF-二甲基甲酰胺
DMSO- 二甲亚砜(亦称甲基亚砜)
DPPF- 1,1'-双(二苯基膦基
(diphenylphosphino)) 二茂铁
EtOAc- 乙酸乙酯
EDC- (3-二甲基氨基-丙基)_乙
基_碳二亚胺-HCl盐
EtOH- 乙醇
HCO2H -甲酸
g _克
GC -气相色谱
h -小时
HATU -0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N' -+
四甲基脲鐺六氟磷酸盐
HCl -氢氯酸
H2 “氢气
HOAt -1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt -1-羟基苯并三唑
H3PO4 “磷酸
H2SO4 -硫酸
IPA, iPrOH -异丙醇
DIPEA, DIEA -二异丙基乙基胺
ISCO (柱色谱)- 使用Teledyne ISCO液相色谱
系统的柱色谱法
K2CO3 -碳酸钾
KOtBu -叔丁醇钾
LAH -氢化锂铝
LDA -二异丙基氨基化锂
LiOH -氢氧化锂
LHMDS -双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂
Li(NSiMe3)2
MTBE -甲基叔丁基醚
MeOH -甲醇
mL -毫升
min -分钟
MgSO4 -硫酸镁
Na2SO4 -硫酸钠
NBS -N-溴代琥珀酰亚胺
N2 “氮气
NMM -N-甲基吗啉
NMP -1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd/C -钯/碳
Pd (OH) 2 -氢氧化钯
Pd (OAc)2 -乙酸钯
KCN -氰化钾
KOH -氢氧化钾
RP-HPLC -反相高压液相色谱法
RT -室温
SiO2 -二氧化硅
NaOAc -乙酸钠
NaN3 -叠氮化钠
NaHCO3 -碳酸氢钠
NaBH4 -氢化硼钠
NaBH(OAc)3 _三乙酰氧基硼氢化钠
NaOH -氢氧化钠
PPh3H2ONa2SO4PYBOPSOCl2TBAFTBTU TEA, Et3NTFATHFTLCTsClTsOH TEA, Et3N
硫酸钠
苯并三唑-1-基-氧基 三吡咯烷基鳞六氟磷酸盐 亚硫酰氯 氟化四丁铵
0-(苯并三唑-1-基)-队队&，N 四甲基脲鐺四氟硼酸盐 三乙胺 三氟乙酸 四氢呋喃 薄层色谱 甲苯磺酰氯 甲苯磺酸 三乙胺 三苯膦 水RT, rt - 室温实施例给出式(I)的化合物和中间体(参考)的以下制备使得本领域技术人员能够更清 楚理解和实践本发明。它们不应被理解为对本发明的范围进行限制，但是仅仅是其的举例 说明和代表。参考A合成4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(11. 7g，53. 5mmol), 4-溴-2-甲基吡啶(9. 20g，53. 5mmol)，Na2CO3(2. 83g，26. 7mmol)/50mLMeCN/50mLH20 溶液 中添加Pd(PPh3)4(l. 85g，1. 60mmol)，和在130°C使反应混合物回流15小时。使溶液冷却， 通过过滤收集固体，浓缩残余物并且用乙酸乙酯萃取。蒸发乙酸乙酯溶液并且将残余物 与从过滤中获得的固体合并。使用25% EtOAc/CH2Cl2，使粗材料经受硅胶色层分离，得到 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺。参考2合成3-甲氧基-4- (2-甲基吡啶-4-基)苯胺步骤1将4-溴-3-甲氧基苯胺(3. 70g, 18. 3匪ol ；Aldrich)溶解在N，N- 二甲基甲酰胺 (40ml,500mmol)中并且添加三乙胺(2. 68ml，19. 2mmol)。添加乙酸酐(1. 81ml，19. 2mmol) 并且搅拌反应混合物5小时。用水稀释反应混合物并且用二乙醚萃取。有机层用Na2SO4干 燥，过滤和用己烷(hexames)稀释。浓缩该层至最小体积，过滤所得的浆液并且用己烷洗 涤，得到N-(4-溴-3-甲氧苯基)乙酰胺，淡桃色固体。步骤2将N-(4-溴-3-甲氧苯基)乙酰胺(700mg，3mmol)和(2-甲基吡啶_4_基)硼酸(400mg,3mmol ；Asymchem)溶解在 1，2_ 二甲氧基乙烧(22ml, 220mmol)和乙醇(6. 3ml, 1 lOmmol)中。向该混合物中添加溶于水(9. 7ml，540mmol)的碳酸钠水溶液(920mg， 8.7mmol)。使反应混合物脱气并随后添加四(三苯膦)钯(0) (200mg，0. lmmol)。再次使 反应混合物脱气并随后将其置于在95°C预热的油浴中。2小时后，冷却反应混合物并且添 加溶于水的第二剂量的4-吡啶硼酸和碳酸钠并且使反应混合物脱气。添加第二剂量的四 (三苯膦)钯(0)并且再次使反应混合物脱气和将其置于在95°C预热的油浴中过夜。冷却 反应混合物并且在真空条件下除去挥发物。用水和DCM稀释混合物。相分离后，再萃取水 5次以便完全从水中取出产物。合并DCM，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩和在硅胶柱上使用 10-30%丙酮/DCM洗脱来提纯，得到N-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)乙酰胺。步骤3将N-(3-甲氧基-4-吡啶-4-基苯基)乙酰胺(570mg，0. 0024mol)溶解在乙醇 (11ml, 0. 19mol)和2M的氢氧化钠/水(9. 4ml)中并且在氮气下在油浴中在70°C加热反应 混合物过夜。除去挥发物并且所得的混合物用水和DCM稀释。分离各相并且用DCM萃取水 另外两次。DCM层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩成粗制的深色残余物，其在硅胶柱上提纯，用 0-8% MeOH/DCM洗脱，来分离3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶_4_基)苯胺，其通过重结晶可进 一步提纯。参考3合成4- (2-氯吡啶-4-基)-3-甲氧基苯胺步骤1将1-溴-2-甲氧基-4-硝基苯(4. 5g,0. 019mol ；Alfa Asear)、(2_ 氯吡啶 _4_基) 硼酸(3. IOg,0. 0197mol ；Combi-Blocks)、和四(三苯膦)_ 钯(0) (1. 9g,0. 0016mol)添加 到烧瓶并且用氮气吹扫烧瓶。添加1，2_ 二甲氧基乙烷(150ml，1.4mol)并且使溶液脱气。 将碳酸铯(19g，0. 060mol)溶解在水(70. 6ml, 3. 92mol)中并且该溶液被添加到该反应混合 物并且再次使反应混合物脱气。加热暗红色浆液至回流(油浴，在95°C)并且固体全部在 溶液中。在回流下加热反应混合物18小时并随后冷却过夜并且在室温下保持过周末。在 真空条件下除去挥发物并且用DCM和补给水稀释所得的浆液并且置于分液漏斗中。分离各 相并且用DCM萃取水另外两次。合并DCM层，用Na2SO4干燥并且浓缩至褐红色固体。向其 中添加MTBE并且研磨混合物并随后减体积而得到浆液。浆液在冰浴中冷却，过滤并且用 1 IMTBE/己烷清洗并随后用己烷清洗，得到2-氯-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶。 来自上述结晶的滤液被浓缩成暗红色固体(3. 5g)并且装在6g硅胶(DCM)上并且通过柱色 谱法(用15-55%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)提纯而得到副产物。步骤2将2-氯-4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)吡啶(4. Ilg, 13. 2mmol)溶解在四氢呋喃 (40ml,500mmol)和水(20ml，Imol)中，添加甲酸铵(20g，300mmol)、和铁(9g，200mmol)。加 热反应混合物至回流(油浴，在82°C )2小时并随后冷却至室温。通过TLC(50%乙酸乙酯 /己烷)分析反应混合物并且原材料被消耗了。除去挥发物并且混合物用DCM稀释并且滤过硅藻土 -545，用DCM清洗。添加水并 且分离各相。使用随后的DCM萃取来分离产物，尽管混合物是少许乳液的。粗产物(3. 18g) 被装在硅胶(6. 2g)上并且通过柱色谱法提纯，用15-50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，而得到4- (2-氯吡啶-4-基)-3-甲氧基苯胺。参考4合成3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)苯胺步骤1在25°C向3，甲氧基-4-溴硝基苯(5g,0. 026mol)/DMF(50ml)的搅拌溶液添加 4-甲基咪唑(32g，0. 038mol)、CuI (0. 49g, 0. 0026mol)和 Cs2C03 (21g, 0. 065mol)。在这一温 度搅拌反应混合物30分钟。向该2，4_ 二甲基中添加庚3，5_ 二酮(催化)并且在90°C搅拌 过夜。(来自 Buchwald group J. Am. Chem. Soc.，2006，128，8742-8743 的改进程序)·反应 被冷却，在乙酸乙酯(200ml)和水之间分配。用乙酸乙酯(200ml)萃取含水部分。合并有机 层，用硫酸钠干燥并且在真空条件下浓缩。通过柱色谱法提纯产物，使用硅胶(100-200目) 和0-2%甲醇、二氯甲烷(作为洗脱液)，获得2. Ig的1- (2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4-甲 基-IH-咪唑步骤2在氮气气氛下向1-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-4_甲基-IH-咪唑(3. 5g， 0. 0150mol)/乙醇(45ml)的搅拌溶液添加10% Pd/C(l. 6g，0. 0015mol)。然后使用氢气球， 施加氢气气氛。通过TLC监控反应过程。使反应混合物通过硅藻土，滤液被蒸发掉。从二 氯甲烷和戊烷中重结晶所获得的固体，而获得标题化合物。参考5合成2-(3-氟苯基)丙酸在-50°C向二异丙胺(lmL，1 Ommo 1)/THF (3ml)溶液中从注射器滴加丁基锂，1. 6M/ 己烷(6mL，IOmrnol)。在搅拌30分钟下，将溶液升温至0°C，添加3-氟苯基乙酸(0. 75g， 5mmol)/THF(5ml)溶液。在室温搅拌30分钟后，添加碘甲烷(0. 6mL，IOmmo 1)。在室温搅拌 反应混合物18小时，用IN HCl溶液稀释，和用DCM萃取。DCM层用Na2SO4干燥，在真空中 浓缩而得到2- (3-氟苯基)丙酸，其被使用而无需进一步提纯。参考6合成4-甲基-2-间甲苯基戊酸向间甲苯基乙酸(500mg，3. 329mmol)(与甲苯共沸的)/2ml的无水甲苯溶液中添 加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，1. OM溶液/四氢呋喃(8. 3ml的IN溶液/THF)。在室 温搅拌20分钟后，滴加1-碘-2-甲基丙烷(674 μ L，3. 662mmol)。10分钟后，用2N HCl使 反应猝灭至PH = 2，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，滤过硅胶垫而得到粗制的4-甲基-2-间 甲苯基戊酸，无色的油。粗产物被使用而无需进一步提纯。参考7 合成2- (3-溴_5_氯苯基)丙酸步骤1在可靠的氮气流动下，厚壁烧瓶装上氢化钠(9.5g，239mmol) (60%油分散体)/ NMP (75ml)。滴加2-氰基乙酸乙酯(27g，239mmol)。搅拌反应混合物直到观察到不再有鼓 泡。1-溴-3-氯-5-氟苯(10.00g，48mmOl)被添加到该反应混合物。烧瓶被加盖并且加 热反应混合物到115°C。15小时后，反应混合物被冷却并且用水稀释。用2N HCl将反应混 合物的PH值调节到3并且用醚萃取。合并有机层并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水并随后用盐水洗涤。有机层然后用硫酸钠干燥并且在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用 5-40% EtOAc/己烷的梯度，而得到2-(3-溴-5-氯苯基)-2-氰基乙酸乙酯(10. OOg, 69% 收率)，白色半固体。步骤2在室温在氮气下，TBAF IM THF溶液(73mL，73mmol)被添加到2-(3-溴-5-氯苯 基)-2_氰基乙酸乙酯(10. 00g, 33mmol)/DMSO (50ml)溶液。10分钟搅拌后，慢慢地添加碘 甲烷(7. 2mL, 116mmol)至反应中。搅拌反应混合物30分钟并随后倒入饱和氯化铵水溶液。 用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机层并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水并随 后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，蒸发和在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用5-30% EtOAc/己烷的梯度，而得到油状2- (3-溴-5-氯苯基)-2-氰基丙酸乙酯(9. Og, 86 %收率)， 其静置时变为白色固体。步骤3将2-(3_溴-5-氯苯基)-2_氰基丙酸乙酯(9g)悬浮在2N NaOH(IOOml)中并且 加热混合物到100°c。15小时后，反应被冷却并且在冷却下用5N HCl调节到pH = 2。用 EtOAc萃取混合物。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水并随后用盐水洗涤。 然后有机层用硫酸钠干燥，和蒸发而得到2-(3-溴-5-氯苯基)丙酸，白色固体。参考7合成(士)-2_(3_溴_5_甲基苯基)丙酸步骤1在氮气气氛下，向KOt-Bu(14. 8g，133mmol)/1,4-二氧杂环己烷(200ml)的悬浮 液顺序地添加氰基乙酸乙酯(6g,53mmol)和3，_5_ 二溴甲苯(26. 5g，106mmol)，产生黄色 悬浮液。然后添加 Pd(0Ac)2(240mg，l. lmmol,2% )和 DPPF(1. 18g，2. lmmol)/1，4-二氧 杂环己烷(4-mL)的预制备溶液。在70°C加热所得的混合物1小时，此时反应混合物的气 相色谱(GC)分析表示氰基乙酸乙酯完全消耗。将反应混合物冷却至室温并且添加甲基碘 (12ml, 187mmol)。在环境温度搅拌所得的混合物16小时，GC分析表示2-(3-溴-5-甲基苯 基)-2_氰基乙酸乙酯的完全消耗。然后添加己烷(IOOml)并且所得的悬浮液被通过过滤。 浓缩滤液，通过柱色谱(Si02，100%己烷至10% EtOAc/己烷)提纯而得到2-(3-溴-5-甲 基苯基)-2-氰基丙酸乙酯，无色的油。步骤22-(3-溴-5-甲基苯基)-2-氰基丙酸乙酯(8. 23g，28mmol) / 二氧己环(27mL)的 混合物与浓HCl(25mL，306mmol)合并并且加热反应混合物至100°C过夜。通过气相色谱法 监控反应。完全反应后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3中和，用乙酸乙酯稀释并 且分离各层。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层并且用饱和氯化钠洗涤。通过快速硅胶色 谱提纯粗制材料，使用0-10%己烷/乙酸乙酯梯度，而得到2- (3-溴-5-甲基苯基)丙腈， 外消旋混合物。步骤32-(3-溴-5-甲基苯基)丙腈(2730mg，12182 μ mol)与 2N 氢氧化钠(22ml， 43856 μ mol)合并并且被加热到100°C过夜。使反应混合物冷却至室温。添加IN HCl HpH 为2-4。析出(crashed out)白色固体，其被过滤，然后在DCM中吸收，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩和干燥而得到2-(3-溴-5-甲基苯基)-丙酸。使用粗制材料而没有提纯。参考8合成2- (3-溴-δ-(三氟甲基)苯基)丙酸步骤1在氮气气氛下在微波小瓶中向氢化钠，60%在矿物油中的分散体(572mg， 14. 9mmol)/NMP(5ml)的浆液中慢慢地添加氰基乙酸乙酯(1. 59mL，14. 9mmol)。搅拌溶液直 到H2析出已经停止。1-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯(1.21g,4. 98mmol)被添加到小瓶，其 然后被密封。在110°C搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至室温，与水和足量的 2NHC1混合而使pH为2-3并且用醚萃取产物。合并有机层，干燥(Na2SO4)并且浓缩。粗产 物通过Redi-S印(R)预填装的硅胶柱(40g)色谱分离，用0%至30% EtOAc/己烷的梯度洗 脱，而得到2-(3_溴-5-(三氟甲基)苯基)-2_氰基乙酸乙酯(908mg，54%收率)，无色的 油。步骤2在95-100°C加热2-(3_溴-5-(三氟甲基)苯基)_2_氰基乙酸乙酯(905mg， 2. 69mmol)/氢氧化钠水溶液(538mg，13. 5mmol/10ml的水)的混合物6小时。冷却反应混 合物并且添加足量的2N HCl以使pH为2-4。通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤，干 燥而得到2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯乙酸，灰白色固体。步骤3在0°C向2_(3_溴_5_(三氟甲基)苯基)乙酸(283mg，LOmmol)/THF (如1)溶液 中滴加1. OM双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂/THF(2. 3mL, 2. 3mmol)。搅拌30分钟后，移去 冷却浴并且逐渐地升温反应混合物至室温。然后滴加碘甲烷(75yL，1.2mm0l)。在室温搅 拌反应混合物4小时。添加5N HCl水溶液来调节pH至1。用EtOAc萃取产物并且合并的 有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且浓缩。粗产物通过Redi-S印(R)预填装的硅胶 柱(40g)色谱分离，用0%至60%Et0Ac/己烷的梯度洗脱，得到2-(3-溴-5-(三氟甲基) 苯基)_丙酸(52mg，18%收率)，灰白色固体。参考9合成2-(3-( 二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)丙酸步骤1向 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲醛(5g，26mmol)、DAST (10g，65mmol)、禾Π DCM(2ml)溶 液中添加1滴MeOH。在室温下搅拌所得的混合物过夜。通过滴加反应混合物(通过pippet) 至强力搅拌的水烧瓶，猝灭反应。所得的混合物用EtOAc稀释，通过分液漏斗分离两相层。 有机层用硫酸钠干燥和蒸发，得到1- ( 二氟甲基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯。步骤2加热1_( 二氟甲基)-3_氟_5-(三氟甲基)苯(6.6g，31mmol)、2-氰基丙酸乙酯 (16g，124mmol)、和碳酸铯(40g, 124mmol)/31ml的DMF溶液至100°C过夜。反应混合物用 DCM萃取并且将有机层用水和盐水洗涤而除去DMF。有机层被干燥、浓缩和通过Biotage提 纯残余物(0-10% MeOH/DCM)。然后将分离的材料悬浮在过量的IN NaOH溶液中并且加热 所得的混合物至105°C并且搅拌2天。用浓HCl酸化反应混合物并且用DCM和EtOAc萃取，得到2- (3- ( 二氟甲基)-5-(三氟甲基)_苯基)丙酸。参考10合成2_(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基戊酸在N2下向2_(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯_5_基)乙酸(lg，6mmol)/THF溶 液中添加LHMDS (13mL，13mmol)。在室温下搅拌所得的混合物1小时，然后添加1_碘_2_甲 基丙烷(0. 6mL,6mmol)。在室温下搅拌反应混合物直到反应完成。用IN HCl猝灭反应混合 物并且用DCM萃取。通过Biotage提纯(0_10% MeOH/DCM)得到标题化合物。参考11合成5-氨基-2- (2-甲基吡啶-4-基)苄腈步骤1向用氮气吹扫的磷酸钾水合物(2. 3g，9. 9mmol)、2_甲基吡啶_4_基硼酸(1. 2g， 8. 8mmol)、2-溴-5-硝基苯甲腈(1. 0g，4. 4mmol) / 二氧己环(45ml)和水(9ml)的混合物中 添加双(二叔丁基苯基膦)_ 二氯钯催化剂(0. 096g,0. 15mmol)。加热反应混合物至100°C 过夜。反应混合物被稀释(以)饱和Na2COjP EtOAc。分离有机相。用CHCl3 i-PrOH (3 1) 的混合物萃取水相3次。有机相用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯 (25-100%，然后100% EtOAc-己烷)得到2-(2-甲基吡啶_4_基)-5-硝基苯甲腈，棕褐色 固体(0. 67g,64% )。步骤2用氢气球吹扫2- (2-甲基吡啶-4-基)-5-硝基苯甲腈(0. 67g，2. 8mmol)、 EtOH(22ml)、CH3CN(8ml)和钯，IOwt % /活性碳(0. 30g)的混合物并且在室温搅拌。使 催化剂滤过硅藻土并且用DCM洗涤和在真空中浓缩该滤液而得到5-氨基-2-(2-甲基吡 啶-4-基)苄腈，浅黄色固体(0. 59g,100% )0参考13合成2- (9-甲基-9H-咔唑_3_基)丙酸步骤1向 2-(9_ 甲基-9H-咔唑-3-基)乙酸(1. 03g，4. 30mmol)/Me0H(2. 0ml)、THF(2ml) 和甲苯(IOml)溶液中滴加三甲基甲硅烷基)重氮甲烷，2. OM/己烷(2. 58mL，5. 17mmol)。在 室温搅拌反应混合物30分钟。在真空中浓缩溶液而得到2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)乙 酸甲酯，白色固体，其被直接用于下一步(1. 09g, 100% )。步骤2在0°C 向 2-(9_ 甲基-9H-咔唑-3-基)乙酸甲酯(1. 40g，5. 5mmol)/THF (IOml)溶 液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，1. OM溶液/THF(7. 2mL, 7. 2mmol)。搅拌反应混 合物30分钟，添加碘甲烷(0. 45mL, 7. 2mmol)，再继续搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合 物，用NaHCO3稀释并且用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过 硅胶色谱法提纯粗制品(0-20% EtOAc-己烷10分钟，然后20-25% EtOAc-己烷15分钟) 而得到2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)丙酸甲酯，粘性油(0. 55g，37%)。步骤3向 2-(9-甲基-9H-咔唑 _3_ 基)丙酸甲酯(0. 55g，2. Immol) / THF MeOH H2O(10ml, 3 1 1)混合溶剂的混合物中添加氢氧化锂水合物(0. 43g，lO.Ommol)。在rt搅拌反应混合物过夜。在真空中浓缩粗制品。添加2N HCl直到pH = 2，随后添加二乙醚。通过过滤收集沉淀物并且用水洗涤和在真空烘箱中干燥过夜而得到 2-(9-甲基-9H-咔唑-3-基)丙酸，棕褐色固体(0. 32g，61% )。参考14合成2-(3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚_2(9H)_基)丙酸步骤1向 2,3,4,9-四氢-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚(0. 60g，3. 48mmol)/CH3CN(IOml) 和DMF(5ml)的混合物中添加2-溴丙酸甲酯(0. 43mL，3. 83mmol)和N-乙基-N-异丙基 丙-2-胺(1.21mL，6.97mm0l)。在室温搅拌反应混合物过夜，用EtOAc稀释并且用水和 盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(20-50% CH3CN-CH2Cl2)提纯粗制品得到2-(3，4-二氢-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚_2(9H)_基)丙酸 甲酯，褐色粘性的固体(0. 88g,98% )。步骤2向2-(3，4- 二氢-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚 _2(9H)_ 基)丙酸甲酯(0. 80g， 3. lmmol)/THF MeOH H2O(10ml, 3 1 1)的混合溶剂的混合物中添加氢氧化锂水合 物(0. 52g，12mmol)。在室温搅拌反应混合物3小时并且在真空中浓缩。添加2N HCl直到 PH = 2并随后添加二乙醚。沉淀物被过滤，用水洗涤，在真空烘箱中干燥过夜而得到2-(3， 4-二氢-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)_基)丙酸，棕褐色固体(0. 64g,85% )0参考15合成2- (3-溴苯基)-4-甲基戊酸向3-溴苯基乙酸(3. 00g, 14mmol)(与甲苯共沸的)/2ml的无水甲苯溶液中添加 双(三甲基甲硅烷基)氨基化钠，1. OM溶液/四氢呋喃(32ml的IN溶液/THF)。在室温搅 拌20分钟后，滴加1-碘-2-甲基丙烷(2mL，15mmol)。10分钟后，用2N HCl猝灭反应混 合物至PH = 2，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。CC (Si02，DCM至DCM/EtOAc = 10 1至4 1至2 1)得到2-(3-溴苯基)-4-甲基戊酸(3.438，91%收率)，无色的 油，其静置过夜时变成灰白色固体。实施例1合成(S) -2- (6-甲氧基萘-2-基)-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)-苯基)丙酰胺 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(50mg，0. 27mmol)/NMP (0. 5ml)溶液被添加 至Ij (S) -2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸(69mg，0. 30mmol)、HATU(115mg，0. 30mmol)、 DIEA(0. 81mmol, 144uL)、和NMP (0. 9ml)溶液。摇动反应混合物24小时并且直接由 制备HPLC提纯(10-60 % CH3CN/H20,用0. 1 % TFA来改性)而得到(S) -2- (6-甲氧基 萘-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，TFA盐。[M+1] = 397.实施例2
合成2-(3，5_双(三氟甲基)苯基)-N-(4_(2-甲基吡啶-4-基)_苯基)丙酰胺 2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)丙酸(110mg，384ymol)、4-(2-甲基吡啶_4_基) 苯胺(77mg，418 μ mol)/DMF (IOml)被添加(到)HOBT (40mg)和 EDCO. 14g(2eq)。搅拌反应 混合物18小时。添加乙酸乙酯并且将有机层用盐水洗涤，用Na2CO3干燥和蒸发。粗产物的 柱色谱分离提纯(40-70% EtOAc/己烷)得到标题化合物。实施例3合成4-甲基-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)_2_间甲苯基戊酰胺 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(260mg，1. 411mmol)、4_甲基-2-间甲苯基 戊酸(378mg，1. 835mmol)、PYB0P(1175mg，2. 258mmol)和 二异丙基乙胺(737 μ L， 4. 234mmol)/0. 5ml的DMF溶液12小时。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc/己烧 =2 1萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(Si02，DCM至DCM/ EtOAc = 4:1至3:1至2:1至1:1)得到4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯 基)-2-间甲苯基戊酰胺(450mg, 85. 6 %收率)，灰白色胶。MS (ESI，正离子)m/z 373 (M+1) ·实施例4合成2- (3-溴-5-氯苯基)-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺 在氮气下在室温搅拌2-(3-溴-5-氯苯基)丙酸(8.00g，30mmol)、4-(2-甲基批 啶-4-基)苯胺(5. 6g，30mmol)、TBTU(llg，33mmol)和 TEA (6. 3mL，46mmol)/DMF (30ml)的 混合物过夜。用水稀释反应混合物和用DCM萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、然后 用水并随后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层并且在硅胶上通过柱色谱法提纯，使用 0-3% MeOH/乙酸乙酯的梯度，而得到2-(3-溴-5-氯苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶_4_基) 苯基)丙酰胺，灰白色固体。
实施例5合成2-(3-氯-5-(3，4-二氢-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪 _6_ 基)苯基)-N-(4_ (2_ 甲
基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺 小瓶装上2-(3_溴-5-氯苯基)-N-(4_(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺 (0. 140g, 0. 33mmol)、6_ (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧杂环戊硼烷 _2_基)-2，3- 二氢苯并 [b] [1,4]噁嗪-4-甲酸叔丁酯(0. 151g，0. 419mmol)、碳酸钠(0. 064g，0. 65mmol)、四(三苯 膦)钯(0. 0175g，0. 016mmol)、水(0. 4ml)和二氧己环(3. 6ml)。小瓶被加盖并且加热反应 到70°C。2小时后，反应混合物被冷却并且用乙酸乙酯和水稀释。将有机部分用饱和碳酸氢 钠水溶液、然后用水并随后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，还原并且在硅胶上通过 柱色谱法提纯，使用40至100% EtOAc/己烷的梯度，而得到Boc保护的产物。该产物被吸 收在DCM(3ml)中并且用TFA(1.5ml)处理。搅拌反应混合物过夜。在真空条件下除去挥发 物并且残余物在饱和碳酸氢钠和DCM中吸收。浓缩有机部分并且通过RP-HPLC提纯，使用 5% ACN 0. TFA至95% ACN 0. 1% TFA/水0. TFA的梯度。用氢氧化铵中和纯级分， 在减压除去挥发物。析出(crashed out)水层的固体被滤出，用水洗涤并且在真空烘箱中 干燥而得到2-(3-氯-5-(3，4-二氢-2H-苯并[b][l，4]噁嗪_6_基)苯基)-N-(4-(2-甲 基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，灰白色固体。实施例6合成2-(3-氯-5-(1-环丙基-IH-吡唑-4-基)苯基)_N-(4-(2_甲基吡啶_4_基) 苯基)丙酰胺
透明的微波小瓶装上2- (3-溴-5-氯苯基)-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)苯 基)丙酰胺(0. 150g,0. 349讓01)、1-环丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼 烷-2-基)-IH-吡唑(0. 0981g, 0. 419mmol)、四(三苯膦)钯(0. 0202g, 0. 0175mmol)、碳酸 钠(0. 349mL，0. 698mmol)和二氧己环(4ml)。小瓶被冲入氮气并且加盖。小瓶在Personal Chemistry SmithSynthesizer中加热至110°C达10分钟。用乙酸乙酯和水稀释反应混合 物。将有机部分用饱和碳酸氢钠水溶液、然后用水并随后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥有机层，还原并且通过RP-HPLC提纯，使用5% ACN 0. TFA至95% ACN 0. 1%TFA/水0. 1% TFA的梯度。用氢氧化铵中和纯级分，在减压除去挥发物。析出(crashed out)水层的固 体被滤出，用水洗涤并且在45度在真空烘箱中干燥而得到2- (3-氯-5- (1-环丙基-IH-吡 唑-4-基)苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，灰白色固体。实施例7合成(士)-2-(3-甲基-5-(4-(批啶-2-基)哌嗪基)苯基)-N-(4_ (2_甲基 吡啶-4-基)苯基)丙酰胺 2- (3-溴-5-甲基苯基)-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺(129mg， 3151111101)、叔丁醇钠(75.71^，7881111101)、2-双环己基膦基-2'，6' - 二甲氧 _1，1'-联 苯(12.9mg，31.5ymol)、和 1_(吡啶 _2_ 基)哌嗪(55. 2 μ L, 378 μ mol) / 甲苯与三(二苯 亚甲基丙酮)二钯(0) (14. 4mg，15. 8 μ mol)结合。小瓶被置于Ar (g)下并且被加热到80°C 过夜。将反应混合物冷却至室温，滤过微孔过滤器，通过快速硅胶色谱提纯而得到标题化合 物，外消旋混合物。实施例8合成(士)-2-(3_甲基-5-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)_N-(4-(2_甲基吡 啶-4-基)_苯基)丙酰胺 磷酸钾水合物(215mg，0.934mmol)、2_ 甲基吡啶 ~4~ 基硼酸(171mg, 1. 246mmol)、 2-(3-溴-5-甲基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(170mg, 0. 415mmol) / 二氧己环(0.75ml)和水(0.25ml)的混合物用氩气吹扫并随后添加三(二苯亚甲基丙酮) 二钯(0) (44. Img, 62. 3 μ mol)。加热反应混合物至100°C过夜并随后冷却至室温，滤过微孔 过滤器，和通过快速硅胶色谱提纯，使用1. 5-4. 5% MeOH/DCM梯度，而得到标题化合物，外 消旋混合物。实施例9合成2- (7-溴-3，4- 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)-苯
基)丙酰胺 向 4-(2_ 甲基吡啶-4-基)苯胺(540mg，2. 93mmol)和三乙胺(1. 22mL，8. 79mmol)/ DCM (5ml)的溶液添加2-溴丙酰氯(0. 274mL, 2. 64mmol)。搅拌10分钟后，添加7-溴-1， 2，3，4-四氢异喹啉(808mg，3.81mmol)。搅拌反应混合物过夜，用DCM稀释，用水洗涤，用 MgSO4干燥。过滤和浓度后，通过硅胶快速柱色谱(用CM EtOAc MeOH, 4 1 0. 1洗 脱)获得标题化合物，黄色油。MS m/z :450(M+1).实施例10合成2-(7-(2-甲基吡啶-4-基)-3，4_ 二氢异喹啉-2 (IH)-基)-N-(4-(2-甲基 吡啶-4-基)苯基)丙酰胺 用氮气使微波反应容器中的2- (7-溴-3，4- 二氢异喹啉_2 (IH)-基)-N- (4_ (2_甲 基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(275mg，0. 61mmol)、2-甲基吡啶-4-基硼酸(125mg， 0. 916mmol)和磷酸钾(907mg，4. 27mmol)/甲苯(3ml)的混合物脱气30秒。添加Pd催化 剂[(tBu) 2PPh] 2PdCl2 (34mg, 55 μ mol)，密封反应容器并且在90°C搅拌反应混合物1小时。 在较低压下除去溶剂，用水(20ml)稀释残余物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。过滤和浓度 后，通过硅胶快速柱色谱(用DCM EtOAc MeOH,4 1 0. 1洗脱)获得期望的产物， 一种半固体。MS m/z :463(M+1).实施例11合成2- (4-(异丙基氨基)苯基)-N- (4- (2_甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺 步骤1在室温搅拌2-(4_硝基苯基)丙酸(1.36g，6. 97mmol)、CH2Cl2 (16ml)、草酰氯 (2. 44mL, 27. 9mmol)和2滴的DMF的混合物过夜。在真空中浓缩粗制的2-(4-硝基苯基) 丙酰氯，在真空干燥而得到2-(4_硝基苯基)丙酰氯，其直接用于下一步。步骤2
在室温搅拌4-(2_ 甲基吡啶-4-基)苯胺(0. Mg，3· 2mmol)、CH2Cl2(11ml)、 2-(4-硝基苯基)丙酰氯(0. 75g，3. 5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1. ImL, 6. 4mmol)的混合 物过夜。用Na2CO3(50ml)稀释反应混合物并且用CHCl3 i-PrOH(3 1)的混合物萃取。 有机层用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯(0-100%，然后100% EtOAc-己烷)得到N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (4-硝基苯基)丙酰胺，灰白色固 体(0. 938，81%，两步)。步骤3将N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2_(4_硝基苯基)丙酰胺(0. 44g，1. 2mmol)、 EtOH(12ml)和钯(IOwt % /活性碳，65mg，0. 061mmol)的混合物连接到氢气球并且在 室温搅拌3小时。使粗制物滤过硅藻土并且在真空中浓缩该滤液。获得2-(4_氨基苯 基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，灰白色固体(0.40g，99% )。步骤3在室温向2-(4-氨基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺(IOOmg, 0. 30mmol)、丙酮(0. 044ml, 0. 60mmol)、和 ClCH2CH2Cl (2ml)的混合物中添加三乙酰氧 基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后用饱和Na2CO3稀释并且用 CHCl3 i-PrOH(3 1)的混合物萃取。有机相用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过 硅胶色谱法提纯(0-10% MeOH-CH2Cl2)得到2-(4-(异丙基氨基)苯基)-N_(4_(2-甲基 吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，白色固体。通过反相制备HPLC(Phenomenex GeminiC18 5mm 100x30mm, 5% -70% CH3CN(0. 1 % TFA)-水(含 0· 1 % TFA)，10 分钟，30mL/min)进一步提 纯产物而得到它，，白色固体(78mg,69% )0 MS(Μ+1) :374·实施例12合成N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(6_(哌啶基)吡啶_3_基)-丙 酰胺
步骤1在0°C 向 2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(1.00g,5. 83mmol)/THF (IOml)溶液中滴加双 (三甲基甲硅烷基)氨基化钠，1. 0M/THF(13. 4mL, 13. 4mmol)溶液。搅拌反应混合物30分 钟。滴加碘甲烷(0. 44mL, 6. 99mmol)并且移走冷却浴。搅拌反应混合物2小时，添加HOAc到 混合物直到PH为4。用CH2Cl2和水稀释反应混合物。将有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤并且在真空中浓缩而得到2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸，浅黄色固体(0. 89g,82%)。步骤2在室温搅拌2-(6-氯吡啶-3-基)丙酸(0. Illg,0. 597mmol)、DMF(1. 5ml)、 PYBOP (0. 424g，0. 814mmol)、4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0. 1000g，0. 543mmol)、和三乙胺 (0. 151mL, 1. 09mmol)的混合物过夜。加热反应混合物至60°C达3小时。用饱和Na2CO3稀释反应混合物并且用CHCl3 i-PrOH(3 1)的混合物萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯(0-10% MeOH-EtOAc)得到具有杂质 的2-(6-氯吡啶-3-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，黄色固体。进一步提 纯化合物(0-50% CH3CN-EtOAc)，获得产物，白色固体(36mg，19% ) 步骤3加热在密封管中的2- (6-氯吡啶-3-基)-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯 基)丙酰胺(23mg，0.066mmol)和哌啶(0.5ml)的混合物至110°C过夜。通过反相制备 HPLC (Phenomenex Gemini C 18 5mm 100x30mm，15%-60% CH3CN(0. 1 % TFA)-水(含 0· 1 % TFA)，15分钟，30mL/min)提纯粗制品而得到N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (6-(哌 啶-1-基)吡啶-3-基)丙酰胺，白色固体(14mg，51% )。MS :401(M+1).实施例13合成N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (4_ (哌啶基)苯基)丙酰胺 在室温向2-(4-氨基苯基)-N-(4-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺(133mg， 0. 40mmol)、戊二醛，50%水溶液(105mg，1. OOmmo 1)、ClCH2CH2Cl (12ml)和 DMF (0. 5ml)的混 合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(187mg，0. 89mmol)。搅拌反应混合物过夜，用饱和Na2CO3 稀释，用CHCl3 i-PrOH (3 1)的混合物萃取。有机相用Na2SO4干燥，并且在真空中 浓缩。通过硅胶色谱法提纯(5-50% EtOAc-己烷)得到产物，无色的油。通过反相制备 HPLC (Phenomenex Gemini C 18 5mm 100x30mm，15%-60% CH3CN(0. 1 % TFA)-水(含 0· 1 % TFA)，15分钟，30mL/min)进一步提纯产物而得到标题化合物，白色固体(118mg，74% )。MS 400(M+1).实施例14合成3-环丙基-2-(5_(异丙基氨基)吡啶-2-基)-N-(4_(2-甲基吡 啶-4-基)_苯基)丙酰胺 步骤1向氢化钠，60%在矿物油中的分散体(1.8g，74mmol)/THF(30ml)和二氧己环 (20ml)的混合物中添加丙二酸二甲酯(8.4mL，74mmol)。搅拌反应混合物15分钟，添加 2_氟-5-硝基吡啶(3.0g，21mmol)/二氧己环(IOml)溶液。向反应混合物添加DMF (IOml)并且搅拌过夜。5N HCl被添加到混合物直到pH为1 (40ml)。反应混合物用EtOAc萃取并 且将有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提 纯(0%-50% EtOAc-己烷)得到2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯，黄色固体(5. Ig, 95% )。步骤2在0°C向氢化钠，60%在矿物油中的分散体(0. 404g，16. 8mmol)/THF(10ml)的 混合物中添加2-(5_硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(1. 07g,4. 21mmol)/THF(IOml)和 DMF(IOml)溶液。搅拌反应混合物5分钟，然后添加(溴乙烷)环丙烷(1. 63mL, 16. 8mmol)。 移走冷却浴并且加热混合物至70°C并且搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，用5NHC1中 和至pH为5，和用饱和NaHCO3中和至碱性，并且用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10-30% EtOAc-己烷)提纯粗 制品而得到2-(环丙基甲基)-2-(5_硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯，黄色油(0.697g， 54% )。步骤3向2-(环丙基甲基)-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙二酸二甲酯(0. 690g,2. 24mmol)/ DMSO(IOml)溶液中添加氯化锂(1. 138g，26. 86mmol)和水(0. 81mL，44. 76mmol)。加热反应 混合物至100°C并且搅拌过夜。冷却反应混合物并且用EtOAc和盐水稀释。将有机相用盐水 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10-15-50% EtOAc-己烷) 提纯粗制品而得到3-环丙基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙酸甲酯，黄色油(0. 209g,37%)o步骤4向 3-环丙基-2-(5-硝基吡啶-2-基)丙酸甲酯(0. IOOg, 0. 40mmol)/MeOH(IOml) 溶液中添加钯，10wt% /碳(0. 043g，0. 40mmol)。将反应混合物连接到H2气球并且搅拌2小 时。使反应混合物滤过硅藻土。在真空中浓缩该滤液而得到2-(5-氨基吡啶-2-基)-3-环 丙基丙酸甲酯(0. 080g,91% )0步骤5在室温向2-(5_氨基吡啶-2-基)-3_环丙基丙酸甲酯(0. 066g，0. 30mmol)、丙酮 (0. 066mL,0. 90mmol)、ClCH2CH2Cl (2ml)、DMF (0. 2ml)的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠 (0. 19g，0.90mmol)。用饱和Na2CO3稀释反应混合物并且用CHCl3 i-PrOH (3 1)的混合物 萃取。有机相用Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。通过ISCO提纯(40g，5-50% EtOAc-己烷) 得到3-环丙基-2-(5-(异丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸甲酯，无色的油(0.066g，84%)。 MS :263(M+1).步骤6在室温搅拌3-环丙基-2-(5_(异丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸甲酯(0. 066g， 0. 253mmol) ,THF(1. 5ml) ,MeOH(0. 5ml)、水(0. 5ml)和氢氧化锂水合物(0. 080g, 1. 90mmol) 的混合物过夜。在真空中浓缩粗制品。添加醚并且蒸发而除去水而得到3-环丙 基-2-(5-(异丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸，灰白色固体(0.063g，100% )。步骤7在室温搅拌3-环丙基_2-(5-(异丙基氨基)吡啶-2-基)丙酸(0. 063g, 0. 25mmol) ,DMF (1. 5ml) ,PYBOP (0. 20g, 0. 38mmol)、4_ (2-甲基吡啶 _4_ 基)-苯胺(0. 070g,0. 38mmol)、和三乙胺(0. 070mL，0. 51mmol)的混合物过夜。用饱和Na2CO3稀释反应混合物 并且用CHCl3 i-PrOH(3 1)的混合物萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥， 并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法提纯(10-100% EtOAc-己烷以除去杂质，和然后10% MeOH-CH2Cl2)，得到粗产物，黄色油，其进一步通过制备TLC提纯(7% MeOH-CH2Cl2)而得到 3-环丙基-2-(5-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-丙酰 胺，浅黄色固体(0. 020g,19% )0实施例15合成2- (2-溴苯基氨基)-4-甲基-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)-苯基)-戊酰胺 步骤1在DCM中合并4-甲基-2-氧代戊酸(lg，anmol)和2_溴苯胺(3g，15mmol)的混 合物并且在室温下搅拌过夜。然后向溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2g，8mmol)并且搅 拌反应混合物过夜。蒸发反应混合物并且通过Biotage提纯(0-10% MeOH/DCM)而得到 2-(2-溴苯基氨基)-4-甲基戊酸。步骤2向2- (2-溴苯基氨基)-4-甲基戊酸(0. lg, 2mmol) /DMF (4ml)溶液中添加 HATU(0. 9g，2mmol)、4-(2_ 甲基吡啶 _4_ 基)苯胺(0. 4g，2mmol)、和 DIPEA (0. 4mL，2mmol) (最后)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。添加乙酸乙酯(50ml)并且用盐水洗涤，干燥， 和蒸发。残余物通过 Biotage (0-10% MeOH/DCM)并随后通过 Biotage (0-100 % EtOAc/己 烷)提纯而得到2-(2-溴苯基氨基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺。实施例16合成2- (3-溴苯基)-4-甲基-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)苯基)戊酰胺 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(1000mg，5.43mmol)、2-(3-溴苯基)-4_甲基戊酸 (1. 62g，5. 97mmol)、PYBOP(4. 52g，8. 68mmol)和二异丙基乙胺(2. 84mL, 16. 3mmol)/0. 5ml 的DMF溶液12小时。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc/己烷=2 1萃取，用盐 水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(Si02，DCM/EtOAc = 4 1至3 1至 2 1)得到2-(3-溴苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺(2. 31g，97. 3%收率)，灰白色胶。实施例17合成2- (3-联苯)-4-甲基-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)苯基)戊酰胺 在微波辐射中在130 V加热2-(3_溴苯基)_4_甲基-N_(4_(2-甲基吡 啶-4-基)_苯基)戊酰胺(230π^，526μπιΟ1)、苯基硼酸(76. 9mg，631 μ mol)、四(三苯膦) 钯(60. 8mg,52. 6ymol)和碳酸钠一水合物(58. 0 μ L，1. 05mmol)/3ml 的二氧己环 / 水= 2 1的混合物30分钟。冷却到室温后，借助于过量的EtOAc，使反应混合物滤过硅胶并且 蒸干。使得残余物经受快速色谱法(Si02，己烷至DCM/EtOAc = 3 1至2 1至1 1) 而得到2-(3-苯基苯基)-4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺，无色的油。实施例18合成4-甲基-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)_2_ (3_吗啉代苯基)-戊酰胺 向50ml 干燥烧瓶中装入 CuI (3. 8mg)、Cs2C03 (65mg)和 2- (3-溴苯基)-4-甲 基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺(44mg，101 μ mol)。在N2下向该混合物中 添加吗啉(26mg，302 μ mol)，随后2-乙酰环己酮(5. 2 μ L，40 μ mol) (1滴)和0. Iml的 DMF。在100°C搅拌反应混合物过夜。在降温至室温后，将反应混合物直接加载到柱(Si02， DCM 至 DCM/EtOAc = 2:1至 1:1至 1:2至 1:3)而得到 4-甲基-N- (4- (2-甲基吡 啶-4-基)苯基)-2-(3-吗啉代苯基)戊酰胺，黄色固体。实施例19合成2- (6-氟吡啶-2-基)-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺 步骤 1
在15分钟内在室温向2，6_ 二氟吡啶(1.207g,10. 486mmol)和双(三甲代甲硅烷 基)氨基化钾(22ml的0. 5M在甲苯中的溶液)的溶液中滴加丙酸乙酯(1. 151mL，IOmrnol)。 20分钟后，用饱和NH4C1猝灭反应混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发。柱色 谱分离(Si02，DCM 至 DCM/EtOAc = 10 1 至 5 1 至 3 1)得到 2-(6-氟吡啶-2-基) 丙酸乙酯(820!1^，41.6%收率)，无色的油。步骤2在1001加热2-(6-氟吡啶-2-基)丙酸乙酯(150mg，0.76匪ol)/2ml 的 37% HCl 溶液的溶液1小时。冷却后，在高真空下蒸发溶剂而得到粗制的2-(6_氟吡啶-2-基)丙 酸盐酸盐(150mg，95.9%收率)，一种胶。这种材料直接用于下一步。步骤34-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(70mg，0. 380mmol)、1_(3_ 二甲基氨基丙基)_3_乙基 碳二亚胺盐酸盐(87mg，0. 456mmol)、l-羟基苯并三唑(15mg，0. 114mmol)、三乙胺(79 μ L， 0. 570mmol)和 2- (6-氟吡啶-2-基)丙酸盐酸盐(120mg，0. 584mmol) /0. 5ml 的 DMF 溶液 12 小时。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc/己烷=2 1萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(Si02，DCM/)得到2-(6-氟吡啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡 啶-4-基)苯基)丙酰胺(100!1^，78%收率)，灰白色固体。实施例20合成N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (6_ (4_吗啉代苯基)吡啶_2_基)-丙 酰胺 步骤1向丙腈(800mg, 14. 53mmol)和 2,6- 二氯吡啶(2579mg, 17. 430mmol)的共沸混合 物中滴加双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾(34ml的0.5M在甲苯中的溶液)。1小时后，用 2N HCl猝灭反应混合物至pH = 4，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离 (Si02，DCM/己烷=1 1至2 1至纯的DCM)得到2_(6_氯吡啶-2-基)丙腈(840mg， 35%收率)，无色的油和2，2-双(6-氯吡啶-2-基)丙腈(80!1^，2.0%收率)，无色的油。步骤2在100°C加热 2-(6_ 氯吡啶-2-基)丙腈(300mg, 1. 80mmol)/5ml 的 37% HCl 溶 液的溶液1小时。冷却后，在高真空下蒸发溶剂而得到粗制的2-(6_氯吡啶-2-基)丙酸 盐酸盐(360!^，90.0%收率)，一种胶。这种材料直接用于下一步。步骤3向2- (6-氯吡啶-2-基)丙酸盐酸盐(188mg，0. 847mmol) /5ml的DCM的无水溶液 中添加草酰氯(116yL，1.30mmOl)随后2滴的DMF。1小时后，蒸发溶剂，残余物与甲苯共沸 并且再溶于5ml的无水DCM中。向其中添加4- (2-甲基吡啶-4-基)苯胺(120mg，0. 65mmol)随后三乙胺(181 μ L，1. 303mmol)。在室温搅拌15分钟后，蒸发溶剂至干燥并且使残余物 经受柱色谱分离(Si02，DCM/EtOAc = 4 1至2 1至1 1)，得到粗制的2_(6_氯吡 啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(16011^，69.8%收率)，灰白色固体。步骤4在微波辐照下在120°C加热磷酸钾(63mg，0. 30mmol)、双(苯基-二叔丁基 膦)氯化钯(II) (1. 2mg，2. 0μπιο1)、4-吗啉代苯基硼酸(31mg,0. 15mmol)和 2-(6-氯吡 啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺(35mg，0. IOmmol)/1. 5ml的二氧己 环/水=5 1的混合物30分钟。冷却到室温后，蒸干反应混合物。使残余物经受快速色 谱法(Si02，己烷至DCM/EtOAc = 3 1至1 1至纯的EtOAc)而得到N-(4-(2-甲基吡 啶-4-基)苯基)-2-(6-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)丙酰胺(20mg，42%收率)，白色固 体。实施例21合成N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (2_ (4_吗啉代苯基)吡啶_4_基)-丙 酰胺
步骤12-氰基丙酸乙酯(4mL，30mmol) /3ml的NMP的混合物小心地添加氢化钠，60%在矿 物油中的分散体(0.8mL，31mmol) (900mg，60%，在矿物油中)并且在室温搅拌反应混合物 直到氢析出停止。添加2-氰基丙酸乙酯(4mL，30mmol)并且密封反应混合物和在75°C加 热3小时。冷却后，用水猝灭反应混合物，用EA萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱 分离(Si02，己烷/DCM= 1 1至1 2至1 3)得到2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氰基丙 酸乙酯(1.9(^，27%收率)，粘性油。步骤2在90°C加热2-(2-氯吡啶-4-基)-2-氰基丙酸乙酯(900mg,3. 77mmol)/3ml的 37% HCl的悬浮液过夜。冷却到室温后，反应混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，和蒸干。 使残余物经受柱色谱分离(Si02，DCM至DCM/MeOH = 10 1至5 1)而得到2-(2-氯吡 啶-4-基)丙酸(640!1^，91.4%收率)，白色固体。步骤3在室温搅拌4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(255mg，1.38mm0l)、l-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(318mg, 1. 66mmol)、1-羟基苯并三唑(56. Img, 0. 415mmol)和 2-(2-氯吡啶-4-基)丙酸(257mg，l. 38mmol)/0. 5ml的DMF溶液12小时。用饱和NaHCO3猝 灭反应混合物，用EtOAc/己烷=2 1萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色 谱分离(Si02，DCM/EA = 2 1至1 1至 1 2)得到 2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)_丙酰胺(460mg，94.5%收率)，灰白色固体。步骤4在120°C在微波辐照下加热磷酸钾(217mg，1.02mmOl)、双(苯基-二叔丁基 膦)氯化钯(II) (6. 4mg，10ymol)、4-吗啉代苯基硼酸(141mg,0. 68mmol)和 2-(2-氯口比 唳-4-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基)丙酰胺(120mg，0. 34mmol)/2ml的二氧己 环/水=5 1的混合物30分钟。冷却到室温后，蒸干反应混合物。使残余物经受快速色 谱法(Si02，己烷至DCM/EtOAc = 3 1至1 1至纯的EtOAc)而得到N-(4-(2-甲基批 唆-4-基)苯基)-2-(2-(4-吗啉代苯基)吡啶-4-基)丙酰胺(32!1^，20%收率)，白色固 体。实施例22合成N- (4- (2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_ (4_ (4_吗啉代苯基)吡啶_2_基)-丙 酰胺
步骤1向2-吡啶基乙酸乙酯(10. 08g，61mmol)/IOOml的THF溶液中按份添加氢化钠， 60%在矿物油中的分散体(1. 6mL,64mmol)。在室温搅拌10分钟后，添加碘甲烷(4. OmL, 64mmol)，在室温搅拌所得混合物过夜。用盐水猝灭反应混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4 干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(Si02，H/E = 10 1至10 2至1 1)，得到2_( 口比 唳-2-基)丙酸乙酯(4. 2g，38%收率)和被回收的原材料。步骤2在室温搅拌2-(卩比啶-2-基)丙酸乙酯(3. 73g，20.8mmol)和3_氯过氧苯甲酸 (4. 67g，27. lmmol)/50ml的DCM溶液3小时。浓缩后，使反应混合物直接经受快速色谱法 (Si02，DCM/Et0Ac = 2:1 至纯的 EtOAc 至 DCM/MeOH = 10 1)而得到 2_(乙氧羰基-甲 基)吡啶N-氧化物(3.088，75.8%收率)，无色的油。步骤3在 100°C加热磷氯氧化物(phosphorous oxychloride) (3. 6mL,38mmol)和 2-(乙 氧羰基_甲基)吡啶N-氧化物(1. 25g，6. 4mmol)/甲苯的混合物5小时。冷却后，反应混 合物用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。使残余物经受柱色谱 分离(Si02，己烷/EtOAc = 5 1至3 1至1 1)而得到2-(6-氯吡啶-2-基)丙酸乙 酯(0. 320g，23%收率)和2-(4-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯(0. 16g，12%收率)，油。步骤4在1001搅拌2-(4-氯吡啶-2-基)丙酸乙酯(100mg，0.47讓ol)/4ml 的 37% HCl 溶液2小时。在HPLC显示完全转化为酸后，在真空条件下蒸干溶剂。添加4-(2_甲基批啶-4-基)苯胺(86mg，0. 47mmol)、1-羟基苯并三唑(63mg，0. 47mmol)和N- (3- 二甲基氨基 丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg,0. 47mmol)、0. 5ml的DMF和0. 5ml的DIPEA并且搅 拌所得的溶液12小时。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc/己烷=2 1萃取，用盐 水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(Si02，己烷/EtOAc = 2 1至1 1至 纯的EtOAc)得到2- (4-氯吡啶-2-基)-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺(90mg, 55%收率)，白色胶。步骤5在120°C在微波辐照下加热磷酸钾(53mg，0. 25mmol)、双(苯基-二叔丁基 膦)氯化钯(II) (1. 6mg，2. 5μπιο1)、4-吗啉代苯基硼酸(34mg,0. 17mmol)和 2-(4-氯吡 啶-2-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)_丙酰胺(29. 3mg，83 μ mol)/2ml的二氧己 环/水=5 1的混合物30分钟。冷却到室温后，蒸干反应混合物。使残余物经受快速色 谱法(Si02，己烷至DCM/EtOAc = 3 1至1 1至纯的EtOAc)而得到N-(4-(2-甲基吡 啶-4-基)苯基)-2-(4-(4-吗啉代苯基)吡啶-2-基)丙酰胺(34mg，85%收率)，白色固 体。实施例23合成2-(6-溴吡啶-2-基)-4_甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)_苯基)戊酰胺 步骤1向异戊基氰(2mL，15mmol)和2，6_ 二溴吡啶(4g，19mmol)/甲苯的共沸混合物中 滴加双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾(24ml的0.5mL在甲苯中)。1小时后，用2N HCl猝 灭反应混合物至pH = 4，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(Si02， DCM/己烷=1 1至2 1至纯的DCM)得到2_(6_溴吡啶-2-基)_4_甲基戊腈(2. 58g， 66%收率)，无色的油。步骤2在90°C搅拌粗制的 2-(6-溴吡啶 _2_ 基)_4_ 甲基戊腈(2. 58g，10. 2mmol)/10ml 的37% HCl的悬浮液3小时。蒸发溶剂至干燥。向残余物中添加2ml的饱和NaHCO3和DCM 并且将混合物直接加载于柱(Si02，己烷至DCM至DCM/EtOAc = 3 1至1 1至DCM/MeOH =100 5)而得到2-(6-溴吡啶-2-基)-4-甲基戊酸(1.558，55.9%收率)，浅黄色固体。步骤34- (2-甲基吡啶-4-基)苯胺(300mg, 1. 63mmol)、1_ (3_ 二甲基氨基丙基)~3~乙 基碳二亚胺盐酸盐(375mg，1.95mmol)、l-羟基苯并三唑(66. Omg,0. 50mmol)和2-(6-溴 吡啶-2-基)-4_甲基戊酸(487mg, 1. 79mmol)/0. 5ml的DMF溶液12小时。用饱和NaHCO3 猝灭反应混合物，用EtOAc/己烷=2 1萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸干。柱色谱分离(Si02，DCM/EtOAc = #3 1至2 1至1 1至1 2)得到2_(6_溴吡 啶-2-基)-4_甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)_戊酰胺(52011^，72.8%收率)，米 色固体。实施例24合成4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)_2_(3_(吗啉代甲基)-苯基)
戊酰胺 步骤1向4-甲基-N-(4_(2-甲基吡啶_4_基)苯基)_2_(3-乙烯基苯基)-戊酰 胺(700mg，1. 82mmol)、4-甲基吗啉 4-氧化物(235mg，2. Ommo 1)和高碘酸钠(0. 40mL, 7. 23mmol)/MeCN (20ml)和水(IOml)溶液中添加四氧化锇，2. 5wt%，在2-甲基_2_丙醇 中的溶液(1.9yL，36ymol)(30mg)，在室温搅拌反应混合物过夜。溶剂蒸发后，用水稀释 残余物，用EA萃取，用Na2SO4干燥，和蒸干。柱色谱分离(Si02，DCM/EA = 2 1至1 1 至1 2)得到2-(3_甲酰基苯基)-4_甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)戊酰胺 (42011^，60%收率)，胶。步骤2向2-(3_甲酰基苯基)-4_甲基-N-(4_(2-甲基吡啶_4_基)-苯基)戊酰胺 (19. 3mg,50ymol)和吗啉(13mg，0. 15mmol) / 二氯乙烷溶液中添加丙-2-醇钛(IV) (28mg， 0. 1 Ommol)并且在室温搅拌所得的溶液过夜。向其中添加2ml的MeOH，随后四氢硼酸钠 (9. 4mg, 0. 25mmol)。用饱和NaHCO3猝灭反应混合物，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥和蒸干。 柱色谱分离(Si02，Et0Ac 至 EtOAc/MeOH = 100 5 至 100 10 至 100 15 至 100 20) 得到4-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-2-(3-(吗啉代甲基)苯基)戊酰胺(15mg， 66%收率)。实施例25合成6-溴-2，2-二甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)_3，4_ 二氢_2H_色 烯-4-甲酰胺 步骤1向5〃 -溴-2〃 -羟苯乙酮(10. 0g，47謹ol)/甲苯(30ml)溶液中添加丙_2_酮(7. OmL, 70mmol)和吡咯烷(1. OmL, 15mmol)。在室温搅拌反应混合物1小时，然后回流24小 时。在减压下除去溶剂，残余物用EtOAc稀释，用6N HCl、2N NaOH和水洗涤，用MgSO4干燥。 过滤和浓度后，残余物在真空下干燥过夜而得到6-溴-2，2- 二甲基-2，3- 二氢色烯-4-酮， 白色固体。产物用于下一反应而无需进一反应提纯。步骤2向6-溴-2，2-二甲基-2，3-二氢色烯-4-酮(2. Og, 7. 8mmol)和碘化锌(106 μ L,
1.6mmol)/二氯甲烷(30ml)的混合物中慢慢地添加氰化三甲基甲硅烷(1. 6ml, 11. 8mmol)。 在室温搅拌混合物(红色溶液)4小时。所得的混合物被带入二氯甲烷中并且用水洗涤， 和用MgSO4干燥。过滤和浓度后，固体残余物在己烷中研磨，过滤而得到6-溴-2，2- 二甲 基-4-(三甲基甲硅烷基)-3，4- 二氢-2H-色烯-4-腈，褐色固体。步骤3向6-溴-2，2-二甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-腈(900mg，
2.66mmol)和氯化锡(II) (504mg，2. 66mmol)/冰醋酸(3. 07mL，53. 21mmol)的混合物中慢慢 地添加氢氯酸(3. 3mL，106mmol)。在回流下搅拌反应混合物2天，冷却至室温，过滤来收集 6-溴-2，2- 二甲基-3，4- 二氢-2H-色烯-4-羧酸。其用于下一步而无需进一步提纯。步骤4向 4-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(16511^，894“11101)、6-溴-2，2-二甲基-3，4-二 氢-2H-色烯-4-羧酸(255mg，0. 894mmol，根据描述于 Journal ofMedicinal Chemistry, 49(26)，7600-7602 ；2006 中的程序制备的)和 PYBOP (558mg, 1. 07mmol)/DCM(Iml)的混 合物添加DIPEA (0. 3ml)。搅拌溶液混合物过夜并且用水猝灭，用DCM萃取，用水洗涤和 用MgSO4干燥。过滤和浓度后，通过硅胶快速柱色谱(用己烷EtOAc，4 1洗脱)获得 6-溴-2，2-二甲基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-甲酰胺， 固体。MS m/z :450(M+1).实施例26合成2-(1!1-吲哚-1-基)4-(4-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺 在室温从注射器中向4-(2_甲基吡啶-4-基)苯胺(0. 5g,3mmol)/DCM(5ml)溶 液中滴加三甲基铝，2. Om溶液，在甲苯中(2mL，4mmol)并且在室温搅拌15分钟后，添加 2-(1Η-吲哚-1-基)丙酸甲酯(0.577g，3mmol)。搅拌反应混合物18小时并且用饱和罗谢 尔盐溶液，50mL，(注意，滴加罗谢尔盐以避免反应沸溢)和DCM(50ml)稀释。强力搅拌反应 混合物1小时并且倒入分液漏斗中。分离有机层，干燥并且浓缩。通过ISCO柱色谱分离， 使用0-4% MeOH/DCM,提纯残余物而得到2- (1H-吲哚-1-基)-N- (4- (2-甲基吡啶_4_基) 苯基)丙酰胺(0. 368，36%收率)。按照上述程序，制备以下化合物 上述化合物的原材料如下制备步骤1在室温向吲哚(1.7mL, 17mmol)/DMF(IOml)溶液中添加 NaH(0. 49g,20mmol)随后 2_溴丙酸甲酯(4. 3g，26mmol)。搅拌悬浮液4小时，用水稀释并且用DCM萃取。干燥DCM并且 在真空中浓缩。使用0-20% EtOAc/DCM通过ISCO柱色谱分离提纯残余物而得到2_(1Η_吲 哚-1-基)丙酸甲酯(2.828，81%收率)。步骤2在室温从注射器向吲哚-3-乙酸甲酯(1.85g，10mmOl)/THF(5ml)溶液中滴加双 (三甲代甲硅烷基)氨基化锂，1. OM溶液，在四氢呋喃中(22mL，22mmol)。在15分钟后在室 温，添加甲基碘(lmL，21mmol)。在室温再搅拌反应混合物2小时，用IN HCl溶液稀释，并且 用DCM萃取。DCM层被干燥(Na2SO4)，浓缩通过ISCO柱色谱分离提纯残余物，使用0-10% EtOAc/己烷，而得到2-(1-甲基-IH-吲哚-3-基)丙酸甲酯(0. 28，9%收率)。实施例27合成2- (3- (6- (二甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)-N- (4_ (2_甲基吡啶_4_基)-苯
基)丙酰胺 在140 V在微波中加热2- (3- (6-氟吡啶-3-基)苯基)-N- (4- (2-甲基吡 啶-4-基)苯基)_丙酰胺(0. 150g,0. 36mmol)和二甲胺，2. Om溶液，在甲醇中(20mL， 377mmol)的溶液1小时并且浓缩。通过ISCO柱色谱分离，使用0-50% EtOAc/DCM，提纯残 余物而得到标题化合物(0. 040g，25%收率)。1^伍31，正离子)111/^ 437. 2(M+1)按照上述程序，制备以下化合物 步骤1在_78°C在氮气下向2-(3_甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0. 60g，2. 2mmol) / THF(IOml)的搅拌的溶液中添加双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂，(1M，在THF中，2. 4ml， 2. 4mmol)。在搅拌15分钟后，添加碘甲烷(0. 145ml, 2. 3mmol)。在40分钟后移走冷却浴并 且用饱和氯化铵(5ml)猝灭反应混合物，在乙酸乙酯(75ml)和5%碳酸氢钠水溶液(15ml) 之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔 丁酯，棕色油。步骤2含2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔丁酯(0.63g，2mmol)/二氯甲烷(8ml)溶液 的50ml-圆底烧瓶用三氟乙酸(4ml，54mmol)处理并且在室温下搅拌反应混合物6小时。在 后处理期间，浓缩反应混合物至干燥，得到2-(3_甲氧基喹啉-6-基)丙酸，其被用于下一
止
少ο步骤3 实施例28合成2- (3-甲氧基喹啉-6-基)-N- (4_ (2-甲基吡啶_4_基)苯基)丙酰胺
含2-(3_ 甲氧基喹啉-6-基)-丙酸(0. 125g，0. 54mmol)、4_(2-甲基吡 啶-4-基)苯胺(0. IOOg,0. 54mmol)、和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鳞六氟 磷酸盐(0. 248g，0. 56mmol)/无水DMF(7ml)溶液的50ml圆底烧瓶用N，N- 二异丙基乙胺 (0. 200ml, 1. lmmol)处理并且在室温下搅拌反应混合物12小时。将反应混合物转移到闪 烁管，用甲醇(5ml)洗涤并且蒸干，得到红褐色粘性残余物。由制备HPLC提纯残余物[梯 度10-90% MeCN(0. 1% TFA)/H2O(0. 1% TFA)]而得到纯产物，将其溶解在甲醇(5ml)中并 且通过使溶液通过Polymer Lab-HCO3大孔树脂筒来中和，浓缩滤液而得到2-(3-甲氧基 喹啉-6-基)-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)丙酰胺，橙色油。MS(ESI正离子)m/z 398(M+1).实施例29合成2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基) 苯基)乙酰胺
2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙酸(76mg，280ymol)和3-甲氧基-4-(4-甲 基-IH-咪唑-1-基)苯胺(57mg，0. 28mmol) /2mlNMP被添加133mgTBTU。搅拌反应混合物 20小时，添加50ml的乙酸乙酯，将混合物用碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥和蒸发。柱色谱分离提纯(0-2-5% MeOH/DCM)，随后 RP-HPLC 提纯(20-100 % ACN 至 TFA 体 系)，得到标题产物。实施例30合成N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑基)苯基)_1_甲基_4_苯基-IH-咪 唑-2-甲酰胺 步骤1向三氯乙酰氯(13. 6mL，122mmol)/DCM(60ml)溶液中滴加1_甲基咪唑(9. 69mL， 122mmol)/DCM(60ml)达2小时。在室温搅拌反应混合物4小时，冷却0°C，和在1小时滴加 三乙胺(16. 9mL，122mmol)。添加后，在真空中蒸发溶剂并且使用直DCM通过ISCO提纯残余 物而得到2，2，2-三氯-1-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)乙酮(21.58，77.6%收率)。步骤2在-101向2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1!1-咪唑-2-基)乙酮(12.42g，54. 6mmol) / THF(40ml)的搅拌溶液添加η-溴琥珀酰亚胺(6. 95mL，81. 9mmol)。将反应混合物保持 在-10°C达2小时，在搅拌下升温至室温达12小时并且浓缩。使用直DCM用ISCO提纯残余物。将所获得的固体溶解在MeOH(40mL)中，添加60 % NaH(80mg)并且将反应混合物加热 到75°C达1小时。反应混合物被浓缩，使用0-10% EtOAc/DCM用ISCO提纯残余物而得到 4-溴-1-甲基-IH-咪唑-2-甲酸甲酯(1. 86g, 15. 6%收率)。步骤3根据实施例29由4-溴-1-甲基-IH-咪唑_2_甲酸甲酯和3-甲氧基_4-(4_甲 基-IH-咪唑-1-基)苯胺制备4-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑-1-基)苯 基)-1_甲基-IH-咪唑-2-甲酰胺。步骤4由4-溴-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基-IH-咪唑基)苯基)_1_甲基-IH-咪 唑-2-甲酰胺和苯基硼酸的Suzuki偶联制备N- (3-甲氧基-4- (4-甲基-IH-咪唑-1-基) 苯基)-1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-甲酰胺(例如根据实施例20步骤4)。同样，根据上述程序制备1-甲基-N-(4_(2-甲基吡啶_4_基)苯基)_4_苯 基-IH-咪唑-2-甲酰胺和4-溴-1-甲基-N-(4-(2-甲基吡啶_4_基)苯基)-1Η_咪 唑-2-甲酰胺。实施例37手性分离在其中最终的化合物具有1或2个手性中心的情况下，它们以立体异构体的混合 物的形式被合成，除非实施例中另外说明的。这些异构体可以使用各种手性柱来分离。这 里是分离在本申请中提及的一些对映异构体所用的条件。分析和制备超临界流体
色谱(SFC)条件
分析SFC条件
柱Chiralcel OD-H (250x4. 6mm, 5 μ m)
等浓度条件
流动相80 20 (A B)
A 液体C02
B:异丙醇(0. 二乙胺(DEA))
流速3. OmL/min
出口压力100巴
220nm波长
制备SFC条件
柱=Chiralcel OD-H(200x20mm,5 μ m)
等浓度条件
流动相85 15 (A B)
A 液体C02
B 异丙醇(0. 1% DEA)
流速50. OmL/min
出口压力100巴
220nm波长
以30mg/mL的浓度将样品溶解在乙醇中。每一次喷射大约0. 5ml (15mg的样品) 的溶液。生物学实施例实施例1基于细胞的分析设计GSM基于细胞的分析来测量由过表达APP的HEK 293细胞的A β 42的调节。三个同时的基于细胞分析，S卩Aβ 42抑制或减小、Aβ 40抑制或减小和测量从中获 得Αβ 42/40读数的细胞的细胞生存性，一起给出了 γ分泌酶调节(GSM)的解读。分析测 量了来自测试化合物处理的HEK 293细胞的条件培养基的A β 42和A β 40。ΗΕΚ293细胞，其稳定地表达全长淀粉状蛋白前体蛋白(APP)，以100Κ细胞/池的 密度被置于96池板(Costar)上。在补充有10% FBS的DMEM中在37°C和5% C02的条件 下培养6小时。然后以10-点剂量响应浓度将测试化合物添加到细胞中，其中起始浓度是 IOuM0由DMSO中的储备溶液稀释化合物，并且细胞上测试化合物的最终的DMSO浓度是 0.1%.在用测试化合物培养24小时后，收集上层清液条件培养液并且使用夹层ELISA测定 A β 42、Α β 40含量。就A β 42或A β 40读数来说，对从中收获条件培养液的细胞的细胞生存 性测试(CellTiter-Blue Cell Viability(蓝细胞生存性)分析，Promega)给出了细胞生 存性的指标作为假阳性A β 42或40减小或抑制读数的可能的理由。作为测试化合物的浓 度的函数，由对照组的百分比或者A β 42或者A β 40的百分比抑制，计算化合物的IC5tl (对 八3 42或八3 40)。在用羊抗兔IgG(Pierce)预处理的96池微量滴定板中进行用于检测A β 42或 Aβ 40的夹层ELISA。用于检测来自细胞上层清液的Aβ 42和Αβ 40的捕获和检测抗体对 是兔单克隆抗体42(RabMAb42)和亲合力提纯的多克隆抗体40 pAB40 (Biosource)作为捕 获抗体和生物素酰化的6E10 (Signet Labs Inc.)作为检测抗体。在补充有0. 05% Tween 20 (Sigma)的 Superblock/TBS (Pierce)中，RabMAb 42 的最优浓度是 1 μ g/mL。在补充有 0. 05% Tween 20 (Sigma)的 Superblock/TBS (Pierce)中，pAb40 抗体的最优浓度是 3 μ g/ mL。在补充有的2%正常山羊血清和2%正常小鼠血清的Superbl0Ck/TBS(PierCe)中，检 测抗体6E10-生物素酰化的最佳浓度是0. 5 μ g/mL。细胞上层清液用捕获抗体在4°C培养16-20小时，随后在TBS-tWeen(0. 05% )中 的三次洗涤步骤。在4°C检测抗体培养3小时，同样随后是如前所述的洗涤步骤。使用 Delfia试剂抗生蛋白链菌素(Str印tavidin)-铕和增强溶液(Perkin Elmer)和EnVision Multilabel板读数器(Perkin Elmer)，ELISA的最终读数是时间分辨荧光(计数/分)。细胞生存性分析使用了 CellTiter-蓝细胞生存性(BlueCellViability)分析 (Promega)，使用该厂家的规程。取近似值，在下表中给出了该分析中的代表号码的式(I)的化合物的IC5tl值。实施例2在大鼠中的体内效力分析雄性Sprague-Dawley大鼠(175_200g)在12小时光照/黑暗周期上饲养，自由 接触食物和水，直到使用。为典型的筛选研究，大鼠口服以测试化合物，按照30mg/kg，在 2% HPMC和吐温80中。对于剂量响应研究，化合物的剂量为10，30，100和300mg/kg。 组织样品在给药后4小时收集。用CO2吸入2分钟对大鼠实施安乐死，通过除去其上的 皮肤和肌肉，迅速地使小脑延髓池暴露。通过覆盖小脑延髓池的硬脑膜，用30-号针收集 CSF(50-100uL)。丢弃具有可见血液污染的CSF样品。通过心脏穿刺取出血液并且通过离 心作用获得血浆以便药物暴露。除去脑，以及CSF，立刻冻结在干冰上并且在-80°C存储直 到使用。冻结的脑随后在10体积(w/v)的0.5% Triton X-100/TBS(具有蛋白酶抑制剂) 中均化。在4°C以100，OOOrpm离心勻浆液30分钟。等分上层清液并且在_80°C存储。使 用标准夹层ELISA，利用电化学发光检测(⑶⑶必⑶丨⑷化⑶卯巧平台^测量々^肽水平。 捕获抗体是生物素酰化的-4G8，用于A β 40和A β 42的检测抗体分别是钌标记的Fab40和 钌标记的C0nFab42。对于pK分析，使用蛋白质沉淀程序，处理血液和脑样品，而其余滤液通 过LC/MS/MS进行分析来确定药物暴露水平，脑穿透率和ED50/EC50，在合适的情况下。A β曲线的质谱分析在IOcm盘中使细胞生长到80-100%汇合，并且再补充以IOmL具有10% FBS和测 试化合物的新鲜的介质(DMEM，获自Invitrogen(Gibco))。在16小时后收获条件培养液并 且在1，OOOxg下离心5分钟。上层清液脉冲加入0. 5ml 0. 5M Hepes,pH 7. 3+20mM EDTA和 InM Αβ 1-28，随后在4°C用抗Αβ抗体，6Ε10和4G8以及30ul羊抗鼠IgG磁珠过夜培养(抗 体购自 Covance Research Products,羊抗鼠 e 珠获自 Invitrogen (Dynal))。使用磁力分 离器收集珠子并且用下述洗涤4次l)lx STEN, 2) Ix 0. 5M NaCl-STEN, 3)2x OTG缓冲液，和 4) 5mM Tris-HCl pH 7. 50. 1% OTG0最后洗涤以后，添加4uL MALDI基质到珠子和混合池。 在MALDI目标板(CMlO)上加样(spotted) 2uL并且在黑暗中空气干燥然后在Ciphergen质 谱仪上分析。100飞摩尔(femtomole)牛胰岛素用作校准物。制剂实施例以下是包含式(I)的化合物的典型的药物制剂。片剂制剂以下成分紧密混合并且压成带刻痕片剂。 玉米淀粉 50 交联的羧曱基纤维素钠 25 乳糖 120 硬脂酸钱___5胶囊制剂以下成分紧密混合并且输入硬壳的明胶胶囊。 本发明的化合物 200 喷雾干燥的乳糖 148 硬脂酸钱_2为了清楚和理解，通过例证和实施例已经详细描述了上述发明。对于本领域技术 人员来说显见的是在所附权利要求的范围内可以实施改变和变化。因此，应将理解的是上 述说明书意图举例说明而非限制。本发明的范围因此应当不是参考上述说明书来确定，相 反应当参考以下所附权利要求，以及这样的权利要求的等同物的全部范围来确定。因此本申请中引用的全部专利、专利申请和出版物以其全部内容引入作出参考， 就如同每个单独的专利、专利申请或出版物分别地被指出一样。
权利要求
式(I)的化合物其中n是0或1；alk是任选被环烷基或1 3个氟原子取代的1 6个碳原子的直或支链的亚烷基链；X是 CH 或 N ；R1和R2独立地是氢，烷基，烷氧基，羟基，氰基，或卤素；Ar1是式(iv)的环；其中R5是烷基；和Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接到 NHCO 基团的杂环基，或稠合的杂环基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或Rc取代，其中Ra是烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，或酰氨基并且Rb与Rc独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳烷氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Rc在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚乙基二氧；其中Ra、Rb和Rc中的芳族或脂环族的环任选地被Rd、Re或Rf取代，后者独立地选自烷基，卤素，卤烷基，卤烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂芳基，或任选被取代的杂环基；或其药学上可接受的盐，前提是(i)Rb或Rc不是被取代的或未被取代的乙内酰脲环；(ii)R5没有键合至吡啶基环的氮原子，(iii)当X是 CH ，R1和R2是氢，n是0，那么Ar2不是3，5 二氯苯基，3 氯苯基，1 苯基环丙 1 基，2，6 二氯吡啶 4 基，2，3， 二氢 1H 茚 2 基或1，2，3，4 四氢萘 2 基；和(iv)当X是 CH ，R1和R2是氢，n是1，alk是 CHCH3或 CH(CH2)CH3，那么Ar2不是6 氯吡啶 2 基或3 甲基苯基。FPA00001159165800011.tif,FPA00001159165800012.tif
2.权利要求1的化合物，其中n是1并且Ar1是2-烷基吡啶_4_基。
3.权利要求2的化合物，其中X是-N-。
4.权利要求2的化合物，其中X是-CH-。
5.权利要求3或4的化合物，其中R1和R2是氢。
6.权利要求2、3、4或5中任一项的化合物，其中Ar1是2-甲基吡啶_4_基。
7.权利要求2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中alk是_CH2_。
8.权利要求2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中alk是(R)或(S)_CH(CH3)-。
9.权利要求2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中alk是(R)或(S)_CH(CH2环丙基)-
10.权利要求2、3、4、5或6中任一项的化合物，其中alk是(R)或(S)_CH(异丁基)-
11.权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中Ar2是任选被Ra、Rb或Rc 取代的芳基。
12.权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中Ar2是芳基，杂芳基，环烷基，螺环烷基，稠合的环烷基，通过碳原子连接到-NHC0-基团的杂环基，或稠合的杂环 基，其中每一个前述环任选地被Ra、Rb或f取代，其中Ra是烷基，商素，商烷基，商烷氧基， 烷硫基，氰基，烷氧基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基， 羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基 羰基，或酰氨基并且Rb与独立地选自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧 基，氨基，单取代的氨基，双取代的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷 基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，芳基， 杂芳基，环烷基，杂环基，芳烷基，杂芳烷基，杂环基烷基，芳氧基，芳烷氧基，杂芳氧基，杂芳 烷氧基，或环烷氧基，或者当Rb和Re在相邻原子上时，它们可以结合而形成亚甲基二氧或亚 乙基二氧；其中Ra、Rb和中的芳族或脂环族的环任选地被炉、1^或1^取代，后者独立地选 自烷基，商素，商烷基，商烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧基，羟基，氨基，单取代的氨基，双取代 的氨基，磺酰，酰基，羧基，烷氧基羰基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，羟基烷氧基，烷氧 基烷氧基，氨基烷氧基，氨基磺酰，氨基羰基，酰氨基，任选被取代的苯基，任选被取代的杂 芳基，或任选被取代的杂环基。
13.权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中Ar2是3，5-二CF3苯 基；1- (4-F-苯基)环戊-1-基；3，4- 二氯苯基；2，4- 二氯苯基；2-三氟甲基苯基；3-氯苯 基；3-氯-6-甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；2，6_ 二氯苯基；萘-1-基；3，4_亚甲基二氧苯 基；4-氯苯基；2，3-二氢茚-2-基；联苯-4-基；5-甲基-1H-咪唑并[l，2_a]吡啶2-基； 苯基；5-环丙基异噁唑-3-基；6-氯吡啶-2-基；5-氯噻吩-2-基；3，5- 二氟苯基；5-溴 吡啶-3-基；4-甲氧基苯基；3-苯氧基苯基；萘-2-基；3-甲氧基苯基；3-甲氧基氯己基；2-氯-5-溴苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；5-甲基噻吩-2-基；2-氯苯基；3，4-亚乙基二氧雜;3，5_ 二鸭雜；2，3" 二鮮S ；3- 二暢観雜；3-籠雜；3-氯-4，5-二甲氧基苯基；2，6- 二氯吡啶-4-基；四氢呋喃-2-基；1-苯基-2-氧代吡咯 烷-4-基；环丙基；1-乙酰哌啶-4-基；咪唑-1-基；3，5-二甲基咪唑-1-基；3，5-二甲基 异噁唑-4-基；1-氯己基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-叔丁基-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄 基-2-氧代吡咯烷-4-基；3-甲基苯基；；6-甲氧基萘-2-基；3，5_二氯苯基；2-甲氧基-5-氯苯基；3-苯甲酰 CI苯基；4-异丁基苯基；3-氟-4-苯基苯基；苯并噻吩-3-基；5-溴-1H-吲唑-3-基；1H-吲 哚-3-基；6-甲氧基萘-2-基；吡啶-2-基；2-联苯基；4- 二甲基氨基苯基；4，5，6，7-四 氢苯并噻唑-3-基；氯己基；1-氧代-2-苯基异吲哚啉-7-基；2-环戊基-1-氧代异吲哚 啉-7-基；3-氟苯基；2-氯-6-氟苯基；3，5- 二甲氧基苯基；2，5- 二(三氟甲基)苯基；2-氟-3-三氟甲基苯基；4-三氟甲氧基苯基；4-苄氧基苯基；2-苄氧基苯基；2-乙氧基苯 基；9-甲基-9H-咔唑-2-基；2，3-二氢苯并呋喃-5-基；4-甲氧基_3_甲基苯基；3-氯-2， 6- 二氟苯基；3-氯-9H-咔唑-7-基；1-氧代异吲哚啉-2-基；3-溴苯基；2-苯基苯并噁 唑-5-基；喹啉-6-基；3-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；5-溴-3-甲基苯并咪唑-1-基； 4-(4-吗啉-4-基苯基)-苯基；4-哌啶-1-基苯基；3-(2-吗啉-4-基吡啶-5-基)-苯基；3-(1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-苯基；3-吗啉-4-基苯基；3- (1-甲基哌 嗪-4-基)苯基；3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；3-[1-(2-羟基乙基)哌啶-4-基] 苯基；2-吗啉-4-基吡啶-6-基；3-甲基噻吩基；3-甲基磺酰苯基；3-(4-二甲基氨基苯基) 苯基；2-(4_吗啉-4-基苯基)吡啶-6-基；4-苯基咪唑-1-基；3-(3_氰基苯基)苯基； 3- (3-甲氧基苯基)苯基；3- (2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基；3- (4- 二甲基氨基羰基_苯基) 苯基；3-(4-甲基羰基-苯基)苯基；3-氟-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-(4-吗啉-4-基 苯基)苯基；2-(4-三氟甲基苯基)_吡啶-4-基；3-苯基氨基苯基；3-(2-甲氧基乙基氨 基)苯基；4-氟-3-吗啉-4-基苯基；S-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-2-基；5-氟-3- (4-吗 啉-4-基苯基)苯基；4-(环丙基甲基氨基)_苯基；4- (N, N- 二环丙基甲基氨基)_苯基； 四氢吡喃-4-基；3-噻吩-3-基苯基；3- B引哚-5-基苯基；4-N，N- 二环丁基-氨基苯基； 3-(2-吗啉-4-基嘧啶-5-基)苯基；2-环丙基吡啶-4-基；4-(4-甲氧基苄基氨基)-苯 基；2-(2-甲氧基乙基氨基)_吡啶-6-基；3-(2-吗啉-4-基噻唑-4-基)苯基；2，2- 二甲基环丙-1-基；2，2- 二氟环丙-1-基；“^ ；2-吡啶-2-基苯并噁唑-5-基；4-四氢吡、广、喃-4-基氨基-苯基；6-氯咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；咪唑并[l，2-a]吡啶_2_基；1-甲 基吲哚-2-基；4，5，6，7-四氢-1，2-苯并异噁唑-3-基；6-溴咪唑并[1，2_a]吡啶-2-基； 1，2，3，4_四氢萘-1-基；联苯-3-基；4-溴苯基；6-氯-9-甲基-9H-咔唑-2-基；3-(4-苯 基哌嗪-1-基)-苯基；3-碘苯基；4-异丙基氨基苯基；3-苄氧基苯基；3-(4_氰基苯基)苯 基；3-(2-氰基苯基)苯基；3-(4-甲氧基苯基)苯基；3-(2-甲氧基苯基)苯基；3-(4-三 氟甲氧基苯基)-苯基；3-[4-(1_叔丁氧基哌嗪-1-基)苯基]-苯基；3-(4_哌嗪-1-基 苯基)-苯基；1-甲基吲哚-3-基；4-吗啉-4-基苯基；9-甲基-9H-咔唑-3基；1，3，4， 9-四氢-2H-0-咔啉-2-基)；8-氟-1，3，4，5-四氢_2H_吡啶并[4，3_b]吲哚-2-基； 6-吗啉-4-基吡啶-2-基；3-吡啶-3-基苯基；3-吡啶-4-基苯基；8-氟-1，3，4，5-四 氢-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基；4-二-正丙基氨基苯基；4-二乙基氨基苯基；4-(4-吗 啉-4-基苯基)-吡啶-2-基；2- (4-吗啉-4-基-苯基)-吡啶-4-基；3-甲基-5- (2-甲基嘧啶-5-基)-苯基；5-环丙基-1H-吡唑-3-基；7-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基； 8-甲基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；吡啶-3-基；1-苯基环丙-1-基；l-(4-Cl苯基)环 丙-1-基；2，4_ 二甲氧基苯基；2，5_ 二甲氧基苯基；2，5_ 二甲基苯基；3，4_ 二甲氧基苯基；3-三氟甲基苯基；4-联苯基；3-甲氧基-4-甲基苯基；1-(2-F苯基)-环丙-1-基；1-(4-F 苯基)环丙-1-基；l-(3-F苯基)环丙-1-基；1-(苯基)-环丁-1-基；1-(苯基)环 己-1-基；4-氯吡啶-2-基；l-(3-F-苯基)环戊-1-基；1-(2_苯基乙基)-2-氧代吡咯 烷-4-基；6-氯-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；3-甲基吡啶_2_基；1H-咪唑并[l，2_a] 吡啶-2-基；2-甲氧基苯基；1-(4-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；1-苄基吡咯烷-2-基；1-氯己基吖丁啶-2-基；1-苄基吡啶-4-基；1-(3-氯苯基)-2-氧代吡咯烷-4-基；6-氟 苯并噻吩-2-基；5-溴-1H-咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基；2-苯基环丙基(jeff需要立 体化学)；2-氟苯基；1，2，3，4_四氢萘-2-基；4H-色烯-4-酮-3-基；4-甲基苯基；噻 吩-2-基；噻吩-3-基；2，3-二甲氧基苯基；1-(4_甲氧基苯基)环丙-1-基；1-(2，4-二氯 苯基)-环丙-1-基；2-溴苯基；2-碘苯基；2-氟-6-三氟-甲基苯基；2，4，6-三甲基苯基；4-氟-3-三氟甲基-苯基；2-甲基苯基；2，4-二(三氟甲基)苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；2-氯-5-氟苯基；2-氯-4-氟苯基；2-溴-5-氯苯基；4-碘苯基；2-氟-5-三氟甲基-苯 基；3-氯-5-氟苯基；4-正丁氧基苯基；4-叔丁基苯基；4-异丙基苯基；5-溴-2-甲氧基苯 基；3-氯-2-氟苯基；2-氟-4-三氟甲基苯基；3-氟-4-三氟甲基苯基；2，6- 二氟-3-甲基 苯基；2-氯-5-三氟甲基苯基；2-三氟甲氧基苯基；5-氟-2-三氟甲基苯基；卩引哚-1-基； 4-氨基苯基；4-苯氧基苯基；3- (1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯基；3-(哌啶-4-基)苯基；3-(吗啉-4-基)苯基；3-氟-2-三氟甲基-苯基；6-氟吡啶-2-基；3-(2- 二甲基氨基苯 基)-苯基；5-氯-2-氟苯基；3-吗啉-4-基-5-三氟甲基苯基；3- (4-甲基磺酰苯基)-苯 基；3-苯基咪唑-1-基；3-溴-5-氟苯基；3-甲基-4-苯基吡唑-1-基；4-(4-溴苯基)吡 唑-1-基；3-溴-4-氟苯基；3-哌啶-1-基苯基；2-氯吡啶-4-基；4-氟-3-(2-甲氧基乙 基氨基)苯基；3-氰基-5-三氟甲基苯基；3-溴-5-三氟甲基苯基；4-异丙基甲基-氨基 苯基；吲哚-5-基；3-溴-5-氟苯基；4-溴咪唑-1-基；1，2，3，4-四氢吲哚_5_基；4-三氟 甲基苯基；3-嘧啶-5-基苯基；3-(甲基硫代嘧啶-5-基)苯基；3-(2-氨基嘧啶-5-基) 苯基；3-(1_甲基吲哚-5-基)苯基；4-(环戊基氨基)苯基；4-环丁基氨基苯基；3R， 5S-(5-苯基)哌啶-3-基；4-N，N-二乙基氨基苯基；3-(2-羟基吡啶-4-基)苯基；4-(3， 4，5- 二甲氧基苄基-氨基)苯基；3-[4- (4-乙酰哌嗪-1-基)-苯基)-苯基；4-氰基苯 基；3-环丙基苯基；4-(乙基氨基)苯基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-乙基氨基)苯 基；4-(环丙基氨基)苯基；4-(N，N-二环丙基氨基)苯基；6-(4-吗啉-4-基苯基)-吡 啶-2-基；3-(6-氟吡啶-3-基)苯基；6-溴吡啶-2-基；4-(N-3，4，5-二甲氧基苄基-N-甲 基氨基)苯基；3-(3-氯吡啶-4-基)苯基；5-氟-3-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)苯基；4-仲丁基氨基苯基；4-甲基氨基苯基；4-正丙基氨基苯基；4-N，N-二-正丙基氨基-苯 基；2-甲基苯并咪唑-6-基；2-乙基苯并噁唑-5-基；2-甲基苯并噁唑-5-基；3-甲氧基 喹啉-6-基；环丁基；2-甲基环丙基；环戊基；3-嘧啶-2-基苯基；3-吡啶-2-基苯基；四 氢呋喃-3-基；2，4_ 二甲基噻唑-5-基；3-(6-二甲基氨基-吡啶-4-基)-苯基；3-(4-甲 基咪唑-1-基)-苯基；3-(吡唑-1-基)-苯基；4-N-乙酰-N-异丙基氨基-苯基；6-氯吡 啶-3-基；4-氨基-3-甲氧基苯基；4-异丙基氨基-3-甲氧基苯基；3-溴-5-甲基苯基；4-氟-3-(4-吗啉-4-基苯基)苯基；6-哌啶-1-基吡啶-3-基；5-甲基-3- (2-甲氧基-嘧 啶-5-基)苯基；苯并噁唑-5-基；2-吡啶-3-基苯并噁唑-5-基；2-吡啶-4-基苯并噁 唑-5-基；3，5-二(4-三氟甲基-苯基)苯基；5-异丙基氨基吡啶-2-基；4-甲基-3-吲 哚-5-基苯基；3-溴-5-氯苯基；5-氯-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)苯基；5-氯-3-(1，5-二 甲基吡唑-4-基)苯基；5-氯-3-(吡啶-3-基)苯基；5-甲基-3- (4-氰基苯基)_苯基；5-甲基-3-(3-氰基苯基)-苯基；5-甲基-3- (2-氰基苯基)-苯基；4-异丁基氨基苯基；4-N,N- 二-异丁基氨基苯基；3-氰基-5-甲基苯基；4- (N-3，4，5- 二甲氧基苄基-N-正丙 基-氨基)苯基；3-(2_甲基氨基吡啶-3-基)-苯基；3-[2-(2_甲氧基乙基-氨基)吡 啶-3-基]-苯基；2-甲基苯并咪唑-5-基；6-甲基磺酰吲哚-2-基；5-甲基-3-(2-甲基嘧 啶-5-基)_苯基；苯并噻吩-2-基；5-甲基-3-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-苯基；5-甲 基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-苯基；5-氟-3-(吡啶-3-基)-苯基；5-氟-3-(2-甲基吡 啶-4-基)-苯基；3- 二氟甲基-5-三氟甲基-苯基；3-氟-5-甲基苯基；异喹啉-5-基； 1-甲基吲哚-5-基；喹啉-5-基；苯并[d] [1,2,3]噻二唑-5-基；4-吗啉-4-基甲基苯基； 1-甲基-3-乙基吡唑-5-基；3-乙氧基苯基；3-吗啉-4-基甲基苯基；喹啉-4-基；3-二 氟甲氧基苯基；3，5- 二甲基噻唑-4-基；3-(6-氰基吡啶-3-基)苯基；5-甲基_3_(1_甲 基-2-氧代哌嗪-4-基)苯基；5-甲基-3-(4-甲氧基哌啶-1基)苯基；5-甲基-3-(4，4-二 氟哌啶-1基)苯基；3-(6-异丙基氨基吡啶-3-基)苯基；3-(4-羧基苯基)苯基；3-(6-氯 吡嗪-2-基)苯基；3- (5-甲氧基-吡嗪-2-基)苯基；5-溴-2-氟苯基；5-氯-3- (3-氰基 苯基)-苯基；5-氯-3- (2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基；5-氯-3-(呋喃-3-基)-苯基；5-氯-3-(4-氰基苯基)_苯基；4，6- 二(三氟甲基)吡啶-2-基；吡啶-4-基；吲哚-6-基；3-乙酰氨基苯基；6-异丙基氨基吡啶-3-基；4-N-4-甲氧基苄基-N-甲基氨基苯基；4-苄 基氨基苯基；6-二甲基氨基吡啶-3-基；3-(3-甲氧基哌啶-1-基)苯基；3-(4-叔丁氧基羰 基-哌嗪-1-基)苯基；3-(哌嗪-1-基)苯基；1-甲基吲唑-3-基；4-吡咯-1-基苯基；4-溴噻吩-2-基；4-N-苄基-N-甲基苯基；4-(2-甲氧基嘧啶_5_基)噻吩-2-基；5-溴 噻吩-2-基；5-溴苯基；3-(2-甲氧基乙基氨基-甲基)苯基；3-(2- 二甲基氨基-甲基) 苯基；3_(哌啶-1-基甲基)苯基；3-羟基甲基苯基；或5-甲基吡啶-3-基。
14.权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中Ar2是芳基或杂芳基，其 中每一个上述环任选地被Ra、Rb或取代。
15.权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，其中Ar2是通过碳原子连接 到-NHC0-基团的杂环基，或者任选被Ra、Rb或f取代的稠合的杂环基。
16.选自表1的化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种药物组合物，其包括权利要求1-16中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
18.—种通过调节患者中的分泌酶治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将药 物组合物给药于患者，所述药物组合物包括式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或式(I) 的化合物和其药学上可接受的盐的混合物和药学上可接受的赋形剂。
19.权利要求1-16中任一项的化合物用于制备治疗阿尔茨海默病用的药物的用途。
全文摘要
本发明提供γ分泌酶调节剂的化合物并且因此可用于治疗可通过调节γ分泌酶治疗的疾病如阿尔茨海默病。还提供了包含这样的化合物的药物组合物和制备这样的化合物的方法。
文档编号C07D213/40GK101896461SQ200880120864
公开日2010年11月24日 申请日期2008年12月12日 优先权日2007年12月13日
发明者A·阿梅加兹, C·C·原, C·M·特格利, E·胡, F·小查韦斯, F·德莫林, J·A·亚当斯, J·J·陈, M·恩库贝, R·孔兹, S·希奇科克, T·尼克西, T·彼得金, 刘庆艳, 朱加望, 钱文远, 陈宁 申请人:安姆根有限公司