专利名称：γ分泌酶调节剂的制作方法
Y分泌酶调节剂相关申请参考本申请要求保护2007年12月6日提交的美国临时申请第60/992839号的权益。 发明领域本发明涉及可用作Y分泌酶调节剂的某些杂环化合物、包含该化合物的药物组 合物以及用该化合物和组合物治疗各种疾病的治疗方法，所述疾病包括中枢神经系统疾病 如神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病及其它与淀粉样蛋白沉积有关的疾病。它们特别可用 于减少0淀粉样蛋白(下文称为A0)产生，这在治疗由A0所致疾病如阿尔茨海默氏病 和唐氏综合症中有效。
背景技术：
阿尔茨海默氏病是特征在于神经元的退化和损失以及老年斑的形成和神经原纤 维变化的疾病。目前，对阿尔茨海默氏病的治疗局限于使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为代表 的症状改善剂(symptom improving agent)的对症治疗，且尚未开发出防止所述疾病进展 的基础治疗。需要开发出控制疾病病症发作起因的方法来建立阿尔茨海默氏病的基础治疗。A0蛋白是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein)(下文称为APP)的 代谢产物，其被认为极大地牵涉神经元的退化和损失，以及痴呆症症的发作(例如，参见 Klein ff L 等，美国国家科学院会刊(Proceeding National Academy of Science USA), 2003年9月2日，100 (18)，第10417-22页，其提出关于可逆性记忆丧失的分子基础)。Nitsch R M和16位其他工作者，抗0淀粉样蛋白抗体在阿尔茨海默氏病中减缓 认知衰退(Antibodies against 旦一amyloid slow cognitive decline in Alzheimer' s disease)，Neuron，2003年5月22日，38 (4)，第547-554页)提出，A 0蛋白的主要组分为由 40个氨基酸组成的A 0 40和在C-末端具有两个插入氨基酸的A 0 42。A 0 40和A 0 42易于聚 集(例如，参见Jarrell J T等，^淀粉样蛋白的羧基末端对于淀粉样蛋白形成的引发至关 重要关于阿尔茨海默氏病的发病机制的隐喻(The carboxy terminus of the ^ amyloid protein is critical for the seeding ofamyloid formation amplications for the pathogenesis of 阿尔茨海默氏病)Biochemistry，1993 年 5 月 11 日，32 (18)，第 4693-4697 页)并构成老年斑的主要组分(例如(Glermer GG等，阿尔茨海默氏病新脑血管淀粉样 蛋白的纯化与表征的最初报告(阿尔茨海默氏病initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein)， Biochemical and Biophysical Research Communications, 1984 年 5 月 16 日，120 (3)，第 885-90 页。还 参见Masters C L等，阿尔茨海默氏病与唐氏综合征中的淀粉样蛋白斑核心蛋白(amyloid plaque core protein in Alzheimer disease andDown syndrome),Proceeding National Academy of Science USA, 1985 年 6 月，82 (12)，第似佔-似似页)。此外，已知APP和早老蛋白(presenelin)基因的突变(发现于家族性阿尔茨海默 氏病中)增加A0 4O和A0 42的产生(例如参见Gouras G K等，人脑中的神经元内A0 142的禾只累(IntraneuronalA 旦 142accumulation in human brain)，American Journal of Pathology，2000年 1 月，156(1)，第 15-20 页。同样，参见 Scheuner D 等，Nature Medicine, 1996年8月，2 (8)，第864-870页；和Forman M S等，瑞典突变淀粉样前体蛋白对神经元及 非神经元细胞中淀粉样蛋白积累和分泌的差别作用(Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursorprotein on旦-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells),Journal of Biological Chemistry，1997 年 12 月 19日，272 (51)，第32247-32253页)。因此，降低A 0 40和A 0 42产生的化合物期望作为用 于控制阿尔茨海默氏病的发展或用于预防该疾病的药物。当APP被3分泌酶切割，随后被、分泌酶剪除(clip)时，产生这些A3。在考 虑这点时，对、分泌酶和0分泌酶的抑制剂的研制已尝试以降低A0产生为目的。已知 许多这些分泌酶抑制剂为肽或肽模拟物，例如L-685，458。L-685，458 (天冬氨酰蛋白酶转 移的失效模拟物(stale mimic))为具有淀粉样蛋白前体Y分泌酶活性的有效抑制剂 (Biochemistry, 2000 年 8 月 1 日，39 (30)，第 8698-8704 页)。关于本发明还受到关注的是US 2007/0117798 (Eisai，2007年5月24日公 开)；US 2007/0117839(Eisai,2007 年 5 月 24 日公开)；US2006/0004013(Eisai,2006 年 1 月 5 日公开)；W02005/110422(Boehringer Ingelheim, 2005 年 11 月 24 日公开)； W02006/045554(Cellzone AG, 2006 年 5 月 4 日公开)；W02004/110350 (Neurogenetics， 2004 年 I2 月 23 日公开)；W02004/07143l (Myriad Genetics, 2004 年 8 月 26 日公开)； US2005/0042284 (Myriad Genetics, 2005 年 2 月 23 日公开)和 W02006/001877 (Myriad Genetics, 2006 年 1 月 5 日公开)。对新的化合物、制剂、治疗和疗法存在需要，以治疗与A0相关的疾病和病症。因 此，本发明的一个目的为提供可用于治疗或预防或改善此类疾病与病症的化合物。发明概述本发明在其许多实施方案中提供作为、分泌酶调节剂(包括制剂抑制剂、拮抗剂 等)的新一类杂环化合物；制备此类化合物的方法；包含一种或多种此类化合物的药物组 合物；制备包含一种或多种此类化合物的药物制剂的方法；以及使用此类化合物或药物组 合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与A0相关的疾病的方法。本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯
或前药，
权利要求
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药其中R1、R2、R3、R4和L为各自独立选择的；R1选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基、稠合的环烷基杂芳基 、稠合的杂环烷基杂芳基 、稠合的苯并环烷基烷基 、稠合的苯并杂环烷基烷基 、稠合的杂芳基环烷基烷基 、稠合的杂芳基杂环烷基烷基、稠合的环烷基芳烷基 、稠合的杂环烷基芳烷基 、稠合的环烷基杂芳烷基 、稠合的杂环烷基杂芳烷基 ，且其中各所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基 、稠合的环烷基杂芳基 、稠合的杂环烷基杂芳基 、稠合的苯并环烷基烷基 、稠合的苯并杂环烷基烷基 、稠合的杂芳基环烷基烷基 、稠合的杂芳基杂环烷基烷基、稠合的环烷基芳烷基 、稠合的杂环烷基芳烷基 、稠合的环烷基杂芳烷基 和稠合的杂环烷基杂芳烷基 R1基团被1 5个独立选择的R21基团任选取代；L选自L为直接键、 O 、 N(R5) 、 C(R6)(R7)、 (C＝O) 、 (C＝NR21A) 、 S 、 S(O) 和 S(O)2 ；R2为以下稠合的二环 其中 (1)环(A)为含原子A1至A5的5元杂芳基环，或环(A)为含原子A1至A5的5元杂环烯基环，其中环A中虚线圆代表足够数量的键使得环(A)为杂芳基环，或使得环(A)为杂环烯基环，且(i)当环(A)为杂芳基环时(a)A1、A4和A5各自独立选自C和N，(b)A2和A3各自独立选自N、S、O或C，且其中各可取代的C被一个R21B基团任选取代且对于各C各R21B为独立选择的，且其中各可取代的N被一个R21A基团任选取代且对于各N各R21A为独立选择的，(c)条件是A1至A5中至少一个为杂原子，且条件是环(A)中杂原子总数为1 3个，和(d)条件是环(A)不含两个相邻的环氧原子，且不含相邻的O和S原子，和(ii)当环(A)为杂环烯基环时(a)A1、A4和A5各自独立选自C和N，且其中各可取代的C被一个R21B基团任选取代且对于各C各R21B为独立选择的，且其中各可取代的N被一个R21A基团任选取代且对于各N各R21A为独立选择的，(b)A2和A3各自独立选自N、S、O、C、SO、SO2、 (C＝O) 或 (C＝NR21A) ，且其中各可取代的C被一个R21B基团任选取代和对于各C各R21B为独立选择的，且其中各可取代的N被一个R21A基团任选取代和对于各N各R21A为独立选择的，(c)条件是A1至A5中至少一个为杂原子，且条件是环(A)中杂原子的总数为1 3个，和(d)条件是环(A)不含两个相邻的环氧原子，不含两个相邻的硫基团，且不含相邻的氧原子和硫基团， (2)环(B)(其包含原子A4、A5和B1至B4)为环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或苯基环，和(a)A4和A5如上对于环(A)的定义，(b)在所述苯基环(B)中(i)A4、A5和B1至B4为C，和(ii)B2、B3和B4各自被一个R21B基团任选取代(各碳上的取代独立于其余碳上的取代)，(c)在所述环烷基环(B)中(i)A4、A5和B1为C，(ii)B2、B3和B4各自独立选自C、 (C＝O) 和 (C＝NR21A) ，条件是仅0 2个部分选自 (C＝O) 和 (C＝NR21A) ，和(iii)各可取代的A4、A5和B1至B4的C被1或2个独立选择的R21B基团任选取代，(d)在所述环烯基环(B)中(i)A4、A5和B1为C，(ii)B2、B3和B4各自独立选自C、 (C＝O) 和 (C＝NR21A) ，条件是仅0 2个部分选自C＝O和 C＝NR21A，(iii)各可取代的A4、A5和B1至B4的C被1或2个独立选择的R21B基团任选取代，和(iv)所述环烯基环(B)包括一个或两个双键，(e)在所述杂环烷基环(B)中(i)B1选自N和C，(ii)B2、B3和B4各自独立选自N、C、 (C＝O) 和 (C＝NR21A) 、O、S、S(O)和S(O)2，条件是在环中无 O O 键、无 O S 键、无O S(O)键、无 O S(O)2键且无 N S 键，条件是所述环不含三个相邻的氮原子，(iii)A4、A5和B1至B4中至少一个为杂原子，条件是当A4为杂原子时，所述杂原子为N，当A5为杂原子时，所述杂原子为N，当B1 为杂原子时，所述杂原子为N，对于B2至B4所述杂原子(当一个或多个B2至B4为杂原子时)选自N、O、S、S(O)和S(O)2，(iv)所述杂环烷基环(B)中杂原子的总数为1 4个，和(v)各可取代的A4、A5和B1至B4的C被1或2个独立选择的R21B基团任选取代，和(vi)各可取代的B2至B4的N被一个R21A基团任选取代且对于各N各R21A为独立选择的，(f)在所述杂环烯基环(B)中(i)B1选自N和C，(ii)B2、B3和B4各自独立选自N、C、 (C＝O) 和 (C＝NR21A) 、O、S、S(O)和S(O)2，条件是在环中无 O O 键、无 O S 键、无O S(O)键、无 O S(O)2键且无 N S 键，且条件是所述环不含三个相邻的氮原子，(iii)A4、A5和B1至B4中至少一个为杂原子，条件是当A4为杂原子时，所述杂原子为N，当A5为杂原子时，所述杂原子为N，当B1为杂原子时，所述杂原子为N，对于B2至B4所述杂原子(当一个或多个B2至B4为杂原子时)选自N、O、S、S(O)和S(O)2，(iv)所述杂环烯基环(B)中杂原子总数为1 4，和(v)各可取代的A4、A5和B1至B4的C被1 2个独立选择的R21B基团任选取代，(vi)各可取代的B2至B4的N被一个R21A基团任选取代且对于各N各R21A为独立选择的，和(vii)所述杂环烯基环(B)包括一个或两个双键；和(g)在所述杂芳基环(B)中(i)B1为C，(ii)B2至B4各自独立选自C和N，(iii)A4、A5和B2至B4中至少一个为杂原子(例如，A4或A5中至少一个为N，或B2至B4中至少一个为N)，和 (iv)所述杂芳基环(B)中杂原子的总数为1 3个且其中各可取代的B2至B4的C被一个R21B基团任选取代(各碳上的取代独立于其余碳上的取代)；R3选自芳基 、杂芳基 、环烷基 、环烯基、环烷基烷基 、杂环基 、杂环烯基 、杂环基烷基 、杂环烯基 、稠合的苯并环烷基 、稠合的苯并杂环烷基 、稠合的杂芳基环烷基 、稠合的杂芳基杂环烷基、稠合的环烷基芳基(即，环烷基稠合的芳基 )、稠合的杂环烷基芳基 、稠合的环烷基杂芳基 、稠合的杂环烷基杂芳基 ， 其中X选自O、 N(R14) 和 S ；且其中各所述R3部分被1 5个独立选择的R21基团任选取代；R4选自芳基烷氧基 、杂芳基烷氧基 、芳烷基氨基 、杂芳基烷基氨基 、芳基、杂芳基、环烷基 、环烯基、杂环基、杂环烯基和杂环烷基 ，其中各所述R4芳基烷氧基 、杂芳基烷氧基 、芳烷基氨 基 、杂芳烷基氨基 、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基 被1 5个独立选择的R21基团任选取代；R3和R4连接在一起形成稠合的三环环系，其中R3和R4如上定义且连接R3和R4的环为烷基环、杂烷基环、芳基环、杂芳基环、烯基环或杂烯基环(例如，所述三环环系通过连接与将R3和R4连接在一起的原子相邻的原子形成)；R5选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、 CN、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16和P(O)(OR15)(OR16)；或R5一起与R1以及它们连接的氮一起形成与所述R1环稠合的杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合的环被1 5个独立选择的R21基团任选取代；R6和R7各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基 、烷基芳基 、环烷基、环烷基烷基 、杂芳基、杂芳烷基 、杂环基和杂环基烷基 ，其中各所述烷基、烯基和炔基、芳基、芳烷基 、烷基芳基 、环烷基、环烷基烷基 、杂芳基、杂芳烷基 、杂环基和杂环基烷基 独立地被1 5个独立选择的R21基团任选取代；或R6一起与R1以及它们连接的碳形成与所述R1环稠合的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环被1 5个独立选择的R21基团任选取代；或R6和R7与它们连接的碳一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、螺杂环烷基环或螺杂环烯基环，且其中所述螺环被1 5个独立选择的R21基团任选取代；R15A和R16A独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R18)q 烷基、(R18)q 环烷基、(R18)q 环烷基烷基、(R18)q 杂环基、(R18)q 杂环基烷基、(R18)q 芳基、(R18)q 芳烷基、(R18)q 杂芳 基和(R18)q 杂芳烷基，其中q为1 5且各R18为独立选择的(本领域技术人员将理解的是R18部分可与任何可用可取代的原子连接)；R15、R16和R17独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R18)q 烷基、(R18)q 环烷基、(R18)q 环烷基烷基、(R18)q 杂环基、(R18)q 杂环基烷基、(R18)q 芳基、(R18)q 芳烷基、(R18)q 杂芳基和(R18)q 杂芳烷基，其中q为1 5且各R18为独立选择的(本领域技术人员将理解的是R18部分可与任何可用可取代的原子连接)；各R18独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基烯基、芳基炔基、 NO2、卤素、杂芳基、HO 烷氧基烷基、 CF3、 CN、烷基 CN、 C(O)R19、 C(O)OH、 C(O)OR19、 C(O)NHR20、 C(O)NH2、 C(O)NH2 C(O)N(烷基)2、 C(O)N(烷基)(芳基)、 C(O)N(烷基)(杂芳基)、 SR19、 S(O)2R20、 S(O)NH2、 S(O)NH(烷基)、 S(O)N(烷基)(烷基)、 S(O)NH(芳基)、 S(O)2NH2、 S(O)2NHR19、 S(O)2NH(杂环基)、 S(O)2N(烷基)2、 S(O)2N(烷基)(芳基)、 OCF3、 OH、 OR20、 O 杂环基、 O 环烷基烷基、 O 杂环基烷基、 NH2、 NHR20、 N(烷基)2、 N(芳烷基)2、 N(芳烷基) (杂芳烷基)、 NHC(O)R20、 NHC(O)NH2、 NHC(O)NH(烷基)、 NHC(O)N(烷基)(烷基)、 N(烷基)C(O)NH(烷基)、 N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、 NHS(O)2R20、 NHS(O)2NH(烷基)、 NHS(O)2N(烷基)(烷基)、 N(烷基)S(O)2NH(烷基)和 N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或或者，在相邻碳上的两个R18部分可连接形成R19为烷基、环烷基、芳基、芳烷基或杂芳烷基； R20为烷基、环烷基、芳基、卤素取代的芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；各R21基团独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基(即，杂环烷基烷基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、 CN、 OR15、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 P(O)(CH3)2、 SO(＝NR15)R16 、 SF5、 OSF5、 Si(R15A)3(其中各R15A为独立选择的)， SR15、 S(O)N(R15)(R16)、 CH(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 烷基 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 R15、 CH2N(R15)(R16)、 N(R15)S(O)R16A、 N(R15)S(O)2R16A、 CH2 N(R15)S(O)2R16A、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 S(O)R15A、＝NOR15、 N3、 NO2、 S(O)2R15A、 O N＝C(R15)2(其中各R15为独立选择的)，和 O N＝C(R15)2其中所述R15基团与它们连接的碳原子一起形成5 10元环且其中所述环任选包含1 3个独立选自 O 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 NR21A的杂原子；各R21A独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、 OR15、 CN、 烷基 (R15)(R16)、 CH(R15)(R16)、 CH2 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 R15； CH2N(R15)(R16)、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 CH2 N(R15)S(O)2R16A、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 C(R15)＝NOR16、 S(O)R15A； S(O)(OR15)、 S(O)2(OR15)、 S(O)2R15A、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 N(R15)S(O)R16A、 N(R15)S(O)2R16A、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 N3、 NO2、 P(O)(CH3)2、 SO(＝NR15)R16 、 SF5和 OSF5；各R21B基团独立选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、 OR15、 CN、 烷基 (R15)(R16)、 CH(R15)(R16)、 CH2 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 R15、 CH2N(R15)(R16)、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 CH2 N(R15)S(O)2R16A、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 C(R15)＝NOR16、 SR15； S(O)R15A； S(O)(OR15)、 S(O)2(OR15)、 S(O)2R15A、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 N(R15)S(O)R16A、 N(R15)S(O)2R16A、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 N3、 NO2、 P(O)(CH3)2、 SO(＝NR15)R16 、 SF5、 OSF5和 Si(R15A)3其中各R15A为独立选择的；各烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基R21、R21A和R21B基团独立地被1 5个独立选择的R22基团任选取代，其中各R22基团独立选自烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤素、 CF3、 CN、 OR15、 C(O)R15、 C(O)OR15、 烷基 C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、 SR15、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 烷基 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)R16、 N(R15)S(O)R16、 N(R15)S(O)2R16、 CH2 N(R15)S(O)2R16、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 N3、＝NOR15、 NO2、 S(O)R15A和 S(O)2R15A；和条件是当R3为芳基且R1包含5或6 元芳基或杂芳基环时，所述5或6 元芳基或杂芳基环不被选自以下部分的R21基团取代 O (5或6元芳基)、 S (5或6元芳基)、 S(O)2 (5或6元芳基)、 N(R15) (5或6元芳基)、 C(O) (5或6元芳基)、 烷基 (5或6元芳基)、 O (5或6元杂芳基)、 S (5或6元杂芳基)、 S(O)2 (5或6元杂芳基)、 N(R15) (5或6元杂芳基)、 C(O) (5或6元杂芳基)和 烷基 (5或6元杂芳基)。FPA00001197316200011.tif,FPA00001197316200012.tif,FPA00001197316200061.tif,FPA00001197316200071.tif,FPA00001197316200091.tif
2.权利要求1的化合物，其中R3选自IAA至42AA。
3.权利要求1的化合物，其中在式⑴化合物中存在至少一个选自-SF5、-OSF5 和-Si (R15a)3(其中各R15a为独立选择的)的基团，且R3选自IAA至42AA。
4.权利要求1的化合物，其中R4选自Igg至13gg。
5.权利要求1的化合物，其中R3选自IAA至42AA，且R4选自Igg至13gg。
6.权利要求1的化合物，其中R4-R3部分选自Ibb至40bb。
7.权利要求1的化合物，其中R1选自
8
9.权利要求1的化合物，其中R1为被1-3个独立选择的R21部分取代的苯基，其中至少 一个 R21 部分选自-SF5、-0SF5 和-Si (R15A) 3。
10.权利要求1的化合物，其中R1为被1-3个独立选择的R21部分取代的苯基，其中至 少一个R21部分选自_SF5和-0SF5。
11.权利要求1的化合物，其中L选自
12.权利要求1的化合物，其中R4-R3-部分为
13.权利要求7的化合物，其中R4-R3-部分为
14.权利要求8的化合物，其中R4-R3-部分为
15
16.权利要求1的化合物，其中所述R3选自芳基和被1-3个独立选择的R21基团取代的 芳基，且所述R4基团选自杂芳基和被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基。
17.权利要求1的化合物，其中⑴所述R3选自苯基和被一个R21基团取代的苯基， 且⑵所述R4为被一个R21基团取代的咪唑-1-基。
18.权利要求1的化合物，其中R4-R3-部分选自烷基
19.权利要求1的化合物，其中R4-R3-部分选自
20.权利要求1的化合物，其中-L-R1部分选自
21.权利要求1的化合物，其中L为-C(R3) (R4)-，其中R3和R4独立选自H和烷基。
22.权利要求1的化合物，其中L为-C(R6)(R7)-，其中R6 —起与R1以及它们连接的碳 形成与所述R1环稠合的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环被1至5个独 立选择的R21基团任选取代。
23.权利要求1的化合物，其中L为-N(R5)-，R5一起与R1以及它们连接的氮形成与所 述R1环稠合的杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环被1至5个独立选择的R21基团任选取 代。
24.权利要求1的化合物，其中R3为被1-3个独立选择的R21基团取代的吡啶基且R4 为被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基。
25.权利要求1的化合物，其中R1为被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基，其中所 述R21基团为卤素。
26.权利要求1的化合物，其中L选自
27.权利要求l的化合物，其中一L—R’部分为
28.权利要求l的化合物，其中所述稠合的环(A)和(B)选自
29.权利要求1的化合物，其中所述稠合的环(A)和⑶选自
30.权利要求l的化合物，所述化合物选自B2、B3、B5一B9、B11、B13一B35。
31.权利要求l的化合物，所述化合物选自B45至B49、B52至B74、B45.1至B49.1和B52.1至B74.1。
32.权利要求l的化合物，所述化合物选自B75至B77。
33.权利要求l的化合物，所述化合物选自l至162。
34.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物43。
35.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物44。
36.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物45。
37.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物46。
38.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物59。
39.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物60。
40.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物93。
41.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物94。
42.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物lol。
43.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物102。
44.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物103。
45.权利要求l的化合物，其中所述化合物为化合物104。
46.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物139。
47.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物140。
48.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物141。
49.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物142。
50.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物151。
51.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物152。
52.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物159。
53.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物160。
54.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物161。
55.权利要求1的化合物，其中所述化合物为化合物162。
56.纯的和分离形式的权利要求1的化合物。
57.纯的和分离形式的权利要求33的化合物。
58.权利要求33的化合物的药学上可接受的盐。
59.权利要求33的化合物的溶剂合物。
60.权利要求33的化合物的药学上可接受的酯。
61.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学 上可接受的载体。
62.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求33的化合物和药学 上可接受的载体。
63.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物、药学上 可接受的载体和有效量的一种或多种选自以下的其他药学活性药物(a)用于治疗阿尔 茨海默氏病的药物，或(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如0淀粉样蛋白)在神经组织之中、 之上或周围沉积的药物，或(c)用于治疗神经变性性疾病的药物，或(d)用于抑制Y分泌 酶的药物。
64.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求33的化合物、药学 上可接受的载体和有效量的一种或多种选自以下的其他药学活性药物(a)用于治疗阿尔 茨海默氏病的药物，或(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如0淀粉样蛋白)在神经组织之中、 之上或周围沉积的药物，或(c)用于治疗神经变性性疾病的药物，或(d)用于抑制Y分泌 酶的药物。
65.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物、药学上 可接受的载体和有效量的一种或多种BACE抑制剂。
66.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的权利要求33的化合物、药学 上可接受的载体和有效量的一种或多种BACE抑制剂。
67.一种药物组合物，所述药物组合物(1)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合 物或酯，以及至少一种药学上可接受的载体，或(2)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合 物或酯，和至少一种药学上可接受的载体，以及有效量的一种或多种选自以下的其他药学 活性药物(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，或(b)用于抑制淀粉样蛋白(例如3淀粉样蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物，或(c)用于治疗神经变性性疾病的药 物，或(d)用于抑制Y分泌酶的药物，或(3)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合 物或酯，和至少一种药学上可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂， (4)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合 物或酯，和至少一种药学上可接受的载体，以及有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或(5)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学上可接受的载 体，以及有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或(6)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合 物或酯，和至少一种药学上可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱 拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非 甾类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E ；烟碱性乙酰 胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺 H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合 酶激酶0抑制剂；a分泌酶活性促进剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或(7)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学上可接受的载 体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂；Y分泌酶抑 制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非留类抗炎药；N-甲基-D-天冬氨酸受体 拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E ；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或 CB1受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂； GABAa$激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶0抑制剂；a分泌酶活性促进 剂；PDE-10抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或(8)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合 物或酯，和至少一种药学上可接受的载体，以及有效量的盐酸多奈哌齐，或(9)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学上可接受的载 体，以及有效量的盐酸多奈哌齐。
68.一种调节Y分泌酶的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或 多种权利要求1的化合物。
69.一种治疗一种或多种神经变性性疾病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患 者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
70.一种抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积的方法，所述方法包括给予 需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
71.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的 一种或多种权利要求1的化合物。
72.—种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的 一种或多种权利要求33的化合物。
73.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的 权利要求1的化合物。
74.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的权利要求33的化合物。
75.一种方法，所述方法(a)调节Y分泌酶，(b)治疗一种或多种神经变性性疾病，(c) 抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积，或(d)治疗阿尔茨海默氏病，所述方法 包括给予需要治疗的患者(1)有效量的权利要求1的化合物，和(2)有效量的一种或多种选自以下的其他药学活性成分BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、 胆碱酯酶抑制剂；Y分泌酶抑制剂；Y分泌酶调节剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；非留类抗炎 药；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；抗淀粉样蛋白抗体；维生素E ；烟碱性乙酰胆碱受体 激动剂；CBl受体逆激动剂或CBl受体拮抗剂；抗生素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂； AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABAa逆激动剂；淀粉样蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β 抑制剂；α分泌酶活性促进剂；PDE-IO抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。
76.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的 权利要求1的化合物和有效量的一种或多种选自Αβ抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分 泌酶抑制剂的化合物。
77.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的 权利要求1的化合物和有效量的一种或多种BACE抑制剂。
78.一种治疗以下疾病的方法(1)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶，或(2)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的盐酸多奈哌齐，或(3)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的权利要求1的化 合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶，或(4)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的权利要求1的化 合物和有效量的盐酸多奈哌齐，或(5)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的利凡斯的明，或(6)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的他克林，或(7)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的Tau激酶抑制剂，或(8)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种选自GSK3 β抑制剂、cdk5抑制剂、ERK抑制剂的Tau 激酶抑制剂，或(9)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种抗A β疫苗，或(10)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种APP配体，或(11)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种上调胰岛素降解酶和/或中性溶酶的药物，或(12)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种降胆固醇剂，或(13)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种选自以下的降胆固醇剂阿托伐他汀、氟伐他汀、洛 伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀和依泽麦布，或(14)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种贝特类，或(15)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种选自以下的贝特类氯贝丁酯、氯贝胺、依托贝特、 氯贝酸铝，或(16)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种LXR激动剂，或(17)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种LRP模拟物，或(18)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂，或(19)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种烟碱性受体激动剂，或(20)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种H3受体拮抗剂，或(21)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，或(22)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种hsp90抑制剂，或(23)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种ml毒蕈碱性受体激动剂，或(24)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂mGluRl或mGluR5正别构调节剂 或激动剂，或(25)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂，或(26)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种可减少神经炎症的抗炎药，或(27)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂，或(28)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的一种或多种PAI-1抑制剂，或(29)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物和有效量的一种或多种可诱导Aβ流出的药物，或(30)阿尔茨海默氏病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物和有效量的凝溶胶蛋白，或(31)唐氏综合征，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要求 1的化合物，或(32)唐氏综合征，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的权利要求1的化合 物，或(33)唐氏综合征，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要求 1的化合物和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，(34)唐氏综合征，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要求 1的化合物和有效量的盐酸多奈哌齐，或(35)唐氏综合征，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的权利要求1的化合物 和有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，(37)唐氏综合征，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的权利要求1的化合物 和有效量的盐酸多奈哌齐，或(38)轻度认知缺损，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要 求1的化合物，或(39)青光眼，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要求1的 化合物，或(40)脑淀粉样血管病，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物，或(41)中风，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要求1的化 合物，或(42)本发明还提供了治疗痴呆症的方法，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量 的一种或多种权利要求1的化合物，或(43)小神经胶质细胞增生，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种 权利要求1的化合物，或(44)脑炎，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要求1的化 合物，或(45)嗅觉功能丧失，所述方法包括给予需要此等治疗患者有效量的一种或多种权利要 求1的化合物。
79. —种药盒，其包含在单独容器中的单个包装的用于联合使用的药物组合物，其中一 个容器装有药学上可接受的载体中的有效量的权利要求1的化合物，另一个容器装有有效 量的另一种药学活性成分，权利要求1的化合物与另一种药学活性成分的联合用量有效用 于(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积，或 (c)治疗神经变性性疾病，或(d)调节γ分泌酶的活性。
全文摘要
本发明提供了为γ分泌酶调节剂的新化合物。所述化合物具有式(I)，其中R2为式(II)的稠合二环。本发明还公开了调节γ分泌酶活性的方法以及使用式(I)化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法。
文档编号A61K31/4738GK101939315SQ200880126624
公开日2011年1月5日 申请日期2008年12月4日 优先权日2007年12月6日
发明者A·帕拉尼, C·E·贝内特, D·伯内特, D·皮萨尼特斯基, H·乔西恩, J·克拉德, J·秦, M·曼达尔, P·东迪, R·G·阿斯拉尼安, T·巴拉, T·麦克拉肯, W·J·格林李, W·周, X·朱, X·黄, Z·朱, Z·赵 申请人:先灵公司