联噻唑衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途的制作方法

专利名称：联噻唑衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途的制作方法
联噻唑衍生物、它们的制备方法以及它们作为药物的用途本发明涉及作为新的磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶抑制剂化合物的联噻唑衍生物、它 们的可药用盐、前药以及它们的制备方法。本发明还涉及这些化合物的组合物，这些化合物 单独或者与至少一种其它治疗剂组合，并且任选与可药用载体组合。本发明进一步涉及应 用这些化合物(单独或与至少一种其它治疗剂组合)预防或治疗多种疾病、特别是那些由 一种或多种生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶联受体和磷脂 激酶及磷酸酶的异常活性介导的疾病的方法。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包括脂类激酶家族，它们能够催化磷酸酯向肌醇脂类 的D-3’位转化，从而产生磷酸肌醇-3-磷酸酯(PIP)、磷酸肌醇-3，4-二磷酸酯(PIP2) 和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PIP3)，然后它们通过含有血小板-白细胞C激酶底物同 系、FYVE、Phox及其它磷脂-结合域的停靠蛋白在信号级联放大中用作第二信使，进入 通常位于浆膜的各种信号传导复合体中(Vanhaesebroeck等人，Annu. Rev. Biochem 70 535(2001) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615(2001))。在两种 1 类 PI3K 中， IA类PI3K是由具有催化性的pllO亚单位(α、β、δ同种型)组成的杂二聚体，所述亚单位 在结构上与调节亚单位(可以是ρ85α、ρ55α，ρ50α，ρ85β或ρ55γ)有关。IB类亚类具 有一个家族成员，它是由具有催化性的PllO Y亚单位组成的杂二聚体，该亚单位与两种调 节亚单位(plOl 或 p84)之一有关(Fruman 等人，Annu Rev. Biochem. 67 481(1998) ；Suire 等人，Curr. Biol. 15 =566(2005)) p85/55/50亚单位的调节域包括Src同源性(SH2)域， 它与活化的受体和细胞质酪氨酸激酶上特殊序列背景中的磷酸酪氨酸残基结合，导致IA 类PI3K的活化和定位。IB类PI3K通过G蛋白-偶联受体直接活化，它与肽和非肽配体 的不同组成部分结合(Stephens 等人，Cell 89 105(1997)) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615_675 (2001))。因此，得到的I类PI3K的磷脂产物与具有下游细胞活性 的上游受体连接，所述活性包括增殖、存活、趋化性、细胞运输(cellular trafficking)、运 动性、代谢、炎性和过敏反应、转录以及翻译(Cantley等人，Cell64 =281(1991) ；Escobedo 和 Williams，Nature 335:85(1988) ；Fantl 等人，Cell69 :413 (1992))。在许多情况下，PIP2和PIP3募集Akt，它是病毒致癌基因v_Akt的人类同源物的 产物，对于浆膜而言，它用作多种细胞内信号传导途径(对于生长和存活非常重要)的节 点(Fantl 等人，Cell69 413-423 (1992) ；Bader 等人，Nature Rev. Cancer 5:921(2005)； Vivanco 和 Sawyer，Nature Rev. Cancer 2 489 (2002))。PI3K 的异常调节(通常通过 Akt 的活化而增加存活)是在人类癌症中最普遍的事件之一，并且已经在多种水平上显示其存 在。肿瘤抑制因子基因PTEN在肌醇环的3’位上将磷酸肌醇脱磷酸化，并且籍此拮抗PI3K 的活性，但在多种肿瘤中它被除去功能。在其它肿瘤中，PllOa同种型的基因(PIK3CA) 以及Akt的基因被扩增，并且它们的基因产物的蛋白表达的增加在数种人类癌症中已经得 到证明。另外，用于上调P85_pll0复合体的ρ85α的突变和易位在人类癌症中已有报道。 最后，在PIK3CA中的活化下游信号传导途径的体细胞错义突变在多种不同的人类癌症中 都有广泛的报道(Kang 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802(2005) ；Samuels 等人， Science 304:554(2004) ；SamueIs 等人，Cancer Cell7 :561_573 (2005))。这些报道显示磷酸肌醇_3激酶以及该信号传导途径的上游和下游组分的失调是与人类癌症和增殖性疾病 有关的最常见的失调之一(Parsons 等人，Nature 436 =792(2005) ；Hennessey 等人，Nature Rev. DrugDis. 4 :988_1004 (2005))。考虑到上述内容，PI3K抑制剂将在治疗增殖性疾病和其它障碍中特别有价值。WO 2006/125805公开了某些作为PI3激酶抑制剂的噻唑衍生物以及它们作为药 物的用途。WO 2005/068444也公开了某些作为PI3激酶抑制剂的噻唑衍生物以及它们作为 药物的用途。现在发现下文给出的式I的联噻唑衍生物具有有利的药理学性质并且抑制例如 PI3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)。特别的是，这些化合物在生物化学和细胞试验中显示出 对PI3Kci具有高度选择性(与β、δ和γ亚型相比)。因此，式I化合物适合例如用于 治疗依赖于ΡΙ3激酶(特别是PI3Kci)的疾病，特别是增殖性疾病，例如肿瘤疾病、白血病、 真性红细胞增多症、原发性血小板增多和骨髓纤维化伴骨髓外化生。一方面，本发明提供了式I化合物或其盐其中η 表示 0 或 1;m 表示 0、1、2、3 或 4 ；R1表示氢或不同于氢的取代基；R2表示卤素、氰基、硝基、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级 二烷基氨基、环烷基、环烷氧基，其中每个烷基或环烷基可以被商素、氰基、硝基、羟基、苯基 单或多取代，并且其中每个苯基可以被卤素、氰基、硝基、羟基、低级烷基单或多取代；或者两个R2取代基一起形成烷二基或烯二基以形成环状基团，每个任选被羟基或卤素 取代；或者两个R2邻位取代基一起形成键以形成双键；R3 表示氢、CH3、CH20H、CH2F。通过参考以下描述、包括以下术语表和包括的实施例可以更完全地理解本发明。 为了简洁，将本说明书中引用的出版物的公开内容并入本文作为参考。本文中所用的术语 “包括”和“包含”以它们的开放、非限制性含义应用。
本文给出的任何化学式旨在表示具有结构式以及某些变通实施方案或形式中描 述的结构的化合物。特别的是，本文给出的任何化学式的化合物可以具有不对称中心，并且 因此以不同的对映异构体形式存在。如果式I化合物中存在至少一个不对称碳原子，该化 合物可以以旋光活性形式或旋光异构体混合物形式、例如以外消旋混合物形式存在。所有 的旋光异构体及其混合物、包括外消旋混合物是本发明的部分。因此，任何本文给出的化学 式旨在表示外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多种非对映异构体形式、一种或 多种阻转异构体形式以及它们的混合物。另外，某些结构可以作为几何异构体(即顺式和 反式异构体)、作为互变异构体或作为阻转异构体存在。本文给出的任何化学式旨在表示此类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其 混合物。本文给出的任何化学式也旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形 式。同位素标记的化合物具有本文给出的化学式描述的结构，除了一个或多个原子被具有 选择的原子质量或原子质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物的同位素的实例包括 氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如 2Η、3Η、"(:、13(:、14(:、15Ν、18Ρ、31ρ、32ρ、355、36α、125Ι。 多种同位素标记的本发明化合物、例如掺入放射性同位素例如3H、13C和14C的那些。此类同 位素标记的化合物可以用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测 或成像技术[例如正电子发射体层摄影术(PET)或单光子发射计算机体层摄影术(SPECT) 包括药物或底物组织分布分析，或患者的放射性治疗。特别的是，18F或标记的化合物可以 特别优选用于PET或SPECT研究。进一步的是，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以实 现某些由较大的代谢稳定性引起的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求减少。本发 明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行流程图或实施例和以下描述的制备 中公开的方法制备，通过用已经获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂实现。进一步的是，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以实现某些由较大的 代谢稳定性引起的治疗益处，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数的改善。应 当理解的是，在上下文中氘是式(I)化合物的取代基。此类较重的同位素、特别是氘的浓度 可以通过同位素富集因子确定。本文所用的术语“同位素富集因子”指的是同位素丰度和 特别的同位素的天然丰度之间的比值。如果本发明化合物中的取代基被指定为氘，那么此 类化合物具有每个设计的氘原子的同位素富集因子为至少3500 (在每个设计的氘原子处 52. 5%氘掺入)、至少4000 (60%氘掺入)、至少4500(67. 5%氘掺入)、至少5000 (75%氘掺 入)、至少5500(82. 5%氘掺入)、至少6000 (90%氘掺入)、至少6333. 3 (95 %氘掺入)、至 少6466. 7(97%氘掺入)、至少6600 (99 %氘掺入)或至少6633. 3 (99. 5 %氘掺入)。在本发 明的化合物中，任何未特别设计为特别的同位素的原子旨在表示任何该原子的稳定的同位 素。除非另外说明，否则当某个位置被特别设计为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有其 天然丰度同位素组合物的氢。因此，在本发明化合物中，任何被特别设计为氘(D)的原子旨 在表示氘、例如在以上给出的范围内。当涉及本文给出的任何化学式时，从特别变量的可能种类的列表中选择特别的基 团不旨在定义其它地方出现的变量的基团。换言之，当变量出现一次以上时，从特别列表选 择种类独立于在该化学式的其它地方选择相同变量的种类(其中实施方案中表征为上下 文优选的一个或多个、至多所有更通用的表达可以被更具体的定义代替，因此分别产生本发明更优选的实施方案)。当应用复数形式(例如多种化合物、盐)时，其包括单数(例如一种化合物、一种 盐)。“化合物”不排除(例如在药物制剂中)多于一种式I化合物(或其盐)存在。式I化合物的盐优选是可药用盐；此类盐是本领域已知的。除非另外说明，否则以下通用定义将应用于本说明书卤素(或卤代)指的是氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯。卤素取代的基团和部分，例 如被卤素取代的烷基(卤代烷基)可以是单_、多-或全卤代的。杂原子是除了碳和氢以外的原子，优选氮(N)、氧(0)或硫(S)，特别是氮。含碳基团、部分或分子包含1至7个、优选1至6个、更优选1至4个、最优选1或 2个碳原子。任何具有多于1个碳原子的非环含碳基团或部分是直链的或支链的。前缀“低级”或"C1-C/'指的是具有至多并且包括最大值7个、特别是至多并且包 括最大值4个碳原子的基团，所述基团是直链的或者具有一个或多个分支的支链的。“烷基”指的是直链或支链烷基，优选表示直链或支链CV12烷基，特别优选表示直 链或支链CV7烷基；例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正 戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选甲基、乙 基、正丙基、异丙基以及正丁基和异丁基。烷基可以是未取代的或取代的。取代基的实例包 括但不限于羟基、烷氧基、卤素和氨基。取代的烷基的实例是三氟甲基。环烷基也可以是烷 基的取代基。此种情况的实例是基团(烷基)_环丙基或烷二基-环丙基，例如-CH2-环丙 基。C1-C7-烷基优选具有从并且包括1至并且包括7、优选从并且包括1至并且包括4并且 是直链的或支链的烷基；优选低级烷基是丁基例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基例 如正丙基或异丙基、乙基或者优选甲基。其它基团如“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”、“烷基磺 酰基”、“烷基次硫酰基(sulfoxyl) ”、“烷基氨基”、“卤代烷基”的每个烷基部分应当具有与 上述“烷基”定义中描述的相同含义。“烷二基”指的是通过两个不同的碳原子与基团连接的直链或支链烷二基，其优选 表示直链或支链CV12烷二基，特别优选表示直链或支链CV6烷二基；例如甲烷二基(-CH2-)、 1,2-乙烷二基(-CH2-CH2-) ,1,1-乙烷二基((-CH(CH3)-)、1，1-丙烷二基、1，2-丙烷二基、 1，3-丙烷二基和1，1- 丁烷二基、1，2- 丁烷二基、1，3- 丁烷二基、1，4- 丁烷二基，特别优选 甲烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基。“烯二基”指的是通过两个不同的碳原子与分子键合的直链或支链烯二基，其优选 表示直链或支链 C2_6 烷二基；例如-CH = CH-、-CH = C (CH3)-、-CH = CH-CH2-, -C(CH3)= CH-CH2-、-CH = C (CH3)-CH2-、-CH = CH-C (CH3) H-、-CH = CH-CH = CH-、-C (CH3) = CH-CH = CH-、-CH = C (CH3) -CH = CH-，特别优选-CH = CH-CH2-, -CH = CH-CH = CH- 烯二基可以 是取代的或未取代的。“环烷基”指的是饱和的或部分饱和的、单环、稠合的多环或螺多环碳环，每个碳环 具有3至12个环原子。环烷基的说明性实例包括以下基团环丙基、环丁基、环戊基和环己 基。环烷基可以是未取代的或取代的；示例性取代基在烷基的定义中提供。“芳基”指的是具有6个或更多个碳原子的芳族碳环环系；芳基优选是具有6至14 个环碳原子、更优选具有6至10个环碳原子的芳族基团，例如苯基或萘基，优选苯基。芳基可以是未取代的或者被一个或多个、优选至多3个、更优选至多2个独立地选自下列的 取代基取代下述未取代的或取代的杂环基，特别是吡咯烷基，例如吡咯烷子基、氧代吡咯 烷基例如氧代吡咯烷子基、C1-C7-烷基-吡咯烷基、2，5- 二 -(C1-C7烷基)吡咯烷基例如 2,5- 二 -(C1-C7烷基)_吡咯烷子基、四氢呋喃基、噻吩基、C1-C7-烷基吡唑烷基、吡啶基、 C1-C7-烷基哌啶基、哌啶子基、被氨基或者N-单-或N，N- 二-[低级烷基、苯基、C1-C7-烷 酰基和/或苯基-低级烷基)_氨基取代的哌啶子基、通过环碳原子键合的未取代的或 者N-低级烷基取代的哌啶基；哌嗪子基、低级烷基哌嗪子基、吗啉代、硫代吗啉代、S-氧 代_硫代吗啉代或S, S- 二氧代硫代吗啉代K1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷 酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、氨基甲酰基-C1-C7-烷基、 [N-单-或N，N- 二- (C1-C7-烷基)_氨基甲酰基]-C1-C7-烷基、C1-C7-烷亚磺酰基-C1-C7-烷 基、C1-C7-烷磺酰基-C1-C7-烷基、苯基、萘基、单-至三-[C1-C7-烷基、卤素和/或氰基]-苯 基或单_至三-[C1-C7-烷基、商素和/或氰基]-萘基；C3-C8-环烷基、单-至三-[C1-C7-烷 基和/或羟基]-C3-C8-环烷基；卤素、羟基、低级烷氧基、低级-烷氧基-低级烷氧基、(低 级-烷氧基)-低级烷氧基-低级烷氧基、卤素-C1-C7-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘 基-低级烷氧基；氨基-C1-C7-烷氧基、低级-烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、萘甲酰基氧基、甲 酰基(CHO)、氨基、N-单-或N，N- 二- (C1-C7-烷基)_氨基、C1-C7-烷酰基氮基、C1-C7-烷 磺酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基，例如苯基_或萘基_低级烷氧基羰基，例如苄基氧基 羰基K1-C7-烷酰基，例如乙酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N- 二取 代的氨基甲酰基，例如N-单-或N，N- 二-取代的氨基甲酰基，其中取代基选自低级烷基、 (低级_烷氧基)_低级烷基和羟基_低级烷基；脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷基硫代、苯 基_或萘基硫代、苯基_或萘基_低级烷基硫代、低级烷基_苯基硫代、低级烷基_萘基硫 代、卤素_低级烷基巯基、磺基(-SO3H)、低级烷磺酰基、苯基_或萘基_磺酰基、苯基-或萘 基_低级烷基磺酰基、烷基苯基磺酰基、商素_低级烷基磺酰基，例如三氟甲磺酰基；亚磺酰 氨基、苯并亚磺酰氨基、叠氮基、叠氮基-C1-C7-烷基特别是叠氮基甲基、C1-C7-烷磺酰基、氨 磺酰基、N-单-或N，N- 二- (C1-C7-烷基)-氨磺酰基、吗啉代磺酰基、硫代吗啉代磺酰基、氰 基和硝基；其中每个上述作为取代的烷基(或也可以是本文提及的取代的芳基、杂环基等) 的取代基或取代基的部分的苯基或萘基(也在苯氧基或萘氧基中)本身是未取代的或者被 一个或多个、例如至多三个、优选1或2个独立地选自下列的取代基取代商素、商素_低级 烷基例如三氟甲基、羟基、低级烷氧基、叠氮基、氨基、N-单-或N，N- 二 _(低级烷基和/或 C1-C7-烷酰基)-氨基、硝基、羧基、低级-烷氧基羰基、氨基甲酰基、氰基和/或氨磺酰基。
“杂环基”指的是不饱和的(=环中带有最高可能数量的共轭双键)、饱和的或部 分饱和的杂环基，并且优选单环或者在本发明最广的方面是二环、三环或螺环；并且具有3 至24个、更优选4至16个、最优选5至10个并且最优选5或6个环原子；其中一个或多个、 优选1至4个、特别是1个或2个碳环原子被杂原子代替，键合的环优选具有4至12个、特 别是5至7个环原子。杂环基可以是未取代的或者被一个或多个、特别是1至3个独立地选 自如上取代的烷基中定义的取代基和/或一个或多个以下取代基取代氧代(=0)、硫代 羰基(=S)、亚氨基(=NH)、亚氨基-低级烷基。进一步的是，杂环基特别是选自下列的杂 环基环氧乙烷基、氮丙啶基(azirinyl)、吖丙啶基、1，2_氧杂硫杂环戊烷基、噻吩基 噻 吩基)、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、 吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、P恶唑基、异巧悉唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶 基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、(S-氧代或S，S-二氧代)-硫代吗啉基、中氮茚 基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基特别是1，4_ 二氮杂环庚烷基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲 哚基、苯并咪唑基、香豆素基(cumary 1)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹 啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并 呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉 基、蝶啶基、咔唑基、β -咔啉基、菲啶基、吖啶基、喊啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻 嗪基、吩恶嗪基、色烯基、异色满基、色满基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基和2，3-二 氢-苯并[1，4] 二P恶烯-6-基，这些基团中的每个是未取代的或者被一个或多个、优选至 多三个选自以上取代的芳基中提及的取代基和/或一个或多个以下取代基取代氧代(= 0)、硫代羰基(=S)、亚氨基(=NH)、亚氨基-低级烷基。“芳基烷基”指的是通过烷基例如甲基或乙基与分子键合的芳基，优选苯乙基或苄 基，特别是苄基。类似地，环烷基烷基和杂环基表示通过烷基与分子键合的环烷基或者通过 烷基与分子键合的杂环基。在每种情况中，芳基、杂环基、环烷基和烷基可以如上定义的被 取代。“治疗”包括预防性(防止性)和治疗性治疗以及延迟疾病或障碍的进程。“ΡΙ3激酶介导的疾病”(特别是PI3IU介导的疾病)特别是例如以有益的方式 (例如改善一种或多种症状、延迟疾病的发作、至多暂时或完全治愈疾病)对ΡΙ3激酶的抑 制、特别是ΡΙ3Κα的抑制具有响应的障碍(其中待治疗的疾病特别可以提及增殖性疾病例 如肿瘤疾病、白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多和骨髓纤维化伴骨髓外化生)。“盐”(“或其盐”)可以单独存在或者与游离的式I化合物混合存在，并且优选可 药用盐。此类盐是例如优选与有机或无机酸形成的酸加成盐，由式I化合物与碱性氮原子 形成，特别是可药用盐。适合的无机酸是例如氢卤酸例如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸 是例如羧酸或磺酸，例如富马酸或甲磺酸。对于分离或纯化目的，也可以应用不可药用盐， 例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用，仅可以应用可药用盐或游离化合物(可以以药 物制剂的形式应用)，并且因此这些是优选的。由于游离形式的新化合物与它们的盐形式 (包括可以用作中间体的那些盐)之间例如在纯化或鉴定新化合物中的密切关系，适合并 且方便的时候，上下文中任何涉及游离化合物的地方应当被理解为也指相应的盐。组合指的是在一个剂量单位形式中的固定组合，或者用于组合施用的部分的药 盒，其中式I化合物和组合伴侣(例如下文解释的另外的药物，也称为“治疗剂”或“共 同-活性剂”)可以在相同时间独立施用或者在一定时间间隔内分开施用，特别是这些时间 间隔使组合伴侣显示出合作、例如协同作用。本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等 指的是包括给需要的单一个体(例如患者)施用选择的组合伴侣，并且旨在包括治疗方案， 其中不需要通过相同的施用途径或在相同时间施用活性剂。本文所用的术语“药物组合”指 的是将多于一种活性成分混合或组合形成的产品，并且包括活性成分的固定组合和非固定 组合。术语“固定组合”指的是将活性成分例如式I化合物和组合伴侣以单一实体或剂型 的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”指的是将活性成分例如式I化合物和组合伴 侣作为分别的实体同时、共同或依次、没有特别的时间限制施用于患者，其中此类施用在患者体内提供了治疗有效水平的两种化合物。后者也应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或多 种活性成分。在优选的实施方案中，其是独立地优选的、共同优选的或以任何组合或亚组合优 选的，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中取代基如本文定义的。在进一步的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其在含氮杂环的2位具有以下定 义的立体化学，所述化合物由式I’表示
权利要求
式I化合物或其盐其中n表示0或1；m表示0、1、2、3或4；R1表示氢或不同于氢的取代基；R2表示卤素、氰基、硝基、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基氨基、低级二烷基氨基、环烷基、环烷氧基，其中每个烷基或环烷基可以被卤素、氰基、硝基、羟基、苯基单或多取代，并且其中每个苯基可以被卤素、氰基、硝基、羟基、低级烷基单或多取代；或者两个R2取代基一起形成烷二基或烯二基以形成环状基团，每个任选被羟基或卤素取代；或者两个R2邻位取代基一起形成键以形成双键；R3表示氢、CH3、CH2OH、CH2F。FPA00001195230500011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R1表示C1-C7-烷基、C3-C6-环烷基、1- (C1-C7-烷基)-C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基 C1-C7-烧基、C1-C7-烧氧基、C1-C7-烧基氨基、C3-C6-环烧基氨基、二 -C1-C7-烧基氨基、 二 -C1-C7-烷基氨基C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、C1-C7-烷基硫化物、 C1-C7-烷基砜、C1-C7-烷基亚砜、C1-C7-烷基氨磺酰基、C1-C7-烷基磺酰胺基、3-氮杂-二环 [3. 2. 2]壬-3-基、吡啶基、吡啶基氨基、噻唑基、苯基、苯基氧基、苯基氨基、二 -苯基氨基、 苯基-C1-C7-烷基氨基、苯甲酰基、苯氧基羰基、苯基硫化物、苯基亚砜、苯基砜、苯基氨磺酰 基、苯基磺酰胺基，其中每个C1-C7-烷基、C1-C7-环烷基、吡啶基、噻唑基或苯基可以任选被 取代；所述的取代基独立地选自一个或多个、优选1至4个以下基团卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、 N-C1-C7-烷酰基氨基-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷亚磺酰 基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷磺酰基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基、N-单-或N，N- 二- (C1-C7-烷 基)“氨基、N-单-或N，N- 二- (C1-C7-烷基、卤素-C1-C7-烷基、苯基)-磺酰基-氨基、 C1-C7-烷酰基氨基、磺基、C1-C7-烷磺酰基、C1-C7-烷亚磺酰基、氨磺酰基、氨基磺酰基、N-单-或N， N- 二- (C1-C7-烷基)-磺酰基、N-单-或N，N- 二- (C1-C7-烷基)氨基-磺酰基、脯氨酸-N-羰 基氨基磺酰基；R2表示卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C7-烷基、C1-C7-烷基氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环 烷基氧基、C1-C7-烷基氨基、二-C1-C7-烷基氨基、苯基，其中每个烷基、环烷基或苯基可以被 以下基团单或二取代氟、氯、氰基、羟基、苯基； 或者与进一步的取代基 R2—起表示基团-CH2- ；-CH(CH3)-、-C(CH3)2- ；-CH2-CH2-、-CH = CH-，从而形成二环基团； 或者与进一步的取代基R2 —起表示键，以形成不饱和的基团； R3表示氢或甲基； m表示0、1或2。
3.前述权利要求中任意一项的化合物，其中R1表示C1-C4-烷基(特别是甲基、异丙基、1-乙基丙基、叔丁基)、C3-C6-环烷基(特别 是环丙基或环丁基)、1-(C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基(特别是1-甲基-环丙基)、1-(卤 素-C1-C4-烷基)-C3-C6-环烷基(特别是1-三氟甲基-环丙基)、C3-C6-环烷基C1-C4-烷 基(特别是环丙基甲基)、卤素-C1-C4-烷基(特别是CF3) X1-C7-烷氧基W1-C4-烷基氨基、 二-C1-C4-烷基氨基(特别是二甲基氨基)、二-C1-C7-烷基氨基C1-C7-烷基(特别是二甲 基氨基甲基)、C3-C6-环烷基氨基(特别是环丙基氨基)、C1-C4-烷基砜(特别是H3CSO2-)、 C1-C4-烷基磺酰氨基(特别是H3CSO2NH-)、3_氮杂-二环[3. 2. 2]壬-3-基、吡啶基(特别 是3-吡啶基)、吡啶基氨基(特别是3-吡啶基氨基)、噻唑基(特别是噻唑-4-基)、取代 的噻唑基(特别是甲基噻唑基，特别是2-甲基噻唑-4-基)、苯基、苯基氨基、二 -苯基氨 基、苯基氨磺酰基、苯基磺酰胺基，其中每个苯基可以被一个或多个、优选一个选自下列的 取代基取代卤素(特别是F或Cl，例如卤素苯基，例如氟苯基、氯苯基氨基，更特别是2-或 3-卤素苯基，例如2-氟苯基、3-氯苯基氨基)、氨基磺酰基、磺酰氨基、C1-C4-烷基-磺酰氨 基(特别是H3CSO2NH-或PhSO2NH2-)、氨磺酰基(NH2SO2-)、取代的氨磺酰基(例如(2-氨基 甲酰基-吡咯烷-ι-羰基)-氨磺酰基)； R2表示羟基、甲基、N，N- 二甲基氨基、氟。
4.前述权利要求中任意一项的化合物，其中R3表示甲基。
5.前述权利要求中任意一项的化合物，其中η表示1。
6.前述权利要求中任意一项的化合物，其中m表示0。
7.选自下列的化合物(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_甲磺酰基氨基_4’ -甲基-[4，5’ ]联噻 唑-2，-基)-酰胺]三氟乙酰胺；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4’ -甲基-2- (4-氨磺酰基苯基氨基)_[4，5’ ] 联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- [ (2- {4- [((S) -2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-羰 基)_氨磺酰基]-苯基氨基}_4’ -甲基-[4，5’ ]联噻唑_2’ -基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_苯磺酰基氨基-4’ -甲基-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[2- (3-氯-苯基氨基)_4’-甲基-[4，5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4’ -甲基_[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)-酰胺]；(2S，4R)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_[(2_叔丁基-4’-甲基-[4，5’]联 噻唑-2’ -基)_酰胺]；(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4’-甲基-[4，5’]联 噻唑-2’ -基)_酰胺]；(2S，3S)-3-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4’-甲基-[4，5’]联 噻唑_2，-基)-酰胺]三氟乙酸酯；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4’ -甲基-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)_酰胺]；(2S，3S)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4’-甲基-[4，5’]联 噻唑-2’ -基)_酰胺]；(25，4幻-4-氟-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4’-甲基-[4，5’]联噻 唑-2’ -基)-酰胺]；氮杂环丁烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基-4’ -甲基_[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)-酰胺]；(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-[4， 5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4’-甲基-2-(吡啶-3-基氨基)-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2，4”_ 二甲基[4，2，；4，，5”]三联噻 唑-2”-基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4’ -甲基-2-(2-甲基-IH-咪唑-4-基)-[4， 5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4’ -甲基-2-(2-甲基-IH-咪 唑-4-基)-[4，5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_环丙基氨基-4’ -甲基-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)-酰胺]；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[ (2-环丙基氨基-4’-甲基-[4，5’]联 噻唑-2’ -基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_ 二甲基氨基-4’ -甲基-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)_酰胺]；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_ 二甲基氨基-4’-甲基-[4，5’]联 噻唑-2’ -基)_酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ([2- (3-氮杂-二环[3. 2. 2]壬-3-基)-4，-甲 基-[4，5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-{[2-(3_氮杂-二环[3.2.2] 壬-3-基)-4’ -甲基-[4，5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-2"甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_乙基-4’ -甲基-[4，5’]联噻 唑-2’ -基)_酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(4’ -甲基-2-吡啶-3-基-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)_酰胺]；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(4’_甲基-2-吡啶-3-基-[4，5’]联 噻唑-2’ -基)_酰胺]；(S) -2-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4’-甲基-2- (1-甲基-环丙基)-[4， 5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(25，4幻-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4’ -甲基_2-(1_甲基-环丙 基)_[4，5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(2S，4S)-4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4’ -甲基_2-(1_甲基-环丙 基)_[4，5’ ]联噻唑_2’ -基]-酰胺}；(2S，4R) -4- 二甲基氨基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1 - [ (2-叔丁基-4 ’ -甲基-[4， 5’ ]联噻唑_2’ -基)-酰胺]；(2S，4R)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4’-甲基_2-(1_甲基-环 丙基)_[4，5’ ]联噻唑_2’ -基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4’-甲基-2- (1-甲基-环丙基)-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基]-酰胺}；(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_叔丁基4’ -甲基-[4， 5’ ]联噻唑_2’ -基)-酰胺]；(2S，4S)-4-二甲基氨基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4’_甲基_2-(1_甲基-环 丙基)_[4，5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[2-(2_氟-苯基)-4’ -甲基-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[(2_环丁基-4’ -甲基_[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)-酰胺]；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_环丁基-4’ -甲基-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)-酰胺]；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4，-甲基-2-(l-三氟甲基-环丙 基)_[4，5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1_ 酰胺 2_[ (2-叔丁基-4，-甲 基-[4，5’ ]联噻唑-2’ -基)_酰胺];(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1_ 酰胺 2_[ (2-环丁基-4，-甲 基-[4，5’ ]联噻唑_2’ -基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[2-(1-乙基-丙基)_4’ -甲基-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[2-(1_乙基-丙基)_4’ -甲基-[4， 5’ ]联噻唑_2’ -基]-酰胺}；(lS，5R)-2-氮杂-二环[3. 1.0]己烷-1，2-二甲酸 1-酰胺 2-{[2-(1_ 乙基-丙基)_4’ -甲基-[4，5’ ]联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4，-甲基-2- (1-三氟甲基-环丙基)-[4，5，] 联噻唑-2’ -基]-酰胺}；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_ 二甲基氨基甲基-4’ -甲基-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)-酰胺]；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_ 二甲基氨基甲基-4’ -甲基-[4， 5’ ]联噻唑_2’ -基)-酰胺]；(S)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_环丙基甲基-4’ -甲基-[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)_酰胺]；(S)-2-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-[(2_环丙基甲基-4’-甲基-[4，5’]联 噻唑-2’ -基)_酰胺]；和(S)-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-[(2_异丙基_4’ -甲基_[4，5’ ]联噻 唑-2’ -基)_酰胺]。
8.游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项的式I化合物，其用作药物。
9.游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项的式I化合物，其用作药物， 特别用于一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。
10.游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项的式I化合物在治疗一种 或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病中的用途。
11.游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项的式I化合物在制备用于 治疗一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的药物中的用途。
12.治疗磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病的方法，该方法包括给需要的个体施用治疗有 效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至7中任意一项的式I化合物的步骤。
13.药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要 求1至7中任意一项的式I化合物作为活性成分；一种或多种可药用载体物质和/或稀释 剂。
14.组合的药物组合物，其适合同时或依次施用，其包含治疗有效量的游离形式或可药 用盐形式的权利要求1至7中任意一项的式I化合物；治疗有效量的一种或多种组合伴侣； 一种或多种可药用载体物质和/或稀释剂。
15.权利要求13的药物组合物或权利要求14的组合的药物组合物，其用于治疗蛋白酪 氨酸激酶介导的疾病，特别是磷脂酰肌醇3-激酶介导的疾病。
16.制备权利要求1至6中任意一项的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤将式 II化合物其中取代基如权利要求1-6中定义，或者在活化剂的存在下与式IIIA化合物反应
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其盐、组合物和化合物在治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶减轻的疾病中的用途。
文档编号A61P35/00GK101939319SQ200880126502
公开日2011年1月5日 申请日期2008年12月18日 优先权日2007年12月20日
发明者P·因巴赫, R·A·费尔赫斯特 申请人:诺瓦提斯公司