专利名称：γ分泌酶调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些用作Y分泌酶(secretase)调节剂的杂环化合物，含有该化合物 的药物组合物，和使用该化合物和组合物治疗各种疾病的治疗方法，所述疾病包括中枢神 经系统障碍，诸如，例如，神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病和其它与淀粉样蛋白沉积相关 的疾病。它们对于减少0淀粉样蛋白(以下称为A0)的生成是特别有用的，这在治疗由 A3引起的疾病诸如，例如阿尔茨海默氏病和唐氏综合征中是有效的。
背景技术：
阿尔茨海默氏病是一种以神经元变性和丧失以及还有老年斑的形成和神经原纤 维改变为特征的疾病。目前，阿尔茨海默氏病的治疗仅限于使用以乙酰胆碱酯酶抑制剂为 代表的症状改善药物对症治疗，尚未开发出能够防止疾病进展的主要药物(remedy)。需要 开发控制病症发病诱因的方法以便研制阿尔茨海默氏病的主要药物。作为淀粉样前蛋白(以下称为APP)的代谢物，A0蛋白被认为极大地参与了神 经元的变性和丧失以及痴呆症的发病(参见，例如Klein WL等，Proceeding National Academy of Science USA，2003 年 9 月 2 日，100 (18)，第 10417-22 页，提出可逆性记忆丧失 的分子基础。Nitsch R M 禾口其他 16 人，Antibodies against 旦-amyloid slowcognitive decline in Alzheimer' s disease, Neuron, 2003 年 5 月 22 日，38 (4)，第 547-554 页)提 出A0蛋白的主要成分是组成为40个氨基酸的A0 40和在C-端具有两个额外氨基酸的 A3 42。A3 40 禾口 A3 42 倾向于聚集(例如参见，Jarre 11 J T 等，The carboxy terminus of the 旦 amyloidprotein is critical for the seeding of amyloid formation implications for thepathogenesis of Alzheimer' s disease,Biochemistry,1993 年 5 月11日，32 (18)，第4693-4697页)并且构成老年斑的主要成分(例如，(Glenner GG，等， Alzheimer' s disease :initial report of the purification andcharacterization of a novel cerebrovascular amyloid protein,Biochemicaland Biophysical Research Communications, 1984 年 5 月 16 日，120 (3)，第 885-90 页。还参见Masters C L，等，Amyloid plaque core protein inAlzheimet disease and Down syndrome, Proceeding National Academy ofScience USA, 1985 年 6 月，82 (12)，第似佔-似似页)。此外，已知在家族性阿尔茨海默氏病中观察到的APP和早老素基因的突变增加 A3 40 禾口 A3 42 的生成(例如参见，Gouras G K，等，Intraneuronal A3 142 accumulation in human brain, American Journal ofPathology，2000 年 1 月，156 (1)，第 15—20 页。还 参见 Scheuner D，等，Nature Medicine，1996 年 8 月，2 (8)，第 864-870 页；以及 Forman MS,等，Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor proteinon旦—amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, Journal of Biological Chemistry，1997 年 12 月 19 日，272 (51)，第 32247-32253 页)。因 此，预期减少A0 40和A0 42生成的化合物是控制阿尔茨海默氏病进展或预防该疾病的药 物。当APP被0分泌酶裂解并且随后被、_分泌酶裂解时，生成这些A 0 s。考虑到这 一点，为了减少的生成，已经尝试研制分泌酶和分泌酶的抑制剂。许多这些 已知的分泌酶抑制剂是肽或模拟肽，例如L-685，458。作为天冬氨酰蛋白酶过渡态模拟物， L-685，458是Y -分泌酶活性的强效抑制剂(Biochemistry，2000年8月1日，39 (30)，第 8698-8704 页)。关于本发明还感兴趣的是US 2007/0117798 (Eisai, 2007年5月24日出 版)；US 2007/0117839 (Eisai, 2007 年 5 月 24 日出版)；US2006/0004013 (Eisai, 2006 年 1 月 5 日)；W0 2005/110422 (Boehringerlngetheim, 2005 年 11 月 24 日出版)；W0 2006/045554 (Cellzone AG,2006 年 5 月 4 日出版)；W0 2004/110350(Neurogenetics, 2004 年 12 月 23 日出版)；W0 2004/071431 (Myriad Genetics，2004 年 8 月 26 日出版)； US 2005/0042284 (Myriad Genetics，2005 年 2 月 23 日出版)和 W02006/001877 (Myriad Genetics, 2006 年 1 月 5 日出版)。需要新的化合物、制剂、治疗和疗法来治疗与A0相关的疾病和障碍。因此，本发 明的目的是提供用于治疗或预防或改善这种疾病和障碍的化合物。
发明内容
发明概述在其许多实施方案中，本发明提供了一类新的作为、分泌酶调节剂(包括抑制 剂、拮抗剂等)的杂环化合物，制备这种化合物的方法，包含一种或多种这种化合物的药物 组合物，制备包含一种或多种这种化合物的药物制剂的方法，以及使用这种化合物或药物 组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与A0相关的疾病的方法。本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物
权利要求
式(I)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，其中R1、R2、R3、R4和L各自是独立选择的；R1选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基 、稠合的环烷基杂芳基 、稠合的杂环烷基杂芳基 、稠合的苯并环烷基烷基 、稠合的苯并杂环烷基烷基 、稠合的杂芳基环烷基烷基 、稠合的杂芳基杂环烷基烷基 、稠合的环烷基芳基烷基 、稠合的杂环烷基芳基烷基 、稠合的环烷基杂芳基烷基 和稠合的杂环烷基杂芳基烷基 ，其中每个所述的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基 、稠合的环烷基杂芳基 、稠合的杂环烷基杂芳基 、稠合的苯并环烷基烷基 、稠合的苯并杂环烷基烷基 、稠合的杂芳基环烷基烷基 、稠合的杂芳基杂环烷基烷基 、稠合的环烷基芳基烷基 、稠合的杂环烷基芳基烷基 、稠合的环烷基杂芳基烷基 和稠合的杂环烷基杂芳基烷基 的R1基团任选被1 5个独立选择的R21基团取代；L选自L是直接键、 O 、 N(R5) 、 C(R6)(R7) 、 (C＝O) 、 (C＝NR21A) 、 S 、 S(O) 和 S(O)2 ；R2是稠合的双环其中(1)环(A)是包含原子A1 A6的六元杂芳基环，其中(a)A1是C，(b)A5和A6是C，(b)A2、A3和A4各自独立地选自N和C，其中每个可取代的C任选被一个R21B基团取代，并且对于每个C的每个R21B是独立选择的，和(c)条件是A2 A4中的至少一个是N，并且条件是环(A)中氮的总数是1 3，(2)环(B)(其包含原子A5、A6和B1 B4)是环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或苯环，和(a)A5和A6如上文环(A)中所定义，(b)在所述的苯环(B)中(i)B1 B4是C，和(ii)B2、B3和B4各自任选被一个R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，(c)在所述的环烷基环(B)中(i)B1是C，(ii)B2、B3和B4独立地选自C、 (C＝O) 和 (C＝NR21A) ，条件是仅有0 2个选自 (C＝O) 和 (C＝NR21A) 的部分，和(iii)每个可取代的B1 B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，(d)在所述环烯基环(B)中(i)B1是C，(ii)B2、B3和B4独立地选自C、 (C＝O) 和 (C＝NR21A) ，条件是仅有0 2个选自 (C＝O) 和 (C＝NR21A) 的部分，(iii)每个可取代的B1 B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，和(iv)所述环烯基环(B)包含一个或两个双键，(e)在所述杂环烷基环(B)中(i)B1选自N和C，(ii)B2、B3和B4各自独立地选自N、C、 (C＝O) 、 (C＝NR21A) 、O、S、S(O)和S(O)2，条件是环中不存在 O O 键、 O S 键、 O S(O)键、 O S(O)2键和 N S 键，并且条件是环不包含三个相邻的氮原子，(iii)B1 B4中的至少一个是杂原子，条件是当B1是杂原子时，所述杂原子是N，和对于B2 B4的杂原子选自N、O、S、S(O)和S(O)2，和(iv)所述杂环烷基环(B)中杂原子的总数是1 4，和(v)每个可取代的B1 B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，和(vi)每个可取代的B2 B4中的N任选被1个R21A基团取代，并且对于每个N上的每个R21A是独立选择的，(f)在所述杂环烯基环(B)中(i)B1选自N和C，(ii)B2、B3和B4各自独立地选自N、C、 (C＝O) 、 (C＝NR21A) 、O、S、S(O)和S(O)2，条件是环中不存在 O O 键、 O S 键、 O S(O)键、 O S(O)2键和 N S 键，并且条件是环不包含三个相邻的氮原子，(iii)B1 B4中的至少一个是杂原子，条件是当B1是杂原子时，所述杂原子是N，和对于B2 B4的杂原子选自N、O、S、S(O)和S(O)2，和(iv)所述杂环烯基环(B)中杂原子的总数是1 4，和(v)每个可取代的B1 B4中的C任选被1或2个独立选择的R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)，(vi)每个可取代的B2 B4中的N任选被1个R21A基团取代，并且对于每个N上的每个R21A是独立选择的，和(vii)所述杂环烯基环(B)包含一个或两个双键；和(g)在所述杂芳基环(B)中(i)B1是C，(ii)B2 B4独立地选自C和N，(iii)B2 B4中的至少一个是杂原子，和(iv)所述杂芳基环(B)中杂原子的总数是1 3，并且其中每个可取代的B2 B4中的C任选被一个R21B基团取代(每个碳上的取代不依赖于在其余碳上的取代)；R3选自芳基 、杂芳基 、环烷基 、环烯基、环烷基烷基 、杂环基 、杂环烯基 、杂环基烷基 、杂环基链烯基 、稠合的苯并环烷基 、稠合的苯并杂环烷基 、稠合的杂芳基环烷基 、稠合的杂芳基杂环烷基 、稠合的环烷基芳基、稠合的杂环烷基芳基 、稠合的环烷基杂芳基 、稠合的杂环烷基杂芳基 ，其中X选自0、 N(R14) 和 S ；并且其中每个所述的R3部分任选被1 5个独立选择的R21基团取代；R4选自芳基烷氧基 、杂芳基烷氧基 、芳基烷基氨基 、杂芳基烷基氨基 、芳基、杂芳基、环烷基 、环烯基、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基 ，其中每个所述的R4的芳基烷氧基 、杂芳基烷氧基 、芳基烷基氨基 、杂芳基烷基氨基 、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基和杂环基烷基 任选被1 5个独立选择的R21基团取代；或者R3和R4连接在一起形成稠合的三环系统，其中R3和R4如上文所定义，并且连接R3和R4的环是烷基环、或杂烷基环、或芳基环、或杂芳基环、或链烯基环、或杂链烯基环；R5选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、 CN、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16和 P(O)(OR15)(OR16)；或R5与R1和它们所键连的N一起形成稠合至所述R1环的杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1 5个独立选择的R21基团取代；R6和R7各自独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基 、烷基芳基 、环烷基、环烷基烷基 、杂芳基、杂芳基烷基 、杂环基和杂环基烷基 ，其中每个所述的烷基、链烯基和炔基、芳基、芳基烷基 、烷基芳基 、环烷基、环烷基烷基 、杂芳基、杂芳基烷基 、杂环基和杂环基烷基 独立地任选被1 5个独立选择的R21基团取代；或R6与R1和它们所键连的C一起形成稠合至所述R1环的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1 5个独立选择的R21基团取代；或R6与R7和它们所键连的C一起形成螺环烷基环、螺环烯基环、螺杂环烷基环或螺杂环烯基环，和其中螺环任选被1 5个独立选择的R21基团取代；R15A和R16A独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R18)q 烷基、(R18)q 环烷基、(R18)q 环烷基烷基、(R18)q 杂环基、(R18)q 杂环基烷基、(R18)q 芳基、(R18)q 芳基烷基、(R18)q 杂芳基和(R18)q 杂芳基烷基，其中q是1 5，并且每个R18是独立选择的；R15、R16和R17独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基环烷基、芳基杂环基、(R18)q 烷基、(R18)q 环烷基、(R18)q 环烷基烷基、(R18)q 杂环基、(R18)q 杂环基烷基、(R18)q 芳基、(R18)q 芳基烷基、(R18)q 杂芳基和(R18)q 杂芳基烷基，其中q是1 5，并且每个R18是独立选择的；或每个R18独立地选自烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、芳基炔基、 NO2、卤代、杂芳基、HO 烷氧基烷基、 CF3、 CN、烷基 CN、 C(O)R19、 C(O)OH， C(O)OR19、 C(O)NHR20、 C(O)NH2、 C(O)NH2 C(O)N(烷基)2、 C(O)N(烷基)(芳基)、 C(O)N(烷基)(杂芳基)、 SR19、 S(O)2R20、 S(O)NH2、 S(O)NH(烷基)、 S(O)N(烷基)(烷基)、 S(O)NH(芳基)、 S(O)2NH2、 S(O)2NHR19、 S(O)2NH(杂环基)、 S(O)2N(烷基)2、 S(O)2N(烷基)(芳基)、 OCF3、 OH、 OR20、 O 杂环基、 O 环烷基烷基、 O 杂环基烷基、 NH2、 NHR20、 N(烷基)2、 N(芳基烷基)2、 N(芳基烷基) (杂芳基烷基)、 NHC(O)R20、 NHC(O)NH2、 NHC(O)NH(烷基)、 NHC(O)N(烷基)(烷基)、 N(烷基)C(O)NH(烷基)、 N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、 NHS(O)2R20、 NHS(O)2NH(烷基)、 NHS(O)2N(烷基)(烷基)、 N(烷基)S(O)2NH(烷基)和 N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或或者，在相邻碳上的两个R18部分可以连接在一起形成R19是烷基、环烷基、芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；R20是烷基、环烷基、芳基、卤代取代的芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R21基团独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基(即杂环烷基)、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、 CN、 OR15、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 P(O)(CH3)2、 SO(＝NR15)R16 、 SF5、 OSF5、 Si(R15A)3(其中每个R15A是独立选择的)、 SR15、 S(O)N(R15)(R16)、 CH(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 烷基 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 R15、 CH2N(R15)(R16)、 N(R15)S(O)R16A、 N(R15)S(O)2R16A、 CH2 N(R15)S(O)2R16A、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 S(O)R15A、＝NOR15、 N3、 NO2、 S(O)2R15A、 O N＝C(R15)2(其中每个R15是独立选择的)和 O N＝C(R15)2，其中所述R15基团与它们所键连的碳原子一起形成5 10元环，并且其中所述环任选含有1 3个杂原子，所述杂原子独立地选自 O 、 S 、 S(O) 、 S(O)2 和 NR21A；每个R21A独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、 OR15、 CN、 烷基 (R15)(R16)、 CH(R15)(R16)、 CH2 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 R15； CH2N(R15)(R16)、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 CH2 N(R15)S(O)2R16A、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 C(R15)＝NOR16、 S(O)R15A； S(O)(OR15)、 S(O)2(OR15)、 S(O)2R15A、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 N(R15)S(O)R16A、 N(R15)S(O)2R16A、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 N3、 NO2、 P(O)(CH3)2、 SO(＝NR15)R16 、 SF5和 OSF5；每个R21B基团独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤代、 OR15、 CN、 烷基 (R15)(R16)、 CH(R15)(R16)、 CH2 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 R15、 CH2N(R15)(R16)、 C(O)R15、 C(O)OR15、 C(O)N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 CH2 N(R15)S(O)2R16A、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 C(R15)＝NOR16、 SR15； S(O)R15A； S(O)(OR15)、 S(O)2(OR15)、 S(O)2R15A、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 N(R15)S(O)R16A、 N(R15)S(O)2R16A、 N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 N3、 NO2、 P(O)(CH3)2、 SO(＝NR15)R16 、 SF5、 OSF5和 Si(R15A)3，其中每个R15A是独立选择的；每个烷基、环烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、链烯基和炔基R21、R21A和R21A基团任选被1 5个独立选择的R22基团取代，其中每个R22基团独立地选自烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代、 CF3、 CN、 OR15、 C(O)R15、 C(O)OR15、 烷基 C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、 SR15、 S(O)N(R15)(R16)、 S(O)2N(R15)(R16)、 C(＝NOR15)R16、 P(O)(OR15)(OR16)、 N(R15)(R16)、 烷基 N(R15)(R16)、 N(R15)C(O)R16、 CH2 N(R15)C(O)R16、 N(R15)S(O)R16、 N(R15)S(O)2R16、 CH2 N(R15)S(O)2R16、 N(R15)S(O)12N(R16)(R17)、 N(R15)S(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)、 N(R15)C(O)OR16、 CH2 N(R15)C(O)OR16、 N3、＝NOR15、 NO2、 S(O)R15A和 S(O)2R15A；和条件是，当R3是芳基并且R1包含5或6 元芳基或杂芳基环时，则所述5或6 元芳基或杂芳基环未被R21基团取代，所述R21基团选自下列部分 O (5或6元芳基)、 S (5或6元芳基)、 S(O)2 (5或6元芳基)、 N(R15) (5或6元芳基)、 C(O) (5或6元芳基)、 烷基 (5或6元芳基)、 O (5或6元杂芳基)、 S (5或6元杂芳基)、 S(O)2 (5或6元杂芳基)、 N(R15) (5或6元杂芳基)、 C(O) (5或6元杂芳基)和 烷基 (5或6元杂芳基)。FPA00001190156100011.tif,FPA00001190156100012.tif,FPA00001190156100041.tif,FPA00001190156100051.tif,FPA00001190156100071.tif
2.权利要求1的化合物，其中R3选自
3.权利要求2的化合物，其中式⑴化合物中存在至少一个选自_SF5、-OSF5 和-Si (R15a) 3的基团(其中每个R15a是独立选择的)。
4.权利要求1的化合物，其中R4选自lgg_13gg。
5.权利要求2的化合物，其中R4选自lgg_13gg。
6.权利要求1的化合物，其中R4-R3部分选自lbb-40bb。
7.权利要求1的化合物，其中R1选自
8.权利要求1的化合物，其中R1选自
9.权利要求1的化合物，其中R1是被1-3个独立选择的R21部分取代的苯基，其中至少 一个 R21 部分选自-SF5, -OSF5 和-Si (R15a) 3。
10.权利要求1的化合物，其中R1是被1-3个独立选择的R21部分取代的苯基，其中至 少一个R21部分选自-SF5和-0SF5。
11.权利要求1的化合物，其中L选自
12.权利要求1的化合物，其中R4-R3-部分是
13.权利要求7的化合物，其中R4-R3-部分是H3CO
14.权利要求8的化合物，其中R4-R3-部分是
15.权利要求11的化合物，其中R4-R3-部分是
16.权利要求1的化合物，其中所述R3选自芳基和被1-3个独立选择的R21基团取代的 芳基，和所述R9基团选自杂芳基和被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基。
17.权利要求1的化合物，其中(1)所述R3选自苯基和被一个R21基团取代的苯基， 和⑵所述R4是被一个R21基团取代的咪唑-1-基。
18.权利要求1的化合物，其中R4-R3-部分选自
19.
20.权利要求1的化合物，其中-L-R1部分选自
21.权利要求1的化合物，其中L是-C(R3) (R4)-，其中R3和R4独立地选自H和烷基。
22.权利要求1的化合物，其中L是-C(R6)(R7)-，其中R6与R1和它们所键连的碳一起 形成稠合至所述R1环的环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1-5个 独立选择的R21基团取代。
23.权利要求1的化合物，其中L是-N(R5)-，R5与R1和它们所键连的氮一起形成稠合 至所述R1环的杂环烷基或杂环烯基环，所述稠合环任选被1-5个独立选择的R21基团取代。
24.权利要求1的化合物，其中R3是被1-3个独立选择的R21基团取代的吡啶基，R4是 被1-3个独立选择的R21基团取代的杂芳基。
25.权利要求1的化合物，其中R1是被1-3个独立选择的R21基团取代的苯基，其中所和`19.权利要求1的化合物，其中R4-R3-部分选自烷基^sbrpN, fiCjSr sss>烷基 H —和FVA^XN这￡烷S^SVJ-述R21基团是卤代。
26.权利要求1的化合物，其中L选自
27.权利要求1的化合物，其中-L-R1部分是ο
28.权利要求1的化合物，其中稠合环㈧和⑶选自1A-4A、Al.2-A22. 2和 A24. 2-A28. 2。
29.权利要求1的化合物，其中式(I)化合物是选自式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE) 化合物的化合物。
30.权利要求28的化合物，其中式(I)化合物是选自式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE) 化合物的化合物。
31.权利要求1的化合物，其中式⑴化合物是选自化合物5.1,8. 1、11. 1和A1-A28的 化合物。
32.权利要求1的化合物，其呈纯的和分离形式。
33.权利要求31的化合物，其呈纯的和分离形式。
34.权利要求31的化合物的药学可接受的盐。
35.权利要求31的化合物的溶剂合物。
36.权利要求31的化合物的药学可接受的酯。
37.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
38.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求31的化合物和药学可接受的载体。
39.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物，药学可接受的载体，以及 有效量的一种或多种其它药学活性药物，所述药物选自(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的 药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉 积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制Y分泌酶的药物。
40.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求31的化合物，药学可接受的载体，以及 有效量的一种或多种其它药学活性药物，所述药物选自(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的 药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样β蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物，(C)用于治疗神经变性疾病的药物，和(d)用于抑制Y分泌酶的药物。
41.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物，药学可接受的载体，以及 有效量的一种或多种BACE抑制剂。
42.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求31的化合物，药学可接受的载体，以及 有效量的一种或多种BACE抑制剂。
43.药物组合物其(1)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物 或酯，和至少一种药学可接受的载体，或(2)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物 或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种其它药学活性药物，所述药 物选自(a)用于治疗阿尔茨海默氏病的药物，(b)用于抑制淀粉样蛋白质(例如，淀粉样 β蛋白)在神经组织之中、之上或周围沉积的药物，(c)用于治疗神经变性疾病的药物，和 (d)用于抑制Y分泌酶的药物，或(3)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物 或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂，(4)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物 或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或(5)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学可接受的载体， 以及有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，或(6)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物 或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗 齐U、胆碱酯酶抑制剂、Y分泌酶抑制剂、Y分泌酶调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非留族抗 炎药、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、抗淀粉样蛋白抗体、维生素E、烟碱乙酰胆碱受体激 动剂、CBl受体反向激动剂或CBl受体拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌剂、组胺H3拮抗剂、 AMPA激动剂、PDE4抑制剂、GABAA反向激动剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、糖原合酶激酶β抑 制剂、α分泌酶活性促进剂、PDE-IO抑制剂和胆固醇吸收抑制剂，或(7)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学可接受的载体， 以及有效量的一种或多种BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、 Y分泌酶调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非留族抗炎药、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、 抗淀粉样蛋白抗体、维生素Ε、烟碱乙酰胆碱受体激动剂、CBl受体反向激动剂或CB 1受体 拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌剂、组胺Η3拮抗剂、AMPA激动剂、PDE4抑制剂、GABAA反向 激动剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、糖原合酶激酶β抑制剂、α分泌酶活性促进剂、PDE-IO抑 制剂和胆固醇吸收抑制剂，或(8)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物 或酯，和至少一种药学可接受的载体，以及有效量的盐酸多奈培齐，或(9)包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，和至少一种药学可接受的载体， 以及有效量的盐酸多奈培齐。
44.一种调节Y分泌酶的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种 权利要求1的化合物。
45.一种治疗一种或多种神经变性疾病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效 量的一种或多种权利要求1的化合物。
46.一种抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上或周围沉积的方法，包含给予需要这种 治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物。
47.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种 或多种权利要求1的化合物。
48.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种 或多种权利要求31的化合物。
49.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的权利 要求1的化合物。
50.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的权利 要求31的化合物。
51.一种(a)调节Y分泌酶，(b)治疗一种或多种神经变性疾病，(c)抑制淀粉样蛋白 在神经组织之中、之上或周围沉积，或(d)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这 种治疗的患者(1)有效量的权利要求1的化合物，和(2)有效量的一种或多种其它药学活性成分，其选自BACE抑制剂、毒蕈碱拮抗剂、胆 碱酯酶抑制剂、Y分泌酶抑制剂、Y分泌酶调节剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非留族抗炎药、 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、抗淀粉样蛋白抗体、维生素E、烟碱乙酰胆碱受体激动剂、 CBl受体反向激动剂或CBl受体拮抗剂、抗生素、生长激素促分泌剂、组胺H3拮抗剂、AMPA 激动剂、PDE4抑制剂、GABAA反向激动剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、糖原合酶激酶β抑制剂、 α分泌酶活性促进剂、PDE-IO抑制剂和胆固醇吸收抑制剂。
52.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的权利 要求1的化合物，以及有效量的一种或多种选自A β抗体抑制剂、Y分泌酶抑制剂和β分 泌酶抑制剂的化合物。
53.一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的权利 要求1的化合物，以及有效量的一种或多种BACE抑制剂。
54.一种下列方法(1)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权 利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种胆碱酯酶，或(2)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权 利要求1的化合物，和与其结合的有效量的盐酸多奈培齐，或(3)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的 化合物，和与其结合的有效量的一种或多种胆碱酯酶，或(4)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的 化合物，和与其结合的有效量的盐酸多奈培齐，或(5)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的利凡斯的明，或(6)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的他克林，或(7)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的Tau激酶抑制剂，或(8)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种选自GSK3i3抑制剂、cdk5抑制 齐U、ERK抑制剂的Tau激酶抑制剂，或(9)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种抗Aβ疫苗，或(10)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种APP配体，或(11)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种向上调节胰岛素降解酶和/或 脑啡肽酶的药物，或(12)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种降低胆固醇的药物，或(13)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种选自阿托伐他汀、氟伐他汀、洛 伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀和依泽替米贝的降低胆固醇 的药物，或(14)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种贝特类(fibrates)药物，或(15)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或 多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种选自氯贝特、氯贝胺、依托贝 特、氯贝酸铝的贝特类药物，或(16)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种LXR激动剂，或(17)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种LRP模拟物，或(18)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂，或(19)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种烟碱受体激动剂，或(20)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种H3受体拮抗剂，或(21)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，或 (22)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种hsp90抑制剂，或(23)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种ml毒蕈碱受体激动剂，或(24)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种5-HT6受体拮抗剂mGluRl或 mGluR5正性别构调变剂或激动剂，或(25)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种mGluR2/3拮抗剂，或(26)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或 多种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种可以减少神经炎症的抗炎药 物，或(27)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种前列腺素EP2受体拮抗剂，或(28)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种PAI-I抑制剂，或(29)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种可以诱导Αβ外流的药物，或(30)治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包含给予需要这种治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，和与其结合的有效量的gelsolin，或(31)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要 求1的化合物，或 (32)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合 物，或(33)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要 求1的化合物，和与其结合的有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，(34)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利 要 求1的化合物，和与其结合的有效量的盐酸多奈培齐，或(35)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合 物，和与其结合的有效量的一种或多种胆碱酯酶抑制剂，(37)治疗唐氏综合征的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的权利要求1的化合 物，和与其结合的有效量的盐酸多奈培齐，或(38)治疗轻度认知损伤的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物，或(39)治疗青光眼的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1 的化合物，或(40)治疗大脑淀粉样血管病的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种 权利要求1的化合物，或(41)治疗中风的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的 化合物，或(42)本发明还提供了治疗痴呆的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多 种权利要求1的化合物，或(43)治疗小神经胶质细胞增生(microgliosis)的方法，其包含给予需要治疗的患者 有效量的一种或多种权利要求1的化合物，或(44)治疗脑炎的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利要求1的 化合物，或(45)治疗嗅觉功能丧失的方法，其包含给予需要治疗的患者有效量的一种或多种权利 要求1的化合物。
55.试剂盒，其包含在单一包装中在分开的容器里的用于联合使用的药物组合物，其中 一个容器包含处于药学可接受的载体中的有效量的权利要求1的化合物，另一个容器包含 有效量的其它药学活性成分，权利要求1的化合物和其它药学活性成分的结合数量有效用 于(a)治疗阿尔茨海默氏病，或(b)抑制淀粉样蛋白在神经组织之中、之上和周围沉积，或 (c)治疗神经变性疾病，或(d)调节γ分泌酶的活性。
全文摘要
本发明提供了作为γ分泌酶调节剂的新化合物。该化合物具有式(I)结构，其中R2是式(II)的稠合双环。还公开了调节γ分泌酶活性的方法和使用式(I)化合物治疗阿尔茨海默氏病的方法。
文档编号C07D491/04GK101939312SQ200880126397
公开日2011年1月5日 申请日期2008年12月4日 优先权日2007年12月6日
发明者A·帕拉尼, J·秦, R·G·阿斯拉尼安, W·J·格林李, X·黄, Z·朱 申请人:先灵公司