专利名称：作为γ分泌酶调节剂的新的取代的双环三唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作Y分泌酶调节剂的新的取代的吲唑和氮杂-吲唑衍生物。本发明还涉及制备此类新的化合物的方法，包含所述化合物作为活性成分的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。
背景技术：
阿尔茨海默氏病(AD)是一种特征是丧失记忆，识别及行为稳定性的进行性神经退行性疾病。AD折磨6-10%超过65岁的人群且超过85岁的人群高达50%。这是痴呆症的主要原因和仅次于心血管疾病及癌症之后的第三大死亡原因。目前对于AD无有效的治疗。在美国涉及AD的总净成本每年超过一千亿美元。 AD没有一个简单的病因，但是，其与某些风险因素相关，所述风险因素包括(I)年龄，(2)家族史和(3)头部创伤；其它因素包括环境毒素及低教育程度。在边缘和大脑皮质的特定神经病理学病变包括由磷酸化τ蛋白组成的细胞内神经原纤维缠结及淀粉样β肽纤维聚集的细胞外沉积(淀粉样蛋白斑)。淀粉样蛋白斑的主要成分是不同长度的淀粉样β (Α- β，Abeta或Αβ)肽。其一种为A β 1-42-肽(Abeta_42)的变体，据认为是淀粉样蛋白形成的主要致病因子。另一种变体是Αβ 1-40-肽(Abeta-40)。Αβ是前体蛋白的蛋白分解产物，β淀粉样前体蛋白(β -APP或APP)。AD的家族，早发性常染色体显性遗传形式在β -淀粉样前体蛋白(β -APP或APP)及在早老蛋白(presenilin proteins) I和2中与错义突变相关。在部分患者中,迟发性形式的AD与载脂蛋白E (ApoE)基因的特定等位基因相关，以及与最近在α 2-巨球蛋白中突变的发现相关，这种突变可能与至少30%的AD人口相关。尽管此异质性，全部形式的AD显示出类似的病理结果。遗传分析提供逻辑性治疗AD方法的最佳线索。迄今发现的全部突变，影响生产称为Abeta-肽(Αβ)特别是α β 42的淀粉样蛋白肽(amyloidogenicpeptides)的数量或质量，并提供AD的“淀粉样蛋白级联假设”的强烈支持(Tanzi andBertram, 2005, Cell 120, 545)。Aβ肽产生及AD病理之间的可能关连，强调需要更加了解Αβ生产的机制并强力保证在调节Aβ水平的医疗方法。Αβ肽的释放通过至少两种蛋白水解活性调节，分别称为在Αβ肽的端(Met-Asp键)及C-端(残基37-42)的β-和Y-分泌酶裂解。在分泌途径中，有证据证明β -分泌酶先裂解，导致s-APP β (s β )的分泌及11 kDa膜结合的羧基端片段(CFT)的保留。认为后者在Y-分泌酶裂解后会产生A β肽。较长的同工型A β 42的量，在特定蛋白(早老蛋白)中带有某些突变的患者中选择性地增加，而且这些突变是与早发性家族AD相关。因此，许多研究者都相信A β 42是AD的发病机制的主要原因。现在已经清楚，Y-分泌酶活性不能归因于单一蛋白质，事实上是与不同的蛋白质的组装相关。伽马(Y)-分泌酶活性位于含有至少四种成分的多重蛋白质复合物中早老蛋白(PS)杂二聚体，呆蛋白，aph-Ι和pen-2。PS杂二聚体由前体蛋白质经由内切蛋白水解产生的氨基-及羧基端PS片段。催化剂位点的两个天冬氨酸是位于此杂二聚体的界面。呆蛋白最近被提议作为Y-分泌酶-基质受体起作用。Y-分泌酶的其它成员的功能尚不知道，但是其全都是活性是所需的(Steiner, 2004. Curr. Alzheimer Research 1(3):175-181)。据此，虽然第二个裂解步骤的分子机制迄今仍是难以捉摸，在寻找用于治疗AD的化合物中，Y -分泌酶-复合物变成首要目的之一。
针对AD的Y -分泌酶，已经提出多种策略，包括直接针对催化位点，研发底物专一性的抑制剂及Y -分泌酶活性的调节剂(Marjaux et al.，2004.当今药物开发治疗策略(Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies),第 I 卷，1-6)。因此，描述了多种以分泌酶作为标靶的化合物(Larner，2004.阿尔茨海默氏病患者中作为治疗靶标的分泌酶(Secretases as therapeutics targets in Alzheimer’s disease: patents) 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420)。事实上，此发现经由生化研究证实，其中某些非类固醇抗炎药物(NSAIDs)对Y-分泌酶的效应得到证明(US 2002/0128319 ;Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112，440)。使用NSAIDs预防或治疗AD的潜在限制是其环氧合酶(COX)的抑制活性，其可导致不要的副作用，及其低 CNS 渗透(Peretto et al. , 2005, J. Med. Chem. 48，5705-5720)。最近，NSAID R-氟比洛芬(flurbiprofen), —种缺乏Cox-抑制活性及相关胃毒性的对映体，在大的第三期试验中失败，因为与接受安慰剂的患者比较，该药物未明显改善患者的思考能力及进行日常活动的能力。W0-2009/103652涉及作为A β的调节剂的1Η-1，2，4-三唑-3-胺衍生物； W0-2009/032277涉及用作Y分泌酶调节剂的杂环化合物；
W0-2009/050227涉及用于抑制β淀粉样肽降低的哒嗪衍生物；
W0-2004/110350涉及噻唑基衍生物及其在Αβ调节中的用途；
W0-2010/010188涉及[1，2，4]三唑并_[l，5_a]吡啶化合物，包括可用于治疗退化
性关节疾病和炎性疾病的5-(4-甲氧基苯基)-N-[4-(5-噁唑基)苯基]-[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-2-胺、5-(4-甲氧基苯基)-ΛΗ4_(3-吡啶基)苯基]_[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-胺及5-(4-甲氧基苯基)[6-(1H-吡唑-4-基)_3_吡啶基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]-吡啶-2-胺；
W0-2010/098495涉及作为AD治疗剂的咪唑基吡嗪衍生物；
以及W0-2010/083141涉及用于降低β淀粉样蛋白产生的双环化合物。对于可调节Y -分泌酶活性，因而开启新的途径用于治疗AD的新化合物有强烈的需求。本发明的目的是克服或改善至少一个现有技术的缺点，或提供有用的替代。因此本发明的目的是提供这样的新的化合物。发明简述
已发现本发明化合物可用作Y分泌酶调节剂。根据本发明的化合物及其药学上可接受的组合物，可以用于治疗或预防AD。本发明涉及新的式⑴化合物
权利要求
1.一种式(I)化合物
2.权利要求I的化合物，其中 Het1 为具有式(a_l)、(a_2)、(a_3a)或(a_4)的杂环，
3.权利要求I的化合物，其中 Het1 为具有式(a_l)、(a_2)、(a_3a)或(a_4)的杂环，
4.权利要求I的化合物，其中 Het1为具有式(a_l)、(a-2)或(a_3)的杂环； R3为Ch烷基； R4为氢； R5为氢或CV4烧基； R6为氢或CV4烧基； R7a为氢或Cu烧基； R7b为氢、C1^4烷基氧基或任选被一或多个卤代取代基取代的Cy烷基； R7c为氢或Cy烷基； Xa为CH或N ; Xb为 O; A1为CR9 ;其中R9为氢、代或CV4烷基氧基； A2为CH或N ;A3 和 A4 为 CH ; L1为羰基、NR'NH-(C=O)或(C=O)-NH ;其中R10为氢或C1^烷基； R1和一L2-R2共同形成一个二价基团一R1-R2-L2--,其中一R1-R2-L2--选自—CH=CH-CH=C (芳基 D—、—CH=CH-N=C (芳基 D—、—CH=CH-C (C^4 烧基)=C (芳基 O—、一(CH2)2-CH2-OK 芳基 O—、-(CH2)烷基)-CH (芳基 O—、一 (CH2) 2_NR14_CH (芳基 O—、一 (CH2) 2_0_CH (芳基 O—、一CH=CH-C (芳基:)=CH一、一CH=CH-CH =C (I-喊淀基)—和一(CH2) 2_CH(芳基 O -CH2—； 其中I-哌啶基可被一或多个三氟甲基取代； 其中R14为氢、CV4烷基羰基或Cy烷基； 芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代卤代、C1^4烷基氧基、NRlleR12e及任选被一或多个卤代取代基取代的CV4烷基； Rlle为氢或Cu烧基； 各R12e独立地为氢或CV4烧基。
5.权利要求I的化合物，其中 Het1为具有式(a_l)、(a~2)或(a_3a)的杂环； R3为Ch烷基； R4> R5和R6各自独立地为氢或Cy烷基； R7a为氢或Cu烧基； R7b和P各自独立地为氢或CV4烷基； Xa为CH或N ; Xb为 O; A1为CR9 ;其中R9为氢、代或CV4烷氧基； A2、A3和A4各自独立地为CH或N ; ill提是A1、A2、A3和A4中最多有_■个为N ;； L1为NR'羰基或(C=O)-NH ;其中R10为氢或C1^4烷基； R1和一L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)的二价基团一R1-R2-L2--； —(CH2) m_n-Y-(CH2) n—(b-1)； —(CH2) n-Y- (CH2) m_n—(b-2)； -CH=CH-CH=CH-(b-3)； -CH=CH-N=CH-(b-4)； 其中(b-1)或(b-2)可在一个碳原子上被一个芳基1取代基取代； 其中(b-3)或(b-4)可在可能时被一个芳基1取代基取代； Y代表直接键、O或NR14 ;其中R14为氢、Cy烷基羰基或CV4烷基； m代表3或4 ; η代表I ; 芳基1代表苯基，其任选被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代卤代、C1^4烷氧基及任选被一或多个齒代取代基取代的Cy烷基。
6.权利要求I或2的化合物，其中 R1和一L2-R2共同形成一个具有式(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)或(b-5)的二价基团一R1-R2-L2--； 其中(b-Ι)或(b-2)可含有一个不饱和键；其中(b-1)、(b-2)或含有一个不饱和键的基团可于一或多个碳原子上被一个或在可能时被二个各自独立地选自下列的取代基取代芳基\ (C=O)-芳基\0-芳基1AR13d-芳基\ (V4烷基羰基、卤代、羟基及任选被一或多个卤代取代基取代的CV4烷基； 其中(b-3)、(b-4)或(b-5)可在可能时被一或多个各自独立地选自下列的取代基取代芳基\ I-哌啶基、I-吡咯烷基、4-吗啉基、(C=O)-芳基\0-芳基1AR13f-芳基1Xy烷基羰基及任选被一或多个齒代取代基取代的CV4烷基； 其中所述I-哌啶基、I-吡咯烷基或4-吗啉基可被一或多个三氟甲基取代。
7.权利要求1、2、3、4或5的化合物，其中 R1和一L2-R2共同形成一个选自下列的二价基团一R1-R2-L2-- — (CH2) 3_CH (芳基—、一(CH2) 2_NH_CH (芳基 O —、一 (CH2) 2_N (CH3) _CH (芳基 O —、一 (CH2) 2_N (COCH3) _CH (芳基 O ―、— (CH2) 2-0-CH (芳基 O ―、-CH=CH-CH=C (芳基 O —和一CH=CH-N=C (芳基 O ―。
8.权利要求I的化合物，其中 Het1 为具有式(a_l)、(a~2) > (a_3a)或(a_4)的杂环，
9.权利要求1、2、3或5的化合物，其中 A1为CR9 ;其中R9为氢、卤代或CV4烷基氧基；Α2为CH或N ;且A3和A4为CH0
10.权利要求I的化合物，其中所述化合物为 5，6，7，8-四氢-Λ/- [4- (2-甲基-4-吡啶基)苯基]-8- [2-(三氟甲基)苯基]-[I，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-胺， 8-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-#-[4-(2-甲基_4_吡啶基)苯基]_[1，2，4]三唑并[I, 5-a]卩比唳-2-胺,或 8-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-#-[3-甲氧基-4-(2-甲基_4_卩比啶基)苯基]-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]吡啶-2-胺， 其立体异构形式，或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
11.一种药用组合物，其包含药学上可接受载体及作为活性成分的、治疗有效量的如权利要求I至10中任一项定义的化合物。
12.权利要求I至10中任一项定义的化合物，其作为药物。
13.权利要求I至10中任一项定义的化合物，其用于治疗或预防选自下列的疾病或病症阿尔茨海默氏病、创伤性脑损伤、轻度认知障碍、衰老、痴呆、路易氏体痴呆、淀粉样蛋白脑血管病变、多发脑梗死性痴呆、拳击手痴呆、唐氏综合征、与帕金森氏病有关的痴呆和与β-淀粉样蛋白有关的痴呆。
14.权利要求书13的化合物，其中该疾病为阿尔茨海默氏病。
15.权利要求I至10中任一项的化合物在制备供调节Y-分泌酶活性的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的取代的双环三唑衍生物，其中Het1、R1、R2、A1、A2、A3、A4、L1和L2具有权利要求书中所定义的意义。本发明的化合物可用作γ分泌酶调节剂。本发明进一步涉及制备这样的新的化合物的方法、包含所述化合物作为活性的药用组合物，以及所述化合物作为药物的用途。
文档编号A61P25/28GK102803261SQ201180005933
公开日2012年11月28日 申请日期2011年1月12日 优先权日2010年1月15日
发明者M.A.J.德克莱茵, S.F.A.范布兰特, H.J.M.吉森, D.J-C.贝特洛, D.奥尔里希 申请人:杨森制药公司