优选地，所述"活性成分与聚合物赋形剂"重量比包括在1. 5至4的范围。合适的"活性成 分/聚合物赋形剂"重量比是，例如，约2. 3的重量比。
[0106] 在特定实施方式中，根据本发明的共微粉化物可以包含另外的赋形剂。这种另外 的赋形剂可以使得有可能增强所述聚维酮或交聚维酮对乙酸乌利司他的溶出性质的作用。 这种赋形剂可以选自普遍用于盖伦物并可通常通过碾磨经受共微粉化的表面活性剂。
[0107] 术语"固体表面活性剂"意在表示在环境温度、即通常约20°C下是固体的表面活性 剂。在特定的有利实施方式中，所述表面活性剂具有高熔点，优选超过50°C并且甚至更优选 超过KKTC。所述表面活性剂可以选自Cs-C2。、优选C1(]-C14烷基硫酸盐，及其混合物。
[0108] 在一种有利的实施方式中，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸盐，优选其碱金属 或碱土金属盐，例如钠、镁或钙盐。特别适合于获得根据本发明的共微粉化产物的表面活性 剂是SDS，即十二烷基硫酸钠。因此，在优选实施方式中，所述表面活性剂是十二烷基硫酸 钠。
[0109] 在一种特定实施方式中，所述共微粉化产物包含：
[0110] 活性成分，其选自乙酸乌利司他、17a-乙酰氧基-lie-(4-N-甲基氨基苯 基）-19-去甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮、17a-乙酰氧基-11 - (4-氨基苯基）-19-去 甲孕留-4, 9-二烯-3, 20-二酮、及其混合物，优选为乙酸乌利司他，
[0111] 聚合物赋形剂，其选自交联聚乙烯基吡咯烷酮、非交联聚乙烯基吡咯烷酮及其 混合物，和
[0112] 固体表面活性剂，优选为SDS。
[0113] 所述活性成分和所述表面活性剂之间的重量比通常包括在0. 1至10、优选0. 5至 4的范围中。合适的"活性成分/表面活性剂"重量比是，例如，约1.7的重量比。
[0114] 举例来说，根据本发明的共微粉化物可以以对应于以下重量比的量包含活性成 分、聚合物赋形剂和表面活性剂：
[0115] "活性成分/表面活性剂"重量比为1至2,优选为约1. 7,和
[0116] "活性成分/聚合物赋形剂"重量比为2至4,优选为约2. 5。
[0117] 所述共微粉化产物的粒度测定（即粒度分布）可对UPA溶解度性质有影响。
[0118] 优选所述共微粉化产物的d50小于25ym，优选小于20ym，或甚至小于15ym。
[0119] 小于15ym的d50包括小于12ym、小于11ym、小于10ym、小于9ym、小于8ym、 小于7ym、小于6ym、小于5ym和小于4ym的d50〇
[0120] 还优选所述共微粉化产物的d90小于50ym，或甚至小于40ym。
[0121] 小于40ym的d90包括小于38ym、小于37ym、小于36ym、小于35ym、小 于34ym、小于33ym、小于32ym、小于31ym、小于30ym、小于29ym、小于28ym、小 于27ym、小于26ym、小于25ym、小于24ym、小于23ym、小于22ym、小于21ym、小 于20ym、小于19ym、小于18ym、小于17ym、小于16ym、小于15ym、小于14ym、小于 13ym、小于12ym、小于11ym和小于10ym的d90。
[0122] 在特定实施方式中，根据本发明的共微粉化产物的特征在于它的粒度分布具有：
[0123]-小于20ym、优选小于15ym的d50,和/或
[0124]-小于50ym、优选小于40ym和甚至更优选小于30ym的d90。
[0125] 例如，根据本发明的共微粉化物可以具有小于5ym的d50和/或小于15ym的 d90〇
[0126] 根据本发明的共微粉化物的dlO通常大于0. 05ym。
[0127] 在本发明的上下文中，"小于Xym的d50"表示所述共微粉化物粒子的至少50% 具有小于Xym的尺寸。
[0128] "小于Yym的d90"表示所述共微粉化物粒子的至少90 %具有小于Yym的尺寸。
[0129] 同样，"大于Zym的dlO"表示所述共微粉化物粒子的至少90%具有大于Zym的 尺寸。
[0130] 所述共微粉化产物的粒度测定-即粒度分布，并特别是d90、d50和dlO参数，可通 过本领域技术人员已知的任何方法测定。优选将使用激光衍射。
[0131] 所述共微粉化产物具有改善的活性成分体外溶出性质。在特定实施方式中，根 据本发明的共微粉化产物的特征在于当所述共微粉化产物优选根据欧洲药典（European Pharmacopoeia) § 2. 9. 3经受体外溶出试验时，在45分钟内释放它含有的活性成分的至少 55%〇
[0132] 可利用任何可商购的装置进行所述体外溶出试验。下文中的实施例1给出了测 定根据本发明的共微粉化物的体外溶出率的实施条件。简单地说，在明胶胶囊中放入代表 30mg活性成分的共微粉化物量。然后将该胶囊放入900ml的以胃pH缓冲、包含0. 1%SDS、 在37±0. 5°C下的介质中，并以每分钟50转（rpm)(所述溶出装置叶片的转速）经受搅拌。 可通过分光光度测定法例如在最大吸收波长下监测所述介质中活性成分的溶出。为了本发 明的目的，胃pH通常是1至3的pH。
[0133] "在45分钟内释放活性成分的至少55%"的表述包括在45分钟内释放所述活性 成分的至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%和至少80%。
[0134] 优选地，在45分钟内释放所述活性成分的至少60%。
[0135] 所述共微粉化物产物的特征也可以在于当它经受如前面描述的体外溶出试验时， 在30分钟内释放它含有的活性成分的至少45%。
[0136] 本发明的主题还有制备上述共微粉化产物的方法，所述方法包含下列步骤：
[0137]a)提供选自乙酸乌利司他、乙酸乌利司他代谢物及其混合物的活性成分，
[0138]b)将步骤a)的活性成分与聚合物赋形剂混合，和
[0139]c)将在步骤b)中获得的混合物微粉化，
[0140] 要理解所述活性成分和所述聚合物赋形剂如前面所限定。
[0141] 在步骤a)中提供的活性成分可以是微粉化或非微粉化形式。此外，所述活性成分 可以是无定形的或结晶的。优选地，步骤a)中提供的活性成分是结晶形式。
[0142] 在特定实施方式中，步骤b)还可以包含将所述活性成分与另外的药物赋形剂、优 选表面活性剂混合。可以在所述活性成分与所述聚合物赋形剂混合之前、同时或之后进行 这种混合。可以微粉化或非微粉化形式提供所述另外的药物赋形剂。
[0143] 可以利用可商购的微粉化系统进行微粉化步骤c)。其特别可以是空气喷射式微粉 磨机或或球式微粉磨机。本领域技术人员借助于他们的一般知识和进行例行试验，将能确 定进行步骤c)的条件以便获得具有期望粒度分布的共微粉化产物。举例来说，当利用空气 喷射式微粉磨机进行步骤c)时，本领域技术人员将能改变粉末进料流量和空气喷射压力 以便调节最终共微粉化物的粒度分布。
[0144] 枏据本发明的药物组合物
[0145] 所述共微粉化产物意在主要用于治疗或避孕用途。为了这个目的，可以将其直接 施用或插入施用装置例如阴道环、贴片、子宫内装置或植入物中。
[0146] 通常，将根据本发明的所述共微粉化产物整合到药物组合物中，从而便于其施用。 因此，本发明的另一个主题是这样的药物组合物，所述药用组合物包含如前面限定的共微 粉化产物和至少一种药用可接受赋形剂。
[0147] 本领域技术人员将能根据所述药物组合物的最终形态、期望的施用途径和期望的 活性成分释放性质来选择要与所述共微粉化产物结合的赋形剂。为此，本领域技术人员将 能参考以下参考工作：雷明顿制药科学与实践（Remington:TheScienceandPractice ofPharmacy)(LippincottWilliams&Wilkins;二十一版，2005)，和药用赋形剂手册 (HandbookofPharmaceuticalsExcipients)，美国药物协会（AmericanPharmaceutical Association)(PharmaceuticalPress;第 6 修订版，2009)。
[0148] 可以通过任何途径，特别是口、颊、鼻、舌下、阴道、子宫内、直肠或透皮途径或者通 过胃肠外途径如通过静脉注射来施用根据本发明的药物组合物和共微粉化物。优选的施用 途径是颊、口、子宫内和阴道途径。
[0149] 根据本发明的药物组合物可以是任何形式，例如是如下形式：片剂、粉末、胶囊、丸 剂、栓剂、阴道栓剂、悬液剂、水剂、酒精或油溶液、糖浆、凝胶、油膏、乳液、冻干剂或口分散 剂。药物组合物的施用途径和盖伦形式可以取决于期望的治疗或避孕效果。
[0150] 在特定实施方式中，可以将根据本发明的药物组合物整合到能够延长活性成分施 用的装置中。尤其可以将所述药物组合物整合到阴道环中、子宫内装置中、贴片如透皮或粘 膜粘着剂贴片中、或植入物如避孕型植入物中。对于适合于实施本发明的阴道环的实例，可 以参考申请W0 2006/10097。
[0151] 在另外的实施方式中，根据本发明的药物组合物是固态形式。优选地，根据本发明 的药物组合物是固体并意在用于口服施用。
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