具有改善的稳定性的鞘内氢吗啡酮溶液的制作方法
【专利说明】具有改善的稳定性的鞘内氢吗啡酮溶液
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请为2013年3月6日提交的在前的美国专利申请序列第13/787,042号的部 分继续，其要求2012年3月7日提交的美国临时申请第61/607, 774号的优先权的权益。
[0003] 发明背景
[0004] 本公开总体而言涉及氢吗啡酮和/或其一种或多种药学上可接受的盐的无菌溶 液，所述溶液基本不含缓冲液和任选地一种或多种其他添加剂。例如，在一方面，本公开涉 及基本不含缓冲液和其他添加剂的无菌盐酸氢吗啡酮溶液。
[0005] 盐酸氢吗啡酮是起麻痹作用的镇痛药，并且其基本用途之一是缓解疼痛。它是一 种半合成的y-阿片样物质激动剂。对盐酸氢吗啡酮的镇痛药效果没有内在限制；例如吗 啡，适当的剂量将减轻甚至最严重的疼痛。氢吗啡酮是4, 5- a -环氧基-3-羟基-17-甲基 吗啡喃-6-酮的通用（USAN)名称（USAN和国际药物名称的USP词典2003)，一种吗啡的衍 生物。它的结构式为：
[0006]
[0007]目前，鞘内盐酸氢吗啡酮是可商购的，为按不含防腐剂的配方包含0. 2%柠檬酸钠 和0. 2%的柠檬酸溶液的10mg/ml溶液的注射剂。
[0008] 氢吗啡酮被用于药品中，作为用于镇痛的吗啡和二乙酰基吗啡的替代物和作为用 于在流感和其他疾病、吸入真菌和其他因素之后因持续支气管刺激引起的干燥的、疼痛的、 阵发性咳嗽情况的第二或第三类起麻痹作用的止咳剂（咳嗽抑制剂），并一般被认为是在 后一类药物中的最强者，并在另一强力的止咳剂海洛因之后很快得到发展，在世界上的大 部分地区和许多完全禁止的国家中被从用于此目的的临床使用中除名。
[0009] 导致形成氢吗啡酮的吗啡的氢化产生了具有较高的脂质溶解度和穿过血脑屏障 的能力的药物并因此产生更快速和完全的中枢神经系统渗透，其结果是氢吗啡酮略微更快 起效，并且在毫克的基础上比吗啡强约八倍及比海洛因强约三倍。有效的吗啡至氢吗啡酮 的转化率可能在患者之间以显著的量变化，其中一些肝酶的相对水平是主要原因；正常人 范围似乎为8:1至略低于4:1。例如，对于8-mg片剂而言具有类似于30mg的硫酸吗啡或类 似的吗啡制剂的效果是并不少见的。
[0010] 目前可用的盐酸氢吗啡酮溶液均包含缓冲液。经常将所述缓冲液添加到组合物中 来调控pH值和/或有助于化合物在溶液中的稳定性。缓冲液的加入可以导致潜在的并发 症，例如毒性或其他副作用、过敏反应和/或形成肉芽肿。另外，使用较少的或不使用缓冲 液将降低制造药物组合物的成本和减少制造复杂性。目前可用的盐酸氢吗啡酮溶液还没有 被批准用于鞘内使用。因此，需要一种不含缓冲液且适于鞘内使用的盐酸氢吗啡酮溶液。令 人惊讶地，已经发现，在水中的盐酸氢吗啡酮以及其他氢吗啡酮盐不需要缓冲剂来保持随 时间的稳定性。
[0011] 此外，近来对脑脊液（CSF)pH的调节的兴趣已经逐渐增加。这种兴趣部分源于这 样一个事实，即在大脑中的胞外液（ECF)pH用作重要的肺换气调控物和脑血流量的主要决 定因素。此外，由于CSF pH已被证明在改变血液的酸碱状态的多种条件中经历了相当大程 度的体内稳态控制，已经作出许多尝试来揭露导致这种控制的生理机制。最后，由于大脑室 (包括ECF)的酸碱代谢可能会影响脑功能至显著程度，CSF pH以及调控它的机制已经成为 神经学家和神经外科学家所关注的问题。CSF通常具有接近7. 3的pH。由于盐酸氢吗啡酮 的鞘内递送是直接注入CSF中，并且期望使所得CSF-氢吗啡酮溶液混合物的pH尽可能接 近7. 3,具有接近7. 3的pH的盐酸氢吗啡酮配制物的注射是吸引人的。有利地，不含缓冲液 的配制物的pH比含缓冲液的配制物更接近于CSF的天然生理pH(5. 0对4. 1)。
[0012] 发明概述
[0013] 在一方面，本公开涉及一种包含氢吗啡酮、其药学上可接受的盐或其组合的无菌 药物溶液，其中所述溶液基本不含缓冲液和任选地一种或多种其他添加剂。在一个特定的 实施方案中，所述溶液包含盐酸氢吗啡酮。
[0014] 本公开的另一方面是一种基本由氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐和水组成 的无菌药物溶液。在一个特定的实施方案中，所述药学上可接受的盐是盐酸氢吗啡酮。
[0015] 本公开的又另一方面是一种由氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐（例如，盐酸 氢吗啡酮）和水组成的无菌药物溶液。
[0016] 本公开的另一方面提供了用于制造药物溶液的方法，所述方法包括（i)将氢吗啡 酮、其药学上可接受的盐或其组合在不存在缓冲液和/或其他添加剂下与无菌水组合，和 (ii)溶解所述氢吗啡酮和/或所述其药学上可接受的盐以形成所述溶液。在一个特定的实 施方案中，所述药学上可接受的盐为盐酸氢吗啡酮。在这个或其他实施方案中，所述方法还 可以包括（iii)在与所述氢吗啡酮和/或所述其药学上可接受的盐组合之前将所述无菌水 用惰性气体鼓泡（sparging)、和/或（iv)在所述氢吗啡酮和/或所述其药学上可接受的盐 溶解于所述无菌水之后将所得的溶液鼓泡。
[0017] 本公开的又另一方面是治疗受试者的疼痛的方法，所述方法包括鞘内施用包含氢 吗啡酮、其药学上可接受的盐或其组合的无菌药物溶液，其中所述溶液基本不含缓冲液和 任选地一种或多种其他添加剂。
[0018] 在下文中更详细地描述了本公开的其他方面。
【附图说明】
[0019] 图1是包含根据示例性实施方案的氢吗啡酮溶液的注射器的示意图。
[0020] 图2是当与输注系统一起使用时所述注射器的示意图。
[0021] 发明详述
[0022] 本公开提供了适于鞘内注射的氢吗啡酮和/或其一种或多种药学上可接受的盐 的无菌溶液。有利地，本公开的氢吗啡酮溶液基本不含缓冲液和任选地一种或多种其他添 加剂，但具有比含缓冲液的配制物更接近于脑脊液的生理pH的pH。还公开了用于制造这样 的氢吗啡酮溶液的方法以及使用所述氢吗啡酮溶液的方法。
[0023] 综述
[0024]本公开是基于氢吗啡酮和/或其一种或多种药学上可接受的盐可以被配制为鞘 内溶液而不需要缓冲液或其他添加剂来使所述溶液的稳定性和所述溶液的pH保持在所需 的范围中的发现。
[0025]如在实施例中所展示，在没有缓冲液或其他添加剂下配制的氢吗啡酮溶液具有比 包含缓冲液的氢吗啡酮溶液的pH更高的pH，并且在延长的储存期间内表现出很少的pH的 变化（如果有任何变化（例如，降低））。由于氢吗啡酮及其盐的鞘内递送经由直接注入CSF 中，并且期望使所得CSF-氢吗啡酮溶液混合物的pH尽可能接近CSF的生理pH (即，约7. 3)， 所以具有接近7. 3的pH的氢吗啡酮溶液的注射是吸引人的。本公开的氢吗啡酮溶液，具有 比含缓冲液的氢吗啡酮溶液更接近于CSF的天然生理pH的pH，因此相比于含缓冲液的氢吗 啡酮溶液提供了意想不到的优势。
[0026]此外，由于本公开的氢吗啡酮溶液旨在用于鞘内施用，因此还期望所述溶液的pH 高至足以防止鞘内施用期间使用的递送栗的腐蚀。因此，本公开的所述溶液具有大于约3 的pH，并且更特别地具有约3至约7或约3. 5至约7的pH。例如，一些实施方案可以具有 约3. 5至约5. 5、或约3. 7至约5. 3、或约3. 9至约5. 1、或约4. 2至约5的pH，而其他实施 方案可以具有约3至约5、或约4至约5、或约4. 5至约5的pH。有利地，无需缓冲液来使本 公开的氢吗啡酮溶液的pH保持在该范围内，即使是在延长的储存期间内。
[0027]如实施例中进一步展示，本公开的溶液还有利地在延长的储存期间内保持其稳定 性并具有低水平的杂质（在本文也称为"副产物"）。因此无需缓冲液或其他的稳定性增强 添加剂来保持所述氢吗啡酮溶液的稳定性。
[0028]因为本公开的氢吗啡酮溶液基本不含缓冲液和任选地一种或多种其他添加剂，相 比于包含缓冲液和/或其他添加剂的氢吗啡酮组合物，潜在的并发症的风险（例如毒性或 其他副作用、过敏反应和/或形成肉芽肿）得到了降低。此外，使用较少的或不使用缓冲液 或其他添加剂降低了制造氢吗啡酮溶液的成本，从而降低了制造复杂性。
[0029] 氢吗啡酮溶液
[0030]本公开提供氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐的无菌溶液。如上所述的药物氢 吗啡酮包含4, 5- a -环氧基-3-羟基-17-甲基吗啡喃-6-酮，并且具有镇痛的性质。如本 文所使用，术语"氢吗啡酮溶液"意图涵盖包含氢吗啡酮、氢吗啡酮的一种或多种药学上可 接受的盐或其组合的溶液。适合的氢吗啡酮盐包括氢吗啡酮的任何水溶性盐，包括选自由 硫酸氢吗啡酮、盐酸氢吗啡酮、氢吗啡酮氯化钠、三氟乙酸氢吗啡酮、盐酸氢吗啡酮缩氨基 硫脲、五氟丙酸氢吗啡酮、氢吗啡酮对-硝基苯基-腙、氢吗啡酮肼、氢溴酸氢吗啡酮、粘酸 氢吗啡酮、氢吗啡酮甲基溴化物、油酸氢吗啡酮、氢吗啡酮n-氧化物、乙酸氢吗啡酮、氢吗 啡酮磷酸氢盐、氢吗啡酮磷酸二氢盐、氢吗啡酮无机盐、氢吗啡酮有机盐、三水乙酸氢吗啡 酮、双（七氟丁酸）氢吗啡酮、双（甲基氨基甲酸）氢吗啡酮、（双-五氟丙酸）氢吗啡酮、 双（吡啶-3-甲酸）氢吗啡酮、双（三氟乙酸）氢吗啡酮、重酒石酸氢吗啡酮、水合氯化氢 吗啡酮及五水硫酸氢吗啡酮组成的组的那些。优选地，本公开的氢吗啡酮溶液包含盐酸氢 吗啡酮。
[0031]在一个实施方案中，本公开的溶液包含氢吗啡酮和/或氢吗啡酮的一种或多种药 学上可接受的盐和无菌水、基本由以上组成、或由以上组成，其中所述药学上可接受的盐是 非盐酸氢吗啡酮的盐。例如，在一个实施方案中，所述溶液包含氢吗啡酮和/或氢吗啡酮的 一种或多种药学上可接受的盐和无菌水、基本由以上组成、或由以上组成，其中所述药学上 可接受的盐选自由硫酸氢吗啡酮、氢吗啡酮氯化钠、三氟乙酸氢吗啡酮、盐酸氢吗啡酮缩氨 基硫脲、五氟丙酸氢吗啡酮、氢吗啡酮对-硝基苯基-腙、氢吗啡酮肼、氢溴酸氢吗啡酮、粘 酸氢吗啡酮、氢吗啡酮甲基溴化物、油酸氢吗啡酮、氢吗啡酮n-氧化物、乙酸氢吗啡酮、氢 吗啡酮磷酸氢盐、氢吗啡酮磷酸二氢盐、氢吗啡酮无机盐、氢吗啡酮有机盐、三水乙酸氢吗 啡酮、双（七氟丁酸）氢吗啡酮、双（甲基氨基甲酸）氢吗啡酮、（双-五氟丙酸）氢吗啡 酮、双（吡啶-3-甲酸）氢吗啡酮、双（三氟乙酸）氢吗啡酮、重酒石酸氢吗啡酮、水合氯化 氢吗啡酮、五水硫酸氢吗啡酮及其组合组成的组。
[0032] 本公开的溶液可以包括氢吗啡酮和/或其一种或多种药学上可接受的盐，其中所 述氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐的总浓度为约lmg/ml或更大，包括例如，约lmg/ml、 约2mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml、约15mg/ml、约20mg/ml或约25mg/ml。通常，所述氢吗啡 酮溶液包含总浓度（即，任何氢吗啡酮及其药学上可接受的盐在所述溶液中的浓度）为约 lmg/ml至25mg/ml、或约2mg/ml至25mg/ml、或约2mg/ml至20mg/ml、或约2mg/ml至15mg/ ml、或约2mg/ml至10mg/ml、或约2mg/ml至5mg/ml、或约5mg/ml至25mg/ml、或约5mg/ml 至20mg/ml、或约5mg/ml至15mg/ml、或约5mg/ml至10mg/ml、或约10mg/ml至15mg/ml的 氢吗啡酮和/或其一种或多种药学上可接受的盐。在某些特定的实施方案中，氢吗啡酮和 其药学上可接受的盐的总浓度为约2mg/ml、约5mg/ml、约10mg/ml或约15mg/ml，其中约 10mg/ml的浓度是优选的。
[0033] 本公开的氢吗啡酮溶液是水性溶液，即，所述氢吗啡酮和/或其药学上可接受的 盐溶解于水中，并且优选地，注射用无菌水（WFI)。如本文所使用，术语"水"或"无菌水"不 涵盖抑菌水（即，包含苯甲醇作为抑菌防腐剂的水）。事实上，在一些实施方案中，除了所述 氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐和水之外再无其他用于形成所得的氢吗啡酮溶液。 [0034] 被包含在本公开的溶液中的氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐和水优选符合 USP质量标准（例如，USP〈1>，注射）。
[0035] 本公开的氢吗啡酮溶液在室温（例如，约20°C)下可以具有与水的粘度类似的粘 度。例如，给定的溶液在室温可以具有约2厘泊（cps)或更低的粘度（例如，约lcps的粘 度）。
[0036] 如先前指出的，鉴于各种考量（例如，栗腐蚀、CSF的pH等），本公开的氢吗啡酮 溶液具有至少约3的pH。通常，所述溶液的pH为约3至约7、或约3. 5至约7、或约3至约 5. 5、或约3. 5至约5. 5、或约3. 7至约5.