3、或约3. 9至约5. 1、或约4. 2至约5、或约3至约 5、或约4至约5、或约4. 5至约5。
[0037] 已经发现本公开的氢吗啡酮溶液甚至在延长的储存期间内仅表现出很少的pH的 变化（如果有任何变化（例如，pH的稍微下降））。例如，所述溶液的pH将通常在约3至 约7的范围内，和或在约3. 5至约5. 5、或约3. 7至约5. 3、或约3. 9至约5. 1、或约4至约 5、或约4. 5至约5的范围内保持至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个 月、至少约1年或至少约2年。优选地，当在这些时间段内储存在约25°C和约60%相对湿 度（RH)、约30°C和约65%RH、或约40°C和约75%RH下时，所述溶液的pH将保持在这些范 围内。在某些示例性实施方案中，当在于约25°C和约60%相对湿度（RH)、约30°C和约65% RH、或约40°C和约75% RH下储存至少约1个月、且优选至少约2个月、至少约3个月、至少 约6个月、至少约1年或至少约2年时，所述氢吗啡酮溶液具有至少约3、并且更优选至少 约4或至少约4. 5的pH。在一些实施方案中，当在⑴约25°C和约60% RH、（ii)约30°C 和约65% RH、或（iii)约40°C和约75% RH下储存约3个月时，所述氢吗啡酮溶液具有至 少约4. 5的pH。
[0038] 缓冲液和其他添加剂
[0039] 本公开氢吗啡酮的溶液基本不含缓冲液和任选地一种或多种其他添加剂，如在下 文中进一步描述和详述。
[0040] 现在已经发现无需缓冲液和其他添加剂来保持本公开氢吗啡酮溶液的pH和/或 稳定性。因为将缓冲液和其他添加剂加入至组合物中可能导致潜在的并发症，例如毒性或 其他副作用、过敏反应和/或形成肉芽肿，所以本公开的氢吗啡酮溶液相比于包含这样的 添加剂的氢吗啡酮溶液具有意想不到的优势。另外，所述溶液不含缓冲液或其他添加剂将 降低制造所述氢吗啡酮溶液的成本，并降低制造复杂性。
[0041] 如本文所使用，"缓冲液"是指用于阻止随时间推移或当进行稀释或加入酸或碱时 的pH的变化的物质。缓冲液可以为例如，被加入溶液中以阻止溶液的酸度或碱度的变化从 而使所述溶液的pH稳定的离子化合物（例如，盐或弱酸或碱）。"缓冲液"还可以是指有助 于保持化合物在溶液中的稳定性的试剂。缓冲液可以包括，举例而言且不限于，磷酸盐，例 如偏磷酸钾、磷酸钾；乙酸盐，例如一碱价乙酸钠；柠檬酸盐，例如柠檬酸钠、无水和脱水柠 檬酸钠以及柠檬酸；无机酸或有机酸的盐；无机碱或有机碱的盐；和本领域普通技术人员 已知的其他缓冲液。本公开的溶液基本不含缓冲液，并优选完全不含缓冲液。
[0042]如本文所使用，"其他添加剂"一般是指并包括可被加入至本公开的溶液中的任何 其他添加剂、组分或试剂，包括已知被包含在药物组合物或溶液-例如氢吗啡酮溶液中的 那些。可任选地不被包含或不被加入至本公开的溶液中的添加剂可以包括但不限于：非氢 吗啡酮或氢吗啡酮的药学上可接受的盐的活性药物成分（"API"）；酸；pH调节剂；防腐剂； 聚合材料；乳化剂；润滑剂；抗氧化剂；悬浮剂；赋形剂（非水）；稀释剂；油；表面活性剂； 盐水；溶剂；金属盐；矿物质；维生素；灭菌剂；和稳定剂。本公开的溶液任选地基本不含一 种或多种这样的加剂，或可以完全不含一种或多种这样的添加剂。在某些实施方案中，所述 溶液基本不含所有这样的添加剂，或可以完全不含所有这样的添加剂。
[0043] 因此，在一方面，本公开的氢吗啡酮溶液基本不含（或完全不含）缓冲液并且也基 本不含（或完全不含）一种或多种下列的其他添加剂：非氢吗啡酮或氢吗啡酮的药学上可 接受的盐的API ;酸；pH调节剂；防腐剂；聚合材料；乳化剂；润滑剂；抗氧化剂；悬浮剂；赋 形剂（非水）；稀释剂；油；表面活性剂；盐水；溶剂；金属盐；矿物质；维生素；灭菌剂；稳定 剂或这些添加剂的任何组合。
[0044]可以不被包含或不被加入至本公开的溶液中的API可以包括阿片样物质和盐、 前药、酯、衍生物或其类似物（非氢吗啡酮及其药学上可接受的盐）。通常，阿片样物质 和阿片样物质衍生物具有结合阿片样物质受体中的活性并且可以包括阿片样物质受体激 动剂或拮抗剂，并且可以包括天然的和合成的化合物两者。阿片样物质或阿片样物质衍 生物的实例包括但不限于吗啡（以及结构上相关的类似物和衍生物）、爱维莫潘、苯并吗 吩类、丁丙诺啡、可待因、6-地索吗啡、双氢吗啡、双氢吗啡酮、双氢可待因酮、3, 6-二乙 酰吗啡、6-亚甲基-双氢吗啡、地芬诺酯、羟蒂巴酚、氧化毒扁豆碱、埃托啡、埃托尼太嗪 (etonitazine)、芬太尼、芬太尼同类物（例如，舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼、 瑞芬太尼、曲芬太尼和米芬太尼）、氢可酮、左芬啡烷、美沙酮、羟吗啡酮、a -羟吗啡酮胺、 尼可吗啡、哌替啶、哌西那朵、他喷他多（tapentadole)、蒂巴因、曲美布汀（trimebutane)、 阿西马多林、布托啡诺、布马佐辛、环佐辛、右美沙芬、强啡肽、依那多林、酮唑辛、纳布啡、纳 咲拉啡、降丁丙诺啡、轻考酮、喷他佐辛、salvinorin A、2_甲氧基甲基salvinorin B及其 乙氧基甲基和氟乙氧基甲基同系物、螺朵林、替氟朵、S啡肽、乙氧基麦托朋、亮氨酸脑啡肽 (leu-enkephalin)、甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin)、帽柱木桐（mitragyna speciosa) (克腊托姆）、帽柱木碱、帽柱木碱-伪D引轻、N-苯乙基-14-降丁丙诺啡、去甲氯氮平、7-螺 茚满基羟吗啡酮、纳洛酮等。
[0045] 可以不被包含或不被加入至本公开的溶液中的API还可以包括其他镇痛药或麻 醉剂，例如布比卡因、利多卡因、可乐定、巴氯芬、柠檬酸芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、氟吡汀、 氯胺酮、扑热息痛、布洛芬、氟比洛芬（fluriprofen)、酮洛芬、扶他林、非那西汀、水杨酰胺 或其药学上可接受的盐。
[0046] 可以不被包含或不被加入至本公开的溶液中的API还可以包括Q-芋螺肽；抗体； 糖蛋白；多沙普仑或其盐；抗炎药（例如，萘普生和吲哚美辛）；抗组胺药（例如，扑尔敏、酒 石酸苯茚胺、马来酸吡拉明、琥珀酸多西拉敏、柠檬酸苯托沙敏、盐酸苯海拉明、异丙嗪、马 来酸溴苯吡胺、马来酸右溴苯、富马酸氯马斯汀和曲普利啶）；镇咳药；祛痰药；解充血药； 抗生素（例如，杀阿米巴药、广谱和中谱性的最终药物、单酰胺菌素和抗病毒剂，如红霉素、 青霉素和头孢菌素和它们的衍生物）；支气管扩张剂；心血管制剂；中枢神经系统药物；免 疫调节剂；免疫抑制剂；甲状腺制剂；类固醇和激素（例如，去甲肾上腺素；ACTH、合成代谢 激素、雄激素与雌激素的组合、雄激素、肾上腺皮质激素和止痛剂、雌激素、糖皮质激素、促 性腺激素、促性腺激素释放激素、人生长激素、抗低血钙激素、尿促性素、甲状旁腺激素、孕 酮、孕激素、孕激素与雌激素的组合、生长抑素样化合物、尿促卵泡素、血管加压素和其他激 素）；及诸如此类。
[0047] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为酸。 酸包括羧酸及其盐。术语"羧酸"是指任何适合的羧酸，通常为一元羧酸、二元羧酸或三元 羧酸，更通常为一元羧酸或二元羧酸，通常为一元羧酸。所述羧酸可以为"低分子量羧酸"， 即具有小于8个碳原子的羧酸。羧酸的实例包括乙酸、乳酸及其盐。
[0048] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为pH 调节剂。如本文所使用，"pH调节剂"是指当加入至组合物时用于增加或减少pH的物质。 这样的调节剂包括例如酸或碱。具体的实例包括但不限于盐酸溶液、氢氧化钠、硫酸盐等。
[0049] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为防 腐剂。防腐剂是众所周知的，并且一般包括用于抑制或阻止微生物活性（包括生长）的化合 物。防腐剂的非限制性实例包括含汞的物质，如硼酸苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季 铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和氯化十六烷基吡啶鑰盐；及诸如此类。防 腐剂的其他实例包括苄索氯铵、苯甲醇、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、硫柳汞和本领域 普通技术人已知的其他防腐剂。
[0050] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为聚 合材料。聚合材料的非限制性实例包括多硫酸化葡萄糖氧基葡聚糖、葡糖氨基葡聚糖、粘多 糖（例如，软骨素，例如硫酸软骨素等；以及透明质酸及其盐，例如透明质酸钠）、纤维素衍 生物（例如，羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等）及其衍生物和其混合物。术 语"聚合材料"包括单独的聚合材料（如以上列出的那些）、两种或两种以上不同的聚合材 料的组合和聚合基质（如W097/11681中所描述的）。
[0051] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为润 滑剂。润滑剂包括但不限于脂肪酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、 维生素E琥珀酸酯等及其组合。
[0052] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为抗 氧化剂。术语"抗氧化剂"是指抑制氧化的试剂并因此用于防止因组合物中的氧自由基或 游离金属的存在而导致的氧化引起的组合物的劣化。这样的化合物包括，举例而言并不限 于，抗坏血酸（维生素0、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚（BHA)、丁基化羟基甲苯 (BHT)、次磷酸（hypophophorous acid)、单硫代甘油、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸 钠、亚硫酸氢钠、维生素E及其衍生物、没食子酸丙酯和本领域普通技术人员已知的其他抗 氧化剂。
[0053] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为表 面活性剂。表面活性剂包括皂类、合成洗涤剂和润湿剂。表面活性剂可以为阳离子表面活性 剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或两性表面活性剂。表面活性剂的实例包括聚山 梨酯80;脱水山梨糖醇单油酸酯；月桂基硫酸钠（十二烷基硫酸钠）；皂类，例如脂肪酸碱 金属盐、铵盐和三乙醇胺盐；阳离子洗涤剂，例如卤化二甲基二烷基铵、卤化烷基吡啶鑰和 乙酸烷基胺；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚和硫酸单甘油酯 和磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚（氧乙烯）_嵌 段-聚（氧丙烯）共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基0 _氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵 盐；润湿剂，例如，甘油、蛋白质和肽；可与水混溶的溶剂，例如二醇类；及其混合物。表面活 性剂的实例还包括磷脂（如蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰 丝氨酸、鞘磷脂、磷脂酰胆碱）、聚乙二醇、聚氧化烯共聚物和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
[0054] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为油。 油的非限制性实例包括获自天然植物油和脂肪、动物油和脂肪和矿物油的简单脂质、衍生 脂质、复杂脂类或这些的混合物。所述油可以是大豆油、橄榄油、芝麻油、蓖麻油、玉米油、花 生油、红花油、葡萄籽油、桉树油、中链脂肪酸酯或低链脂肪酸酯。动物油和脂肪包括但不限 于鱼肝油、海豹油、沙丁鱼油、二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸。矿物油包括但不限于液体 石蜡。
[0055] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为稳 定剂。稳定剂包括起到防止氧化作用的物质，例如，通过控制或困住那些可能会引起氧化的 物质（例如，金属）。稳定剂的实例包括金属-螯合剂，例如乙二胺四乙酸（EDTA)。
[0056] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为金 属盐（例如氯化钾、氯化钠和碳酸锂）；矿物质（例如，铁、络、钼和钾）；或维生素（例如，水 溶性维生素，例如复合维生素B、维生素C、维生素B12和叶酸和兽用配制物）；灭菌剂（例 如，苯甲醇）；及诸如此类。在一个实施方案中，本公开的氢吗啡酮溶液基本不含氯化钠。
[0057] 可以不被包含或不被加入至本公开的氢吗啡酮溶液中的"其他添加剂"可以为乳 化剂、赋形剂、稀释剂、溶剂或悬浮剂。乳化剂、赋形剂、稀释剂、溶剂和悬浮剂是本领域技术 人员众所周知的。具体的实例包括抑菌水，而非如本文所定义的水或无菌水。
[0058] 灭菌和稳宙件
[0059]本公开的氢吗啡酮溶液有利地为无菌的且适合于鞘内注射。虽然不存在绝对的针 对灭菌工艺的FDA标准，但是药物溶液最常使用在约121°C下加热约30分钟的F。的方案灭 菌。虽然这可能是针对热稳定的化合物的有效方法，但是这种做法对于一些热不稳定的活 性药物成分（API)是适得其反的。在这样的情况下，所得的溶液可以是无菌的，但它经常受 到由在灭菌过程中热量的过度使用所带来的不可接受的降解产物增加的困扰。此外，包含