r>[0111] 制诰和储存方法
[0112] 还提供了用于制造本文公开的氢吗啡酮溶液的方法。所述溶液可以通过在不存在 缓冲液和任选地一种或多种其他添加剂下将所需量的氢吗啡酮和/或其药学上可接受的 盐与无菌水组合来制备，并溶解所述氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐以形成本公开的 氢吗啡酮溶液。氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐的这种溶解可以简单地作为所述组合 的结果发生或可以通过使用任何适合的技术混合或搅拌所述氢吗啡酮和/或其药学上可 接受的盐和水来促进。在完全溶解后，所述溶液优选是均质的，并且在所述溶液中几乎没有 或没有检测到或存在未溶解的氢吗啡酮或其药学上可接受的盐（使用本领域中通常已知 的方法）。任选地，可根据需要加入另外的无菌水和/或氢吗啡酮和/或其药学上可接受的 盐并溶解在所述溶液中，以将所述氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐在最终溶液中的浓 度改变至所需的水平。
[0113] 已经发现用于制备氢吗啡酮溶液的氧（包括固有地存在于水中（即，溶解于水中） 的氧）可能会影响最终溶液的稳定性和pH值。更特别地，氧可能增加所述氢吗啡酮和/或 其药学上可接受的盐的降解程度，从而提高所述溶液中的杂质水平。因此，在一些实施方案 中，存在于所述水中的部分或全部氧可以通过将所述水用诸如氩气或氮气的惰性气体鼓泡 而被除去。可以在制造过程中的任何时间点对所述水鼓泡，包括与氢吗啡酮和/或其药学 上可接受的盐组合之前，在所述氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐已经溶解之后，在所 述氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐在所述溶液中的浓度已经通过进一步的加入被调 节之后，或其任何组合。为了减少不想要的氧的存在，在制造过程中以及将所述溶液装入容 器中之前，所述氢吗啡酮溶液可任选地被保持在诸如氩气或氮气的惰性气体覆盖下。此外， 可以将惰性气体加入或注入所述容器的顶部空间中，以进一步将氧从其中净化掉。
[0114] 在制造之后，可以将所述氢吗啡酮溶液无菌地装入诸如安瓿、小瓶或注射器的容 器中。任选地，在无菌地填充所述容器之前，将所述溶液无菌地过滤。在一些实施方案中， 可使用例如〇. 2 ii m无菌过滤器无菌地过滤所述溶液。
[0115] 在一些实施方案中，所述容器可以是有色的。不希望束缚于任何特定的理论，据信 暴露于光可能引起或加速所述氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐的降解，以及因此所述 溶液的变色和杂质的形成。使用有色的容器可以有助于减少溶液暴露于光，从而减少形成 的杂质的量。因此在一些实施方案中，所述容器是有色的容器，例如琥珀色容器。
[0116] 为了减少或消除所述容器和所述氢吗啡酮溶液之间的相互作用，在一些实施方案 中，在填充之前可以对所述容器进行处理以使得所述容器的内部表面为惰性。例如，可以对 容器、特别是玻璃容器进行脱碱以防止或减少溶液和玻璃之间的离子扩散或交换，其可以 导致溶液的pH值随时间改变。可以使用本领域中已知的任何适合的容器处理。在一个特 定的实施方案中，在对容器进行灭菌和无菌填充之前，用硫酸盐（例如硫酸铵）处理所述容 器。
[0117] 在一个实施方案中，所述容器是小瓶。所述小瓶可以由玻璃或塑料制成。它可以 在顶部通过具有压盖（crimp top)的塞子封闭。掀开式盖（flip off top)也可用于任选 的防篡改和/或颜色编码。颜色编码可通过浓度和/或小瓶尺寸完成，从而减少医师失误 并增加给接受者的安全感。可以使用的塞子的类型包括橡胶和塑料。小瓶的尺寸可以是例 如20ml或40ml。在一个实施方案中，所述小瓶是琥珀色小瓶。
[0118] 在其他实施方案中，所述容器是注射器。可以使用本领域中已知的适用于鞘内注 射的任何注射器。一个示例性注射器示于图1中。
[0119] 参照图1，注射器10包含筒体14、带有附加的垫圈12的柱塞11以及鲁尔锁尖 (leur-lock tip) 13。具有两个开口端的筒体14可以由玻璃或塑料制成。注射器10可以具 有不同的尺寸，例如，可具有为5ml、20ml或40ml的尺寸。筒体14的一端被柱塞11封锁， 当分配时柱塞强迫氢吗啡酮溶液（未示出）进入筒体14的另一端的。垫圈12被连接到柱 塞11用于密封筒体14中的溶液。垫圈12可以由橡胶状弹性材料（例如天然橡胶或合成 橡胶）制成。筒体14的分配端由鲁尔锁尖13封锁。鲁尔锁尖13与用于分配所述溶液的 输注系统相匹配。
[0120] 可以用本公开的氢吗啡酮溶液无菌地填充所述注射器，以形成经预填充的注射 器，其可用于填充和再填充用于所述氢吗啡酮溶液的鞘内递送的输注系统。所述经预填充 的注射器可以如下形成，用本公开的氢吗啡酮溶液无菌地填充所述注射器的筒体。然后使 用本领域中已知的任何适合的技术将所述经填充的注射器无菌地密封（例如，封端），以形 成其中不含菌氢吗啡酮溶液的经预填充的注射器。在某些方面，可以随后将所述经预填充 的注射器装入外部包装材料（例如，盒子、密封托盘等）中并作为经包装的经预填充的注射 器出售。
[0121] 因此，还提供了包含本公开的氢吗啡酮溶液的经预填充的注射器，其准备用于将 所述氢吗啡酮溶液立即注射进鞘内空间中或递送至输注系统。由于所述注射器已经包含所 述氢吗啡酮溶液，因此省去了在施用所述溶液或或填充或再填充输注系统之前将所述组合 物抽取或过滤到注射器中的过程。省去这一过程使得填充和再填充输注系统更安全、更方 便，因为医师在将疗法施用于患者时不必抽取和过滤所述溶液，并且还避免了所述溶液被 (例如）来自安瓿的玻璃颗粒、细菌等污染的风险。医师只是打开外部包装来获得准备使用 的经预填充的注射器。
[0122] 所述容器和/或包装可以任选地被贴上标签和/或打上颜色编码，以易于辨认所 述容器的尺寸（例如，容器内的溶液的体积）和/或所述氢吗啡酮溶液在所述容器中的浓 度。可以任选地用使用说明书包装所述容器。
[0123] 如上所论述，氧的存在可以导致所述氢吗啡酮或其盐的氧化、溶液的不稳定性以 及pH的不必要的变化。为了降低所述氢吗啡酮溶液的氧化的几率，诸如氩气或氮气的惰性 气体覆盖可在容器被密封之前被置于整个容器中以置换任何存在的氧。注射器中的氢吗啡 酮溶液的氧化也可通过缺少所述注射器的顶部空间（这限制了包括氧在内的任何气体在 所述注射器内的存在）而被最小化。因此，在另一个实施方案中，所述氢吗啡酮溶液在惰性 气氛（例如，氮气、氩气）下被储存于所述容器内。在一个特定的实施方案中，所述氢吗啡 酮溶液在惰性气氛下被储存于小瓶内。
[0124] 伸用方法
[0125] 本公开的氢吗啡酮溶液可用于促进与众多种病症、病况或疾病中的任一种相关 的疼痛的控制。本公开因此进一步提供治疗受试者的疼痛的方法，所述方法包括将本公 开的氢吗啡酮溶液鞘内施用于需要缓解或预防疼痛的受试者。使用任何已知的技术（例 如，使用药物递送装置，诸如输注系统，或手动直接注射进鞘内空间中）鞘内施用所述溶 液。所述氢吗啡酮溶液是理想地适于与鞘内输注系统一起使用。本公开的溶液适于与本 领域中已知的任何鞘内递送系统一起使用。适合的鞘内药物递送系统是可商购的，并且 包括 MedtronicSynchroMed? 输注系统、SynchroMed? II可编程栗、Johnsonand JohnsonCodmail? 分送栗（divisionpump)和InS，et?.:技术栗（technologiespump) 〇
[0126] -个示例性的鞘内药物递送系统示于图2,其显示了与栗递送系统一起使用的填 充有本公开的氢吗啡酮溶液（未示出）的注射器10。所述递送系统包括用于将注射器连接 到栗21的导管23。所述氢吗啡酮溶液可以从注射器10分配，通过导管23,进入栗21。然 后栗21将所述氢吗啡酮溶液通过第二导管22栗至体内所需的位置。
[0127] 本公开的方法可用于治疗多种不同类型的疼痛。所述疼痛的原因可能是可识别或 无法识别的。如果是可识别的，则疼痛源可能是例如恶性、非恶性、传染、非传染或自身免疫 源。特别感兴趣的是与需要长期疗法的病症、疾病或病况有关的疼痛的控制（例如，慢性疾 病和/或持续性疾病或疾况，其疗法包括数天（例如，约3天至10天）、至数周（例如，约3 或4周至6周）、至数月或数年、长达包括所述受试者的剩余寿命的时间的治疗。目前未罹 患疾病或病况而不是易受这些影响的受试者也可受益于使用本公开的设备和方法的防治 性疼痛控制，例如，在创伤手术之前。适合于根据本公开的疗法的疼痛可包括交替有无痛间 歇的长期疼痛发作，或严重性会变化的基本不间断的疼痛。
[0128] 通常，疼痛可为体因性的、神经性的或心因性的。体因性疼痛可以是肌肉的或骨骼 的（即，骨关节炎、腰骶部背部疼痛、创伤后的、肌筋膜的），内脏的（即，慢性胰腺炎、溃疡、 肠易激），缺血的（即，闭塞性动脉硬化症），或与癌症（例如，恶性的或非恶性的）的发展 相关。神经性疼痛可以由于创伤后的和手术后神经痛导致的，可以与神经病变（即，糖尿 病、毒性等）相关，并且可以与神经卡压、面部神经痛、阴部神经痛、截肢术后、丘脑的、灼痛 和反射交感性营养不良相关。
[0129] 具体的病况、疾病、病症和适合于根据本公开的控制的疼痛源的实例包括但不一 定限于癌症疼痛（例如，转移性或非转移性癌症）、慢性炎症性疾病疼痛、神经性疼痛、手术 后疼痛、医源性疼痛（例如，侵入性手术或高剂量的放射疗法之后的疼痛，例如，涉及导致 使运动自由度衰弱的妥协和大量的慢性疼痛的疤痕组织的形成）、复合型区域疼痛综合征、 难治性背痛（慢性背痛）、软组织疼痛、关节和骨痛、中枢性疼痛、损伤（例如，使人衰弱的 伤害，例如，截瘫、四肢瘫痪等，以及非使人衰弱的伤害（例如，背、颈、脊柱、关节、腿、胳膊、 手、脚等）、关节痛（例如，类风湿性关节炎、骨关节炎、病因未知的关节炎症状等）、遗传性 疾病（例如，镰状细胞贫血）、传染性疾病和所得的综合征（例如，莱姆病（Lymedisease)、 艾滋病等）、慢性头痛（例如，偏头痛）、灼痛、感觉过敏、交感神经营养不良、幻肢综合征、神 经损伤等。疼痛可与身体的任何部分相关联，例如肌肉骨骼系统、内脏器官、皮肤、神经系统 等。
[0130] 与任何类型的恶性或非恶性癌症相关联的疼痛适合于根据本公开的减轻。可以与 疼痛（由于癌症本身或治疗癌症的疗法的性质导致）相关联的癌症的具体实例包括但不 一定限于肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、骨癌、多发性骨髓瘤、脑癌、非霍奇金氏淋巴瘤、乳腺癌、 口腔癌、子宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、发育异常痣、内分泌癌、前列腺癌、头颈 癌、肉瘤、霍奇金氏病、皮肤癌、肾癌、胃癌、白血病、睾丸癌、肝癌、子宫癌和再生障碍性贫 血。某些类型的神经性疼痛也可以适合于根据公开的治疗。
[0131] 也适合于使用本公开的方法的控制的慢性背痛是可以通过应用本公开的方法减 轻的另一广泛类别的疼痛。慢性背痛通常由于以下六种原因中的一种或多种导致：（i)椎 间小关节上的压力，因打滑、关节炎、楔入或脊柱侧弯造成；（ii)神经根病变，由于凸出的 椎间盘或肿瘤造成的神经根的力学压迫；（iii)肌腱炎或肌腱扭伤；（iv)肌肉痉挛或肌肉 扭伤；(V)缺血，循环流中的局部不足；和（vi)神经病变，对代谢病因学的神经组织的伤害 或由脊髓肿瘤或中枢神经系统疾病引起。
[0132] 所述氢吗啡酮溶液可以以适于治疗疼痛的任何剂量方案施用。所述溶液可以是连 续施用和/或在数小时、一至数周、一至数月、长达一年或数年的预先选定的施用期间内以 一定间隔施用。在一个实施方案中，所述溶液以足以提供约0. 5mg/天至约4mg/天的剂量的 氢吗啡酮和/或其药学上可接受的盐的量施用。当使用输注系统施用时，所述溶液可以以 任何适合的输注速率施用，以包括约0. 05ml/天至约0. 4ml/天的输注速率，包括约0. 05ml/ 天至约0. lml/天。
[0133] 在一方面，本文公开了通过施用盐酸氢吗啡酮的无菌水性溶液治疗疼痛的方法， 其中所述溶液基本不含缓冲液或其他添加剂。
[0134] 定义
[0135] 如本文所使用，下文的术语具有规定的含义。
[0136] 术语"约"，如本文所使用，旨在限定它修饰的数值，表示这样的值在误差容限内是 可变的。当没有列举特定的误差容限（例如对在数据的图表或表格中给定的平均值的标准 偏差）时，术语"约"应被理解为意指将涵盖所列举的数值的范围以及考虑有效数字时将通 过向上或向下舍入为那个数字而也被包括的范围。
[0137] 关于所要求保护的溶液的术语"无菌"，如本文所使用，意指满足或超过美国药典 (USP)中规定的无菌性标准的溶液。在某些特定的实施方案中，本公开的无菌溶液不含所有 可检测的活细菌或其他微生物和它们的孢子。可以使用本领域中已知的任何适合的技术测 试本公开的组合物的无菌性。
[0138] 术语"颗粒物"，