包含15-ohepa的组合物以及其使用方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及在有需要的受试者中通过施用包含15-羟基二十碳五烯酸(称为15-0HEPA或15-HEPE)的药物组合物来治疗脂肪肝病症(FLD)如非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其后遗症的组合物、制剂和方法。具体来说，本发明涉及一种相对于包含EPA而非15-0HEPA作为重要活性组分的药物组合物功效提高的药物组合物，其用于治疗罹患FLD和/或FLD并发症的受试者，以减少肝脏中脂肪沉积以治疗或预防FLD和其相关并发症。
【发明内容】
[0002]脂肪肝病症也称作脂肪肝或脂肪肝疾病(FLD)，其涉及甘油三酸酯脂肪大泡通过脂肪变性过程在肝细胞中积累，或脂质异常滞留在细胞内的病状。虽然有多种病因，但是仍将脂肪肝视为经常发生在过量摄取酒精的受试者和/或肥胖者(有或无胰岛素抵抗作用)中的单一疾病。所述病状还与影响脂肪代谢的其它疾病相关。FLD可以分类成两种独立病状:酒精性FLD和非酒精性FLD。两种病状在不同的疾病阶段都显示微泡状和大泡状脂肪变性。脂肪积累还可能伴有肝脏的进行性炎症(肝炎)，这称为脂肪性肝炎。脂肪肝在本领域中也称为酒精性脂肪变性和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，以及较严重的形式，称为酒精性脂肪性肝炎(酒精性肝病的部分)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。与非酒精性脂肪肝疾病相关的肝硬化是所述疾病的最严重的形式，并且特征在于引起肝组织疤痕化、最终导致肝功能衰竭的肝脏炎症。
[0003]肥胖症、代谢综合征、2型糖尿病和动脉粥样硬化在西方世界正以惊人的速度增长。近年来，脂肪肝已经作为这些疾病的独立风险因素而出现。脂肪肝是甘油三酸酯和其它脂肪在肝细胞内的积累。脂肪肝疾病可在仅仅脂肪肝(也称作“脂肪变性”)至与炎症相关的脂肪肝或脂肪性肝炎的范围内。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是成年群体慢性肝病的最常见病因，并且代表了进展到肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌的关键性风险因素。虽然脂肪变性影响所述群体的约30%，但是80%的肥胖患者患有NAFLD并且50%的经受肥胖手术的患者患有脂肪性肝炎。NAFLD还代表了儿童肝病的最常见病因。据估计NAFLD影响多达20%的成年人和几乎5%的儿童。一些专家估计约三分之二的肥胖成年人和一半的肥胖儿童可能患有脂肪肝。在过去的十年中，随着肥胖症比率在成年人中已加倍并且在儿童和少年中已增至三倍，NAFLD和NASH正变得更常见。NASH可导致肝脏疤痕化和硬化，从而引起肝硬化，即一种极严重的可能需要肝脏移植的疾病，并最终引起肝细胞癌。
[0004]没有单一的确立的用于脂肪肝的医学治疗。目前，治疗NAFLD限于I)治疗相关代谢病症，如糖尿病和高脂血症；2)管理胰岛素抵抗，集中于体重减轻、运动和/或药理学方法；和3)使用抗氧化剂作为保肝剂。虽然使用了许多不同的治疗形式，但是目前还没有确切的治疗可用于解决NAFLD。因为解决NAFLD和其后遗症是临床上重要的，所以旨在预防并逆转肝脏中脂肪积累的新方法成为必要。
[0005]我们已经惊讶地发现EPA代谢物15-0HEPA在治疗FLD方面比EPA更有效。
【具体实施方式】
[0006]本发明涉及在有需要的受试者中通过施用包含15-0HEPA的组合物来治疗脂肪肝病症，包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的组合物和方法。
[0007]如本文所用，“15-0HEPA”是15-羟基-二十碳 _5，8，11，13，17-五烯酸。15-0HEPA可根据本领域已知的方法从二十碳五烯酸EPA合成。如本文所用，术语“ 15-0HEPA”是指呈游离酸形式的15-0HEPA (例如15-羟基-二十碳-5，8，11，13，17-五烯酸)和/或其药学上可接受的酯、缀合物或盐，或任何前述物质的混合物。可以代之以使用15-0HEPA的衍生物，但这不包括遗失15-0HEPA的羟基的任何衍生物化合物。在一些实施方案中，15-0HEPA以游离酸形式使用。或者，本发明中使用15-0HEPA的药学上可接受的酯或盐。在一些实施方案中，15-0HEPA呈C1 4烧基酯形式，如甲酯或乙酯形式。
[0008]如本文所用，“EPA”是二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸，也称作20:5n_3，即ω-3脂肪酸。EPA可通过商业来源容易地获得。
[0009]因此，在本发明的一个方面，提供一种在受试者中治疗脂肪肝病症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的包含15-0ΗΕΡΑ的组合物。
[0010]本发明提供用于治疗脂肪肝病症的15-0ΗΕΡΑ或者包含15-0ΗΕΡΑ的组合物。
[0011]本发明提供15-0ΗΕΡΑ或者包含15-0ΗΕΡΑ的组合物在制造用于治疗脂肪肝病症的药物中的用途。
[0012]另一方面，本发明提供包含治疗有效量的15-0ΗΕΡΑ的药物组合物。15-0ΗΕΡΑ可为所述组合物中以及在如本文所述的方法和用途中的唯一重要活性成分。15-0ΗΕΡΑ可为唯一活性成分。或者，可以组合15-0ΗΕΡΑ以与其它用于治疗FLD的药剂共同配制或者共同施用。如果要使用附加的活性剂，那么15-0ΗΕΡΑ可被共同配制成单一剂量单位或者可配制成两个到多个剂量单位以便协调地组合或伴随施用。
[0013]本发明还提供15-0ΗΕΡΑ制剂和包含15-0ΗΕΡΑ的制剂，以及使用这些制剂以治疗脂肪肝病症，包括非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
[0014]15-0HEPA是手性分子并且可以(S)-或(R)-对映体形式或作为外消旋混合物来使用。如本文所用，“15-0HEPA”包括所有这些形式，而关于立体特异性没有限制。在另一实施方案中，15-0HEPA包含(S)形式:15(S)-羟基-(5Z，8Z，llZ，13E，17Z)-二十碳五烯酸。在一些实施方案中，15-0HEPA可以乙酯形式使用。在其它实施方案中，15-0HEPA可以作为游离酸使用。
[0015]本发明进一步提供包含15-0HEPA的用于口服递送的药物组合物。所述组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。15-0HEPA可以呈任何本文所讨论的形式。可以存在约50mg至约 3000mg 的 15-0HEPA。
[0016]除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然与本文所述的那些类似或等效的方法和材料可用于实践本发明，但是下文描述合适的方法和材料。本文提及的所有公布、专利申请、专利和其它参考文献都以全文引用的方式明确并入。在有抵触的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，本文所述的材料、方法和实施例仅具有说明性并且不意图具有限制性。
[0017]本发明的其它特征和优势将根据以下详细描述而显而易见。
[0018]附图简单说明
[0019]图1.1,1.2、2.1和2.2呈现了来自如在本文实施例中所讨论的非酒精性脂肪性肝炎的STAM模型中的15-0HEPA和EPA的体内功效研究的数据。
[0020]药物组合物
[0021 ] 虽然本发明能够以各种形式体现，但是下文在认为本公开内容为本发明的范例的条件下对几个实施方案进行描述，并且所述描述不意图将本发明限于所说明的具体实施方案。标题仅为方便而提供，并且不应以任何方式被视为限制本发明。在任何标题下所说明的实施方案都可以与在任何其它标题下所说明的实施方案组合。
[0022]除非另有明确指示，否则将在本申请中指出的各个量值中的数值的使用规定为近似值，如同在所述范围内的最小值和最大值都前置有措词“约” 一样。用这种方式，对所述值的微小偏离可用以实现与所述值大致上相同的结果。而且，范围的公开内容意图为包括在所述最小值和最大值之间的每一值的连续范围，以及可由这些值形成的任何范围。本文还公开了可由将所述数值分为任何其它所述数值所形成的任何和所有比率(和任何这些比率的范围)。因此，技术人员将了解，许多这些比率、范围和比率范围可明白地来源于本文呈现的数值，并且在所有情况下，这些比率、范围和比率范围都代表了本发明的各个实施例。
[0023]15-羟基二十碳五烯酸
[0024]在一个实施方案中，本发明的组合物包含15-0HEPA作为活性成分。15-0HEPA是15-羟基二十碳五烯酸的缩写，所述15-羟基二十碳五烯酸是二十碳五烯酸(EPA)的代谢物，其可通过在本领域中已知的方式合成，如将二十碳五烯酸暴露于酶15-脂肪加氧酶。如本文所用，术语“ 15-0HEPA”是指游离酸形式的15-0HEPA (例如15-羟基二十碳五烯酸)和/或其药学上可接受的酯、缀合物或盐，或任何前述物质的混合物。可以代之以使用15-0HEPA的衍生物，但这不包括遗失15-0HEPA的羟基的任何衍生物化合物。在本文中，术语“药学上可接受的”意指所讨论的物质不会对受试者产生不可接受的毒性或与组合物的其它组分的相互作用。
[0025]在一个实施方案中，酯形式的15-0HEPA (在本文中也称作E_15_0HEPA或乙基-15-0HEPA)。在另一实施方案中，15-0HEPA包含15-0HEPA的C1-Cjl基酯。在另一实施方案中，15-0HEPA包含15-0HEPA甲酯、15-0HEPA丙酯或15-0HEPA 丁酯。在又一个实施方案中，15-0HEPA包含光学活性的15 (S)-羟基-(5Z，8Z，11Z，13E，17Z) - 二十碳五烯酸。这种异构体可以任何上文所讨论的形式使用。
[0026]在另一