包含阿贝卡星的含水组合物的制作方法

包含阿贝卡星的含水组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供包含阿贝卡星和氯离子的含水液体药物组合物。所述组合物用于治疗或预防上呼吸道或下呼吸道疾病的方法中耐受良好，其中所述组合物被雾化并由患者吸入。此外，本发明提供盐酸阿贝卡星。
【专利说明】包含阿贝卡星的含水组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及包含阿贝卡星和氯离子的含水液体药物组合物，其可用在用于治疗或预防上呼吸道或下呼吸道疾病的方法中。本发明还涉及盐酸阿贝卡星。
【背景技术】
[0002]氨基糖苷为源自放线菌目的细菌、更特别地源自链霉菌属(Streptomyces)或小单胞菌属(Micromonospora)的杀菌抗生素。其为含有通过糖苷键连接的氨基环醇与环状氨基-糖的聚阳离子化合物。通常，使用硫酸盐。氨基糖苷具有相似的毒物学特性，耳毒性为其用途的主要限制条件。其它常见副作用为肾毒性、神经肌肉阻断活性和过敏，包括交叉反应性。其具有相似的抗菌谱，并且似乎通过干扰细菌蛋白质合成、可能地通过不可逆地结合到细菌核糖体的30S部分和在一定程度上50S部分来起作用。其对革兰氏阴性杆菌是最具活性的。已报道，包括布鲁氏菌属(Brucella)、鞘杆菌属(Clymmatobacterium)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、朽1樣酸菌属(Citrobacter)、埃希氏菌属(Escherichia)、肠杆菌属(Enterobacter)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形菌属(Proteus)、普罗维登斯菌属(Providencia)、假单胞菌属(Pseudomonas)、沙雷氏菌属(Serratia)、弧菌属(Vibrio)和耶尔森氏菌属(Yersinia)在内的革兰氏阴性物种对氨基糖苷敏感。此外，革兰氏阳性菌株如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)对氨基糖苷例如硫酸庆大霉素高度敏感。一些放线菌和支原菌也会对氨基糖苷敏感。细菌抗药性通常与质粒介导的失活酶的生成相关。基于其活性谱，其用于治疗感染如胆道感染、布氏菌病、猫抓病、囊性纤维化、心内膜炎、子宫内膜炎、胃肠炎、腹股沟肉芽肿、利斯特菌病、脑膜炎、外耳炎、中耳炎、盆腔炎性疾病、腹膜炎、瘟疫、肺炎、败血症、皮肤感染和泌尿道感染，以及预防外科感染和治疗免疫功能不全的患者和处于重病特别护理中的那些患者。氨基糖苷具有抗生素后作用，其中抗细菌活性在浓度已下降到最小抑制浓度以下之后仍存在(Martindale-The complete drugreference, 1999,第 32 版，编辑 K.Par`fitt, Pharmaceutical Press)。
[0003]阿贝卡星为衍生自地贝卡星的氨基糖苷。其以硫酸阿贝卡星的形式用于治疗由抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌引起的严重感染(Martindale - The complete drugreference, 1999,第 32 版，编辑 K.Parfitt, Pharmaceutical Press)。阿贝卡星首次描述于JP56051499A和JP58134099A中，并以用于肠胃外应用的硫酸阿贝卡星溶液的形式销售。
[0004]极少数氨基糖苷由胃肠道吸收，且氨基糖苷优选地一直经静脉内施用。然而，由于治疗剂量与有毒剂量之间相差较窄，因此产生严重的全身性副作用(例如耳毒性和肾毒性)的可能性很高。另外，为了治疗呼吸道感染，必须施用相当高的胃肠外剂量，这是因为氨基糖苷穿过脂质膜扩散进入支气管分泌物很差。这可能损害其效力，因为感染部位处经常仅存在低于抑制性的氨基糖苷浓度。已经提出了几种避免毒性和增加氨基糖苷效力的方法(Rat jen等人，“Aminoglycoside therapy against Pseudomonas aeruginosa in cysticf ibrosis: A review”，Journal of Cystic Fibrosis8 (2009) 361-369)。例如，US6, 221，388描述了脂质体包封的氨基糖苷制剂，US5, 508，269描述了向被感染的呼吸道直接施用妥布霉素O
[0005]已经评估了例如庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星的雾化(aerosolisation),并应用于提高呼吸道中的浓度同时避免毒性。吸入型氨基糖苷制剂的实例为
(US5,508，269)、Bramitob? (US6,987，094)和 Arikace (US7,718，189)。然而，这些制剂中的一些需要非常长的雾化时间，这降低了患者依从性。

【发明内容】

[0006]本发明的一个目的是提供高度浓缩且耐受良好的吸入型阿贝卡星制剂，其可以在短时间段(即患者可接受的时间段)内雾化。
[0007]在开发高度浓缩的吸入型阿贝卡星制剂时，本发明人发现，用于制备耐受良好的吸入型制剂例如近生理张力、最佳PH和特定浓度的渗透阴离子的常用方法均有不足之处。根据这些方法制得的阿贝卡星制剂在健康志愿者中引起即时咳嗽反应。因此，需要配制高度浓缩的吸入型阿贝卡星制剂的另外的方法。
[0008]本发明人出人意料地发现，该刺激与阿贝卡星的硫酸盐形式有关，尽管该硫酸盐形式用于其它耐受良好的吸入型氨基糖苷制剂(例如TOBI_?、Arikace'?)。发现:需要用特定浓度的氯离子完全或部分地替代阿贝卡星溶液中的硫酸根离子来解决这个问题。
[0009]因此，本发明提供包含阿贝卡星和氯离子的含水液体药物组合物，其中以游离碱形式计算的阿贝卡星的浓度为至少100mg/ml，且氯离子的摩尔量与阿贝卡星的摩尔量的比率为至少0.9: 1。
[0010]所述组合物可用在用于治疗或预防上呼吸道或下呼吸道疾病的方法中，其中用于治疗或预防所述疾病的方法包括使所述组合物雾化并让患者吸入由此制得的气雾剂的步骤。
[0011]此外，本发明提供新的阿贝卡星的盐形式，即盐酸阿贝卡星。
【专利附图】

【附图说明】
[0012]图1显示根据实施例2获得的盐酸阿贝卡星的差示扫描量热曲线。
[0013]图2显示根据实施例2获得的盐酸阿贝卡星的热重分析曲线。
[0014]发明详述
[0015]根据本发明的药物组合物为非常适于以雾化形式向呼吸道施用的含水液体。
[0016]术语组合物是指化合物的混合物。组合物的同义词为制剂和配制剂。更特别地，根据本发明的组合物为含水液体，即其中液体载体或溶剂主要或完全由水构成的液体体系。在特定情形下，液体载体可以含有一小部分的一种或更多种与水至少部分混溶的液体。
[0017]根据本发明的组合物优选为无菌组合物。术语无菌应在通常的制药学意义上理解。几种灭菌方法可用于液体组合物，例如高压灭菌和无菌过滤。无菌过滤是特别优选的，因为它可在生产线中实施，而高压灭菌为分批法。
[0018]本发明组合物的活性化合物为氨基糖苷类抗生素阿贝卡星。所述组合物可在用于预防或治疗上呼吸道或下呼吸道疾病、尤其是上呼吸道或下呼吸道感染的方法中使用。这样的感染可为疾病的原发性病因，或其可以是在已经存在上呼吸道或下呼吸道潜在疾病的情形下的感染。这样的原发疾病和潜在疾病的实例为急性和慢性窦炎、鼻炎和鼻窦炎、鼻息肉、鼻疖、鼻出血、与下呼吸道疾病相关的鼻和鼻窦病状(例如与耳疾病如耳炎症相关的鼻和鼻窦病状)、过敏、口咽感染、喉气管支气管炎、支气管炎、细支气管炎(例如弥漫性细支气管炎和闭塞性细支气管炎)、支气管扩张、肺泡炎(alveolitis)、肺炎(例如社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、护理相关性肺炎、吸人性肺炎、脂质性肺炎、嗜酸粒细胞性肺炎、化学性肺炎、非典型肺炎和严重的急性呼吸系统疾病)、伴有或不伴有急性加重的肺部感染(例如呼吸道的细菌、病毒、真菌和原生动物感染)、肺气肿、结节病、肺结核、非结核性分枝杆菌肺病、木质化(parenchymatic)和/或纤维化疾病或病症(包括囊性纤维化和特发性肺纤维症)、肺动脉高血压、间质性肺疾病、百日咳、和肺、干细胞或骨髓移植后的移植排斥。
[0019]氨基糖苷类抗生素常以硫酸盐的形式使用。对于在Martindale (The completedrug reference, 1999,编辑 K.Parfitt, Pharmaceutical Press)的第 32 版中所描述的所有氨基糖苷，提到它们均以硫酸盐的形式使用(即阿米卡星、安普霉素、阿贝卡星、阿司米星、卷曲霉素、地贝卡星、双氣链霉素、新霉素(framtcetin)、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素、小诺霉素、新霉素(neomycin)、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索霉素、链霉素和妥布霉素)。例外的是卡那霉素(也使用酸式硫酸盐和硫酸氢盐)、新霉素(主要使用硫酸盐，但也使用新霉素十一烯酸盐或盐酸盐)和链霉素(最常使用硫酸盐，但也存在链霉素盐酸盐)。
[0020]阿贝卡星仅以其硫酸盐形式可获得。
[0021]一般来说且固有的，阿贝卡星的剂量或浓度以游离碱表示。
[0022]阿贝卡星在本发明液体组合物中和在由其制得的气雾剂的分散相中的浓度为至少100mg/ml，即相对较高。高浓度在吸入型制剂中有几个优点，例如更容易在靶部位处达到治疗浓度、减少在靶部位处达到`治疗浓度所需要吸入的体积和因此减少雾化时间、更长的作用时间和因此降低的施加频率。
[0023]阿贝卡星在本发明液体组合物中和在由其制得的气雾剂的分散相中的浓度优选地为至少 120mg/ml、至少 150mg/ml、至少 200mg/ml 或至少 250mg/ml。
[0024]为了耐受良好，用于施加到上呼吸道和/或下呼吸道的药物组合物应尽可能地具有生理张力或重量克分子渗透浓度。已知与该生理张力(约290m0smOl/kg，其为生理溶液的重量克分子渗透浓度)的偏差，即低渗溶液和高渗溶液可以在吸入时诱导咳嗽反身寸(Lowry 等人，“Effect of pH and osmolarity on aerosol-1nduced cough in normalvolunteers”，Clinical Science74 (1988) 373-376)。此外，与生理张力的偏差可引起对其施加所述溶液的表面的刺激，因为(当分别施加高渗溶液或低渗溶液时)水自所述表面的细胞汲出或汲入其中。然而，高渗溶液比低渗溶液的刺激性小，并且甚至可能在特定呼吸病状中具有额外的优点。高渗溶液的主要优点与在伴随有不期望的黏液产生的疾病中增加的黏液清除有*°Weber等人(“Effect of nebuliser type and antibiotic concentrationon device performance”, Paediatric Pulmonology23 (1997) 249-260)建议吸入的抗生素溶液的最佳重量克分子渗透浓度介于150m0smol/kg与550m0smol/kg之间。
[0025]来自文献的关于在气雾剂吸入时减少咳嗽和支气管收缩的额外建议为最佳pH大于 2.6 并小于 10.0 (Lowry 等人，“Effect of pH and osmolarity on aerosol-1nducedcough in normal volunteers”，Clinical Science74 (1988) 373-376)和存在浓度在31mM 与 300mM 之间的渗透(permeant)阴离子(Weber 等人，“Effect of nebulisertype and antibiotic concentration on device performance，，，PaediatricPulmonology23(1997)249-260 ；Eschenbacher 等人，“Alteration in osmolarity ofinhaled aerosols cause bronchoconstriction and cough, but absence of a permeantanion causescough alone，，，Am.Rev.Respir.Dis.129 (1984)211-215)。
[0026]本发明的发明人发现:吸入pH约7.0、近生理张力为约300m0smol/kg至约380m0smol/kg且添加NaCl以提供渗透阴离子(约34mM至约46mM)的高度浓缩的硫酸阿贝卡星溶液，诱导了严重的即时咳嗽，尽管根据现有技术经最佳化以预防咳嗽反应。当吸入具有防腐剂如苯酚和焦亚硫酸钠的硫酸妥布霉素溶液时，发现类似的咳嗽反应和支气管收缩。然而，所测试的硫酸阿贝卡星制剂不含已知引起咳嗽反应或支气管收缩的防腐剂或赋形剂。
[0027]除了从制剂中去除防腐剂和其它关键赋形剂以外，建议通过降低氯化钠的浓度(例如用四分之一强度的盐水代替全强度盐水)或甚至从该制剂中去除氯化钠来改善例如妥布霉素制剂的耐受性，如US5，508, 269、US6，987，094和W02005/037256中所述。然而，虽然本发明的发明人所测试的制剂的组成以及氯化钠浓度接近于市售吸入型氨基糖苷制剂(其通常是耐受良好的(TOBI?))的组成，但是所测试的高度浓缩的阿贝卡星溶液仍引起即时咳嗽反应。
[0028]总之，发现现有技术中所建议的配制耐受良好的吸入型阿贝卡星组合物的溶液均有不足之处。
[0029]然而，本发明人发现:这些高度浓缩的制剂引起的刺激与阿贝卡星的硫酸盐形式有关。这是出乎意料的，尤其是因为已知的吸入型氨基糖苷制剂都含有氨基糖苷的硫酸盐
(例如TOB丨_?、Arika ce'?:)。然而，当使用阿贝卡星碱替代市售硫酸阿贝卡星并使用盐
酸调节pH时，获得可吸入而不引起咳嗽反应的高度浓缩的阿贝卡星溶液。该盐酸阿贝卡星制剂显示远高于硫酸阿贝卡星的重量克分子渗透浓度和高于现有技术中所建议的渗透阴离子浓度，但尽管如此，所述制剂在吸入时仍然是耐受良好的。未诱导咳嗽反应或支气管收缩，如豚鼠模型和人类志愿者中所显示。
[0030]更特别地，本发明人发现:在所述制剂中需要氯离子的最小浓度。使用盐酸或硫酸或二者进行PH调节从阿贝卡星碱制备不同的制剂。氯离子的摩尔量与阿贝卡星的摩尔量的比率为0.16:1的制剂诱导即时咳嗽，而其中该比率增加到至少0.9:1的制剂的耐受性要
好得多。
[0031 ] 因此，根据本发明的组合物中氯离子的摩尔量与阿贝卡星的摩尔量的比率为至少0.9:1。优选地，该比率为至少3:1，更优选地为至少5:1。
[0032]甚至氯离子的摩尔量与阿贝卡星的摩尔量的比率非常高并且因此重量克分子渗透浓度也非常高的制剂在吸入时的耐受性要好于该比率小于0.9:1的制剂。
[0033]在另一方面，发现减少高度浓缩的吸入型阿贝卡星溶液中硫酸根离子的量是有用的。
[0034]因此，根据本 发明的含水液体药物组合物中硫酸根离子的摩尔量优选地不大于阿贝卡星的摩尔量的200摩尔％。更优选地，根据本发明的含水液体药物组合物中硫酸根离子的摩尔量不大于阿贝卡星的摩尔量的50摩尔％。甚至更优选地，所述组合物基本上不含硫酸根离子，即其仅含有硫酸根离子作为不可避免的杂质。
[0035]此外，本发明人通过冷冻干燥首次制得固体盐酸阿贝卡星。如通过差示扫描量热法和热重分析所评价，获得无定形固体。药物化合物通过+79.8°的旋光度[a ]2°D表征。另外，通过核磁共振分析了结构式和位置编号。而且，使用离子色谱法测定了盐酸阿贝卡星固体中的氯离子含量。发现药物化合物含有19.66%氯离子，对应于约3.5到4.0的氯数量。
[0036]因此，本发明还提供(固体)盐酸阿贝卡星。该新的化合物可用于制备根据本发明的含水液体药物组合物。
[0037]盐酸阿贝卡星可通过包括以下步骤的方法来制备:(I)将阿贝卡星游离碱溶解于蒸馏水中(优选地以约0.5摩尔/升的浓度)；(2)通过添加盐酸水溶液(优选地具有约6摩尔/升的浓度)将溶液的PH调节到约7 ； (3)可任选地用蒸馏水稀释所得溶液(优选地约0.5升/摩尔阿贝卡星)；(4)然后使所述溶液经历冷冻干燥以获得盐酸阿贝卡星。
[0038]由于高渗盐酸阿贝卡星组合物显示出在吸入时耐受良好，因此可将本发明的液体组合物的重量克分子渗透浓度增加到普遍接受的最大耐受水平之上。组合物的重量克分子渗透浓度优选地为至少350m0smOl/kg，并且更优选地，重量克分子渗透浓度在550m0smol/kg至1500m0smol/kg的范围。此外，重量克分子渗透浓度可在800m0smol/kg至1500m0smol/kg 之间和 1000m0smol/kg 与 1500m0smol/kg 之间。
[0039]所述药物组合物可以含有赋形剂如张力调节赋形剂、用于调节或缓冲pH的赋形剂、抗氧化剂、表面活性剂、用于缓释或持久局部滞留的赋形剂、遮味剂、甜味剂和矫味剂。使用这些赋形剂以获得最佳pH、黏度、表面张力和味道，其支持制剂稳定性、雾化、耐受性和/或吸入后制剂的效力。
[0040]必要时，可以额外地 将张力调节赋形剂掺入本发明的组合物中。如本文中所使用的，张力调节组分或赋形剂应理解为一种或更多种具有渗透活性并在惯常做法中用于调节液体药物制剂的重量克分子渗透浓度或张力的药物赋形剂。这类赋形剂的常用实例为氯化钠和甘露醇。可用于调节张力的其它盐为葡萄糖酸钠、丙酮酸钠和氯化钾。碳水化合物也可以用于该目的。实例为糖例如葡萄糖、乳糖、蔗糖和海藻糖和其它糖醇例如木糖醇、山梨糖醇和异麦芽酚。
[0041]优选地，本发明的液体组合物含有氯化钠。优选地，氯化钠的浓度为lg/Ι到5g/l、更优选地2g/l到3g/l、更优选地约2.5g/l。
[0042]本发明人发现:含水液体药物组合物的pH优选地应在弱酸性到中性区域中，即所述组合物优选地具有在约3至约7之间的pH。特别优选在约5至约7范围内的pH。发现酸性PH有助于防止在氨基糖苷溶液存储时常见的褪色。
[0043]组合物可以包含一种或更多种赋形剂以调节和/或缓冲溶液的pH值。为了调节和任选地缓冲PH，可以使用生理上可接受的酸、碱、盐和其组合。通常用于降低pH值或在缓冲体系中作为酸性组分施加的赋形剂为强无机酸，特别是硫酸和盐酸。在本发明中，尤其优选使用盐酸来调节PH，然后原位形成阿贝卡星盐酸盐。然而，也可以使用中等强度的无机酸和有机酸以及酸式盐，例如磷酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、蛋氨酸、与钠或钾形成的酸式磷酸氢盐、乳酸和葡萄糖醛酸。适于提高PH或作为缓冲体系中碱性组分的赋形剂特别地为无机碱，例如氢氧化钠或其它碱金属和碱土金属的氢氧化物和氧化物，例如氢氧化镁和氢氧化钙、氢氧化铵和碱式铵盐如醋酸铵，以及碱式氨基酸如赖氨酸、碳酸盐如碳酸钠或碳酸镁、碳酸氢钠和柠檬酸盐如柠檬酸钠。
[0044]所述组合物还可以包含由两种组分组成的缓冲体系。最优选的缓冲体系之一含有柠檬酸和柠檬酸钠。然而，也可以使用其它缓冲体系。
[0045]抗氧化剂是防止或中断活性试剂氧化和/或应激组织和细胞中的氧化性损伤的天然或合成物质。抗氧化剂可以为自身可氧化的佐剂(即基本抗氧化剂)或用作还原剂的佐剂(即还原性抗氧化剂)，例如生育酚醋酸酯、番茄红素、还原型谷胱甘肽、过氧化氢酶和过氧化物歧化酶。用于防止氧化性反应的其它佐剂为协同抗氧化剂，其在氧化过程中不直接起作用，但间接地通过络合已知催化氧化反应的金属离子起作用。常用的协同抗氧化剂为乙二胺四乙酸(EDTA)和其衍生物。其它有用的抗氧化剂(基本、还原和/或协同抗氧化工作机制)为抗坏血酸和其盐、抗坏血酸的酯、富马酸和其盐、苹果酸和其盐、柠檬酸和其盐、丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、没食子酸丙酯和麦芽酚。作为常用抗氧化剂的替代品，如乙酰半胱氨酸、R-半胱氨酸、维生素E TPGS、丙酮酸及其镁盐和钠盐、和葡萄糖酸及其镁盐和钠盐的物质也可用于吸入型制剂中。葡萄糖酸的盐具有额外的优点:已经描述了其对应激组织和细胞具有抗氧化作用，这在炎症治疗中可以是特别有利的，这是因为氧自由基诱导并保持炎症过程。据信丙酮酸盐也具有这样的体内抗氧化作用。
[0046]优选地，根据本发明的液体组合物含有乙二胺四乙酸钠盐(Na-EDTA)。优选地，Na-EDTA的浓度为0.01重量％至0.5重量％、更优选地约0.02重量％。
[0047]防止氧化 和有助于防止不期望的褪色的另一措施为将溶液上方的氧替代为惰性气体例如氮气或氩气。
[0048]此外，液体组合物的表面张力对于最佳雾化是重要的。表面张力应该在约25mN/m与80mN/m之间、更优选地在30mN/m至75mN/m之间。预期表面张力在该范围的较低部分的组合物显示在呼吸道黏膜上良好的铺展性。此外，可能需要调节表面张力以允许组合物从其原包装很好地排空，这可能特别重要，这是因为高度浓缩的氨基糖苷制剂可能因其糖性质而具有黏性。
[0049]可以包含表面活性物质(或表面活性剂)以针对上述原因并且还为了稳定、遮味和/或缓释而调节表面张力。表面活性赋形剂的另一个优点在于:其可以改善阿贝卡星进入细菌细胞中的渗透性，从而导致更明显的抗细菌活性。另外，文献中提出表面活性剂可能有助于破坏或分散由细菌和真菌形成的生物膜，从而改善阿贝卡星对黏液状细菌形式的抗细菌效力。
[0050]表面活性剂为具有至少一个相对亲水和至少一个相对亲脂的分子区域的、在亲水-亲脂相界面处聚集并降低表面张力的物质。表面活性物质可以为离子型的或非离子型的。特别优选的表面活性剂为具有良好生理相容性并认为对于经口或经鼻吸入是安全的那些表面活性剂。优选的表面活性剂为例如泰洛沙伯、聚山梨醇酯如聚山梨醇酯80、卵磷脂、维生素E TPGS和聚乙二醇羟基硬脂酸酯如聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。表面活性剂组分也可以包含两种或更多种表面活性剂的混合物，例如聚山梨醇酯80与维生素E TPGS的组
八
口 ο
[0051]用于施加到呼吸道的溶液中的表面活性剂组分的总含量应限制到最多约5%(w/V)，以避免黏膜刺激。特别优选的浓度介于约0.01%(w/v)至约2.0%(w/v)之间并且介于约0.02% (w/V)至约 1% (w/V)之间 ο
[0052]优选地，本发明的液体组合物含有0.01%(w/v)至0.5%(w/v)、更优选地0.03%(w/V)至0.l%(w/v)的聚山梨醇酯80、卵磷脂或维生素E TPGS0
[0053]在本发明的一些实施方案中，遮味剂也会是有用的赋形剂。吸入型制剂的糟糕的味道是极其令人不快的且让人生厌的。吸入时糟糕的味道感觉是由以下导致:经口吸入时气雾剂液滴直接沉积在口腔和咽喉区域中、经鼻吸入时药物从鼻子输送到口中、和与呼吸系统中黏液纤毛清除有关的药物从呼吸道输送到口中。如本文中所使用，遮味剂为任何能够改善含水体系的味道的药学上可接受的化合物或化合物的混合物，不管实现改善的机制如何。例如，遮味剂可掩盖差的味道，即降低其被感受的强度，或其可以通过将另一种通常更令人愉悦的矫味剂添加到组合物中来校正味道，从而改善总体的感官印象。其它遮味机制为复合、包封、包埋或药物与组合物其它化合物之间的任何其它相互作用。
[0054]遮味剂可以选自药学上可接受的甜味剂，例如糖精、阿司帕坦、环己氨磺钠、鹿糖素(sucralose)、乙酰舒泛、纽甜(neotame)、索马甜(thaumatin)和新橙皮碱(neohesperidine),包括其盐和溶剂化物，例如糖精的钠盐和乙酰舒泛的钾盐。此外，可以使用糖例如蔗糖、海藻糖、果糖和乳糖或糖醇例如木糖醇、甘露醇和异麦芽酮糖醇(isomalt)。其它有用的遮味剂包括药学上可接受的表面活性剂、碱金属盐或碱土金属盐、有机酸例如柠檬酸和乳酸和氨基酸例如精氨酸。还可以使用芳香族矫味剂如精油的成分(例如薄荷醇、麝香草酚和桉树脑(cineol))来改善根据本发明的组合物的味道和耐受性。
[0055]在一些实施方案中，可以添加增加根据本发明组合物与呼吸道黏膜表面的黏附性的赋形剂。这可以例如有助于延长组合物在施加部位上的停留时间和改善药物的效力。这类赋形剂可以为黏膜黏着赋形剂、黏度增加赋形剂和/或凝胶形成试剂。实例为聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、改性淀粉、壳聚糖、卡波姆，纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素，和黏性液体例如丙二醇和`甘油。
[0056]可出于对呼吸道的有利作用而添加其它赋形剂。例如，可以添加镁盐，例如葡糖酸
镁。已知镁增加α -脱氧核糖核酸酶(Dornase α )-一种降低黏液黏度的酶-的酶活
性。这在细菌感染和炎症中是尤其有用的，这是因为呼吸黏液于是变得更具黏性和脓性。另外，葡糖酸根阴离子的低渗透性可以促进黏膜纤毛清除。此外，葡糖酸镁可以具有细胞保护和生物抗氧化作用。
[0057]优选地，根据本发明的组合物配制为阿贝卡星的分子溶液。然而，活性剂(阿贝卡星)也可以以胶体形式分散于含水液体中。胶状载体体系例如胶束、混合胶束、胶质复合体和脂质体可用于活性剂的靶向递送。
[0058]根据本发明的另一方面，根据本发明的药物组合物可用在用于治疗或预防上呼吸道或下呼吸道疾病的方法中。这类疾病特别地由细菌感染引起或与其有关，其中细菌易受阿贝卡星影响。
[0059]用于治疗或预防所述疾病的方法包括使组合物雾化并让患者吸入由此制得的气雾剂的步骤。气雾剂在本文中定义为包含气体连续相和分散于其中的液体和/或固体粒子的不连续或分散相的体系。包含液体分散相和气体连续相的气溶胶有时称为“液体气溶胶”，或可能更合适地称为“雾化液体”。[0060]在该实施方案中，分散相基本上由液滴构成。分散相的液滴包含处于液体环境中的阿贝卡星。液体环境主要为水相，具有或不具有上文所描述的另外的赋形剂。优选地，液体相含有在分子溶液或胶状分散体中的阿贝卡星。本领域技术人员会理解，上文所揭示的关于液体组合物的特性和优选方案也可以适用于由其生成的气雾剂的分散相，并且反之亦然。
[0061]气雾剂的气体连续相可选自药学上可接受的任何气体或气体的混合物。例如，所述气体可简单地为空气或压缩空气，其在使用雾化器作为气雾剂生成器的吸入疗法中是最常见的。或者，可以使用其它气体或气体混合物，例如富含氧气、二氧化碳的空气、或氮气和氧气的混合物。
[0062]由本发明的组合物制得的气雾剂的分散相呈现出优选地为约I μ m至约6 μ m、更优选地为约2 μ m至约4.5 μ m或约1.5 μ m至约4 μ m的质量中值空气动力学直径(MMAD)。MMAD是采用液体气溶胶的级联碰撞方法测量，并描述在其以下含有50%的雾化药物质量的直径，换句话说，50%的药物质量包含在直径小于MMAD的液滴中。
[0063]描述气溶胶的分散相的另一个参数为雾化液体粒子或液滴的粒径分布。几何标准差(GSD)为所生成的气溶胶粒子或液滴的粒子尺寸分布或液滴尺寸分布的宽度的常用量度。
[0064]在上述范围内的精确MMAD的选择应考虑气雾剂所沉积的标靶区域或组织。例如，最佳液滴直径会根据打算经口或经鼻吸入还是集中于口咽、支气管、肺部、经鼻和/或鼻旁窦递送而不同。另外，患者年龄和其呼吸方式属于确定药物递送到肺的最佳粒子尺寸的重要因素。
[0065]为了治疗上呼吸道、特别是鼻窦黏膜、窦口鼻道复合体(osteomeatal complex)和鼻旁腔，在2.(^111至4.511111范围内的MMAD是特别合适的。`
[0066]如果气雾剂打算用于肺部递送，那么其优选地具有低于5.Ομπι的MMAD。优选地，MMAD在约2.Ομπι至约4.5μπι的范围内，GSD在约1.2至约2.2的范围内、优选地为约1.2至约1.8、或更优选地为约1.4至约1.6。这样的粒子尺寸和粒子尺寸分布参数特别地可用于获得相对于经雾化的药物量在肺中、包括支气管和细支气管在内较高的局部药物浓度。在这种情况下，必须考虑深的肺沉积需要比在中央呼吸道中沉积更小的MMAD，并且对于婴儿和幼儿而言，更优选在约1.5 μ m至约3 μ m范围内的更小的液滴尺寸。
[0067]气雾剂可利用任何常规气雾剂生成器生成。如本文中所使用，气雾剂生成器为能够生成并喷出气溶胶的装置或装置组合。根据本发明，所述装置能够使液体材料雾化成液体分散相。通常，这样的装置称为雾化器。根据装置的类型和型号，本发明的气雾剂生成器可能需要或包括压缩器。换句话说，术语气雾剂生成器是指产生并喷出气雾剂和向动物或人类患者施用气雾剂所需要的完整设备或组件。优选地，雾化器选自喷射、超声波、压电式、喷射碰撞、电流体动力学、毛细作用力、穿孔膜或穿孔振动膜雾化器。
[0068]用于在上呼吸道中施加气雾剂的优选的气雾剂生成器为通过穿孔振动膜原理生
成气雾剂的雾化器，例如称为eFlow?啲装置，但其也能够喷出脉冲气溶胶。这种类型的雾
化器具有用于引导气雾剂流入鼻中的鼻部件。由这样的改进型电子雾化器生成的气溶胶可达到鼻窦或鼻旁窦，比当以连续模式生成气雾剂时要好得多。脉冲压力波实现更强的鼻窦通气，以使得并行施加的气雾剂更好地分布于这些腔体中。这样的电子雾化装置的实例在W02009/027095 中公开。
[0069]如果预期用途为将活性剂(即阿贝卡星)递送到下呼吸道的受影响的(或可能受影响的)部位例如支气管或深肺，那么特别优选地选择压电式、电流体动力学或穿孔膜型雾化器用于生成气溶胶。合适的雾化器的实例包括
l-Meb?、Micro Air?、Multisonic?、Respimate?、eFlow?, AeroNeb? ,AeroNebPro?和AeroDose?装置系列。特别优选的用于将药物靶标到下呼吸道的雾化器为eFlow?电子振动膜雾化器。
[0070]另一优选的雾化器构思为W02007/020073中所描述的试验型eFlow?封闭系统。
该系统为经改造的振动膜雾化器，其中可将含有药物溶液的安瓿插入雾化器储存器的封闭盖中。如EP2062608中所描述，安瓿仅当雾化器盖被纳入雾化器中的开放系统封闭时才打开。这允许药物溶液立即在雾化器储存器中流动，从而导致与减少的气雾剂消耗相关的更加可重复且精确的给药。
[0071]用于施加根据本发明的阿贝卡星的特别优选的雾化器构思为穿孔振动膜雾化器，其经设计以置于医院环境中呼吸机系统的管状回路中。这样的雾化器描述于W02009/135871中。利用这样的雾化器系统雾化本发明的阿贝卡星组合物特别地有利于治疗例如医院获得性肺炎、社区获得性肺炎、呼吸机相关肺炎(HAP、CAP、VAP)和需要在医院治疗的其它呼吸疾病。
[0072]无论适于肺部递送还是鼻窦递送，雾化器都应优选地经选择或改造以能够使以优选的输出速率雾化单位剂量。单位剂量在本文中定义为包含指定在单次施用期间施用的有效量的活性化合物的液体组合物的体积。优选地，雾化器可以以至少约0.1ml/分钟的速率来递送这样的单位剂量，或者`假定组合物的相对密度通常为约1，以至少约IOOmg/分钟的速率递送这样的单位剂量。更优选地，雾化器能够产生分别至少约0.15ml/分钟或150mg/分钟的输出速率。在其它实施方案中，雾化器的输出速率为至少约0.2ml/分钟、0.3ml/分钟、0.4ml/ 分钟、0.5ml/ 分钟、0.6ml/ 分钟、0.7ml/ 分钟、0.8ml/ 分钟、0.9ml/ 分钟或 Iml/分钟。
[0073]此外，雾化器的输出速率应选择为实现液体组合物的短雾化时间。显然，雾化时间会取决于待雾化组合物的体积和输出速率。优选地，雾化器应选择或改造为能够在不超过约20分钟内雾化包含有效剂量的活性化合物的液体组合物的体积。更优选地，单位剂量的雾化时间不超过约10分钟。在另一实施方案中，雾化器选择或改造为使得每单位剂量的雾化时间不超过约6分钟、更优选地不超过约3分钟。目前，最优选的是雾化时间在约0.5分钟至约3分钟的范围内。
[0074]制剂的体积优选地是低体积，以允许较短的雾化时间。体积，也称为剂量体积或剂量单位体积或单位剂量体积，应理解为打算用于一次单个施用的体积。特别地，体积可在约
0.3ml至约3.5ml的范围内，优选地约0.4ml至约3.5ml。如果残余体积是希望的或有益的，那么该残余体积应小于1ml、更优选地小于0.5ml、最优选地小于0.2ml。于是有效的雾化体积优选地在约0.1ml至约2.5ml或约0.25ml至约2.5ml的范围内，或更优选地在约0.2ml至约1.5ml或约0.5ml至约1.5ml的范围内。[0075]对于本发明的特定实施方案，提供用于制备上文所定义的含水液体组合物的方法。所述方法包括以下步骤:(a)提供组合物的成分；(b)合并步骤(a)中所提供的成分以形成含水液体组合物；(C)无菌过滤步骤(b)中获得的组合物；和(d)在无菌条件下将步骤(C)中获得的经无菌过滤的组合物注入到无菌容器中。依此顺序实施骤(a)到(d)。任选地，所述方法可以包括其它步骤，且步骤(a)到(d)中的每一者都可以包括许多个分步骤。
[0076]可取的是利用惰性气体例如氮气使所有溶液饱和以排出氧气，从而避免阿贝卡星变性，这通常与溶液着色相关。
[0077]然后，实施所得水溶液的无菌过滤。如何选择适当的过滤器并实施无菌过滤过程本身是本领域技术人员已知的。通常，推荐借助孔径为0.22 μ m的过滤器、任选地利用孔径为0.45 μ m的预过滤器进行一次或两次过滤。
[0078]然后在无菌条件下、在惰性气体饱和气氛中将无菌溶液填充到最终容器中。可选择预灭菌的玻璃小瓶作为容器。更优选地，特别地当将产品包装为剂量体积在约0.2ml至约5ml范围内的单一剂量单位时，使用利用吹-灌-封工艺设计在线制造的无菌塑料小瓶。或者，可使用由铝、或包覆铝的聚合物或其它合适的聚合物材料混合物制成的泡罩作为包装材料，用于单位剂量施加，从而允许无菌填充液体药物制剂。
[0079]可在具有可通过扭转或弯曲去除的封盖的瓶形设计中形成吹-灌-封小瓶。由此形成的开口允许逐滴给药和全部排空，满足药典所主张的分配均匀性。开口可进一步设计为使得其适合鲁尔(Iuer)连接或鲁尔锁连接。这样，具有鲁尔连接的常见注射器可紧紧连接到容器，例如以抽出容器的内容物并将其转移到雾化器中。
[0080]甚至更优选的，吹-灌-封小瓶可设计为使得其可与经相应改造的雾化器的连接件基本上紧紧连接，从而可将配制剂直接注入到吸入器的储存器中，如EP2062608中所述。
这样的经改造的雾化器的实例为试验型eFlow?封闭系统穿孔振动膜雾化器。将小瓶置于雾化器储存器的罩盖中，并通过将罩盖安装在雾化器上来刺穿。该系统确保当注入到雾化器的药杯中时药物不会溢出并 且会如药物标签中所要求的来分配推荐剂量。
[0081]可以将一个或更多个原包装装置包装到一个二次包装装置(例如纸箱)中。
[0082]以下实施例用于阐释本发明；然而，这些实施例不应理解为限制本发明的范围。
实施例
[0083]实施例1
[0084]100mg/ml和150mg/ml基于硫酸阿贝卡星的阿贝卡星溶液
[0085](并非根据本发明)
[0086]制备100mg/ml含有0.02%Na_EDTA作为稳定剂的阿贝卡星(以其硫酸盐形式使用)溶液。用硫酸调节PH，且通过添加氯化钠来调节其重量克分子渗透浓度。另外，制备150mg/ml也含有0.02%Na_EDTA作为稳定剂的阿贝卡星制剂(其中阿贝卡星以其硫酸盐形式使用)。将制剂无菌过滤，并注入到玻璃小瓶中。两种制剂的阿贝卡星浓度表示为碱的浓度。制剂的组成示于表1中。氯离子的摩尔量与阿贝卡星的摩尔量的比率也示于表1中。物理化学参数示于表2中。该实施例用于比较。
[0087]表1.具有氯离子的摩尔 量与阿贝卡星的摩尔量的比率(比率C1:ABK)的硫酸阿贝卡星溶液的组成
【权利要求】
1.含水液体药物组合物，其包含阿贝卡星和氯离子，其中以游离碱形式计算的阿贝卡星的浓度为至少100mg/ml，且氯离子的摩尔量与阿贝卡星的摩尔量的比率为至少0.9:1。
2.根据权利要求1的含水液体药物组合物，其中组合物中硫酸根离子的摩尔量不大于阿贝卡星的摩尔量的200摩尔％。
3.根据权利要求1或2的含水液体药物组合物，其中氯离子的摩尔量与阿贝卡星的摩尔量的比率为至少3:1。
4.根据权利要求3的含水液体药物组合物，其中氯离子的摩尔量与阿贝卡星的摩尔量的比率为至少5:1。
5.根据权利要求1至4中任一项的含水液体药物组合物，其中所述组合物基本上不含硫酸根离子。
6.根据权利要求1至5中任一项的含水液体药物组合物，其中所述组合物具有至少350m0smol/kg的重量克分子渗透浓度。
7.根据权利要求1至6中任一项的含水液体药物组合物，其中所述组合物具有550m0smol/kg至1500m0smol/kg的重量克分子渗透浓度。
8.根据权利要求1至7中任一项的含水液体药物组合物，其中所述组合物具有3至7的pH。
9.根据权利要求1至8中任一项的含水液体药物组合物，其中所述组合物具有5至7的pH。
10.根 据权利要求1至9中任一项的含水液体药物组合物，其中阿贝卡星是以分子形式或以胶体形式溶解的。
11.根据权利要求1至10中任一项的含水液体药物组合物，其用在用于治疗或预防上呼吸道或下呼吸道疾病的方法中，其中用于治疗或预防所述疾病的方法包括使所述组合物雾化和让患者吸入由此制得的气雾剂的步骤。
12.盐酸阿贝卡星。
【文档编号】A61K9/00GK103826611SQ201280044339
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2012年8月3日 优先权日:2011年9月12日
【发明者】八木幸弘, 田中政志, 菅野俊永, 庄司邦子, 佐野裕直, M·凯勒, M·哈恩, R·埃格勒 申请人:明治制果药业株式会社, 帕里制药有限公司