遮味药物组合物的制作方法

遮味药物组合物的制作方法【专利摘要】本申请涉及一种包含药物活性成分的遮味多层颗粒，其包含：(a)惰性核心；(b)一或多层包含药物活性成分和粘结剂的包衣层；(c)不含低分子量水溶性离子化合物的中间包衣层(密封包衣)，其包含选自(i)HPMC和PEG或(ii)PVP的水溶性药物膜形成化合物；以及(d)不含低分子量水溶性离子化合物的外包衣层(最终或遮味包衣)，其包含(i)聚(甲基)丙烯酸酯或(ii)包含60至90重量/重量%的EC及10至40重量/重量%的HPMC的混合物，其中所述药物活性成分是水溶性的且包含至少一个碱性基团和/或具有苦味。本申请还公开了一种制备此类颗粒的方法以及包含此类颗粒的药物组合物。【专利说明】遮味药物组合物【
技术领域：
】[0001]本发明是关于制造药物组合物，尤其是关于制备待加入药物组合物中的活性成分的配制中间物(formulationintermediate)。【
背景技术：
】[0002]药物组合物的制造包括若干方面，其中之一是以适当形式提供活性成分。希望以服用该药物组合物的患者不因为感知到该不愉悦味道而停止使用的方式来制备此类活性成分(尤其是那些伴有不愉悦味道的活性成分)。[0003]遮味(tastemasking)在兽用药品领域中是尤其必要，因为动物通常比人类对味道更敏感且无法简单地被“劝服”吞咽各组合物而不管其不愉快的感觉。在大多数情况下，动物用药物组合物包含特定调味剂(如用于肉食性为主的动物的肉味剂)。然而，此类调味剂简单地增加药物本身的味道并用于掩盖味觉，但如果患病动物仍可感知该化合物的味道，则此在诸多情况下是不足的。相反地，应尤其不让动物感知到欲用于兽用药品口服应用的苦的或其它不愉悦化合物。此严重限制药物组合物在兽用药品中的用途。[0004]另一方面，就化合物的预期活性而言，需要使药物组合物的活性成分在患者体内的释放最佳化。这尤其适用于希望在施用后立刻溶解于例如胃中的口服组合物。[0005]就各药物组合物而言，必须解决活性成分的适当配制物问题。用于所有类型的医疗的所有活性化合物皆存在此问题。当仅添加调味剂是不足以掩盖活性化合物的不愉悦味道时，尤其口服剂型需要遮味。在药物学中，当开发固体剂型时，通常通过将由中味聚合物组成的膜包衣涂布至整个片剂上来遮味。但此通常无法解决文中所论述的问题，且由于以下原因而尤其无法用于治疗肉食性为主的动物:膜包衣片剂通常是中味而不吸引动物且因此不会被主动服用；且此类动物(尤其是猫)习惯将食物啃咬若干次以使其破碎，由此破坏遮味膜并释放味道不愉悦的药物。由于相同原因，该膜片剂不能被分成小份以使个体剂量方案最佳化。在某些情况下，尤其当需要精确的剂量调整(更容易通过采用液体剂型来实现)时，片剂甚至是非适当剂型。因此，就完全液体药物配制物而言，亦需要解决此问题，以可提供具有确保患者顺应性的适当性能的可接受的方便剂型。[0006]总言之，本发明旨在改善口服药物组合物的便利性。[0007]原则上可通过口服各药物组合物(如那些包含DPPIV-抑制剂者)来治疗代谢障碍(如糖尿病)。属于黄嘌呤衍生物结构类的DPPIV抑制剂是一般地揭示于W002/068420A1中。[0008]化合物1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)_8_[3_(R)-氨基-哌啶-1-基]_黄嘌呤是明确描述于W02005/085246A1的实施例1(52)中。其单-及二盐酸盐及游离碱及盐酸盐的多晶型物是描述于W02007/014886A1中。这些申请揭示此化合物及其盐、水合物及其它形式的化学合成方法。[0009]先前未公开国际专利申请PCT/EP2011/054440是关于一种用于治疗肉食性为主的非人类动物(如狗(犬属)或猫(猫科))的代谢障碍或代谢疾病的药物组合物，其包含呈游离碱形式及各其它化学形式(包括溶剂化物、前药酯、立体异构体及盐(尤其是单盐酸盐))的化合物1-[(3_氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(R)-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤。此类疾病是选自酮酸中毒、前期糖尿病、I型或2型糖尿病、胰岛素抗性、肥胖症、高血糖、高胰岛素血症、高血液浓度脂肪酸、高血脂症和/或高血液浓度甘油、X症候群(代谢症候群)、动脉粥样硬化、胰腺炎症和/或脂肪组织炎症，优选酮酸中毒、前期糖尿病和/或I型或2型糖尿病，更优选2型糖尿病。[0010]此申请揭示口服该活性成分。然而，其未教导该活性化合物的特定制粒或制造技术。尤其因该物质的苦味而仍需要适当掩盖该化合物的味道。[0011]欲用于口服应用的活性成分的其它实例是那些用于治疗心脏病者。心脏病包括例如冠心病、心肌病、心血管疾病、心脏衰竭、高血压性心脏病或心脏瓣膜病。通过疗法或组合疗法且因此使用不同类别的化合物治疗这些不同类别的心脏病。疗法包括施用以下实例中的一种或多种=ACE抑制剂、P-阻断剂、血管收缩素II受体拮抗剂、利尿剂、Ca2+-增敏剂、抗心律不齐药、强心苷或心率减缓药(如If通道阻断剂)。[0012]就此而言，欧洲专利申请EP224794A2揭示诸多具有同一通式的环胺衍生物(包括其化学合成法)，分子3-[(N(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基)_哌啶-3-基)-甲基]-7，8-二甲氧基-1，3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮是其中的一。它们被描述为在小鼠中发挥降低心跳频率的活性。其对映异构体(化学名称为(+)-3-[(N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基)哌啶-3-(S)-基)-甲基]-7，8-二甲氧基-1,3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮)具有国际非
专利名称：(INN)西洛雷定(cliobradine)。衍生的盐酸可命名为西洛雷定盐酸盐。西洛雷定及其盐酸盐是高水溶性的。[0013]W001/78699A2揭示结构不同的心率减缓物质(如钙通道阻断剂、P-受体阻断剂及if_通道阻断剂)，可选地与心脏活性物质组合，在用于治疗及甚至诱导与肥大有关的心肌疾病的衰退(特别用于治疗人类及家畜的特发性肥厚性心肌病(HCM))中的用途。所提及的if_通道阻断剂的一是西洛雷定。此申请揭示以组装在胶囊中的与其它成分的简单混合物形式、颗粒形式及基于包衣有滑石及糖的混合物的相同颗粒的糖衣丸药形式提供该活性成分。亦揭示包含溶解于液体中的该活性成分的溶液。然而，尤其西洛雷定具有苦味的缺点。[0014]EP1362590A1另外揭示西洛雷定可用于治疗或预防心脏衰竭。虽然此公开的实例揭示通过注射施用该活性成分，但全部揭示内容包括例如患者明显更容易操作的饮用溶液。EP1762179A1揭示心率减缓物质(如if_通道阻断剂及尤其西洛雷定)的另一用途:它们亦可用于改善超音波心动描记术的诊断质量。[0015]宜口服且需要和/或希望遮味的其它药物活性化合物本身是本领域技术人员已知且更详细地描述于下文中。[0016]为解决用于加入药物组合物中的活性成分的遮味问题，现有技术已开发出特定技术。这些主要是基于通过其它物质包衣(即覆盖)该活性成分(其中该其它物质是用作对抗该活性成分的蒸发、溶解或扩散的物理化学屏障)的原则的包衣技术。该包衣颗粒随后是用作完整药物组合物的一组分。只要储存该药物组合物和/或患者可另外感知该成分，则该保护性包衣的屏障功能应持续。然而，其应在需要该成分变成活性时立即溶解或变成可渗透。实际上，提供多相系统，且同时使该活性成分保持于与该组合物的剩余物分开的独立相中。[0017]在这些中，长期确立的现有技术是依序通过制粒步骤及包衣步骤来制备包含该活性成分的颗粒。此可由EP292840A2例示:根据其实施例1(第95页)，将该活性成分与淀粉、糖、聚乙烯吡咯烷酮及硬脂酸镁混合，接着压缩该混合物并加工成颗粒。然后将这些颗粒与其它组分混合并压缩成片剂。该片剂最后被描述为经糖及滑石的混合物包衣，由此形成所谓的糖衣丸剂(实例II，第96页)。[0018]EP409254A1揭示包含核心及包衣该核心的膜层的颗粒，其尤其解决此类颗粒的溶解方面。所揭示的核心包含活性物质及水膨胀剂；且该膜层含有至少乙基纤维素及选自以下的物质:乙基纤维素、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、MC(甲基纤维素)、L-HPC(低取代羟丙基纤维素)及PVP(聚乙烯吡咯烷酮)。作者描述希望达到至少20秒的遮味时间(基于人类味觉)。所揭示的包衣层实际上允许I至57秒的遮味时间。[0019]现有技术亦描述由两个或更多个包衣层(尤其双层)组成的包衣。例如，专利US4874613教导包衣含有活性物质的惰性内核、包围该核心且含有生物上惰性赋形剂或填充剂(粘土(如高岭土)或水溶性聚合物)的第一层、及包围该第一层且含有阳离子共聚物丙烯酸酯树脂及碱性化合物(如碳酸钙、氢氧化铝或碳酸镁)的混合物的第二层。另外，其教导可通过粘结剂材料(如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素或药物上适宜的胶质)将该活性成分固定至该核心上，且用于第二包衣层的丙烯酸酯树脂可选自甲基丙烯酸酯及中性甲基丙烯酸酯共聚物。此专利例示高岭土粘土与聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)的混合物作为第一层，且碳酸钙与EudragitE-100共聚物甲基丙烯酸酯树脂的混合物作为第二层。在两种情况下，均使用异丙醇及丙酮作为用于制备各包衣层的溶剂且允许它们在添加各材料后蒸发。[0020]W003/075895A1例如揭示遮味兽用固`体组合物，其是由其中嵌入生理上可兼容的中味固体载体材料的微细颗粒的丸粒或片剂型基材组成。这些载体材料的微细颗粒具有0.09至0.8mm的平均直径且是经活性物质包衣，且该活性物质层是经生理上可兼容的聚合物基质保护层覆盖。因此，该活性成分是不存在于该核心中，而是存在于经第二层保护的第一层中。在此类颗粒中，该外层实现与在上文所引用的文献资料(其中活性物质是位于核心中)中相同的功能且显示相同缺点。此教导的实质是仅在于以下事实:该制造方法是以惰性核心开始且通过包衣步骤将活性成分涂布至该核心上。[0021]所提及的相同缺点是以下效应:高可溶性化合物在包衣步骤期间趋于至少部分溶解于包衣溶液中，以致在干燥后少量该物质因此仍分布在该包衣层中。在某些情况下，这可能不重要。然而，动物因此仍可感知极不悦的物质，从而停止服用该制剂。[0022]多重层积技术可用于制造含有多于一种活性成分的颗粒。EP2127643A1揭示一种由惰性核心组成的颗粒，该惰性核心是经(第一)活性成分包衣，其另外经释放调节聚合物包衣，且最后经所谓的功能性成分包衣。该功能性成分可是例如第一活性成分的抑制剂且因此允许实时调节此化合物的活性。然而，尤其该释放调节聚合物并非完全抑制该活性化合物的释放的聚合物，而是用作仅导致时间延迟释放的扩散屏障。因此此类颗粒未解决文中所论述的问题。[0023]欧洲专利申请EP551820A1解决尤其与完全液体医疗配制物有关的相同问题。其教导通过流化床制粒法制备包含活性成分的颗粒。在第二步骤中，此类颗粒是经漆料包衣，该步骤亦称作微封装法。已揭示诸多理论上可能的包衣物质(尤其是聚合物)。示例性物质是Eudragit?NE30D与HPMC、与MC及与柠檬酸三乙酯的组合。然而，此开发的实质在于以下事实:该活性成分是不以本身形式(尤其不以水溶性盐)使用，而是呈其最低水溶性形式(如游离酸或游离碱)。因此，此教导不涵盖该药物活性成分的各盐或其它水溶性形式。[0024]寻求适当遮味的问题亦由W02006/074185A2解决。其是通过将pH依赖性聚合物及所谓的“非塑化活性药物成分”溶解或分散于溶剂中来解决，该溶剂是自身经粒化(且因此形成含活性成分的核心)或用作于固体载体上形成覆层的材料。随后可选地在两种途径后涂布遮味外包衣层。此开发的实质在于以下效应:该PH依赖性聚合物本身是用作遮味剂，此意味着该活性化合物及该保护剂不分成两个相而是形成单一相。由于该化合物与该聚合物的间的物理化学相互作用，只要可发生味道感知，此单一相即不溶解而是保持完整性。该说明书阐释可用于此技术的有效活性药物成分的特征是以下事实:它们是相对非粘性且通常将保持相对非粘性的，以使无论是否添加最高约25重量％的常规抗粘着剂(如，滑石或硬脂酸镁)，包衣固体载体在与第一遮味材料组合时都可发挥作用。相反地，“塑化”活性药物成分无法满足此要求。因此，此教导无法广泛应用于所有类型的活性成分。[0025]由所有这些技术提供的颗粒(或丸粒)通常自身不用作药物物质，而是代表待加入更复杂药物组合物中的配制中间物。该组合物可呈例如固体形式(如片剂)或液体形式(如悬浮液)，此是加入的含物质颗粒的稳定性和/或崩解性的另一负担。[0026]Wagner等人(2OOO)的科学出版物(标题“Developmentofdisintegratingmultiple-unittabletsonahigh-speedrotarytabletpress，，,EuropeanJournalofpharmaceuticsandBiopharmaceutics,第50卷，第285至291页)描述一方面的物质参数(如那些所使用的包衣聚合物、丸粒大小及丸粒性质、丸粒在混合物中的比例及填充剂-粘结剂的类型者)与另一方面的机械参数(如生产率及进料器类型)之间的复杂相互作用。其揭示AvicelPHlOl是最适用于整体片剂的填充剂-粘结剂，且就包衣弹性及厚度而言EudragitFS30D是用`于颗粒的有利包衣。其教导经EudragitFS30D包衣的丸粒可耐受压片压力。然而，它们显示与该片剂的崩解过程有关的缺点。[0027]现有技术不足以解决遮味的一更特定方面。此方面是关于水溶性(尤其高水溶性)且同时包含至少一个碱性基团和/或具有苦味的药物活性成分的遮味。[0028]由于该碱性基团和/或具有苦味，因此必须掩盖患者对此类化合物的嗅觉及/味觉。另一方面，该化合物的水溶性通常导致以下现象:至少微量化合物已在包衣过程期间(即，在各包衣层干燥的前)扩散于颗粒和/或包衣层内，此是仅因为该化合物在包衣期间至少部分经各包衣层材料的溶剂溶解。因此，虽然该化合物的主要部分可经确立的包衣技术掩盖，但微量该化合物仍可被患者感知，这对用于治疗动物(因此停止摄取)的药物组合物而言是不可接受。[0029]此类仍不完善的包衣技术的最显著实例是论述于下文中。[0030]US2005/287211A1揭示包含微晶纤维素球体核心的颗粒，该核心是经三个层(物质层、中间层及外包衣层)包衣。所揭示的实例的中间层包含聚维酮或羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为唯一聚合物。所揭示的外包衣层包含例如HPMC及乙基纤维素的混合物或聚(甲基)丙烯酸酯。然而，所有例示的中间层另外包含强水溶性离子化合物，在大多数情况下是NaH2P04、Na2HP04、Na2C03或柠檬酸盐。这不仅在颗粒溶解期间(如由各公开案所解决)且亦在颗粒制造过程期间影响此类包衣的物理化学性质，从而导致结果不为上述需求所接受。[0031]W02009/011967A1揭示包含经以下各层包衣的蔗糖核心的颗粒:物质层(非类固醇抗炎药)、包含HPMC或HPMC及聚乙二醇(PEG)的混合物的第一保护层、可选肠衣层或中间包衣层(甲基丙烯酸酯/丙烯酸酯聚合物与柠檬酸三乙酯)及包含HPMC(如HPMC及PEG的混合物)的可选第二保护层。在此情况下，此包衣层之一包含强水溶性离子化合物。如前所述，就制造颗粒而言，此组装是非最优选。另外，肠衣层的定义是指于特定生理条件下的溶解过程，而此处论述的本发明非主要解决此方面。[0032]W02010/007515A2揭示一种包括含活性物质的核心的颗粒，该核心是经以下层保护:内层(在胃肠道中膨胀或溶解的聚合物，如HPMC及PEG的混合物)、具有特定生理活性的中间层(嵌入作为粘结聚合物的PEG中的蛋白酶抑制剂和/或吸收增强剂)、外层(在胃肠道中膨胀或溶解的聚合物，如用于该内层者)及可选的具有胃抗性聚合物(甲基丙烯酸酯共聚物或纤维素乙酸-邻苯二甲酸酯)的另一外层。尤其通过施加蛋白酶抑制剂和/或吸收增强剂及选择在胃肠道中抗溶解的聚合物(第二外包衣)及在胃肠道内不抗溶解的其它聚合物(内层)，使该颗粒的溶解过程最佳化。此处论述的本发明不解决通过添加特异性作用蛋白来影响该原料药的溶解过程和/或活性的方面。此外，就该活性成分在制造过程期间的溶解作用而言，该申请中所揭示的颗粒制造是非最佳。[0033]W02008/075372A1揭示一种颗粒，其包括含淀粉的糖球核心，该核心是依序经以下层覆盖:密封包衣、作为第二包衣的物质层(药物及HPMC)及包含材料Surelease.RTM(与椰子油混合的乙基纤维素)与HPMC以6:1(重量/重量)比例混合的混合物的外层。但这些颗粒不包含其它保护层。亦发现将该活性物质储存于中间层而非最底部可能层中是不利的。此影响溶解特性及制造过程。[0034]最后，W02008/027993A2的颗粒是由以下组成:惰性核心、含有药物的非晶型层(具有结晶抑制聚合物(亦称作溶解度增强聚合物)及溶解度增强有机酸)、保护性密封包衣层(聚维酮)及最后“时滞包衣”(TPR包衣；水不溶性聚合物及肠溶聚合物)。所有实例揭示具有塑化剂邻苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯的外包衣层。因此，此特定架构旨在延迟时间后的持续释放，但就颗粒制造而言是未最佳化。[0035]因此，此项技术中仍需要通过掩盖水溶性(尤其高水溶性)且同时包含至少一个碱性基团和/或具有苦味的药物活性化合物的味道，使尤其用于兽用药品的药物组合物的可口性最佳化。此类组合物同时应允许该成分在需要时于患者体内立即释放。[0036]此需求对DPPIV-抑制剂、if_通道阻断剂、磷酸二酯酶III抑制剂、环氧合酶2抑制剂及苯并二氮卓受体激动剂的药物活性成分而言是尤其持久。[0037]该掩盖技术应允许可接受的配制中间物加入药物组合物的口服剂型中，尤其在涉及不愉悦味道的活性成分的兽用药品领域中。[0038]该掩盖技术应可应用于在内部核心中含有活性成分的含物质颗粒及以覆盖于惰性或已经内包衣的核心、下层和/或可选地含有其它活性成分的核心上的包衣层形式提供活性成分的颗粒。[0039]所需掩盖技术应尤其可用于那些在水中和/或用于包衣层的其它溶剂中高度可溶的药物活性成分。[0040]该所需掩盖技术应有利地适用于固体及非固体(尤其液体)配制物(至少具有仅较少变型)。该剂型亦应允许再分成片块或体积分配以调整剂量，且不破坏该药物活性成分的遮味。[0041]该所需掩盖技术就待加入药物组合物中的药物活性成分的用量而言应有利地是高度灵活。[0042]该所需掩盖技术应有利地是成本有效且容易应用在标准装置中。【
发明内容】[0043]此问题是由本发明的包含药物活性成分的遮味多层颗粒解决，其包含:[0044]a)惰性核心；[0045]b)一或多个包含所述药物活性成分和粘结剂的包衣层；[0046]c)不含低分子量水溶性离子化合物的中间包衣层(密封包衣)，其包含选自以下的水溶性药物膜形成化合物:[0047](i)羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙二醇(PEG);或[0048](ii)聚(1-乙烯吡咯烷-2-酮)(PVP);及[0049]d)不含低分子量水溶性离子化合物的外包衣层(最终或遮味包衣)，其包含:[0050]⑴聚(甲基)丙烯酸酯；或[0051](ii)包含60至90%(重量/重量)的乙基纤维素(EC)及10至40%(重量/重量)的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物；[0052]其中所述药物活性成分是水溶性且包含至少一个碱性基团和/或具有苦味。[0053]换言之:上述问题的解决方法是在于组装良好的包衣药物负载亚单元(多层颗粒或丸粒)。根据本发明，可由特定层逐步包衣的惰性颗粒(或球状载体或丸粒)开始制造此类亚单元。就此目的而言，它们首先由包含特定药物活性成分的层层积一或多次；然后先后用中间包衣层(密封包衣)及外包衣层(最终或遮味包衣)覆盖该药物层。[0054]本发明的第二方面提供一种制造此类多层颗粒的方法。[0055]本发明的另一方面提供某些化合物或化合物的混合物在组装此类多层颗粒的中间包衣层(密封包衣)或外包衣层(最终或遮味包衣)中的用途。[0056]本发明的其它方面提供本发明多层颗粒的用途以及药物用途和包含它们的药物组合物。[0057]文中参照以下图标及实例来描述本发明的这些及其它方面。此类图标及实例是用于说明且不限制申请专利范围的范畴。[0058]如下文所更详细阐释及本发明实例所说明，本发明多层颗粒被遮味且同时它们显示有利的溶解特性。尤其，所例举的材料碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物显示出极佳的外包衣层，其不溶于中性PH环境(患者的膳食及口腔)，但于酸性pH(胃)下快速溶解，由此允许颗粒崩解并释放药物。它们另外对患者提供可接受的口感，即无砂砾感。[0059]因此，本发明颗粒的多层架构允许配制尤其用于兽用药品且甚至具有原本将被味敏患者拒绝的药物活性成分的适口药物组合物。因此，各药物组合物的可接受性及顺应性是经改善。[0060]本发明多层颗粒的特征(尤其是机械稳定性)进一步允许多功能性药物组合物(呈固体及完全液体或膏糊形式)可进行精确剂量调整。【专利附图】【附图说明】[0061]图1是根据实施例1制造的经碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物以不同包衣水平包衣(水性方法)的多层颗粒原型在PHl及pH6.8下的溶解曲线(平均值土SD，n≥3)，[0062]A:pHl下的溶解曲线，[0063]B:pH6.8下的溶解曲线。[0064]图2是根据实施例1制造的经碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物以不同包衣水平包衣(有机溶剂法)的多层颗粒原型在PHl及pH6.8下的溶解曲线(平均值土SD，n≥3)，[0065]A:pHl下的溶解曲线，[0066]B:pH6.8下的溶解曲线。[0067]图3是根据实施例1制造的多层颗粒及片剂的活性成分在pHl及pH6.8下的溶解曲线(平均值土SD，n≥3)[0068]A:具有200%聚(甲基)丙烯酸酯水性包衣的颗粒在pHl及pH6.8下的溶解曲线，[0069]B:衍生片剂在pHl及pH6.8下的溶解曲线。[0070]图4是根据实施例2的EC/HPMC(70:30)包衣的多层颗粒原型在pHl及pH6.8下的溶解曲线(平均值，n≥3)。【具体实施方式】[0071]本发明提供上述遮味多层颗粒。[0072]根据本发明，“颗粒”是通过例如下述方法制得的整体固体片块；术语“丸粒”可与“颗粒”互换使用。它们通常是用作尤其用于药物组合物的配制中间物，此意指它们以可加入最终组成药物组合物中的形式提供药物活性成分。这些可是材料的整体固体制剂(如固体药物组合物)；或者，本发明颗粒可组成呈整体上非固体(如糊状或尤其液体)组合物(尤其药物液体组合物)形式的悬浮液的固相。[0073]本发明颗粒是“多层”，此意指它们的特征是设计良好的架构，其中惰性颗粒(或球状载体或丸粒)是经包含特定药物活性成分的一或多层包衣，其上先后经中间包衣层(密封包衣)及外包衣层(最终或遮味包衣)包衣。下文阐释此架构及其可用材料的细节。[0074]就本发明而言，“遮味”意指使具有不愉悦味道的分子不被患者感知，而不仅是经另一种更愉悦的味道或风味掩盖。尤其就人类或动物的天然味觉而言，本发明的“遮味”应被理解为功能性术语。只要在大体上相当药物组合物中，与包含相同药物活性成分的较低效掩盖或未掩盖制剂的药物组合物相比，统计上显著量(超过60%，优选超过70%，甚至更优选超过80%，最优选超过90%或甚至超过95%)的指定患者群体不停止主动服用包含各遮味多层颗粒的药物组合物，掩盖药物活性成分味道的任务即被视为解决。[0075]本发明遮味多层颗粒可用于供人类医疗及动物医疗用的药物组合物。该医疗意指可由口服药物活性化合物进行的所有类型的治疗，包括预防、免疫及治疗。[0076]本发明多层颗粒是尤其适宜且意欲用于兽用药品。本发明的此特征无意被理解为将患者群体仅限于动物。应将其理解为质量特征。动物(如猫)的特征在于与人类相比具有极佳味觉，且本申请所提供的实例显示此类优选的解决方法确实解决甚至与猫作为指定患者群体相关的问题。当掩味是十分有效，以致于甚至味敏动物(如猫或狗)作为经衍生型全配制药物组合物特定处理的患者群体(达上述预定百分比)不停止主动服用该衍生型全配制药物组合物时，本发明尤其涵盖多层颗粒。[0077]优选本发明多层颗粒用于兽用药品的用途，因为对药物活性成分的遮味的需求在此【
技术领域：
】中是尤其持久。就经本发明明确提出且更详细描述于下文中的化合物组而言，此是尤其适用。[0078]就本发明而言，“药物活性成分”本身是可用于预防、免疫或治疗动物或人类患者的疾病的所有类型的化学或生物物质。通常以最适于医疗的化学形式(如，溶剂化物、盐或酯)加入该药物活性成分。药物活性成分的优选实例将阐释于下文中。[0079]就化学角度而言，与本发明相关的药物活性成分是“水溶性且包含至少一个碱性基团和/或具有苦味”。[0080]如上所述，本发明是针对这类化合物所做出的，所述化合物:(i)被患者感知度高，且(ii)在储存此类颗粒和/或衍生型配制物期间易于溶解于包衣材料中，和/或在制造此类颗粒期间易于溶解于包衣材料的溶液中。举例而言，本发明包衣允许高度复杂的遮味。[0081]水溶性在大多数情况下是由于作为化合物部分的极性基团允许水分子各自集聚并建立水合层。最优选在溶合于水中期间以至少一个阴离子及至少一个阳离子定量溶解的离子化合物。[0082]优选具有苦味的化合物，因为尤其此味道必须经掩盖且可通过本发明教导掩盖。例如，若干含N基团是极性或甚至是阳离子且同时造成苦味。[0083]本发明的实质是此类多层颗粒的独特架构，其包含下文所述的惰性核心及包衣层。`[0084]根据本发明，“惰性核心”是颗粒(或球状载体或丸粒)。已发现使用直径为约50至300μm(优选具有微小变化)的颗粒是有利。优选的子范围是定义于下文中。[0085]用于该惰性核心的材料是化学惰性，此意指其不与本发明多层颗粒的其它成分中的任一者反应，且尤其不干扰由该多层颗粒的药物活性成分所产生的预期药理机制。用于该惰性核心的材料实例是纤维素(尤其是微晶纤维素)、淀粉、乳糖、糖、甘露醇、或其混合物。[0086]如下所述的包衣方法通常以用于该惰性核心的材料开始。根据本发明，希望此初始材料的各单一颗粒是用作本发明各多层颗粒的单一核心。该方法是针对各步骤的结果具有高斯(Gauss)分布曲线的统计方法。此形成统计结果，且意指各层已具有平均厚度。优选地，筛除具有多于仅一个单一惰性核心颗粒的多层颗粒，且因此不将其加入药物组合物中。[0087]用于包衣过程(B卩，将各层后续添加至较小颗粒上)的方法本身是本领域技术人员已知的。此类方法描述于例如教科书“DevelopingSolidOralDosageForms-PharmaceuticalTheoryandPractice，，，第34章，YihongQiu编辑，YishengChenandGeoffG.Z.Zhang;Elsevier(2009)中。[0088]此外，用于制粒过程的装置是本领域技术人员已知的，例如“DevelopingSolidOralDosageForms-PharmaceuticalTheoryandPractice，，，第34章，YihongQiu编辑，YishengChenandGeoffG.Z.Zhang;Elsevier(2009)。[0089]根据本发明层积至核心颗粒上的“一或多个包含该药物活性成分和粘结剂的包衣层”含有通常呈适于医疗的化学形式的药物活性成分。其另外含有意欲以混合物形式形成各包衣层的粘结剂及可选地的其它成分。[0090]可用的粘结剂材料包括但不限于黄蓍胶、明胶、淀粉、纤维素材料(如甲基纤维素、微晶纤维素及羧甲基纤维素钠)、藻酸及其盐、聚乙二醇、PVP、瓜耳胶、多醣酸、糖、转化糖等。优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。[0091]材料HPMC(亦称作羟丙基甲基纤维素；名称HPMC是根据DINENIS01043-1:2002-06,E464)是纤维素与2-羟丙基和甲基的混合醚。其在技术上通常是通过使纤维素与氯甲烷及环氧丙烷反应而制得。其可以商标名Pharmacoat⑧购自例如供货商HarkePharma。[0092]材料PVP(亦称作聚(1-乙烯基吡咯烷-2-酮)或聚维酮；名称PVP是根据DINENIS01043-1:2002-06)是具有以下结构通式且分子量为2，500至750，000g/mol(其另外取决于聚合度)的乙烯基聚合物:[0093]【权利要求】1.一种包含药物活性成分的遮味多层颗粒，其包含:a)惰性核心;b)一或多层包含所述药物活性成分和粘结剂的包衣层；c)不含低分子量水溶性离子化合物的中间包衣层(密封包衣)，其包含选自以下的水溶性药物膜形成化合物:(i)羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙二醇(PEG);或(ii)聚(1-乙烯基吡咯烷-2-酮)(PVP);以及d)不含低分子量水溶性离子化合物的外包衣层(最终或遮味包衣)，其包含:⑴聚(甲基)丙烯酸酯；或(ii)包含60至90重量/重量％的乙基纤维素(EC)和10至40重量/重量％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物，其中所述药物活性成分是水溶性的，且包含至少一个碱性基团和/或具有苦味。2.如权利要求1所述的遮味多层颗粒，其中所述药物活性成分选自:a)DPPIV抑制剂；3)if-通道阻断剂；y)磷酸二酯酶in抑制剂；6)环氧合酶2抑制剂；和/或e)苯并二氮卓受体激动剂。3.如权利要求1或2所述的遮味多层颗粒，其进一步包含位于所述惰性核心和包衣层(b)至⑷之一间、和/或位于包衣层(b)至(d)之一间、和/或位于包衣层⑷上的一或多个额外的层。4.如权利要求1-3之一所述的遮味多层颗粒，其中所述惰性核心的材料是纤维素，优选是微晶纤维素。5.如权利要求1-4之一所述的遮味多层颗粒，其中用于包含所述药物活性成分的包衣层(b)的粘结剂选自HPMC和PVP或其混合物，和任选地存在的其它成分，优选HPMC羟丙基甲基纤维素，USP取代类型2910，表观粘度4.8-7.2mPas，和/或PVPK30，和任选地存在的其它成分。6.如权利要求1-5之一所述的遮味多层颗粒，其中所述包衣层(b)包含80至95重量/重量％，优选82.5至90重量/重量％,更优选84.5至87.5重量/重量％的药物活性成分，和5至20重量/重量％，优选10至17.5重量/重量％，更优选12.5至15.5重量/重量％的粘结剂。7.如权利要求1-5之一所述的遮味多层颗粒，其中所述包衣层(b)包含60至70重量/重量％的药物活性成分、25至35重量/重量％的作为粘结剂的HPMCJP0.5至3重量/重量％的硬脂酸镁。8.如权利要求1-7之一所述的遮味多层颗粒，其中所述中间包衣层(密封包衣)(c)另外包含滑石，优选10至30重量/重量％的滑石，更优选15至25重量/重量％的滑石，最优选21至23重量/重量％的滑石。9.如权利要求1-8之一所述的遮味多层颗粒，其中用于所述中间包衣层(密封包衣)(c)的材料(i)的HPMC和PEG选自HPMC羟丙基甲基纤维素，USP取代类型2910(表观粘度`2.4-3.6mPas)和/或PEG6000。10.如权利要求1-9之一所述的遮味多层颗粒，其中用于所述中间包衣层(密封包衣)(c)的材料⑴包含65至75重量/重量％的HPMC、7.5至12.5重量/重量％的PEG6000和19至23重量/重量％的滑石。11.如权利要求1-8之一所述的遮味多层颗粒，其中用于所述中间包衣层(密封包衣)(c)的材料(ii)的PVP选自PVPK30。12.如权利要求1-8和11之一所述的遮味多层颗粒，其中用于所述中间包衣层(密封包衣)(c)的材料(ii)包含70至80重量/重量％的PVP和20至25重量/重量％的滑石。13.如权利要求1-12之一所述的遮味多层颗粒，其中用于所述外包衣层(最终或遮味包衣)(d)的材料(i)的聚(甲基)丙烯酸酯是碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物。14.如权利要求1-13之一所述的遮味多层颗粒，其中用于所述外包衣层(最终或遮味包衣)⑷的材料⑴包含50至80重量/重量％的聚(甲基)丙烯酸酯、0至8重量/重量％的月桂基硫酸钠、0至35重量/重量％的硬脂酸、和/或0至35重量/重量％的硬脂酸镁。15.如权利要求14所述的遮味多层颗粒，其中用于所述外包衣层(最终或遮味包衣)(d)的材料⑴包含重量比为80:20至60:40，更优选75:25至65:35，最优选70:30的聚(甲基)丙烯酸酯和硬脂酸。16.如权利要求1-15之一所述的遮味多层颗粒，其中用于所述外包衣层(最终或遮味包衣)⑷的材料⑴组成至少50重`量/重量％，优选100至300重量/重量％，更优选150至250重量/重量％，甚至更优选180至220重量/重量％，最优选190至210重量/重量％的包衣水平，以所述包衣下方的颗粒的重量计。17.如权利要求1-12之一所述的遮味多层颗粒，其中用于所述外包衣层(最终或遮味包衣)⑷的材料(ii)选自:在80%甲苯和20%乙醇的混合物的5%溶液中测定，粘度范围为41至49mPas，且乙氧基含量为48.0至49.5%的EC，和/或在2%水溶液中测定，粘度范围为4至6mPas，且甲氧基含量为28至30%、羟丙基含量为7至12%的HPMC。18.如权利要求1-12和17之一所述的遮味多层颗粒，其中用于所述外包衣层(最终或遮味包衣)(d)的材料(ii)包含50至75重量/重量％的EC、15至40重量/重量％的HPMC和0至25重量/重量％的硬脂酸镁，优选50至60重量/重量％的EC、20至25重量/重量％的HPMC和17.5至22.5重量/重量％的硬脂酸镁。19.如权利要求1_12、17和18之一所述的遮味多层颗粒，其中用于所述外包衣层(最终或遮味包衣)(d)的材料(ii)组成至少25重量/重量％,优选25至100重量/重量％,更优选50至90重量/重量％，甚至更优选70至80重量/重量％，最优选72.5至77.5重量/重量％的包衣水平，以所述包衣下方的颗粒的重量计。20.如权利要求1-19之一所述的遮味多层颗粒，其中所述颗粒的外包衣层(最终或遮味包衣)(d)的特征是:在聚(甲基)丙烯酸酯的模式(i)中，厚度为50至150V-m,优选60至140um,更优选70至13011111，甚至更优选75至12511111，最优选77至11911111;或在包含EC和HPMC的混合物的模式(ii)中，厚度为10至150iim，优选12至120iim，更优选15至100um,最优选20至50iim。21.如权利要求3-20之一所述的遮味多层颗粒，其中所述的位于所述惰性核心和包衣层(b)至⑷之一间、和/或位于包衣层(b)至⑷之一间、和/或位于包衣层⑷上的一或多个额外的层包含优选0.1至5重量/重量％,更优选0.2至2.5重量/重量％,最优选0.2至I重量/重量％的胶体二氧化硅，以最终的颗粒的重量计。22.如权利要求3-21之一所述的遮味多层颗粒，其中所述额外的包衣层是包衣层(最终或遮味包衣)(d)上的最终外包衣，且用于所述额外的包衣层的材料选自甲氧基含量为28至30%、羟丙基含量为7至12%，且在2%水溶液中测定，粘度范围为4至6mPas的HPMC。23.如权利要求1-22之一所述的遮味多层颗粒，其中层的材料中的一种或多种包含其它物质，优选填充剂物质、粘结剂、润湿剂、助流剂、润滑剂、分散剂、着色剂和/或抗粘着剂，其选自以下的一种或多种:甘露醇、淀粉、滑石、二氧化钛、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硅石和中链三甘油酸酯。24.如权利要求1-22之一所述的遮味多层颗粒，其中层的材料中的一种或多种，优选是用于所述密封包衣和/或最终包衣之一的层的材料，包含选自以下的其它物质:调味剂、色素和用于减少静电带电的物质，更优选是肉味剂、色素和/或二氧化硅。25.如权利要求1-24之一所述的遮味多层颗粒，其中所述惰性核心的特征是直径为50至300um,优选75至250um,更优选100至200um。26.如权利要求1-25之一所述的遮味多层颗粒，其中最终包衣颗粒的特征是总直径为80至800um,优选90至600um,更优选100至400um。27.如权利要求1-26之一所述的遮味多层颗粒，其中呈所加入化学形式的药物活性成分组成最终多层颗粒的I至50重量/重量％，优选2至25重量/重量％，更优选3至22.5重量/重量％,且最优选5至20重量/重量％。28.如权利要求2-27之一所述的遮味多层颗粒，其中所述药物活性成分(a)(DPPIV抑制剂)选自1-[(3_氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(R)_氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤或其任何适当形式和/或其盐，优选1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(R)-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤单盐酸盐。29.如权利要求28所述的遮味多层颗粒，包含1-[(3_氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(R)-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤单盐酸盐作为药物活性成分，所述遮味多层颗粒包括:a)包含微晶纤维素的惰性核心；b)两个包衣层，各包含60至90重量/重量％的所述药物活性成分和10至40重量/重量％的作为粘结剂的HPMC；c)中间包衣层(密封包衣)，其包含65至75重量/重量％的即1?:、7.5至12.5重量/重量％的PEG6000和19至23重量/重量％的滑石；和d)外包衣层(最终或遮味包衣)，其包含50至80重量/重量％的碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、5至8重量/重量％的月桂基硫酸钠、8至35重量/重量％的硬脂酸和18至26重量/重量％的硬脂酸镁，其中用于所述外包衣层(d)(最终或遮味包衣)的材料组成190至210重量/重量％的包衣水平。30.如权利要求28或29所述的遮味多层颗粒，其中呈所加入化学形式的药物活性成分组成最终多层颗粒的5至25重量/重量％，优选10至23重量/重量％，更优选18至22重量/重量％,最优选20至21重量/重量％,以游离碱计。31.如权利要求2-27之一所述的遮味多层颗粒，其中所述药物活性成分通道阻断剂)选自:扎替雷定(1-(7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮-3-基)-3-[N-甲基-N-[(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-丙烷)、3-[(N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基)哌啶-3-基)-甲基]_(7，8-二甲氧基1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮、其对映异构体西洛雷定((+)-3-[(N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基)哌啶-3-(S)_基)-甲基]-(7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-211-3-苯并氮杂卓-2-酮)或烯丙尼定(2-(N-烯丙基-2，6-二氯-苯胺基)-2_咪唑啉)，最优选西洛雷定盐酸盐((+)-3-[(N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基)_哌啶-3-(S)_基)-甲基]_(7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮盐酸盐)。32.如权利要求31所述的遮味多层颗粒，包含西洛雷定盐酸盐作为药物活性成分，所述遮味多层颗粒包括:a)包含微晶纤维素的惰性核心；b)一包衣层，其包含60至70重量/重量％的所述药物活性成分、25至35重量/重量％的作为粘结剂的HPMC和0.5至3重量/重量％的硬脂酸镁；c)中间包衣层(密封包衣)，其包含70至80重量/重量％的PVPK30、20至25重量/重量％的滑石和0.5至5重量/重量％的二氧化娃；和d)外包衣层(最终或遮味包衣)，其包括含有50至60重量/重量％的EC、20至25重量/重量％的HPMC、17.5至22.5重量/重量％的硬脂酸镁和0.5至3重量/重量％的二氧化硅的混合物，其中用于所述外包衣层(d)(最终或遮味包衣)的材料组成72.5至77.5重量/重量％的包衣水平。33.如权利要求31或32所述的遮味多层颗粒，其中呈所加入化学形式的药物活性成分组成最终多层颗粒的2至10重量/重量％，优选3至7.5重量/重量％，更优选4至6重量/重量％，最优选5.25至5.75重量/重量％，以盐酸盐计。34.如权利要求2-27之一所述的遮味多层颗粒，其中所述药物活性成分(Y)(磷酸二酯酶III抑制剂)是匹莫苯((RS)-6-[2-(4-甲氧基苯基)-lH-苯并咪唑-5-基]-5-甲基_4，5-二氢哒嗪-3-(2H)-酮)。35.如权利要求2-27之一所述的遮味多层颗粒，其中所述药物活性成分(S)(环氧合酶2抑制剂)是美农西康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-l，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物)。36.如权利要求2-27之一所述的遮味多层颗粒，其中所述药物活性成分(e)(苯并二氮卓受体激动剂)选自1-(4-氯苯基)-4-哌啶并咪唑啉-2-酮和伊匹妥英(1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2，5-二氢-1H-咪唑-2-酮)，优选伊匹妥英。37.制备如权利要求1-36之一所述的多层颗粒的方法，其中自用于惰性核心的材料开始逐步组装包衣层，且单一包衣步骤被干燥步骤所间隔。38.如权利要求37所述的方法,其在流化床中进行，优选是Wurster流化床包衣法。39.如权利要求37或38所述的方法，其中用于外包衣层(最终或遮味包衣)(d)的材料(i)的添加量是至少50重量/重量％，优选100至300重量/重量％，更优选150至250重量/重量％，甚至更优选180至220重量/重量％，最优选190至210重量/重量％，以此步骤中待包衣颗粒的重量计。40.如权利要求37或38所述的方法，其中用于外包衣层(最终或遮味包衣)(d)的材料(ii)的添加量是至少25重量/重量％，优选25至100重量/重量％，更优选50至90重量/重量％，甚至更优选70至80重量/重量％，最优选72.5至77.5重量/重量％，以此包衣下方的颗粒的重量计。41.以下物质在用于组装如权利要求1至36之一所述的多层颗粒中不含低分子量水溶性离子化合物的中间包衣层(密封包衣)(c)中的用途:⑴包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和聚乙二醇(PEG)的混合物；或(ii)聚(1-乙烯基吡咯烷-2-酮)(PVP)。42.如权利要求41所述的用途，其中用于中间包衣层(密封包衣)(c)的材料⑴包含65至75重量/重量％的HPMC、7.5至12.5重量/重量％的PEG6000和19至23重量/重量％的滑石。43.如权利要求41所述的用途，其中用于中间包衣层(密封包衣)(c)的材料(ii)包含70至80重量/重量％的PVP和20至25重量/重量％的滑石。44.以下物质在用于组装如权利要求1至36之一所述的多层颗粒中不含低分子量水溶性离子化合物的外包衣层(最终或遮味包衣)(d)中的用途:⑴聚(甲基)丙烯酸酯；或(ii)包含60至90重量/重量％的EC和10至40重量/重量％的羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合物。45.如权利要求44所述的用途，其中用于外包衣层(最终或遮味包衣)(d)的材料包含选自以下的其它物质:调味剂、色素和用于减少静电带电的物质。46.如权利要求44或45所述的用途，其中用于外包衣层(d)(具有聚(甲基)丙烯酸酯的最终或遮味包衣)的材料Q)的添加量是至少50重量/重量％,优选100至300重量/重量％，更优选150至250重量/重量％，甚至更优选180至220重量/重量％，最优选190至210重量/重量％，以此步骤中待包衣颗粒的重量计。47.如权利要求44或45所述的用途，其中用于外包衣层(d)(具有包含60至90重量/重量％EC和10至40重量/重量％HPMC的混合物的最终或遮味包衣)的材料(ii)的添加量是至少25重量/重量％，优选25至100重量/重量％，更优选50至90重量/重量％，甚至更优选70至80重量/重量％，最优选72.5至77.5重量/重量％，以此包衣下方的颗粒的重量计。48.如权利要求1-36之一所述的遮味多层颗粒，其用于治疗:a)经由DPPIV作为标靶的代谢疾病；(6)经由if_通道作为标靶的心脏病；Y)经由磷酸二酯酶III作为标靶的心脏病；6)经由环氧合酶2作为标靶的炎性疾病；和/或O经由苯并二氮卓受体作为标靶的中枢神经系统疾病。49.如权利要求48所述的遮味多层颗粒，其用于治疗动物。50.一种包含如权利要求1至36之一所述的多层颗粒的药物组合物，其用在治疗以下疾病的方法中:a)经由DPPIV作为标靶的代谢疾病；(6)经由if_通道作为标靶的心脏病；Y)经由磷酸二酯酶III作为标靶的心脏病；6)经由环氧合酶2作为标靶的炎性疾病；和/或O经由苯并二氮卓受体作为标靶的中枢神经系统疾病。51.如权利要求50所述的药物组合物，其用于治疗动物。52.如权利要求50或51所述的药物组合物，其呈固体形式，优选是质量为20至4000mg/单位，更优选20至500mg/单位，甚至更优选30至400mg/单位,最优选40至300mg/单位的胶囊或片剂。53.如权利要求52所述的固体药物组合物，其包含最终浓度为0.1至1000mg/单位，优选2至50mg/单位,甚至更优选3至40mg/单位,最优选4至30mg/单位的药物活性成分。54.如权利要求52或53所述的固体药物组合物，其呈片剂形式，优选是具有一或多个刻痕线以分割为小块的片剂。55.如权利要求50或51所述的药物组合物，其呈完全液体形式。56.如权利要求55所述的完全液体药物组合物，其是油性悬浮液，更优选是包含选自以下一种或多种粘度增强剂的油性悬浮液:二氧化硅、疏水性二氧化硅、EC(纤维素醚)、聚(1-乙烯基吡咯烷-2-酮)(PVP)、硬脂酸铝、黄原胶、角叉菜胶和/或淀粉衍生物。57.如权利要求56所述的完全液体、油性药物组合物，其包含亲水性和疏水性胶体二氧化娃的混合物，且重量比优选是0.5:1至50:1,更优选1:1至25:1,更优选2:1至10:1,最优选2.25:1至5:1。58.如权利要求55所述的完全液体药物组合物，其是水性悬浮液，更优选是包含选自以下一种或多种稳定剂的水性悬浮液:纤维素醚、卡波姆、黄原胶、角叉菜胶、微晶纤维素。59.如权利要求55-58之一所述的完全液体药物组合物，其包含最终浓度为0.1至20mg/ml,优选0.5至5mg/ml,更优选0.75至4mg/ml,最优选0.5至3mg/ml的药物活性成分。60.如权利要求50-59之一所述的药物组合物，其中用于治疗代谢疾病的药物活性成分(a)(DPPIV抑制剂)选自:1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(R)-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤或其任何适当形式和/或其盐，优选1-[(3_氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[3-(R)_氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤单盐酸盐。61.如权利要求60所述的药物组合物，其用于治疗动物，优选哺乳动物，更优选肉食性为主的哺乳动物，最优选猫(猫科)。62.如权利要求60或61所述的药物组合物，其用于治疗糖尿病，优选是2型糖尿病。63.如权利要求60-62之一所述的药物组合物，其呈固体形式，包含2至50mg/单位，更优选3至40mg/单位,甚至更优选4至30mg/单位。64.如权利要求50-59之一所述的药物组合物，其中用于经由if_通道作为标靶治疗心脏病，尤其是心脏衰竭的药物活性成分((6)(if通道阻断剂)选自:扎替雷定(1-(7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮_3_基)-3-[N-甲基-N-[(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-丙烷)、3-[(N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基)哌啶-3-基)-甲基]_(7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮、其对映异构体西洛雷定((+)-3-[(N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7，8-二甲氧基-1，3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮)或烯丙尼定(2_(N_烯丙基_2，6-二氯-苯胺基)-2-咪唑啉)，最优选西洛雷定盐酸盐((+)-3-[(N-(2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基)-哌啶-3-(S)-基)-甲基]-(7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氢-2H-3-苯并氮杂卓_2_酮盐酸盐)。65.如权利要求64所述的药物组合物，其用于治疗动物，优选哺乳动物，更优选肉食性为主的哺乳动物，最优选猫(猫科)。66.如权利要求64或65所述的药物组合物，其呈完全液体形式，且包含最终浓度为0.5至5mg/ml,优选0.75至4mg/ml,更优选0.5至3mg/ml的药物活性成分。67.如权利要求50-59之一所述的药物组合物，其中用于经由磷酸二酯酶III作为标靶治疗心脏病的药物活性成分(Y)(磷酸二酯酶III抑制剂)是匹莫苯((RS)-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮)。68.如权利要求67所述的药物组合物，其用于治疗动物，优选哺乳动物，更优选肉食性为主的哺乳动物，最优选狗(犬属)或猫(猫科)。69.如权利要求50-59之一所述的药物组合物，其中用于经由环氧合酶2作为标靶治疗炎性疾病的药物活性成分(S)(环氧合酶2抑制剂)是美农西康4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物)。70.如权利要求69所述的`药物组合物，其用于治疗动物，优选哺乳动物，更优选肉食性为主的哺乳动物，最优选狗(犬属)或猫(猫科)。71.如权利要求50-59之一所述的药物组合物，其中用于经由苯并二氮卓受体作为标靶治疗中枢神经系统疾病的药物活性成分(e)(苯并二氮卓受体激动剂)选自1-(4-氯苯基)-4-哌啶并咪唑啉-2-酮和伊匹妥英(1-(4-氯苯基)-4-(4-吗啉基)-2，5-二氢-1H-咪唑-2-酮)，优选伊匹妥英。72.如权利要求71所述的药物组合物，其用于治疗动物，优选哺乳动物，更优选肉食性为主的哺乳动物，最优选狗(犬属)。73.如权利要求71或72所述的药物组合物，其用于治疗癫痫症和/或焦虑症，优选癫痫症，更优选特发性癫痫症。74.如权利要求56或57所述的完全液体、油性药物组合物的包装物，其包括玻璃瓶和填充于其中的所述药物组合物。【文档编号】A61K31/55GK103796638SQ201280044244【公开日】2014年5月14日申请日期:2012年8月10日优先权日:2011年8月12日【发明者】M·福尔格,S·莱纳,A·格莱夫,N·珀灵格,R·赛德勒申请人:勃林格殷格翰动物保健有限公司