专利名称：遮味的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于苦味的药物的遮味的组合物，该组合物含有两种肠溶的聚合物(如甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物)的混合物。本发明还涉及制备这种组合物的方法。
背景技术：
为了容易和安全地给药，大多数药物被制成用于口服的片剂或胶囊。然而，极端年龄的患者(如儿童或老年人)常难于咽下固体口服的剂型。对于这些患者，药物常以液体剂型提供，如溶液、乳状液和悬浮液。这种剂型通常使味蕾接触到活性的药物成分，当该药物具有让人讨厌的味道或极苦时，这将成为一个问题。常规的遮味技术如甜味剂、氨基酸和增香剂的使用常常不能成功地掩蔽非常苦的药物的味道，已经和继续开发有效掩蔽这些药物的味道的技术。现在可将极苦的药物(如奎宁、环丙沙星、甲红霉素-克拉霉素、头孢呋肟酯)制成即使用于儿科还在尚可接受的范围内的产品，该产品通过常规的技术将不可能制得。
已报道为吸附用于遮味和缓释的氨基药物而使用的阳离子交换树脂(如聚磺酸和聚羧酸聚合物)具有有限的可用性，并且所得的药物不能掩蔽非常苦的药物的味道。包衣苦药是已报道的用于遮味的另一种方法。仅用这一技术对于适度苦的药物，或者在包衣的颗粒在给药前被制成水性的制品或在非水性介质中配制的产品中可能是有效的。但这个方法有它的局限性，即细微状颗粒的包衣常常是工艺集约型的(technology intensive)，包衣的颗粒容易由于咀嚼和压迫而破裂。
基于脂质的微囊包封是另一掩蔽药物味道的技术。这个技术需要非常复杂的热熔体制粒法来生产细微颗粒，且可能对热敏感分子产生不利的作用或反而限制了药物的释放。美国专利4865851号描述了用脂质或脂质的混合物的整体(integral)包衣所包被的成颗粒状的头孢呋肟酯。
美国专利4808411号描述了一种遮味的组合物，该组合物包含95％的红霉素或其衍生物和约5-75％的卡波姆。该药物和卡波姆被认为是通过红霉素化合物的氨基和卡波姆的羰基之间的离子相互作用以及通过卡波姆的凝胶特性而被固定在一起。通过包衣可进一步将该配合物的遮味。虽然这种配合技术(任选地涂上使用包衣)的应用已发展成一种有用的遮味技术，但是，络合剂的适当选择是至关重要的，以便在达到遮味的努力中不会损害药物的释放。
美国专利5286489号描述了一种有效掩蔽药物味道的多孔的药物-聚合物基质，它通过将一种或多种苦味的活性成分和甲基丙烯酸甲酯共聚物以活性成分与共聚物的重量比至少为1∶1的比例混合而制成。在此专利中没有一个实施例描述到这些共聚物对药物从基质中释放的作用。以我们的经验而言，虽然按该专利的技术制得的药物-聚合物基质具有良好的遮味效果，但是药物从基质中释放的速率却被延迟了，其释放速率延迟到了常规的即释制剂不可接受的程度。根据此专利所述的技术，在pH大于4.0的介质中，45分钟内仅有42％的头孢呋肟酯从该基质中释放出来。因此，此专利描述的基质不适合于在pH在4.0以上被吸收的药物。为了提高药物的释放，在该基质中加入肠溶的邻苯二甲酸酯聚合物而没有显著改变其遮味效果。
因此，至今所描述的参考文献由于各种原因还没有哪篇是完全令人满意的。。
发明概要本发明的目的是提供一种遮味的组合物，该组合物能有效地掩蔽药物的味道而不放慢其溶解的速率，它包含一种苦味的药物和两种肠溶的聚合物的混合物，该混合物含有甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物。
本发明的另一目的是描述一种制备遮味基质的方法，该方法包括在合适的有机溶剂中溶解苦味的药物、甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物，随后从该溶液中回收所述遮味基质。
发明的详细描述本发明的遮味的组合物含有苦味的活性成分和两种肠溶聚合物，其中，肠溶的聚合物是甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物。可能用到的具有苦的或令人讨厌的味道的药物的例子包括但不限于大环内酯类抗生素(如红霉素和克拉红霉素)、氟喹诺酮(fluoroquinolone)(如环丙沙星和诺氟沙星)、头孢菌素(如头孢氨呋肟和头孢曲松)、四环素类抗生素(如氯霉素、氯丙嗪)等。药物本身或其药用盐或药用酯都可用在本发明中。
本发明所使用的甲基丙烯酸共聚物可包括甲基丙烯酸甲酯共聚物〔如EudragitS和Eudragit L(Rohm Pharma的商标)和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物(如Eudragit L-100-55，Rohm Phama的商标)。邻苯二甲酸酯聚合物包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸乙基乙烯基酯、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸乙烯酯和羟烷基纤维素邻苯二甲酸酯。两种肠溶的聚合物甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物的组合物产生了药物最理想的遮味和溶解特性。甲基丙烯酸共聚物与邻苯二甲酸酯聚合物的比例可依苦味的强度和所需的活性成分的释放速率而在1∶9到9∶1之间改变。最佳的是两种聚合物的比例是1∶1。
较佳的是，为了得到最理想的遮味效果，总的聚合物与药物的比例至少是1∶4。
根据本发明，在溶剂系统中溶解(可选择地进行加热)苦味的活性成分、甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物，然后从溶液中回收包括该活性成分和两种聚合物的基质，从而制得上述遮味基质。所选择的溶剂系统是一种活性成分和聚合物在其中都可溶或可膨胀的系统。较佳的溶剂包括水、酮(如丙酮)、醇(如乙醇)、酯(如乙酸乙酯)和它们的混合物。采用常规的方法回收基质，这些方法包括真空蒸发、塔盘式干燥、喷雾干燥和鼓轮或带膜干燥。喷雾干燥是较佳的去除溶剂的方法。这样形成的“固体溶液”使药物以细微分散状态保留在聚合物中，防止了苦味药物暴露在味蕾上。
采用喷雾干燥的方法获得了高度多孔的材料，该材料可进一步被压缩成粒剂，以改进其遮味效果。由此得到的粒剂的多孔性不仅对溶解起重要作用，而且还决定了遮味的程度。
可用通道剂(channeling agent)来进一步调节药物从压缩的粒剂中的释放。通道剂帮助在所需的特定介质中打开粒剂。通道剂包括崩解剂(如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮和羟基乙酸淀粉钠)、稀释剂(如乳糖、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮)、胶凝剂(如聚羧乙基)和黄原胶等。
所得到的遮味的粒剂可与增香剂〔如天然的或人工的香料、柠檬酸和酒石酸、甜味剂(如糖精和阿司帕坦)〕混合，并与其它药学上可接受的赋形剂混合，将其制成常规的完整的、可咀嚼的或可分散的片剂、干燥剂、悬浮液、小袋或其它任何适于口服的剂型。
颗粒包衣的应用给产品提供了额外的遮味。根据所需产物的特性，包衣的组合物可由pH依赖性的或pH非依赖性的聚合物组成。由于包衣的组合物(如在我们的PCT申请PCT/IB99/01735中描述的，本文纳入该文作为参考)可有效地掩蔽药物残余的苦味而不显著地影响药物的溶出性质，因而提供了额外的优点。还可使用其它的包衣聚合物如纤维素的聚合物和甲基丙烯酸共聚物，以优化其遮味效果。
本文所给的实施例进一步阐述了我们的制剂在实现遮味和最理想地将药物从基质中溶解出来的效果。
实施例1取2g头孢呋肟酯和2g聚合物混合物(0.7∶0.3，Eudragit L100-55羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，将它们溶解在含有5％的水的丙酮(20ml)中。采用塔盘式干燥将所得的混合物干燥，并按大小筛选，得到BSS目44/85的颗粒。这些粒剂具有足够的遮味效果，且在pH6.8的磷酸盐缓冲液中45分钟内有95％的药物从基质中释放出来。
实施例2将20g头孢呋肟酯和40g总聚合物〔Eudragit L-100-55与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的比为1.2∶0.8(w/w)的混合物〕溶解在112ml丙酮和16ml水的混合液中。在真空中40℃采用塔盘式干燥法干燥12小时去除溶剂。研磨该干燥的块状物，取BSS目44/85大小的部分。由此得到的粒剂具有足够的遮味，并在pH6.8的磷酸盐缓冲液中在45分钟内有100％的药物释放。
实施例335-40℃时，在搅拌的条件下，将60g头孢呋肟酯和60g总聚合物〔EudragitL-100-55和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的比为1∶1(w/w)的混合物〕溶解在875ml的丙酮和125ml的水的混合液中。采用喷雾干燥去除溶剂。在真空中，将喷雾干燥得到的物质在40℃进一步干燥12小时，获得蓬松的和无定形的物质。压缩并研磨此喷雾干燥得到的物质，获得所需颗粒大小和味道的粒剂(BSS目44/85)。由此得到的粒剂在pH6.8的缓冲液中在45分钟内释放出100％的药物。因此这些粒剂具有理想的遮味和从基质中释放药物的特性。
实施例4在搅拌的条件下，45-50℃时将75g甲红霉素-克拉霉素和75g聚合物(1∶1的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和Eudragit L-100-55的混合物)溶解在丙酮(110ml)和水(15ml)的混合液中。在Buchi旋转蒸发器中去除溶剂，在60℃采用塔盘式干燥将所得的稠粘状物质干燥，获得片状的、部分遮味的物质。研磨由此得到的产品，取所需颗粒大小(BSS目44/85)的部分遮味的粒剂。
使用在我们的PCT申请(PCT/IB99/01735)中描述的包衣组合物进一步将这些粒剂包衣，得到没有苦味的适合于口服悬浮液的材料。这些包衣的粒剂在pH6.8的磷酸盐缓冲液中在1小时内释放出84％的药物。
权利要求
1.一种遮味的组合物，其特征在于，所述组合物包含苦味的药物和两种肠溶的聚合物的混合物，该混合物包括甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述苦味的药物选自大环内酯类抗生素、氟喹喏酮和头孢菌素。
3.如权利要求1和2所述的组合物，其特征在于，所述苦味的药物选自红霉素、甲红霉素-克拉霉素、环丙沙星、诺氟沙星、头孢氨呋肟、头孢曲松、氯霉素、氯丙嗪及其药用盐和药用酯。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述甲基丙烯酸共聚物选自甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的共聚物。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述邻苯二甲酸酯聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸乙基乙烯基酯、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸乙烯酯和羟烷基纤维素邻苯二甲酸酯。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，甲基丙烯酸共聚物与邻苯二甲酸酯聚合物的比例在1∶9到9∶1之间。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述聚合物之和与药物的重量比例至少为1∶4。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是粒剂。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述粒剂包括通道剂，该通道剂选自交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、乳糖、甘露糖醇、氯化钠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙基和黄原胶。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述粒剂是包衣的。
11.如权利要求9和10所述的组合物，其特征在于，所述粒剂与糖或人工甜味剂和/或增香剂混合。
12.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述遮味的粒剂被配制成干燥剂、悬浮液、常规的完全的、可咀嚼的、可分散的片剂或其它任何适合的口服剂型。
13.一种遮味的组合物，其特征在于，该组合物包括苦味的药物、甲基丙烯酸甲酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
14.一种制备遮味的基质的方法，其特征在于，所述方法包括在合适的有机溶剂中溶解苦味的药物、甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物，然后从该溶液中回收所述的遮味的基质。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，在水的存在下溶解。
16.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述苦味的药物选自大环内酯类抗生素、氟喹喏酮和头孢菌素。
17.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述苦味的药物选自红霉素、甲红霉素-克拉霉素、环丙沙星、诺氟沙星、头孢氨呋肟、头孢曲松、氯霉素、氯丙嗪及其药用盐和药用酯。
18.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述甲基丙烯酸共聚物选自甲基丙烯酸甲酯共聚物和丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸的共聚物。
19.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述邻苯二甲酸酯聚合物选自乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸乙基乙烯基酯、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸乙烯酯和羟烷基纤维素邻苯二甲酸酯。
20.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述甲基丙烯酸共聚物与邻苯二甲酸酯聚合物的比例在1∶9到9∶1之间。
21.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述两种聚合物之和与药物的重量比例至少为1∶4。
22.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自含或不含水的酮、醇、酯或其混合物。
23.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述基质是采用选自蒸发、真空蒸发、塔盘式干燥、喷雾干燥、鼓轮和带膜干燥的方法回收的。
24.如权利要求22所述的干燥方法，其特征在于，所述干燥物被压缩成粒剂。
25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述压缩的粒剂是包衣的。
26.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述粒剂与糖或人工甜味剂和/或增香剂混合。
27.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述遮味的粒剂被配制成干燥剂、悬浮液、常规的完全的、可咀嚼的或可分散的片剂。
28.一种制备遮味基质的方法，所述基质包括苦味的药物、甲基丙烯酸甲酯共聚物和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，其特征在于，所述药物和两种聚合物溶解在丙酮中，接着从该溶液中回收所述的遮味基质。
29.如权利要求28所述的含有头孢呋肟酯的方法，其特征在于，通过喷雾干燥法回收所述基质。
30.一种如权利要求28所述方法，其特征在于，所述药物为甲红霉素-克拉霉素。
31.一种遮味的组合物，其特征在于，所述组合物包括苦味的药物和两种聚合物的混合物，此混合物包含甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物，所述组合物能有效掩蔽其味道并在pH6.8的条件下在约1小时内能释放出60％以上的药物。
全文摘要
一种遮味的组合物,它包含一种苦味的药物和两种肠溶的聚合物的混合物,该混合物包含甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物。通过在溶剂中溶解活性成分、甲基丙烯酸共聚物和邻苯二甲酸酯聚合物,然后从该溶液中回收这些组分,从而制得本发明组合物。
文档编号A61K9/16GK1355692SQ00808773
公开日2002年6月26日 申请日期2000年6月7日 优先权日1999年6月11日
发明者G·慕克吉, S·戈尔, V·K·阿罗拉 申请人:兰贝克赛实验室有限公司