专利名称：一种遮味型小儿感冒干混悬剂的配方及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种遮味型小儿感冒干混悬剂的制备方法。更具体地说，本发明涉及一种由乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬以及药用辅料组成的，专门用于治疗小儿感冒的遮味型干混悬剂的制备方法。
背景技术：
感冒是由感冒病毒引起的急性上呼吸道疾病，是常见病和多发病。小儿由于免疫系统不完全成熟，抵抗力差，易受到外界感冒病毒的感染，小儿患病的几率更高，尤其在气候多变的季节。据卫生机构统计，80％以上的儿童每年至少有6次感冒。其中3岁以内的幼儿发病最多，而且多表现为重症发高热，食欲不振，睡眠不安，频繁咳嗽等。由于儿童上呼吸道与其他呼吸器官距离短，病毒很容易从上呼吸道进入耳部、支气管、肺部，感冒容易引起中耳炎、支气管炎、病毒性肺炎等并发症；或随血流进入心肌细胞，引起病毒性心肌炎。这些并发症对儿童的危害性很高。
目前已上市的治疗感冒的药物数量和种类非常多，仅在2004年印发的国家基本医疗保险和工伤保险药品目录中列出的“缓解感冒症状的复方OTC制剂”，就有98种之多，但专门用于治疗儿童感冒的药物却为数不多。对于普通感冒，表现为多种感冒症状时，常用复方制剂综合治疗缓解相应病症。一般包括解热镇痛成份(如乙酰氨基酚)、镇咳成份(如氢溴酸右美沙芬)、减充血药物成份(如盐酸伪麻黄碱)、镇静抗过敏成份(如盐酸苯海拉敏)等。但对于小儿感冒，在有效治疗感冒、缓解感冒各种症状的基础上，还要考虑儿童与成年人之间的生理差异小儿神经系统发育不完全，具有中枢神经抑制作用的药物极易影响小儿神经系统的正常发育，损伤小儿大脑，因此小儿感冒不能使用含中枢镇静成份的感冒药，也就是不能简单地减量使用成人感冒用药，而宜选用不含中枢镇静成份的感冒药。美国生产的“Infants’Tylenol Cold Plus Cough”以及盖天力公司生产的“氨酚麻美糖浆(商品名小白)”，就是专用于小儿感冒的制剂，临床疗效非常好。其剂型均为糖浆剂，口感好，适合儿童服用。但糖浆剂存在着药物稳定性差、贮存运输不便、服药剂量难控制、多次使用容易污染等问题。市场上曾多次发生因糖浆剂出现沉淀等问题而引起退货，甚至发生医患纠纷的情况，该问题在中国北方地区的表现尤为严重。
小儿用药的口味是研究小儿用药制剂时必须重点考虑的问题。小儿尤其是婴幼儿患病后吃药时常不合作，出现哭闹，拒绝吃药，甚至吐药，而捏着鼻子强行将药物灌下容易引起小儿呛咳，对带苦、涩或有异味的药物，小儿吃过一次之后通常是不肯再吃的。为了避免因药物的味道而影响服药，常用的办法是加入大量的蔗糖等甜味剂，采用矫味的办法尽量改善口味。但因为药物固有的苦味很难矫正，特别是剂量较大时矫味的办法就难以奏效，必须采用遮味的手段进行解决。
目前常用的药物遮味手段，包括采用不溶性聚合物如乙基纤维素等对药物颗粒进行包衣，采用环糊精包裹药物，药物与辅料的交联，药物通过离子树脂的吸附等。由于药物制剂必须符合安全性，有效性，稳定性等要求，再加上小儿用药的依顺性要求，因此对所用的辅料进行充分的筛选，应在主要药物组成不变的基础上，结合配方确定适宜的制备工艺。
干混悬剂是一种速释制剂，可以满足小儿感冒必须快速解除症状的要求。在进行小儿感冒干混悬剂的遮味处理时，遮味剂不能影响药物的释药速率，否则就会影响药效。药典对干混悬剂在质量上还有沉降体积比的要求，即不得小于90％。干混悬剂颗粒过大会快速沉降，沉降体积比过小而不合格，干混悬剂颗粒过小，药物会容易释放至口腔而影响遮味。所以如何同时满足以上要求，是本发明能否成功的关键。
发明内容
本发明针对儿童感冒用药特点及现有药物制剂的问题，根据中国药典对干混悬剂剂型的具体要求，研制了一种专门用于治疗小儿感冒的遮味型干混悬剂。处方采用乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬为主药和适当的辅料，建立了合理的可以遮盖药物苦味的制备方法及工艺。
本发明处方中含解热镇痛药对乙酰氨基酚，选择性血管收缩药盐酸伪麻黄碱，止咳药氢溴酸右美沙芬，三种成分均具苦味。因本发明是针对小儿用药，口味是决定患儿用药依从性的关键，所以本发明研制了一种遮味工艺，以消除药物苦味对小儿用药的影响。本发明采用甘油酯类化合物，对三味主药进行热熔包埋，实现了遮味效果，同时加入适宜的矫味剂，以进一步改善口感。
甘油酯类化合物常被用做缓释制剂的赋形剂，也常用作润滑剂，乳化剂，增稠剂。在制备缓释制剂时，药物被包埋至甘油酯类化合物形成的基质中，在释药介质中药物缓慢溶出。本发明利用该类化合物在加热熔化后，可以在药物表面形成一层被膜，降温后即固化的特性，限制药物在口腔中的快速释放，实现遮味效果。同时，对化合物的用量进行了筛选，对工艺条件进行了优化，达到了既可以遮味，又不影响溶出度和沉降体积比的目的。
具体工艺为将三种原料分别粉碎，过80目筛，称取处方量混合均匀，再加入甘油酯类化合物，混匀，置水浴加热，搅拌15min，取出继续搅拌至室温，粉碎过筛，加入处方量蔗糖和香精等辅料，分装即得。
按照本发明制备的干混悬剂口味适口，释药迅速，各项质量指标符合药典要求。
具体实施例方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1处方对乙酰氨基酚 80g盐酸伪麻黄碱 7.5g氢溴酸右美沙芬 2.5g山榆酸甘油酯 5g蔗糖 1860g羧甲基纤维素钠 25g聚维酮k9010g硬脂酸镁 5g桔子香精 5g柠檬黄 0.2g制成 1000包工艺将三种原料分别粉碎，过80目筛，称取处方量混合均匀，再加入山榆酸甘油酯，混匀，置60-80℃水浴加热，搅拌15min，取出继续搅拌至室温，过45目筛。将剩余辅料与上述细粉混合，干法挤压过16目筛造粒，分装即得。
实施例2处方对乙酰氨基酚 80g盐酸伪麻黄碱 7.5g氢溴酸右美沙芬 2.5g硬脂酸甘油酯 10g
蔗糖 1000g羧丙基纤维素 25g聚维酮k3015g微粉硅胶 5g桔子香精 5g甜菊素 2g制成 1000包工艺将三种原料分别粉碎，过80目筛，称取处方量混合均匀，再加入硬脂酸甘油酯，混匀，置50-70℃水浴加热并搅拌15min，取出继续搅拌至室温，过45目筛。将剩余辅料与上述细粉混合，干法挤压过16目筛造粒，分装即得。
实验例1本发明干混悬剂人体生物等效性试验研究目的评价本发明干混悬剂(受试制剂T)与东盛科技启东盖天力制药股份有限公司生产的氨酚麻美糖浆(商品名小白，参比制剂R)的人体生物等效性。
评价标准对受试制剂与参比制剂的生物等效性进行评价，从药物吸收程度和吸收速度两方面进行，评价反映这两方面的3个药代动力学参数即AUC0→t、Cmax和Tmax是否符合等效标准。
判断标准经对数转换后的受试制剂的AUC0-τ在参比制剂的80％-125％范围内，受试制剂的Cmax在参比制剂的70％-143％范围内，双单侧t检验的统计量且(1-2α)％置信区间在规定范围内，Tmax经非参数检验(Wilcoxon符号秩法)无显著性差异(P＞0.05)，即可判定两制剂生物等效。
统计方法对两种制剂的参数AUC0-τ、Cmax进行自然对数转换后先用双交叉实验设计的方差分析，再用双向单侧t检验进行生物等效性评价；参数Tmax采用非参数法(Wilcoxon符号秩检验)进行统计。
结果和结论有效性结果20名健康受试者随机交叉口服受试制剂360mg和参比制剂20ml(相当于受试制剂360mg)后，用LC-MS法测定血浆中对乙酰氨基酚、伪麻黄碱及右美沙芬的浓度。以参比制剂为标准对照，用面积法估算的受试制剂三种组分对乙酰氨基酚、伪麻黄碱及右美沙芬的相对生物利用度分别为102.5±13.6％、99.0±15.3％和99.4±10.8％。20名健康受试者口服360mg受试制剂后，估算的三种组分对乙酰氨基酚、伪麻黄碱及右美沙芬的消除半衰期分别为3.94±0.45小时、5.20±0.65小时和4.81±0.55小时；达峰时间分别为1.0±0.3小时、1.4±0.6小时和1.9±0.4小时；达峰浓度分别为4.85±0.64μg/ml、114.43±22.23ng/ml和2.41±1.04ng/ml。口服20ml参比制剂后，估算的三种组分对乙酰氨基酚、伪麻黄碱及右美沙芬的消除半衰期分别为3.95±0.51小时、5.33±0.98小时和4.87±0.51小时；达峰时间分别为1.0±0.2小时、1.6±0.5小时和1.9±0.5小时；达峰浓度分别为4.88±0.49μg/ml、112.19±25.47ng/ml和2.53±0.99ng/ml。，两种氨酚麻美制剂中三种组分的药代动力学参数分别相近。
对两种氨酚麻美制剂中三种组分的参数Cmax、AUC0-24进行自然对数转换后，先用双交叉实验设计的方差分析，再进行双单侧t检验。双单侧t检验结果表明上述两个参数生物等效，Tmax经非参数法检验无显著性差异(P＞0.05)，这表明受试制剂和参比制剂生物等效。
安全性结果在整个试验过程中未见明显异常反应。
结论本发明干混悬剂和东盛科技启东盖天力制药股份有限公司生产的氨酚麻美糖浆(商品名小白)生物等效。
实验例2本发明干混悬剂稳定性试验取本品三批，模拟上市包装(双铝)，在40℃，RH75％条件下放置，于0，3，6个月末取样，按稳定性重点考察项目检测，其结果与0月比较，结果见表1。
表1 本发明干混悬剂加速试验(40℃，RH75％)
经过六个月加速试验，结果表明本品在40℃，RH75％条件下，各项理化性质基本稳定。
实验例3山榆酸甘油酯用量对遮味及释药的影响取对乙酰氨基酚80g，盐酸伪麻黄碱7.5g，氢溴酸右美沙芬2.5g，分别粉碎，过80目筛，混合均匀，再加入不同量的山榆酸甘油酯，混匀，置60-80℃水浴加热并搅拌15min，取出继续搅拌至室温，过45目筛。以颗粒的口感，对乙酰氨基酚30min溶出度等指标进行用量筛选。颗粒的口感测定方法取单次剂量的颗粒，加10ml温水混匀后口服。溶出度采用药典方法测定。结果见表2。可见山榆酸甘油酯用量为5克即可实现遮味的目的，再增加用量溶出度会降低。
表2.山榆酸甘油酯用量对矫味及释药的影响
实验例4水浴温度对遮味的影响取对乙酰氨基酚80g，盐酸伪麻黄碱7.5g，氢溴酸右美沙芬2.5g，分别粉碎，过80目筛，混合均匀，再加入山榆酸甘油酯5g，混匀，置水浴加热并搅拌15min，取出继续搅拌至室温，过45目筛。以颗粒的口感等指标进行用量筛选，结果见表3。可见水浴温度在低于60度时遮味效果差。
表3.水浴温度对矫味及释药的影响
权利要求
1.一种遮味型小儿感冒干混悬剂的配方，该干混悬剂由乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬以及药用辅料组成，其特征为该配方采用甘油酯类化合物作为遮味剂，其用量为三种药物总量的3-12％。
2.如权利要求1所述的遮味配方，所用的遮味剂为熔点界于50-90℃的甘油酯类化合物，优选为硬脂酸甘油酯，或山榆酸甘油酯，或棕榈酸甘油酯，或棕榈酸硬脂酸甘油酯。
3.如权利要求1所述的干混悬剂的遮味配方，其特征为除含有遮味剂外，还含有药学上可接受的甜味剂、矫味剂、助悬剂、润滑剂。
4.如权利要求1所述的遮味型小儿感冒干混悬剂的配方，其特征为采用山榆酸甘油酯为遮味剂，其用量为三种药物总量的5-10％。
5.一种遮味型小儿感冒干混悬剂的制备方法，包括如下步骤将处方量乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬分别粉碎，过80目筛，混合均匀，加入遮味剂，混匀，水浴加热搅拌，从水浴取出后继续搅拌至室温，过45目筛，将剩余辅料与上述细粉混合，干法挤压过16目筛造粒，分装即得。
6.如权利要求5所述的制备方法，水浴温度为50-90度。
7.如权利要求5所述的制备方法，遮味剂为山榆酸甘油酯，水浴温度为60-80度。
全文摘要
本发明涉及一种遮味型小儿感冒干混悬剂的配方及制备方法。更具体地说，本发明涉及一种由乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸右美沙芬以及药用辅料组成的，专门用于治疗小儿感冒的遮味型干混悬剂的制备方法，本发明采用甘油酯类化合物对药物进行适当包埋，实现遮味的目的。本发明药物的口味佳，适合儿童服用，稳定性好，方便运输、贮存和携带，服用剂量准确，有利于保证药效的发挥。本发明药物的生物等效性研究表明本发明药物与市售同组分药物等效，安全无毒。
文档编号A61P31/00GK1969850SQ200610154408
公开日2007年5月30日 申请日期2006年10月24日 优先权日2006年10月24日
发明者胡增仁, 于庆明, 冯荣权, 封思阳, 刁勇 申请人:浙江康德药业集团有限公司