专利名称：包含乙酸钙的厌食组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种厌食组合物及其在治疗肥胖中的用途。
本申请人的南非专利号97/7300涉及一种预防或治疗哺乳动物中以下任何症状的药剂动脉粥样硬化、血栓、不希望的高水平的自由基、不希望的长的血纤蛋白凝块溶解时间、不希望的血纤蛋白凝块特性、不希望的高水平的游离脂肪酸和肥胖及其用途。该药剂包含药用可接受的保护涂层中的乙酸钙，它阻止了在哺乳动物的胃和小肠中消化和溶解，但是可以在哺乳动物的结肠中消化或溶解。该乙酸钙在患者的结肠中释放，而不在胃和小肠中释放。
粉末形式的乙酸钙的一个缺点在于其味恶臭，并因此不适合口服。
乙酸钙的另一缺点在于，为了以片剂形式服用高达15片的治疗有效量，必需每天口服3次。这是不实际的，并且在工业上也无用。
申请人已研究了制备以上面的试剂为基础的厌食组合物的方法，因此本发明的目的在于提供一种厌食组合物及其在治疗肥胖中的用途，它们是上面专利公开的发明的改进。
根据本发明的第一个方面，提供了一种厌食组合物，它包含适合口服并且在胃和小肠吸收形式的乙酸钙。
而且根据本发明，该厌食组合物包括隐藏乙酸钙味道的风味剂，由此使该组合物适合口服并且在胃和小肠中吸收。
以厌食组合物的质量为基础，乙酸钙可以占54％-89.9％。
以厌食组合物的质量为基础，风味剂可以占5％-20％。
该厌食组合物可以包括甜味剂。
以厌食组合物的质量为基础，甜味剂可以占5％-25％。
厌食组合物可以包括果胶。
以厌食组合物的质量为基础，果胶可以占0.1％-1％。
该厌食组合物可以为可溶于水的粉末形式。
根据本发明的第二个方面，提供了一种治疗肥胖的方法，包括步骤将本发明第一个方面的厌食组合物给予需要它的人。
该厌食组合物可以饮料或食物的形式给予。
该方法可以包括步骤每天至少两次将足量的该厌食组合物给予需要它的所述人，以便给予该人3g-7g乙酸钙的有效量。
优选每天两次给予所述人5g乙酸钙的有效量。
现在通过以下非限制性实施例描述本发明的一个优选实施方式实施例11.方法
1.1研究设计本研究的主要目的是测定本发明的厌食组合物对肥胖对象(限制热量的膳食)的体重减轻的影响。选择一种双盲、安慰剂对照设计，其中两个平行组的对象接受这种膳食补充有该厌食组合物和微量营养素混合物，或者仅补充有微量营养素混合物而没有该厌食组合物。第三组接受补充有安慰剂产品的膳食持续12周。通过比较每一组内的基线和最终值以及本设计中各组之间的基线与最终值的变化，并与安慰剂组观察到的相比，使本申请人能够评价该厌食组合物和微量营养素混合物的影响。
1.2参与对象征募120名肥胖自愿者并在本申请人的代谢单元内筛选。使用以下标准包含标准男性或女性；年龄在21-45岁之间；体重指数(BMI)＞27kg/m2；愿意顺从治疗；排除标准怀孕；哺乳；任何慢性疾病；使用慢性药物和/或营养补充物。
将该研究方案和步骤解释给这些自愿者，并80名满足该标准的对象签署信息同意表单。将这80名对象(9名男性和71名女性)随机分为3组并要求在这12周研究期间不要使主要生活方式发生改变，除了涉及膳食和补充治疗之外。基线时的这三组的平均年龄、体重、身高和BMI示于表4.2和4.3。由于男性对象的数量较少，因此没有评价男性和女性之间反应的差异。
1.3干预1.3.1膳食将热量受到限制(脱脂)的低脂膳食给予每一参与者。该膳食的食物类型和每份量经过选择以便每天提供5000-6000千焦耳。将该膳食和体重减轻的原理解释给每一对象。将对象不经常食用的膳食单中食物被低脂替代物取代。制备选自给予女性的膳食的每日摄取的营养素分析。该分析显示以该膳食甚至可以将能量摄取量降低至低于5000千焦耳，这取决于每份量。然而，以该低能摄取量，如果不使用微量营养素补充物(在本研究中不允许)，那么微量营养素摄取量将下降。要求这些参与的对象尽可能地接受该膳食。他们将被告知，如果他们重量不减轻，那么将是他们不顺从膳食规则的信号。按照低脂原理和较少份的该膳食，可以达到每天能量短缺至少2000千焦耳，转换成在12周(84天)时间内体重减轻4.4kg，这是已接受的。
1.3.2补充物结合该膳食，在两顿饭之前(大多数选择在早饭和午饭之前)三个组每个每天给予两次补充物。该补充物由粉末组成，必需将5ml(1茶匙)通过搅拌几秒钟溶于一杯水中，然后在饭前立即饮用。该补充物的组成示于表1。第1组接受微量营养素混合物和本发明的厌食组合物的混合物。第2组接受由乳糖、色素和风味剂组成的安慰剂补充物。第3组接受与第1组相同的配方，只是不含厌食组合物。每天2次5ml的剂量使得第1组摄取5g厌食组合物，提供每天另外摄取的1265mg钙。将0.1％-1％果胶加入到第1组和第3组组合物中。
表1每日10mL剂量的补充物的组成
1.4测定就筛选方法而言，对象填写人口统计和医学历史调查表。他们称重、测定高度并计算体重指数。在这3个随机组的对象接受限制热量的膳食并接受其补充物的那一天进行基线测定。这些测定包括人体测量、24-小时膳食摄取回忆和血液抽样以测定生化变量。在12周之后重复该基线测定以获得最终值。此外，这些对象每周一次访问申请人的代谢单元以称重，监控治疗的顺从性，并接受其补充物。可以使用的测定所有这些变量和正常范围/分界点(cut point)所用的方法汇总于表2。
表2测定变量所用的方法基线和最终值
1.5统计分析使用SPSS程序(第9版)，将这些数据计算机化，清理(双监测)并分析。使用配对样品检验比较每一组的基线和最终值。由于这些组小，因此使用非参数测定，the Kruskal-Wallis检验，比较每一组之间从基线到最终值的变化。
1.6伦理考虑The Ethics Committee of the Applicant批准该研究(EthicsCommittee号OOM22)。所有对象签署书面同意表单。自愿但不满足包含标准的人选择加入the Lipid Clinic of the Applicant in theMetabolic Unit用于筛选血清脂质体和膳食建议。
2.结果2.1对象表3显示了征募的80名对象中，有5名(都是女性)退出(第1组3名，其它两个组各一名)。第1组中的两个对象发现不能接受该膳食；另外3个具有其它不相关的医学问题，致使他们不能进一步参与。在研究期间和结束时，注意对膳食和产品的依从性(可接受性)。尽管仍然对这些治疗是“盲目的”，但是显示他们不顺从该产品的对象选作“不顺从者”。表3显示了在第1组中有10个不顺从者，第2组有2个，第3组有4个。
表3参与对象的数量
第1组厌食组合物第2组安慰剂第3组微量营养素混合物，(微量营养素混合物没有乙酸钙)表4显示了3个组的平均年龄差异不显著，在每一组中顺从者和不顺从者的年龄差异也不显著。
表4在每一组的顺从者和不顺从者的年龄和身高
C＝顺从者(参见下面)NC＝不顺从者(参见下面)第1组厌食组合物+膳食第2组安慰剂+膳食第3组微量营养素混合物+膳食2.2体重和体重指数的变化表5显示了所有3个组中的顺从者的平均体重和体重指数(BMI)都显著降低。表5还显示了第1组减轻9.2kg，显著大于第2组(减轻5.8kg)。第1组的BMI降低3.3kg/m2，显著大于第2组(2.1kg/m2)和第3组(1.9kg/m2)。正如所预料的，每一组的不顺从者的体重减轻小于顺从者的。
表5顺从者和不顺从者的体重和体重指数
C＝顺从者(参见下面)NC＝不顺从者(参见下面)BMI＝体重指数SD＝标准偏差具有相同符号的a、b、c…差异显著(p≤0.05)组内、配对样品检验；组之间的变化，Kruskal-Wallis检验(非参数的)第1组厌食组合物+膳食第2组安慰剂+膳食第3组微量营养素混合物+膳食2.3体围的变化表6显示了所有3个组中顺从者的体重变化伴随着腰围、臀围、大腿围和中上臂围显著降低。除了第2组中的臀围和中上臂围之外，在第1组的这些降低较大，尽管不太显著。
表6顺从者和不顺从者的体围
C＝顺从者(参见下面)NC＝不顺从者(参见下面)BMI＝体重指数SD＝标准偏差具有相同符号的a、b、c…差异显著(p≤0.05)组内、配对样品检验；组之间的变化，Kruskal-Wallis检验(非参数的)第1组厌食组合物+膳食第2组安慰剂+膳食第3组微量营养素混合物+膳食2.4血液学变量的变化表7显示了血红蛋白、血细胞比容和血浆血纤蛋白原的变化。所有3个组中的顺从者都显示血红蛋白显著降低，尽管平均最终值仍然在8.7-11.2mmol/L(男性)和7.5-9.9mmol/L(女性)的正常范围内。
在第1组和第2组中血细胞比容显著降低。在基线期间，第2组比第1组的值降低较显著。然而，3个组的顺从者的变化1.1和4.0mmol/L统计学上不显著。
表7还显示了血浆血纤蛋白原的变化。第1组和第2组的顺从者中血浆血纤蛋白原具有小但是统计学上显著的增加(0.13和0.12g/L)。这两个组中的不顺从者具有非常小并且不显著的降低。
顺从该产品的第3组的对象中血浆血纤蛋白原具有小但是显著的降低(0.05g/L)。
表7每一组中顺从者和不顺从者的血液学变量
-不能获得值C＝顺从者(参见下面)NC＝不顺从者(参见下面)BMI＝体重指数SD＝标准偏差具有相同符号的a、b、c…差异显著(p≤0.05)组内、配对样品检验；组之间的变化，Kruskal-Wallis检验(非参数的)第1组厌食组合物+膳食第2组安慰剂+膳食第3组微量营养素混合物+膳食2.5血清脂质体和脂蛋白的变化表8显示了血清总胆固醇、LDL-和HDL-胆固醇以及血清甘油三酸酯的变化。尽管在顺从者组内或组之间这些变化没有一个在统计学上显著，但是应注意，在总胆固醇和LDL-胆固醇中略有降低。HDL-胆固醇没有变化。然而，第1组的血清甘油三酸酯显示从1.19增加至1.68mmol/L。该增加在统计学上不显著，但是在一些顺从者中可以呈现临床显著增加。
表8每一组中顺从者和不顺从者的平均(标准偏差)营养素摄取量*
2.6膳食摄取量表8给出了3个组中顺从者和不顺从者的平均营养素摄取量。这些摄取量是使用24-小时回忆法测定该方案的基线和最终值。表8显示了与基线相比，第1组报道在最终摄取量降低2174kJ，第2组摄取量降低2505kJ，第3组摄取量降低1515kJ。表8还显示了这些能量摄取的降低主要是由于脂肪较低并且加入的糖摄取。
表9每一组中顺从者和不顺从者的血清脂质体(mmol/L)
LDL-C＝低密度脂蛋白胆固醇HDL-C＝高密度脂蛋白胆固醇C＝顺从者(参见下面)NC＝不顺从者(参见下面)BMI＝体重指数SD＝标准偏差具有相同符号的a、b、c…差异显著(p≤0.05)组内、配对样品检验组之间的变化，Kruskal-Wallis检验(非参数的)第1组厌食组合物+膳食第2组安慰剂+膳食第3组微量营养素混合物+膳食3.讨论3.1顺从者和不顺从者本研究的主要目的是与接受膳食+无活性安慰剂的安慰剂组相比，评价两种治疗(两种潜在体重减轻剂、制品、补充物或产品)对接受限制热量的膳食的肥胖对象的体重减轻的影响。在这种研究中，测定膳食依从性总是较困难的。但是由于测定两种特定产品的影响，因此在对象称重时的个人每周面谈期间以及在12周研究结束时决定测定所给产品(以及安慰剂产品)的依从性。“顺从者”和“不顺从者”之间的这种区别不应与“响应者和不响应者”混淆。在后一情况下，顺从治疗但是未显示预料结果的对象常常描述为“不响应者”。
由于使用报道的对该产品的顺从性而不是该结果(即体重减轻)作为区别顺从者和不顺从者之间的标准，因此比较每一组中这两个亚组并比较3个组的顺从者可以有效地评价不同产品的效果。然而，不顺从该产品的组也减轻一定的重量(分别是1.6、2.3和2.8kg)，这说明这些对象一定程度上接受了该限制热量的膳食。第2组的体重减轻也说明膳食顺从在一定程度上是可接受的。这暗示不顺从这些产品者可能具有顺从该膳食的问题。这些对象中体重减轻的动机水平可能存在差异。
肥胖对象坚持限制热量的膳食是一个问题，并且低估肥胖人的能量摄取是一个接受的现象(7)。因此使用报道的膳食摄取量作为顺从的量度存在问题。无论如何，在基线和在研究结束时报道这些对象的膳食摄取量示于附件4。报道的膳食摄取量是前一天的那些，并且不是习惯摄取量(通过食品频率调查表可以量度)。由于已知低估了肥胖对象，因此在24小时回忆期间可以降低低估的危险。
第2组报道了平均能量短缺最大，第3组最小。与第1组相比差别显著，尽管第1组体重减轻最大，但却未报道较大的能量短缺。这暗示该厌食组合物也可能具有对能量消耗的影响(不仅摄取)。然而，这种研究没有设计测定其机理。
3.2体重减轻表5所示的结果说明第1组的对象比第2组的重量减轻更显著，并且其BMI比第2组和第3组的顺从者的降低更显著。
在12周(84天)的时间内，组2和3顺从者平均减轻5.8和5.5kg，这说明在这期间这些对象实现约220400和209000千焦耳的能量短缺。这转换成每日能量短缺为2488-2624千焦耳之间。第1组对象减轻另外3.4kg，是指在12周内能量另外短缺129200千焦耳或者每天能量短缺1538千焦耳。总之，第1组对象实现每天平均短缺4162千焦耳。
正如5.1中已提到的，需要回答的问题是通过该厌食组合物引起的对体重减轻的“附加”效果是否是由于食欲抑制所致摄取量降低的结果(较好地顺从该限制热量的膳食)，或者该厌食组合物是否对代谢具有独立影响？已报道在高剂量时钙(厌食组合物中的一种物质)可以起厌食剂的作用(8)。通过厌食组合物提供的附加量的钙(1265mg/天)是否将抑制食欲还未确定。无论如何，似乎慎重建议服用微量营养素混合物的对象应接受低钙膳食。
3.3体围在所有3个组中顺从者的体围(表6)显著降低。如果使用腰围和臀围的平均值计算腰围臀围比，似乎腰围的降低略大于臀围的降低。结果是在第1组、第2组和第3组中的腰围臀围比略微降低，分别是0.032、0.007和0.015。可以使用腰围臀围比区别男性样或上体肥胖和女性样或下体肥胖(1)。男性值≥1.0和女性值≥0.85称之为男性样肥胖(1)。所有三个组都具有≥0.800的基线值。第1组降低较大(从0.838到0.806)可能是由于体重减轻较大。
4结论4.3主要发现因此，本研究的主要发现是坚持12周每天服用该厌食组合物两次的对象体重显著减轻，并且其BMI比规则地服用安慰剂或微量营养素混合物对象的BMI显著降低。而且，通过以适合口服的例如液体饮料形式呈现乙酸钙，使得该厌食组合物进一步可行且在工业上可用。
4.4结论从这些结果可得出结论，该厌食组合物是一种有效减轻体重的试剂，将帮助接受限制热量膳食的对象减少更大体重。由于没有厌食组合物而仅有微量营养素混合物本身的组没有观察到该影响，因此该厌食组合物的确使得体重进一步减轻。
4.5推荐因此该厌食组合物可推荐为一种有效地减轻体重的补充物，它将帮助接受限制热量膳食的肥胖对象，比仅有该膳食能更大地减轻体重。通过以可饮用和可口制品形式呈现乙酸钙，通过遮盖其恶臭味道，本发明提供了一种工业上可用且事实上可以接受的产品。
因此本申请人预见，本发明的厌食组合物和治疗肥胖的方法是一种有效减轻体重的方法。
显而易见，在不背离附加的权利要求书的范围下，可以对本发明的厌食组合物及其用途进行各种改变。
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权利要求
1.一种厌食组合物，包含适合口服并且在胃和小肠吸收的形式的乙酸钙。
2.如权利要求1的厌食组合物，包括一种隐藏乙酸钙恶臭味道的风味剂，由此使该组合物适合口服并且在胃和小肠中吸收。
3.如权利要求1或权利要求2的厌食组合物，其中以厌食组合物的质量为基础，乙酸钙占54％-89.9％。
4.如权利要求2的厌食组合物，其中以厌食组合物的质量为基础，风味剂占5％-20％。
5.如前面权利要求任一项的厌食组合物，包括一种甜味剂。
6.如权利要求5的厌食组合物，其中以厌食组合物的质量为基础，甜味剂占5％-25％。
7.如前面权利要求任一项的厌食组合物，包括果胶。
8.如权利要求7的厌食组合物，以厌食组合物的质量为基础，果胶占0.1％-1％。
9.如前面权利要求任一项的厌食组合物，为可溶于水的粉末形式。
10.一种治疗肥胖的方法，包括步骤将权利要求1-9和14任一项的厌食组合物给予需要它的人。
11.如权利要求10的方法，其中该厌食组合物可以饮料或食物的形式给予。
12.如权利要求10或11的方法，包括步骤每天至少两次将足量的该厌食组合物给予需要它的所述人，以便给予该人3g-7g有效量的乙酸钙。
13.如权利要求12的方法，其中每天两次给予所述人5g有效量的乙酸钙。
14.一种基本上如本文所述和列举的厌食组合物。
15.一种基本上如本文所述和列举的治疗肥胖的方法。
全文摘要
本发明提供了一种厌食组合物，包含适合口服并且在胃和小肠吸收形式的乙酸钙。该厌食组合物包括一种隐藏乙酸钙味道的风味剂，因此使该组合物适合口服并且在胃和小肠吸收。该厌食组合物还包括甜味剂和果胶。本发明还涉及一种治疗肥胖的方法，包括将所述厌食组合物给予需要它的人的步骤。优选该厌食组合物以饮料或食物的形式给予。该方法包括将足量的厌食组合物给予需要它的所述人每天至少两次的步骤，这样将3g－7g，优选5g有效量的乙酸钙给予所述人。
文档编号A61K33/06GK1520284SQ02812674
公开日2004年8月11日 申请日期2002年5月29日 优先权日2001年5月29日
发明者H·H·沃斯特, H H 沃斯特, W·A·汤姆林森, 汤姆林森 申请人:波切夫斯特鲁姆基督教高等教育大学