用于治疗癌症的抑制血管形成联合疗法的制作方法

专利名称：用于治疗癌症的抑制血管形成联合疗法的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗、预防哺乳动物瘤形成病或降低哺乳动物瘤形成病的发病风险的方法、组合用药和组合物。
背景技术：
目前，癌症是美国第二大死亡原因。1995年，美国有超过8百万人诊断为癌症，占所有报道死亡人数的23.3％。
在分子水平上没有完全了解癌症。已知细胞暴露于致癌物质如某些病毒、某些化学物质或辐射，使“抑制”基因失活或激活“癌基因”的DNA改变。抑制基因为生长调节基因，其突变后不能再控制细胞生长。癌基因最初为正常基因(称为原癌基因)，其突变或表达环境改变后成为转化基因。转化基因产物使细胞生长异常。20种以上不同正常细胞基因可因为遗传变化而成为癌基因。转化细胞在许多方面与正常细胞不同，包括细胞形态、细胞之间的相互作用、膜组成、细胞骨架结构、蛋白分泌、基因表达和死亡性(转化细胞能够无限生长)。
肿瘤为异常、不受控制、无序的细胞生长增殖，一般称为癌症。如果肿瘤具有破坏性生长、侵袭和转移性，则为恶性肿瘤或癌性肿瘤。侵袭性是指肿瘤通过浸润或破坏周围组织、通常突破限定性组织边界的基底层而局部扩散，常常由此进入机体循环系统。转移一般指肿瘤细胞通过淋巴管或血管扩散。转移也指通过浆膜腔或蛛网膜下腔或其它腔隙直接延伸性迁移。肿瘤细胞通过转移过程迁移至机体其它区域在远离原发部位的区域形成肿瘤。
目前，癌症主要用一种或多种类型的抗癌疗法治疗，包括手术、放疗和化疗。手术包括大面积去除疾病组织。尽管手术有时去除某些部位(例如乳腺、结肠或皮肤)的肿瘤是有效的，但是不能用于治疗其它部位的肿瘤，例如脊柱，也不能用于治疗弥散性肿瘤，例如白血病。放疗涉及将活组织暴露于电离辐射，引起接触细胞死亡或损伤。放疗副作用可能为急性暂时性的，而其它副作用可能是不可逆的。化疗涉及破坏细胞复制或细胞代谢。化疗最常用于治疗乳腺癌、肺癌和睾丸癌。
接受癌症治疗的患者最畏惧抗癌治疗的副作用。其中疼痛、恶心、呕吐是最常见的严重副作用。其它副作用包括接受高剂量化疗加骨髓补救治疗或放疗的患者的血细胞减少、感染、恶病质、粘膜炎；脱发；皮肤并发症，例如瘙痒、荨麻疹和血管性水肿；神经并发症；接受放疗或化疗患者的肺和心脏并发症；生殖及内分泌并发症。抗癌疗法引起的副作用明显影响患者生命质量，而且可能显著影响患者的治疗顺从性。
另外，抗癌疗法性副作用一般是实施所述疗法时的主要剂量限制性毒性(DLT)。例如，粘膜炎是若干抗癌药物主要剂量限制性毒性之一，包括抗代谢性细胞毒性药物5-FU和甲氨蝶呤，以及抗肿瘤抗生素，例如阿霉素。其中许多化疗性副作用如果严重时，可能需要住院处理，或者需要用镇痛药物治疗疼痛。
抗癌疗法引起的副作用已经成为对接受癌症或肿瘤性疾病治疗的患者进行临床处理的非常重要的问题。
发明概述概括地说，本发明提供用于治疗、预防其需要哺乳动物瘤形成病或降低其需要哺乳动物患瘤形成病的风险的方法，该方法包括以联合疗法给予所述哺乳动物一定量的DNA拓扑异构酶I抑制剂和一定量的选择性环加氧酶-2抑制剂，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂以及选择性环加氧酶-2抑制剂的用量一起构成瘤形成病的有效量。
本发明还提供包含DNA拓扑异构酶I抑制剂和环加氧酶-2抑制剂的药用组合物，其中所述DNA拓扑异构酶I抑制剂和选择性环加氧酶抑制剂一起构成瘤形成病有效量。
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物在制备药物中用途，所述药物用于治疗、预防其需要哺乳动物瘤形成病或降低其需要哺乳动物患瘤形成病的风险，所述组合物包含一定量DNA拓扑异构酶I抑制剂和一定量的环加氧酶-2抑制剂，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂与选择性环加氧酶-2抑制剂的用量一起构成瘤形成病的有效量。
本发明还提供包含DNA拓扑异构酶I抑制剂和选择性环加氧酶-2抑制剂的药盒，其中所述DNA拓扑异构酶I抑制剂和选择性环加氧酶-2抑制剂一起构成瘤形成病有效量。
本发明的另一个实施方案提供一种用于预防或治疗需要这种预防或治疗的患者的DNA拓扑异构酶I抑制剂相关性腹泻的方法，其中所述方法包括给予所述患者预防或治疗腹泻有效量的COX-2抑制剂源，由此预防或治疗所述DNA拓扑异构酶I抑制剂相关性腹泻。
发明详述定义在分子和基团的书面描述中，分子描述词可以组合形成描述结构基团的词语或短语、或者分子描述词可以组合描述结构基团。在本发明专利文献中使用了这种描述词。常见示例性实例包括芳烷基(或芳基烷基)、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、芳烷氧基烷氧基羰基等术语。最后一个描述词芳烷氧基烷氧基羰基包括的化合物具体实例有C6H5-CH2-CH2-O-CH2-O-(C＝O)-，其中C6H5-为苯基。还需要注意的是，结构基团在所属领域中可能有1种以上的描述词或术语，例如杂芳氧基烷基羰基也可以称为杂芳氧基烷酰基。这种组合在本发明工艺、化合物和组合物说明中也有使用，进一步的实例见下文。以下举例说明不是穷尽性的，只是举例说明本发明中使用的词语或短语(术语)实例。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指直链或支链烷基，其中包含1至约12个碳原子，优选1至约10个碳原子，更优选1至约6个碳原子。这样的基团实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。
单独或组合使用的术语“链烯基”是指含一个或多个双键以及2至约20个碳原子的直链或支链烃基，其中优选含2至约12个碳原子，更优选2至约6个碳原子。合适的链烯基实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、烯丙基、1，4-戊二烯基、1，4-丁间二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、4-甲基丁烯基、癸烯基等。术语“链烯基”包括“顺式”和“反式”取向的基团，或者“E型”和“Z型”取向的基团。
单独或组合使用的术语“炔基”是指含一个或多个三键以及2至约20个碳原子的直链或支链烃基，其中优选含2至约12个碳原子，更优选2至约6个碳原子。炔基实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、炔丙基等。
单独或组合使用的术语“酰基”是指从有机酸脱除羟基后的残基所提供的基团。这样的酰基例子包括链烷酰基和芳酰基。所述链烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、三氟乙酰基等。
单独或组合(即与其它术语一起使用，例如“烷氧基羰基”)使用的术语“羰基”或“氧代”是指-C(＝O)-，其中其余的两个键(化合价)可以独立地被取代。术语羰基也还包括氢氧化的羰基-C(OH)2-。
单独或组合使用的术语“氢”是指一个氢原子(H)。例如，氢可以连接到氧原子构成羟基，或两个氢可以连接到碳原子构成亚甲基(-CH2-)。
单独或组合使用的术语“卤基”是指卤素例如氟、氯、溴或碘。
单独或组合使用的术语“氯代烷基”是指其中一个或多个氢被卤素取代的同以上定义的烷基。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。作为一个例子，单卤代烷基可以含有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可以含有两个或多个相同的卤素原子或不同卤素原子的组合。
更优选的卤代烷氧基为含有1至6个碳原子和一个或多个卤基的卤代烷氧基。这样的卤代烷基实例包括氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯代甲基、二氯氟代甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基等。
这样的基团实例包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基、氟代丙氧基等。
单独或组合使用的术语“全氟烷基”是指其中所有氢被氟原子取代的烷基。这样的全氟烷基除以上三氟甲基外还有全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
单独或组合使用的术语“全氟烷氧基”是指全氟烷基醚基，其中术语全氟烷基同上定义。这样的全氟烷氧基实例除三氟甲氧基(F3C-O)外还有全氟丁氧基、全氟异丙氧基、全氟十二烷氧基和全氟癸氧基。
单独或组合使用的术语“全氟烷硫基”是指全氟烷基硫醚，其中术语全氟烷基同上定义。这样的全氟烷硫基实例除三氟甲硫基(F3C-S-)外还有全氟丁硫基、全氟异丙硫基、全氟十二烷硫基和全氟癸硫基。
单独或组合使用的术语“羟烷基”是指含有1至约10个碳原子并且其中任何一个碳原子可以被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。优选的羟烷基含有1至6个碳原子和一个或多个羟基。这样的基团实例包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基。
单独或组合使用的术语“巯基”是指-SH。单独或组合使用的术语“硫代”或“硫”是指硫醚基团；即其中醚氧原子被硫原子置换的醚基团。
单独或组合使用的术语“氨基”是指胺或-NH2，而单独或组合使用的术语单取代的氨基是指取代的胺-N(H)(取代基)，其中一个氢原子被取代基取代，二取代的胺是指-N(取代基)2，其中氨基的两个氢原子被独立选取的取代基取代。
取决于氨基氮的取代度，胺、氨基和酰胺可称为为伯(Io)、仲(IIo)或叔(IIIo)化合物或称为未取代的、单取代的或N，N-二取代的化合物。季胺(铵)(IVo)是指含四个取代基的氮[-N+(取代基)4]，它带正电荷并伴随相反离子，而N-氧化物是指一个取代基为氧，基团表示为[-N+(取代基)3-O-]；即电荷内部抵消。
单独或组合使用的术语“氰基”是指-C-三键-N(-C≡N)。
单独或组合使用的术语“叠氮基”是指-N-三键-N(-N≡N)。
单独或组合使用的术语“羟基”是指-OH。
单独或组合使用的术语“硝基”是指-NO2。
单独或组合使用的术语“偶氮”是指-N＝N-，其中键的末端位置可以独立被取代。
单独或组合使用的术语“肼基”是指-NH-NH-，其中图示的其余两键(化合价)可以被独立取代。肼基的氢原子可以被取代基独立取代并且氮原子可以构成酸加成盐或被季铵化。
单独或组合(即连接到其它术语，例如烷基磺酰基)使用的术语“磺酰基”是指-SO2-，其中图示其余两个键(化合价)可以被独立取代。
单独或组合使用的术语“亚砜基”是指-SO-，其中其余两个键(化合价)可以被独立取代。
单独或组合使用的术语“砜”是指-SO2-，其中图示其余两个键(化合价)可以被独立取代。
单独或组合使用的术语“亚磺酰胺”是指-SON＝，其中图示其余三个键(化合价)可以被独立取代。
单独或组合使用的术语“硫化物”是指-S-，其中其余两个键(化合价)可以被独立取代。
单独或组合使用的术语“烷硫基”是指含1至约10个碳原子的直链或支链烷基连接到二价硫原子的基团。更优选含1-6个碳原子的烷基的烷硫基。这样的烷硫基实例有甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
单独或组合使用的术语“烷硫基烷基”是指烷硫基通过二价硫原子连接到1至约10个碳原子的烷基的基团。更优选含1-6个碳原子的烷基的烷硫基烷基。这样的烷硫基烷基的实例包括甲硫基甲基、甲硫基乙基、乙硫基乙基和乙硫基甲基。
单独或组合使用的术语“烷基亚磺酰基”是指1-10个碳原子的直链或支链烷基连接到二价-S(＝O)-的基团。更优选含1-6个碳原子的烷基的烷基亚磺酰基。这样的烷基亚磺酰基实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基和己基亚磺酰基。
单独或组合使用的术语“烷基磺酰基”是指同上定义的烷基连接到磺酰基的基团。更优选含1-6个碳原子的烷基的烷基磺酰基。这样的烷基磺酰基实例包括甲磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。“烷基磺酰基”可以进一步被一个或多个卤素原子(例如氟、氯或溴)取代提供卤代烷基磺酰基。
单独或组合使用的术语“氨磺酰基”、“氨基磺酰基”是指NH2O2S-。
单独或组合使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指烷基醚基，其中术语烷基同上定义。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。“烷氧基”可以进一步被一个或多个卤素原子(例如氟、氯或溴)取代以获得卤代烷氧基。更优选的卤代烷氧基为含1-6个碳原子和一个或多个卤基的“卤代烷氧基”。这样的基团实例包括氟代甲氧基、氯代甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟代乙氧基和氟代丙氧基。
单独或组合使用的术语“烷氧基烷基”是指一个或多个烷氧基连接到烷基的基团，即构成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。“烷氧基”可以进一步被一个或多个卤素原子(例如氟、氯或溴)取代提供卤代烷氧基。
单独或组合使用的术语“环烷基”是指含3至约12个碳原子的环状烷基。更优选的环烷基为含3至约8个碳原子的环烷基。这样的基团实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
单独或组合使用的术语“环烷基烷基”是指被含3至约8个碳原子、优选含3至约6个碳原子的环烷基取代的以上定义的烷基。这样的环烷基实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“环烯基”是指3至约12个碳原子的部分不饱和碳环基团。更优选的环烯基为4至约8个碳原子的环烯基。这样的基团实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基等。
术语“杂环基”包括饱和、部分不饱以及不饱和的含杂原子的环形基团，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。饱和杂环基的例子包括含1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基(例如吡咯烷基、咪唑啉基、哌啶子基、哌嗪基等)；含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基(例如吗啉基等)；含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基(例如噻唑烷基等)。部分不饱和杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。杂环基羰基、杂环基氧基-羰基、杂环基烷氧基羰基或杂环基烷基等的杂环(杂环基)部分为含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环杂环。杂环化合物包括苯并稠合的杂环化合物，例如苯并-1，4-二噁烷。这样的基团可以在一个或多个环碳原子上任选被卤素、羟基、羟基羰基、烷基、烷氧基、氧代等取代，和/或在环的仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷基氧基羰基、链烷酰基、芳基或芳基烷基取代，或在叔氮原子(即＝N-)上氧化，并且以上基团通过碳原子连接。含三个取代基的叔氮原子也可连接构成N-氧化物[＝N(O)-]基团。
单独或组合使用的术语“杂环基烷基”是指饱和及部分不饱和杂环基取代的烷基(例如吡咯烷基甲基)以及杂芳基取代的烷基(例如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基)。在所述杂芳基烷基中的杂芳基还可以被以下基团取代卤基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基。
单独或组合使用的术语“芳基”是指包含五元或六元碳环芳族环的基团，或者包含两个或三个环(所述环通过悬挂方式连接)的5元或6元碳环芳族环系，或者包含两个或三个环(环中全为碳原子)的稠合环系，即碳环芳基。术语“芳基”包括芳族基团例如苯基、茚基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。芳基还可以被一个或多个以下取代基取代烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羟基、氨基、卤基、硝基、烷基氨基、酰基、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基。
单独或组合使用的术语“杂芳基”是指含5元或6元芳族环基团或包含两个或三个环的稠合环系(基团)，各环中含有碳原子并且一个或多个环中含有一个或多个杂原子(例如硫、氧和氮)。这样的杂环基或杂芳基的实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉、吡咯基、咪唑基(例如咪唑-4-基、1-苄氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、三唑基、四唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基(例如2-吲哚基等)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧化-2-喹啉基等)、异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基等)、四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并硫代苯基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。
单独或组合使用的术语“芳烷基”是指其中一个氢原子被以上定义的芳基置换的以上定义的烷基，例如苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯基乙基、二苯基乙基、2-苯基乙基等。所述芳烷基中芳基还可以被卤基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语苄基和苯基甲基可以互换。
单独或组合使用的术语“芳烷氧基”是指通过氧原子连接到其它基团的芳烷基。
单独或组合使用的术语“芳烷氧基烷基”是指芳烷氧基通过氧原子连接到烷基的基团。
单独或组合使用的术语“芳烷基硫基”是指连接到硫原子的芳烷基。
单独或组合使用的术语“芳烷基硫基烷基”是指芳烷基硫基通过硫原子连接到烷基的基团。
单独或组合使用的术语“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-，其中术语“芳烷基”同以上定义。一个芳烷氧基羰基实例为苄氧基羰基。
单独或组合使用的术语“芳氧基”是指芳基-O-，其中术语“芳基”同以上定义。苯氧基为示例性的芳氧基。
单独或组合使用的术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。优选烷基部分为1-6个碳原子的氨基烷基。这样的基团实例包括氨基甲基、氨基乙基等。
单独或组合使用的术语“烷基氨基”是指被一个或两个烷基取代的氨基。优选烷基部分为1-6个碳原子的N-烷基氨基。合适的烷基氨基可以为单或二烷基氨基，例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
单独或组合使用的术语“芳基氨基”是指被一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。“芳基氨基”可以在芳环上进一步被取代。
单独或组合使用的术语“芳烷基氨基”是指通过氮原子连接到其它基团的芳烷基。术语“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基-氨基烷基”分别是指被一个芳基或者被一个芳基和一个烷基取代的氨基，并且氨基连接到烷基。这样的基团实例包括N-苯基氨基甲基、N-苯基-N-甲基氨基甲基等。
单独或组合使用的术语“杂芳烷基”和“杂芳氧基”是指由杂芳基构成的结构上类似于芳烷基和芳氧基的基团。示例性的基团分别包括4-甲代吡啶基和2-嘧啶基氧基。
单独或组合使用的术语“链烷酰基”或“烷基羰基”是指由烷烃羧酸衍生得到的酰基，它的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
单独或组合使用的术语“环烷基羰基”是指单环或桥接的环烷烃羧酸衍生得到的酰基，例如环丙烷羰基、环己烷羰基、金刚烷羰基等；或者由任选被例如链烷酰基氨基取代的苯并-稠合单环环烷烃羧酸衍生的酰基，例如1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘甲酰基。
单独或组合使用的术语“芳基链烷酰基”或“芳烷基羰基”是指由芳基取代的烷烃羧酸衍生得到的酰基，例如苯基乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基等。
单独或组合使用的术语“芳酰基”或“芳基羰基”是指由芳族羧酸衍生得到的酰基。这样的基团实例包括芳族羧酸，任选取代的苯甲酸或萘甲酸，例如苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-苄氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘甲酰基等。
单独或组合(即与其它术语一起使用，例如“羧基烷基”)使用的术语“羧基”是指-CO2H。
单独或组合使用的术语“羧基烷基”是指被羧基取代的烷基。更优选的羧基烷基含有以上定义的烷基，并且在烷基上还可以被卤基取代。这样的羧基烷基实例包括羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基等。
单独或组合使用的术语“烷氧基羰基”是指包含以上定义的烷氧基通过氧原子连接到羰基的基团。更优选烷基部分为1-6个碳原子的烷氧基羰基。这样的烷氧基羰基(酯)包括取代或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、己氧基羰基等。
单独或组合使用的术语“环烷基烷氧基羰基”结构式为环烷基烷基-O-CO-的酰基，其中环烷基烷基的定义同上。
单独或组合使用的术语“芳氧基链烷酰基”是指结构式为芳基-O-链烷酰基的酰基，其中芳基和链烷酰基的定义同上。
单独或组合使用的术语“杂环基氧基羰基＂是指结构式为杂环基-O-CO-的酰基，其中杂环基同上定义。
单独或组合使用的术语“杂环基链烷酰基”是指杂环基-取代的烷烃羧酸的酰基，其中杂环基的定义同上。
单独或组合使用的术语“杂环基烷氧基羰基”是指结构式为杂环基-取代的烷烃-O-CO-的酰基，其中杂环基的定义同上。
单独或组合使用的术语“杂芳氧基羰基”是指式杂芳基-O-CO-表示的酰基，其中杂芳基的含义同上。
单独或组合使用的术语“氨基羰基”(甲酰胺)是指由胺与羧酸反应衍生得到的氨基-取代的羰基(氨基甲酰基)，其中氨基(酰氨基的氮)为未取代的(-NH2)或被一个或多个选自上述的氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等取代的伯胺或仲胺。异羟肟酸为N-羟基甲酰胺。
单独或组合使用的术语“烷基氨基烷基”是指一个或多个烷基连接到氨基烷基的基团。
单独或组合使用的术语“芳氧基烷基”是指芳基通过二价氧原子连接到烷基的基团。
单独或组合使用的术语“芳硫基烷基”是指芳基通过二价硫原子连接到烷基的基团。
单独或组合使用的术语“氨基链烷酰基”是指氨基-取代的烷烃羧酸衍生的酰基，其中氨基可以为包含独立选自以下取代基的伯胺或仲胺氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等。
组合使用(例如取代的芳族环砜或取代的芳族环亚砜)中的术语“芳族环”是指以上定义的芳基或杂芳基。
本文作形容词使用的术语“药学上可接受的”是指所修饰的名词适合用于药学产品。
药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括但不限于合适的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐以及其它生理学上可接受的金属离子。示例性的离子包括常规化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分这样的离子包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。示例性的药学上可接受的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、丁酮二酸、富马酸、丙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
组合用药与方法本发明提供治疗、预防哺乳动物瘤形成病或降低哺乳动物患瘤形成病的风险的方法。该方法包括以联合疗法给予所述哺乳动物一定量的DNA拓扑异构酶I抑制剂和环加氧酶-2抑制剂，其中所述DNA拓扑异构酶I抑制剂和环加氧酶-2抑制剂一起构成瘤形成病有效量。本发明还提供用于在瘤形成病在临床上变得明显后阻止或减缓其发展的方法。本发明还提供包含DNA拓扑异构酶I抑制剂和环加氧酶-2抑制剂的药用组合物，其中各个药物一起构成瘤形成病有效量。本发明还提供包含环加氧酶-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂的药盒。当环加氧酶-2抑制剂和DNA拓扑异构酶一起作为联合疗法的一部分给予时，与只给予DNA拓扑异构酶I抑制剂或环加氧酶-2抑制剂相比，为治疗、预防哺乳动物瘤形成病和降低哺乳动物患瘤形成病的风险提供了增强治疗的选择。
本发明还提供用于预防或治疗需要这种预防或治疗的患者的DNA拓扑异构酶I抑制剂相关性腹泻的方法，其中所述方法包括给予所述患者预防或治疗腹泻有效量的COX-2抑制剂源，由此预防或治疗所述DNA拓扑异构酶I抑制剂相关性腹泻。优选所述COX-2抑制剂源为COX-2选择性抑制剂源，更优选COX-2抑制剂。例如，COX-2选择性抑制剂可以是塞来考昔、伐地考昔、deracoxib、罗非考昔、艾托考昔、美洛昔康或ABT-963。另一方面，COX-2选择性抑制剂可以是色烯COX-2选择性抑制剂。在另一个实施方案中，COX-2选择性抑制剂源可以为COX-2选择性抑制剂的前体药物。例如，所述前体药物可以为帕瑞考昔。优选所述DNA拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康、伊立替康盐酸盐、喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氯-10-羟基喜树碱、托泊替康、勒托替康、homosilatecan、6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮、2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺、2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(3-羟基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺、12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氢-2，10-二羟基-6-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吖啶甲酰胺二盐酸盐、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吖啶甲酰胺、或者DNA拓扑异构酶I抑制剂的盐。优选DNA拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康、卢比替康、勒托替康、甲磺酸依沙替康、karenitecan、silatecan、一种上述药物的盐。更优选DNA拓扑异构酶I抑制剂为伊立替康。当DNA拓扑异构酶I抑制剂为伊立替康时，COX-2抑制剂源优选为COX-2选择性抑制剂源，更优选选自塞来考昔、伐地考昔、deracoxib、罗非考昔、艾托考昔、美洛昔康和ABT-963。另一方面，COX-2选择性抑制剂源可以为色烯COX-2选择性抑制剂。在另一个实施方案中，当DNA拓扑异构酶I抑制剂为伊立替康时，COX-2抑制剂源可以为COX-2选择性抑制剂的前体药物，优选帕瑞考昔。对于治疗或预防DNA拓扑异构酶I抑制剂相关性腹泻，COX-2选择性抑制剂源可以用任何常规途径给予所述患者。例如，COX-2选择性抑制剂可以口服、胃肠外给药(例如静脉内注射、皮下注射或肌肉注射)、透皮或直肠给药。COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂可以以任何常规方案给予所述患者。例如，COX-2选择性抑制剂源可以在用DNA拓扑异构酶I抑制剂治疗患者之前给予患者。或者，COX-2选择性抑制剂源可以在用DNA拓扑异构酶抑制剂治疗患者的同时给予患者。在另一个选择方案中，COX-2选择性抑制剂源可以在用DNA拓扑异构酶抑制剂治疗患者之后给予患者。
COX-2抑制剂源可以是例如COX-2选择性抑制剂源或非选择性环加氧酶抑制剂源。COX-2选择性抑制剂源可以是例如COX-2选择性抑制剂或COX-2选择性抑制剂的前体药物。
本发明除了可以用于人类治疗之外，还可以用于兽医治疗陪伴哺乳动物、国外产动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。在一个实施方案中，所述哺乳动物包括马、狗和猫。
本发明组合用药具有许多用途。例如，据认为，DNA拓扑异构酶I抑制剂和COX-2选择性抑制剂(或其前体药物)都被认为是有效抗肿瘤形成或抗血管形成的药物。然而，用DNA拓扑异构酶I抑制剂治疗的患者往往表现出副作用例如腹泻。本发明组合用药使得可以以治疗有效的剂量给予患者DNA拓扑异构酶I抑制剂而减少腹泻或几乎没有腹泻。再一用途和优点是本发明组合用药使得可以应用治疗有效量的DNA拓扑异构酶I抑制剂和选择性环加氧酶-2抑制剂，但是它们各自的剂量低于单药给予患者时的每种抑制剂的剂量水平。
可用于本发明组合用药的部份治疗化合物包括选择性抑制环加氧酶-2(COX-2)(相对于环加氧酶-1(COX-1))的化合物(即“COX-2选择性抑制剂”)。在一个实施方案中，所述化合物COX-2抑制相对于COX-1抑制的选择性比为至少50，在另一个实施方案中，选择性比为至少100。治疗、预防瘤形成病或降低患瘤形成病风险中使用的花生四稀酸代谢的环加氧酶途径的抑制剂可以通过各种机制抑制酶活性。举例来说，在本发明所述方法中使用环加氧酶抑制剂可以通过直接用作所述酶的底物阻止所述酶活性。使用COX-2选择性抑制剂的最大好处在于可以使非选择性非甾体抗炎药物(NSAID)引起的胃肠副作用最小化，尤其是当希望长期治疗时。
可用于本发明方法、组合用药和组合物中的一类COX-2选择性抑制剂包括下式1化合物或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物 其中A为选自芳基、杂芳基、杂环基和环烷基的5-或6-元环取代基，其中A任选被一个或多个选自羟基、烷基、卤基、氧代和烷氧基的基团取代；R1为环己基、吡啶基或苯基，其中R1任选被一个或多个以下基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤基、烷氧基和烷硫基；R2为烷基或氨基；R3选自以下基团卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、苯基、卤代烷基、杂环基、环烯基、苯基烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基链烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基；R4为氢或卤基。
式1范围内特别优选一种亚类化合物或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物其中A为噻吩基、噁唑基、呋喃基、呋喃酮、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、环戊烯酮、苯并吡喃并吡唑基、苯基或吡啶基；R1为环己基、吡啶基和苯基，其中环己基、吡啶基或苯基，其中R1任选被一个或多个以下基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷氧基、卤基、烷氧基和烷硫基；R2为甲基或氨基；R3为卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、苯基、卤代烷基、杂环基、环烯基、苯基烷基、杂环基烷基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基链烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基-烷基、羧基-烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基-烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基-烷基、N-苯基-烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基-烷基氨基-烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基或N-烷基-N-苯基氨基磺酰基。
式1范围内特别优选的一类化合物包括这样的化合物，其中A被一个或多个选自烷基、卤基、氧代和烷氧基的基团取代；R1为吡啶基、环己基或苯基，其中R1被一个或多个选自烷基、卤基和烷氧基的基团任选取代；R3为卤基、烷基、氰基、羧基、烷氧基、苯基、卤代烷基或羟基烷基；R4为氢或氟；或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物。
式1中一组特别优选的化合物包括以下化合物及其药学上可接受的盐4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基-2(5H)-呋喃酮(罗非考昔)，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺(塞来考昔)，
4-[5-甲基-3-苯基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(伐地考昔)，4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基]-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(deracoxib)，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)，2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-氯吡啶(MK-663)，2 5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3 2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，4 N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，5 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，6 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，7 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，9 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，10 3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮，11 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，12 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，13 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，14 4-[5-苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，15 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，16 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，17 N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，18 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，19 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，20 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，21 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，
22 5，5--二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，23 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，24 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，25 1-氟-4-[2-[4-(甲磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯，26 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，27 3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，28 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，29 4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，30 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，31 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，32 [1，1′2′，1″-三联苯]-4-磺酰胺，33 4-(甲磺酰基)-1，1′，2]，1″-三联苯，34 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，35 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，36 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，37 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，38 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
式1中特别优选的具体化合物包括以下各化合物及其药学上可接受的盐4-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-苯基-2(5H)-呋喃酮(罗非考昔)，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺(塞来考昔)，4-[5-甲基-3-苯基-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺(伐地考昔)，4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基]-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(deracoxib)，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺(JTE-522)，2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-氯吡啶(MK-663)，本文使用的任何包含2H-1-苯并吡喃结构的COX-2选择性抑制剂称为“色烯COX-2选择性抑制剂”。一类可用于本发明方法、组合用药和组合物的色烯选择性COX-2抑制剂包括下式2化合物或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物 其中X为O、S或NRa；Ra为烷基；R为羧基、烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基或烷氧基羰基；R11为卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基或芳基，其中芳基任选被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团取代；R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、卤基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者R5与环D一起构成萘基。
式2范围内特别优选的亚类化合物为这样的化合物或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物其中X为O或S；R为羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基；R11为低级卤代烷基、低级环烷基或苯基；R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-或6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-或6-元含氮杂环基磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基。
优选这样的化合物或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物其中R为羧基；R11为低级卤代烷基；R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、卤基、低级烷基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-或6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基、6-元含氮杂环基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基。
式2范围内其它优选化合物为这样的化合物或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物其中R11为氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基或三氟甲基；R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基，N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基。
式2范围内另-组优选化合物为这样的化合物或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物其中R为羧基；R11为三氟甲基或五氟乙基；R5为-个或多个独立选自以下的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲磺酰基、苄基羰基和苯基。
式2范围的一组优选的具体化合物为以下化合物及其异构体和药学上可接受的盐1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸，7 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，13 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸14 6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，
15 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，22 2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸，23 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，24 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，25 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，26 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，27 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，28 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，29 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，30 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，31 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，32 6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，33 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，34 6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，35 6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，36 6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，37 6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，38 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，39 8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，40 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，
41 6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，42 8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，43 6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，44 6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，45 6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，46 6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，47 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，48 7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，49 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
另一类可用于本发明方法、组合用药和组合物的色烯选择性COX-2抑制剂包括下式3化合物或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物 其中X为O、S或NRa；Ra为烷基R6为低级卤代烷基；R7为氢或卤基；R8为氢、卤基、低级烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基或为5-或6-元含氮杂环基磺酰基；R9为氢、低级烷基、卤基、低级烷氧基或芳基；R10为氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基或芳基。
式3范围内特别优选的亚类化合物为这样的化合物或其异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或前体药物其中R6为三氟甲基或五氟乙基；R7为氢、氯或氟；R8为氢、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲磺酰基或吗啉基磺酰基；R9为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基或苯基；R10为氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基或苯基。
式3范围的一组优选的具体化合物为以下化合物及药学上可接受的盐1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，
10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，15 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 2，6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，22 6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，23 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸，24 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
式3范围的特别优选的具体化合物包括以下化合物及药学上可接受的盐1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，
11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
可用于本发明方法、组合用药和组合物的其它选择性环加氧酶-2抑制剂包括以下化合物及其药学上可接受的盐 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺； 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮；ABT-963；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮； N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺；
3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮； N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺； N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺； N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺；
3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺； 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺； 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺； 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮； N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺； 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺； N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺； N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺。
可用于本发明方法、组合用药和组合物的COX-2选择性抑制剂的非限制性实例在以下表1中列出表1 COX-2抑制剂
所有文献通过引用结合到本文中，下表2中所列各个参考文献介绍了适用于本发明方法、组合用药和组合物的各种COX-2选择性抑制剂以及它们的制备方法。
表2.COX-2抑制剂参考文献
在本发明治疗方法、组合用药和组合物中使用的罗非考昔可以按照美国专利号5,968,974介绍的方法制备。
在本发明治疗方法、组合用药和组合物中使用的塞来考昔可以按照美国专利号5,446,823介绍的方法制备。
在本发明治疗方法、组合用药和组合物中使用的伐地考昔可以按照美国专利号5,633,272介绍的方法制备。
在本发明治疗方法、组合用药和组合物中使用的帕瑞考昔可以按照美国专利号5,932,598介绍的方法制备。
在本发明治疗方法、组合用药和组合物中使用的deracoxib可以按照美国专利号5,521,207介绍的方法制备。
在本发明治疗方法、组合用药和组合物中使用的Japan TobaccoJTE-522可以按照JP 90/52,882介绍的方法制备。
在本发明治疗方法、组合用药和组合物中使用的艾托考昔可以按照WO文献WO 98/03484介绍的方法制备。
DNA拓扑异构酶I抑制剂包括可用于本发明方法、组合用药和组合物中的各种结构化合物。抑制DNA拓扑异构酶I的化合物与COX-2选择性抑制剂联合应用以实施本发明。对DNA拓扑异构酶I具有抑制活性的化合物可用本领域众所周知的检测方法很容易鉴定。
拓扑异构酶I是100kDa的单聚体核酶，参与DNA复制、RNA转录、有丝分裂、染色体缩聚以及可能参与DNA修复。拓扑异构酶I与DNA形成共价复合物，使得形成DNA复制所必须的单链打开。拓扑异构酶I还在DNA复制后重新连接DNA链。尽管不希望受理论的束缚，但是人们还是认为DNA拓扑异构酶I抑制剂以相反方式结合这种DNA拓扑异构酶I复合物，从而抑制拓扑异构酶I作用。已经证实DNA拓扑异构酶I抑制剂不仅结合拓扑异构酶I而且结合DNA。
可用于本发明方法、组合用药和组合物中的特别令人感兴趣的DNA拓扑异构酶I抑制剂见下表3。可用于本发明方法、组合用药和组合物中的表3治疗化合物可以为各种形式，包括酸形式、盐形式、外消旋物、对映异构体、两性离子和互变异构体。表3中的各个参考文献分别通过引用结合到本文中。
表3.DNA拓扑异构酶I抑制剂
其它可用于本发明方法、组合用药和组合物中的有关DNA拓扑异构酶I抑制剂包括下表4中专利文献介绍的化合物。此外，可用于本发明方法、组合用药和组合物中的表4治疗化合物可以为各种形式，包括酸形式、盐形式、外消旋物、对映异构体、两性离子和互变异构体。表4中的各个参考文献分别通过引用结合到本文中。
表4.其它DNA拓扑异构酶I抑制剂
其它可用于本发明方法、组合用药和组合物中的有关DNA拓扑异构酶I抑制剂见下表5。可用于本发明方法、组合用药和组合物中的表5治疗化合物可以为各种形式，包括酸形式、盐形式、外消旋物、对映异构体、两性离子和互变异构体。
表5.其它DNA拓扑异构酶I抑制剂
可用于本发明方法、组合用药和组合物中的具体DNA拓扑异构酶I抑制剂包括伊立替康；伊立替康盐酸盐；喜树碱；9-氨基喜树碱；9-硝基喜树碱；9-氯-10-羟基喜树碱；托泊替康；托泊替康盐酸盐；勒托替康；勒托替康二盐酸盐；勒托替康(脂质体)；homosilatecans；6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮；2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(3-羟基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺；5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮；12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氢-2，10-二羟基-6-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-，二盐酸盐；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-。
本发明方法、组合用药和组合物包括所述化合物的异构体和互变异构体以及其药学上可接受的盐。示例性药学上可接受的盐用以下酸制备甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、精氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylicacid)、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸、b-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
本发明方法、组合用药和组合物还包括所述化合物的前体药物及其药学上可接受的盐。术语“前体药物”是指药物前体化合物，其在给予患者吸收后在体内通过某种过程例如代谢过程转化为活性物质。所述转化过程形成的其它产物很容易被机体处理。更优选前体药物通过一般认为是安全的转化过程产生的产物。可用于本发明方法、组合用药和组合物中的“前体药物”非限制性实例包括帕瑞考昔(丙酰胺，N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异噁唑基)苯基]磺酰基]-)和MAG-喜树碱。
在一个实施方案中，本发明方法、组合用药和组合物可用于治疗或预防选自以下的瘤形成病肢端着色性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞状细胞癌、星形细胞瘤、前庭大腺癌、基底细胞癌、气管腺癌、毛细血管癌、类癌瘤、癌症、癌肉瘤、海绵状癌、胆管癌、软骨肉瘤、脉络膜丛乳状瘤、脉络膜丛癌、明细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜癌、上皮样癌、Ewing肉瘤、纤维层、局部结节性增生、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、胰高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛素瘤、上皮内瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、着色斑性恶性黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜癌、间皮癌、转移癌、粘液上皮癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、燕麦细胞癌、间胶质瘤、骨肉瘤、胰腺多肽、乳头型浆液腺癌、松果体细胞肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、分泌生长抑素的肿瘤、鳞癌、鳞状细胞癌、间皮下肿瘤、表面扩散型黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、VIP肿瘤、充分分化型癌和Wilm氏肿瘤。
在另一个实施方案中，本发明方法、组合用药和组合物可用于治疗或预防瘤形成病，其中所述瘤形成病位于哺乳动物组织。其中所述瘤形成病的组织部分包括哺乳动物的肺、乳腺、皮肤、胃、肠、食管、膀胱、头、颈、脑、子宫颈或卵巢。
术语“瘤形成病有效(的)”用于定量各种药物的剂量，该剂量可以达到改善瘤形成病程度以及在每种药物本身的治疗期间改善瘤形成病事件频率，同时避免其它疗法通常伴有的副作用。
“瘤形成病有效(的)”或“瘤形成病有效量”用于定量以下用途中选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂所需剂量治疗或预防瘤形成病或在一定程度上减轻一种或多种瘤形成病的症状，包括但不限于1)减少癌细胞数量；2)减小肿瘤尺寸；3)抑制(即在一定程度上减缓，优选中止)癌细胞浸润到外周器官；4)抑制(即在一定程度上减缓，优选中止)肿瘤转移；5)在一定程度上抑制肿瘤生长；6)在一定程度上减缓或减少瘤形成病相关的一种或多种症状；和/或7)减缓或减少给予抗癌药物相关的副作用。
术语“联合疗法”包括将选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂作为特定治疗方案的一部分用药，从而由这些治疗药物的共同作用获得有益的效果。联合疗法的有益效果包括但不限于由于联合使用多种治疗药物所导致的药动学或药效学的共同作用。通常，上述治疗药物的联合给予在规定的时间段内完成(根据所选的组合通常为分钟、小时、天或周)。通常，“联合疗法”不包括本发明将以上两种或多种治疗药物作为独立单一治疗方案的一部分给予，由这些方案可能偶然或随机产生本发明的联合疗法。“联合疗法”包括可以序贯方式(即每种治疗药物在不同时间给予)给予上述治疗药物，也可以基本同时的方式给予上述药物或至少两种治疗药物。例如，基本同时给药可以如下完成给予患者含有固定比例的各种治疗药物的单一胶囊剂，或者给予多个胶囊剂，每个胶囊含有一种治疗药物。各治疗药物的序贯或基本同时给药可以通过任何适当的途径实现，包括但不限于口服、静脉内、肌内以及通过粘性膜组织直接吸收。治疗药物可以通过相同或不同的途径给药。例如，组合用药的第一种治疗药物可以静脉注射给予，而组合用药的其它治疗药物可以口服给予。或者，例如所有的治疗药物可以口服给予或静脉注射给予。治疗药物的给予顺序并不严格要求。“联合疗法”还包括给予上述治疗药物并进一步结合使用其它生物活性成分(例如但不限于抗肿瘤药)以及非药物疗法(例如但不限于手术或放疗)。当联合疗法进一步包括放疗时，只要能够实现治疗药物与放疗共同作用的有益效果，放疗可以在任何适当的时间进行。例如在适当情况下，当给予治疗药物期间暂时停止大概几天、甚至几周放疗，仍然能够实现有益的效果。
“治疗化合物”是指可用于治疗或预防瘤形成病的化合物。
本文用作形容词的术语“药学上可接受的”是指所修饰的名词适合用于药学产品。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括但不限于合适的碱金属盐、碱土金属盐以及其它生理学上可接受的金属离子。示例性的离子包括常规化合价的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分这样的离子包括三甲胺、二乙胺、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。示例性的药学上可接受的酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、丁酮二酸、富马酸、丙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。
与瘤形成、肿瘤生长和肿瘤细胞生长相关联的术语“抑制”还可以通过延迟原发性或继发性肿瘤的出现、减缓原发性或继发性肿瘤的形成、减少原发性或继发性肿瘤的发生、减缓或减少疾病继发性影响的程度、阻止肿瘤生长以及肿瘤消退等评价。极端情况下，本文中预防或化学预防是指完全抑制。
与瘤形成、肿瘤生长和肿瘤细胞生长相关联术语“预防”是指如果没有出现过肿瘤或肿瘤细胞的生长则以后不会出现，如果已有肿瘤或肿瘤细胞的生长则不会进一步生长。
术语“化学预防”是指使用药物阻止或逆转在达到侵入末期和迁移期之前的早期慢性癌症过程。
术语“临床肿瘤”包括通过临床筛分或诊断方法可鉴定的肿瘤，所述方法包括但不限于触诊、活组织检查、细胞增殖指数、内窥镜检查、乳房X光照相、数字乳房X光照相、超声波检查法、计算机断层扫描(CT)、核磁共振成像(MRI)、正电子发射型断层扫描(PET)、放射线照相术、放射性核素评价、CT-或MRI-导向穿刺细胞学以及成象导向穿刺细胞学等。所述诊断技术为本领域熟练技术人员所熟知，在以下文献中有介绍Cancer Medicine第4版，卷1。J.F.Holland，R.C.Bast，D.L Morton，E.Frei III，D.W.Kufe和R.R.Weichselbaum(主编)。Williams & Wilkins，Baltimore(1997)。
术语“血管形成”是指肿瘤细胞触发异常血管生长产生自己的血液供应通道的过程。人们认为血管形成是肿瘤由此获得所需营养进行生长以及迁移到身体其它位置的机制。抗血管形成药物干扰上述过程并且破坏或控制肿瘤。对于治疗瘤形成病来说，血管形成是一个很有吸引力的治疗靶，因为它是以特定顺序进行的多步骤过程，由此提供了药物作用的多种可能靶。干扰若干上述步骤的药物的实例包括化合物如基质金属蛋白酶抑制剂(MMPIs)，它阻断病酶的作用，所述酶清除通道并产生随后新生成血管的通道；化合物如ανβ3抑制剂，它干扰血管细胞用于原血管和肿瘤间桥接的分子；药物如选择性COX-2抑制剂，它预防形成新血管的细胞生长；以及基于蛋白的化合物，它同时干扰以上多个靶。
本发明还提供降低原发性或继发性瘤形成病的方法，该方法包括给予有患所述疾病风险的患者预防有效量的DNA拓扑异构酶I抑制剂和选择性COX-2抑制剂的组合。患者可能在给药前已经患有非恶性瘤形成病或有患该病的风险。
可用本发明联合疗法治疗的患者包括有患瘤形成病风险或者已经患有瘤形成病的患者。标准瘤形成病的风险因素为在相关医学领域实践的一般主治医师所熟知。这样的已知风险因素包括但不限于遗传因素和暴露于致癌物例如某些病毒、某些化学品、吸烟或辐射。被认存在一个或多个本领域已知的风险因素并有患瘤形成病风险的患者以及已经患有瘤形成病的患者都包括在有患瘤形成病风险的人群中。
研究表明通过环加氧酶合成的前列腺素类在癌症的引发和发展中具有重要作用。此外，COX-2在以下组织的瘤性病变中过度表达结肠、乳房、肺、前列腺、食管、胰腺、肠、子宫颈、卵巢、膀胱和头颈部。COX-2活性产物即前列腺素刺激增殖、提高恶性细胞的侵入力以及增强血管内皮生长因子(它促进血管形成)的产生。在多种体外和动物模型中，COX-2选择性抑制剂抑制肿瘤的生长和转移。利用COX-2选择性抑制剂作为化学预防、抗血管形成以及化学治疗的药物在文献中有介绍，参见例如Koki等，Potential utility of COX-2 selective inhibiting agents in chemoprevention and chemotherapy。Exp.Opin.Invest.Drugs(1999)8(10)pp.1623-1638。
除癌症本身以外，COX-2还在增生性病变和瘤性病变的和相邻的血管形成的脉管系统中表达，这表明COX-2在血管形成中具有一定作用。在小鼠和大鼠上，COX-2选择性抑制剂显著抑制bFGF-诱导性新血管形成。
此外，COX-2水平在肿瘤中提高伴随其它致癌基因的扩增和/或过度表达，包括但不限于c-myc、N-myc、L-myc、K-ras、H-ras、N-ras。所以，预期将选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂联合抑制致癌基因的药物一起用药可预防或治疗致癌基因过度表达的癌症。
因此，需要一种治疗或预防过度表达COX-2和/或致癌基因的癌症患者的方法。
选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶抑制剂剂量用于治疗上述疾病的COX-2抑制剂源(例如COX-2选择性抑制剂或COX-2选择性抑制剂的前体药物)的剂量水平为约0.1mg至约10,000mg活性抗血管形成的化合物，优选水平为约1.0mg至约1,000mg。可联合其它抗癌药物制成单一剂型的活性成分剂量将根据所治疗患者以及具体的给药模式变化。
DNA拓扑异构酶I抑制剂的每天总剂量通常可以为约0.001至约10,000mg/天，为单一剂量或多个分剂量。
但是，应当明确的是用于任何具体患者的本发明治疗药物的剂量水平或治疗方法取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别以及饮食；给药时间；排泄速率；联合的药物；所治疗具体疾病的严重程度以及给药形式。
治疗剂量通常可以用滴定法测量以优化安全性和有效性。通常，，体内剂量-效果关系可以在最初对给予患者的合适剂量提供有用的指导。通常可以利用在动物模型上的研究提供有关根据本发明治疗癌症的有效剂量。就治疗方案而言，应该理解的是给予剂量将取决于多种因素，包括给予的具体药物、给药途径、特定患者的健康状况等。一般来讲，某个患者需要给予的化合物剂量足以达到在血清中的浓度与已知体外有效浓度相同。因此，例如某种化合物被证实体外活性浓度为10μM，则患者需要给予的药物剂量应足以在体内提供约10μM的浓度。这些参数的测定方法为本领域熟练技术人员所熟知。
以上事项以及有效制剂和给药方法在本领域中众所周知并且在标准教科书中有介绍。
剂量、制剂以及给药途径COX-2选择性抑制剂和/或DNA拓扑异构酶I抑制剂可以配制为单一的药用组合物或独立的多个药用组合物。根据本发明的药用组合物包括适合以下方式给药的组合物口服、吸入喷雾、直肠、局部、含服(例如舌下)或胃肠外(例如皮下、肌内、静脉内、髓内和真皮内注射或输注技术)，但是在任何指定情况下，最合适的途径将取决于所治疗疾病的性质和严重程度以及所使用的具体化合物的性质。在大多数情况下，优选的给药途径为口服或胃肠外给药。
本发明化合物和组合物可以为包含所需的常规无毒性药学上可接受的载体、佐剂和溶媒的剂量单位制剂，通过口服、吸入喷雾、直肠、局部、含服或胃肠外给药。本发明化合物可以通过任何可有效用于结合药物(无论是单独的治疗化合物还是各治疗化合物的组合)的常规方式给药。
可以给予本发明组合物预防或治疗瘤形成病或病症，通过使这些药物与它们在身体上的作用位置(例如在哺乳动物的回肠、血浆或肝中)接触的任何方式给药。
药学上可接受的盐特别适合医学应用，因为它们相对于母体化合物有更大的水溶性。很显然，这样的盐必须具有药学上可接受的阳离子或阴离子。当然，用于本发明方法、组合用药以及组合物的阴离子也要求是药学上可接受的，并选自以上所列的阴离子。
用于本发明方法、组合用药以及组合物的化合物可以与可接受的载体一起以药用组合物的形式提供。当然，可接受的载体必须与组合物中其它成分相容，并且必须对其接受者不能造成伤害。载体可以为固体或液体或两者兼有，优选与化合物配制为单位剂量组合物，例如片剂，它可包含重量为0.05％-95％的活性化合物。还可以含有其它药理学活性物质，包括本发明的其它化合物。本发明的药学组合物可以通过药学领域任何众所周知的技术制备，基本在于混合各组分。
当然在要求达到所需生物学效果的组合用药中，本发明化合物的用量取决于许多因素，例如所选的具体化合物、预期用途、给药模式以及接收者的临床状况。
本发明化合物可以固体、半固体或液体形式口服给药。口服给药方式可以根据方案需要每天一剂或每隔一天一剂或一天多次间隔给药。对于口服给药，药用组合物可以为例如以下的形式片剂、胶囊剂、混悬剂或液体。胶囊剂、片剂等可以用本领域众所周知的常规方法制备。药用组合物优选制成包含特定量活性成分(一种或多种)的剂量单位形式。剂量单位的实例为片剂或胶囊剂，并且可以以本文所述的剂量包含一种或多种治疗化合物。例如为DNA拓扑异构酶I抑制剂时，剂量范围可以为约0.01mg至约5,000mg或任何其它剂量，取决于具体抑制剂，这在本领域中已为大家所熟知。当为液体或半固体形式时，本发明的组合用药可以为例如液体、糖浆剂或包含在凝胶胶囊中(例如凝胶药丸)的形式。在一个实施方案中，当DNA拓扑异构酶I抑制剂用于本发明组合用药时，DNA拓扑异构酶I抑制剂可以液体、糖浆剂或包含在凝胶胶囊中的形式提供。在另一个实施方案中，当COX-2选择性抑制剂用于本发明组合用药时，COX-2选择性抑制剂可以液体、糖浆剂或包含在凝胶胶囊中的形式提供。
口服给予本发明的组合用药可包括本领域众所周知的通过各种机制提供延长或持续给予药物至胃肠道的制剂。这些机制包括但不限于从基于小肠的pH变化的剂型中pH敏感性释放、片剂或胶囊剂的缓慢侵蚀、基于制剂的物理性质滞留在胃中、所述剂型对肠道内粘膜的生物粘附或从剂型中酶促释放活性药物。对于某些用于本发明方法、组合用药和组合物的化合物，通过对剂型加工预期的作用时间将延长，在此期间活性药物分子传递至作用位置。因此，肠溶包衣制剂以及肠溶包衣缓释制剂包括在本发明范围。合适的肠溶包衣包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合口服的药用组合物可以为分散单位，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每一单位包含至少一种预定量的用于本发明的治疗化合物；散剂或颗粒剂；溶液剂或水性或非水性液体混悬剂；水包油或油包水的乳剂。如以上说明，所述组合物可以通过任何药学上合适的方法制备，包括使活性化合物(一种或多种)和载体(可由一种或多种辅助成分构成)相结合的步骤。通常，组合物如下制备使活性化合物与液体、微细固体载体或这两种载体一起均匀、紧密地混合，如果需要，再使产品成型。例如，片剂可以用粉状或颗粒状化合物并任选与一种或多种辅助成分压制或模塑制备。压制片剂可以用自由流动形式(例如粉末或颗粒)的化合物并任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂混合并在合适的机器上压制获得。模塑片剂可以通过将粉状化合物用惰性液体稀释剂润湿在适当的机器上模塑制备。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂，其中包含本领域通常使用的惰性稀释剂例如水。这样的组合物还可包含佐剂(例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂)以及甜味剂、调味剂和香味剂。
适合含服(舌下)给药的药用组合物包括含本发明化合物和调味基(通常为蔗糖与阿拉伯胶或西黄蓍胶)锭剂以及含本发明化合物和惰性基(例如明胶与甘油，或蔗糖与阿拉伯胶)的锭剂。
适合胃肠外给药的药用组合物包括本发明化合物的无菌水溶液制剂。尽管这些制剂也可通过皮下、肌内或真皮内注射或输注给药，但是优选静脉注射给药。这样的制剂可以如下方便地制备将本发明化合物与水混合，消毒所得溶液并使其与血液等渗。根据本发明的注射用组合物将通常包含0.1-10％w/w本文公开的化合物。
注射制剂如无菌注射水性或油性混悬剂可以用适当的分散剂或凝固剂和悬浮剂按照本领域已知的方法配制。无菌注射制剂还可为无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。可使用的溶媒和溶剂中有水、Ringer氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。任何温和的不挥发油可以用于此目的，包括合成的甘油一酸酯或二酸酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射制剂。
活性成分还可以作为组合物注射给药，其中例如盐水、葡萄糖或水可用作合适的载体。每种活性治疗化合物的适当日剂量为该化合物可在血清中达到上述口服给药所产生的相同浓度的剂量。
任何这些治疗化合物的剂量可以由输注方便地给药，每分钟给予约10ng/kg体重至约10,000ng/kg体重。适合此目的的输注液体可包含例如每毫升约0.1ng至约10mg，优选每毫升约1ng至约10mg。单位剂量可以包含例如约1mg至约10g本发明化合物。因此，注射用安瓿可包含例如约1mg至约100mg。
适合直肠给药的药用组合物优选为单位剂量栓剂。这些制剂可以如下制备使本发明一种或多种化合物与一种或多种常规固体载体(例如椰子油、合成的甘油一、二或三酸酯、脂肪酸和聚乙二醇)混合，所述固体载体在常温为固体但在直肠温度为液体，因此将在直肠中熔化并释放出药物；然后使所得混合物成型。
适合局部应用于皮肤的药用组合物优选采用以下形式软膏剂、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。可以使用的载体包括石油凝胶(例如凡士林)、羊毛脂、聚乙二醇、乙醇以及它们其中两种或更多的组合。活性化合物(一种或多种)通常在组合物中浓度为0.1-50％w/w，例如0.5-2％。
也可使用透皮给药。适合透皮给药的药用组合物可以为分散型贴剂，适合与患者表皮长期保持紧密接触。这样的贴剂适当包含溶于任选缓冲的水性溶液、溶解和/或分散于粘合剂或分散于聚合物中的一种或多种本发明化合物。一种或多种活性化合物的合适浓度为约1％-35％，优选约3％-15％。作为一种可能的特殊给药方式，化合物可以通过电迁移或离子电渗疗法从贴剂给药，例如参见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)。
在任何情况下，可与载体材料混合产生单一剂型用于给药的活性成分的剂量将根据所治疗的患者以及具体的给药模式变化。
在联合疗法中，给予两种或多种用于本发明方法、组合用药以及组合物的化合物可以为独立制剂以序贯方式给药，也可以为单一制剂或独立制剂同时给药。各个治疗药物的独立给药可以通过例如口服、吸服喷雾、直肠、局部、含服(例如舌下)或胃肠外(例如皮下、肌内、静脉内、髓内和真皮内注射或输注技术)给药。制剂可以为弹丸形式或水性或非水性等渗无菌注射溶液或悬浮液形式。溶液剂或混悬剂可以用含一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂或粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)与一种或多种润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂的无菌粉末或颗粒制备。治疗化合物可以进一步通过任何组合给药途径给药，例如口服/口服、口服/胃肠外或胃肠外/胃肠外给药。
组成联合疗法的各治疗化合物可以为混合剂型或用于基本同时口服给药的多个独立剂型。组成联合疗法的各治疗化合物也可以序贯给药，任一治疗药物通过需要两步口服的方案给药。因此，一种方案可能需要序贯给予各治疗化合物，间隔一定时间口服各单独的活性化合物。在多个口服步骤之间的时间间隔可以从例如几分钟、几小时到几天不等，这取决于各治疗化合物的性质，例如治疗化合物的效能、溶解性、生物利用度、血浆中半衰期以及动力学特征，还取决于摄入食物的影响以及患者的年龄和健康状况。靶分子浓度的24小时生理节奏变化也决定最佳的给药间隔。无论是同时、基本同时或序贯给药，联合疗法的各治疗化合物可能涉及这样的给药方案需要一种治疗化合物口服给药，而另一种治疗化合物由静脉内给药。无论联合疗法的各治疗化合物是单独还是一起口服、吸入喷雾、直肠、局部、含服(例如舌下)或胃肠外(例如皮下、肌内、静脉内和透皮注射或输注技术给予)给予，所有这样的治疗化合物都将包含在药学上可接受的赋形剂、稀释剂或其它制剂成分的适当药用制剂中。包含治疗化合物的合适的药学上可接受制剂的实例在上文中给出。此外，药物制剂在例如以下文献中阐述Hoover，John E.，Remington＇s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L主编，PharmaceuticalDosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
给药方案可以使用任何有效的治疗方案，这种方案很容易确定并且可根据实现治疗的需要重复应用。在临床实践中，包含COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂的组合物(与其它治疗药物一起)以特定的周期给药直到产生反应。
对于开始非晚期或无转移的癌症患者，基于COX-2选择性抑制剂并联合DNA拓扑异构酶I抑制剂的药物可用作在手术、化疗或放疗之前的初始直接作用药物和/或作为有复发或转移风险的患者的连续后治疗(例如前列腺癌，其转移风险是基于高PSA、高Gleason评分、局部广泛性疾病和/或外科样品中肿瘤侵入的病理学证据)。在这些患者上的目标是在外科手术或放疗期间抑制潜在的来自原发肿瘤的转移细胞生长以及抑制来自未检测到的残余肿瘤的肿瘤细胞生长。
对于开始为晚期或有转移的癌症患者，基于COX-2选择性抑制剂并联合DNA拓扑异构酶I抑制剂的药物可用作化疗方案的连续补充，可能的话作为替代药物。在这些患者上的目标是减缓或防止来自未处理的原发肿瘤以及已经存在的转移灶的肿瘤细胞生成。
此外，本发明在手术后恢复期特别有效，其中本发明组合物和方法可特别有效用于减小由于手术介入不能除去的脱落细胞所引起的肿瘤复发机会。
与其它疗法的联合应用本发明的方法、组合用药以及组合物可以用于联合其它癌症治疗药征，包括但不限于手术和放疗、激素疗法、免疫疗法、冷冻疗法、化学疗法和抗血管形成疗法。本发明可以与任何现有或将来的治疗方法联合应用。
以下阐述重点讨论了这方面的部分药物，它们为示例性而非限制性的说明。还可使用大量其它有效药物。
手术和放疗通常，手术和放疗用于可能治愈的70岁以下的人，他们在临床上呈现为局部疾病并且预期可以再活10年以上。例如，大约70％最新诊断出的前列腺癌患者属于此类人群。这类患者的大约90％(总患者数的65％)接受手术治疗，而其中大约10％(总患者数的7％)接受放疗。外科手术标本的病理组织学检查揭示接受手术治疗患者的大约63％(总患者数的40％)有局部广泛性肿瘤或局部(淋巴结)转移，而这在最初诊断中未被检测到。这些患者明显具有更大的复发风险。实际上这些患者的大约40％在手术后5年内复发。放疗后的结果甚至更不能让人乐观。放射作为首选疗法的大约80％的患者在治疗后5年内仍然存在疾患或复发或转移。目前，大部分接受手术和放疗的患者通常没有继续任何直接的治疗。而是频繁检测他们升高的前列腺特异性抗原(＂PSA＂)，一种复发或转移的首要指标。
因此，有相当大的机会使用本发明与手术介入或放疗相结合以抑制潜在的来自原发肿瘤的转移细胞的生长以及抑制未检测到的残余原发肿瘤的肿瘤细胞生长。此外，本发明在手术后恢复期特别有效，其中本发明组合物和方法可特别有效用于减小由于手术介入不能除去的脱落细胞所引起的肿瘤复发机会。
激素疗法对于10％在最初诊断为转移性前列腺癌的患者，激素剥夺是最有效的治标疗法。通过药物和/或睾丸切除术剥夺激素以阻止激素支持前列腺癌进一步生长和转移。一段时间后，事实上所有患者的原发肿瘤和转移肿瘤变成非激素依赖性并且对治疗产生抗性。约50％的转移肿瘤患者在首次诊断后3年内死亡，75％这样的患者在诊断后5年内死亡。通过持续补充基于NAALADase抑制剂的药物防止或逆转这种潜在的允许转移的状态。
可用于本发明方法、组合用药和组合物的适当激素型抗肿瘤药包括但不限于阿巴瑞克；AbbottA-84861；乙酸阿比特龙；氨鲁米特；阿那曲唑；Asta Medica AN-207；Antide；Chugai AG-041R；阿伏瑞林；aseranox；Sensus B2036-PEG；比卡鲁胺；布舍瑞林；BTG CB-7598；BTG CB-7630；康士德；cetrolix；clastroban；氯膦酸二钠；Cosudex；Rotta Research CR-1505；氨鲁米特(cytadren)；crinone；地洛瑞林；屈洛昔芬；度他雄胺；Elimina；Laval University EM-800；LavalUniversity EM-652；环硫雄醇；依立雄胺；Mediolanum EP 23904；EntreMed 2-ME；依西美坦；法倔唑；非那雄胺；氟他胺；福美坦；Pharmacia & Upjohn FCE-24304；加尼瑞克；戈舍瑞林；Shire戈那瑞林激动剂；Glaxo Wellcome GW-5638；Hoechst Marion Roussel Hoe-766；NCI hCG；艾多昔芬；isocordoin；Zeneca ICI-182780；ZenecaICI-118630；Tulane University J015X；Schering Ag J96；酮色林；兰瑞肽；Milkhaus LDI-200；来曲唑；亮丙立德；亮丙瑞林；利阿唑；麦角乙脲马来酸氢盐；氯谷胺；美雄烷；亮丙瑞林；LigandPharmaceuticals LG-1127；LG-1447；LG-2293；LG-2527；LG-2716；Bone Care International LR-103；Lilly LY-326315；Lilly LY-353381-HCl；Lilly LY-326391；Lilly LY-353381；Lilly LY-357489；磷酸米泼昔芬；Orion Pharma MPV-221 3ad；Tulane University MZ-4-71；那法瑞林；尼鲁米特；Snow Brand NKS01；奥曲肽；Azko Nobel ORG-31710；Azko Nobel ORG-31806；氨鲁米特(orimeten)；orimetene；orimetine；奥美昔芬；奥沙特隆；Smithkline Beecham SKB-105657；Tokyo University OSW-1；Peptech PTL-03001；Pharmacia & UpjohnPNU-156765；喹高利特；雷莫瑞克；雷洛昔芬；statin；善得定LAR；Shiohogi S-10364；Novartis SMT-487；somavert；生长抑素；他莫昔芬；甲碘化他莫昔芬；替维瑞克；托瑞米芬；曲普瑞林；TT-232；伐普肽；伏氯唑；Yamanouchi YM-116；Yamanouchi YM-511；Yamanouchi YM-55208；Yamanouchi YM-53789；Schering AG ZK-1911703；Schering AGZK-230211；Zeneca ZD-182780。
在一个实施方案中，可用于本发明方法、组合用药以及组合物的某些激素药物包括但不限于下表6中列出的药物表6激素药物
在可用于本发明方法、组合用药以及组合物的激素中，优选二乙基已烯雌酚(DES)、亮丙立德、氟他胺、乙酸环丙孕酮、酮康唑和氨鲁米特。
免疫疗法本发明方法、组合用药以及组合物还可用于联合单克隆抗体以治疗癌症。例如单克隆抗体可以用于治疗前列腺癌。这样的抗体的具体实例包括细胞膜特异性抗前列腺抗体。
本发明还可与例如基于多克隆或单克隆抗体衍生试剂的免疫疗法一起应用。在这方面最优选使用基于单克隆抗体的试剂。这样的试剂为本领域普通技术人员所熟知。用于癌症治疗的放射性标记的单克隆抗体(例如最近批准使用的与锶-89轭合的单克隆抗体)同样为本领域普通技术人员所熟知。
冷冻疗法最近，冷冻疗法已经应用于治疗某些癌症。本发明方法、组合用药以及组合物也可与此类型的有效疗法联合使用。
化学疗法化学疗法包括用产生抗肿瘤效果(即预防肿瘤细胞的形成、成熟或扩)的药物治疗患者，所述药物直接作用于肿瘤细胞(例如抑制细胞作用或杀细胞作用)以及通过各种机制(例如生物应答改进作用)的非间接作用。有大量可利用的抗肿瘤药，有的已进入市场销售，有的处理临床评估阶段，还有的处于临床前开发阶段，它们都可用于本发明的方法、组合用药和组合物以治疗瘤形成。为了便于阐述，抗肿瘤药分为以下的类型、亚型和种类ACE抑制剂，烷化剂，血管形成抑制剂，血管生长抑素，蒽环霉素/DNA插入剂，抗癌抗生素或抗生素型药物，抗代谢药，抗转移化合物，天门冬酰胺酶类，双瞵酸盐类，cGMP磷酸二酯酶抑制剂，碳酸钙，COX-2抑制剂(例如，COX-2选择性抑制剂或COX-2选择性抑制剂的前体药物)DHA衍生物，内皮生长抑素，表鬼臼毒素类，金雀异黄素，激素抗癌药物，亲水性胆汁酸(URSO)，免疫调剂药或免疫药物，整合素拮抗剂干扰素拮抗剂或药物，
MMP抑制剂，其它类型抗肿瘤药，单克隆抗体，亚硝基脲类，NSAIDs，鸟氨酸脱羧酶抑制剂，pBATTs，放射性/化学敏化剂/保护剂，类维生素A内皮细胞增生和迁移的选择性抑制剂，硒，溶基质素抑制剂，紫杉烷类，疫苗，长春花生物碱。
部分抗肿瘤药为主要的种类，包括抗代谢药、烷化剂、抗生素型药物、免疫药物、干扰素型药物以及其它类型抗肿瘤药类型。某些抗肿瘤药通过多种或未知的机制作用，因此可以归入一个以上的类型中。
第一类可与本发明联合应用的抗肿瘤药为抗代谢型抗肿瘤药。抗代谢药通常为可逆或不可逆的酶抑制剂或其它干扰复制、翻译或转录核酸的化合物。可用于本发明方法、组合用药以及组合物的合适抗代谢型抗肿瘤药包括但不限于acanthifolic acid、氨基噻重氮、阿那曲唑、比卡鲁胺、布喹那钠、卡培他滨、卡莫氟、Ciba-GeigyCGP-30694、克拉屈滨、环戊基胞嘧啶、硬脂酸磷酸阿糖胞苷、阿糖胞苷轭合物、阿糖胞苷酯(cytarabine ocfosfate)、Lilly DATHF、MerrelDow DDFC、地扎胍宁、二脱氧胞苷、二脱氧鸟苷、didox、YoshitomiDMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck & Co.EX-015、法扎拉滨、非那雄胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、N-(2′-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、氟尿嘧啶(5-FU)、5-FU-纤维蛋白原、异丙基吡咯里嗪、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、那法瑞林、去甲亚精胺(norspermidine)、诺瓦得士、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi Chemical PL-AC，硬脂酸盐、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋啉(tiazofurin)、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、Taiho UFT、托瑞米芬和uricytin。
在一个实施方案中，可用于本发明方法、组合用药以及组合物的部分抗代谢药包括但不限于下表6所列出的药物。
表6.抗代谢药
第二类可与本发明联合应用的抗肿瘤药为烷基化型抗肿瘤药。烷化剂被认为是通过烷基化和交联鸟嘌呤，也可能交联DNA中其它碱基，阻止细胞分裂。典型的烷化剂包括氮芥类、乙烯亚胺化合物、硫酸烷基酯、顺铂和各种亚硝基脲。上述化合物的缺点是它们不仅攻击恶性细胞，而且攻击其它自然分裂的细胞，例如骨髓、皮肤、胃肠粘膜以及胎儿组织的自然分裂细胞。可用于本发明方法、组合用药以及组合物的适当的烷基化型抗肿瘤药包括但不限于Shionogi254-S、氧代磷酰胺类似物-、六甲蜜胺、阿那昔酮、Boehringer MannheimBBR-2207、bestrabucil、布度钛、Wakunaga CA-102、卡铂、卡莫司汀(BiCNU)、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、达卡巴嗪、Degussa D-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫司汀、二铂细胞抑制剂、Erba远霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITIE09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、磷酸依托泊苷、福莫司汀、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂、罗氮芥、马磷酰胺、二溴卫矛醇、麦考酚酸酯、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、泼尼莫司汀、Proter PTT-119、雷莫司汀、司莫司汀、SmithKline SK & F-101772、噻替派、Yakult Honsha SN-22、螺莫司汀、Tanabe Seiyaku TA-077、牛磺莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和trimelamol。
在一个实施方案中，可用于本发明方法、组合用药以及组合物的部分烷化剂包括但不限于下表7所列出的试剂。
表7烷化剂
第三类可用于本发明方法、组合用药以及组合物的抗肿瘤药为抗生素型抗肿瘤药。可用于本发明方法、组合用药以及组合物的合适抗生素型抗肿瘤药包括但不限于Taiho 4181-A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香霉素、蒽环霉素、连氮基-霉菌素-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-MyersBMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol Myers BMY-28438、硫酸博莱霉素、曙司他丁-1、Taiho C-1027、calichemycin、chromoximycin、放线菌素D、柔红霉素、Kyowa Hakko DC-102、KyowaHakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、KyowaHakko DC92-B、蒽环霉素B、Shionogi DOB-41、阿霉素、阿霉素-纤维蛋白原、elsamicin-A、表柔比星、erbstatin、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-A1b、Erbamont FCE-21954、FujisawaFK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、滑行菌素、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、伊达比星、隐陡头菌素、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、neoenactin、NipponKayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI International NSC-357704、恶溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindamycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、根霉素、罗多比星、西班米星、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow BrandSN-706、Snow Brand SN-07、sorangicin-A、稀疏霉素、SS PharmaceuticalSS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SS Pharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素、Takeda TAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujis WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
在一个实施方案中，可用于本发明方法、组合用药以及组合物的部分抗生素型抗癌药物包括但不限于下表8所列出的药物。
表8.抗生素型抗癌药物
第四类可用于本发明方法、组合用药以及组合物的抗肿瘤药为合成核苷。已经鉴别出多种合成核苷具有抗癌活性。众所周知的具有很强的抗癌活性的核苷衍生物为5-氟尿嘧啶(5-FU)。5-氟尿嘧啶已经在临床上用于治疗恶性肿瘤，包括例如癌症、肉瘤、皮肤癌、消化器官的癌症以及乳腺癌。但是，5-氟尿嘧啶引起严重的副作用例如恶心、脱发、腹泻、口腔炎、白细胞性血小板减少、厌食、色素沉着以及水肿。具有抗癌活性的5-氟尿嘧啶衍生物在美国专利第4,336,381号中有介绍。更多的5-FU衍生物在下表9所列的专利中有介绍，各专利通过引用分别结合到本文中。
表9.5-Fu衍生物
美国专利4,000,137公开了肌苷、腺苷或胞苷与甲醇或乙醇的过氧化氧化产物具有抗淋巴细胞白血病活性。胞嘧啶阿拉伯糖苷(也称为Cytarabin，araC和Cytosar)为脱氧胞苷的核苷类似物，它首先在1950年被合成，然后在1963年引入临床医学。它目前是治疗急性髓细胞白血病的重要药物。它还可有效用于抗急性淋巴细胞白血病，并在较小程度上用于慢性髓细胞白血病和非何杰金氏淋巴瘤。AraC的主要作用是抑制核DNA合成。Handschumacher，R.和Cheng，Y.，“Purineand Pyrimidine Antimetabolites”，Cancer Medicine，Chapter XV-1，第3版，主编J.Holland等，Lea and Febigol出版。
5-氮杂胞苷为胞苷类似物，它主要用于治疗急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征。
2-氟腺苷-5′-磷酸(Fludara，也称为FaraA)为治疗慢性淋巴细胞白血病的最具活性药物之一。该化合物的作用是抑制DNA合成。用F-araA治疗细胞伴随G1/S期分界点细胞以及S期细胞累积；因此，它是细胞周期S期特异性药物。活性代谢产物F-araATP的结合阻碍DNA链延长。F-araA也是有效的核糖核苷酸还原酶抑制剂，该酶对于dATP的形成具有重要作用。2-氯脱氧腺苷可用于治疗低度B-细胞肿瘤例如慢性淋巴细胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤以及发样细胞白血病。活性范围类似于Fludara。该化合物抑制成长细胞的DNA合成并抑制不活跃细胞修复DNA。
第五类可用于本发明方法、组合用药以及组合物的抗肿瘤药为其它类型抗肿瘤药，包括但不限于α-胡萝卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿维A、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱、氨萘非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、天门冬酰胺酶、Avarol、baccharin、batracylin、苯氟伦、苯佐色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群、Bristo-MyersBMY-40481、Vestar 硼-10、bromofosfamide、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、碳酸钙、Calcet、Calci-Chew(碳酸钙咀嚼片剂)、碳酸钙胶囊、Roxane碳酸钙片剂、卡醋胺、carmethizole盐酸盐、Ajinomoto CDAF、氯磺胺喹喔酮、Chemes CHX-2053、ChemexCHX-100、Warner-Lambert CI-921、Wamer-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Wamer-Lambert CI-958、克兰氟脲、claviridenone、ICN compound 1259、ICN compound 4711、Contracan、Cell PathwaysCP-461、Yakult Honsha CPT-11、克立那托、curaderm、细胞松弛素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、DABIS马来酸盐、达卡巴嗪、datelliptinium、DFMO、didemnin-B、二血卟啉醚、二氢氟苯哌丁酮、地那林、远霉素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、DaiichiSeiyaku DN-9693、多西他赛、Encore Pharmaceuticals E7869、elliprabin、依利醋铵、Tsumura EPMTC、麦角胺、依托泊苷、阿维A酯、Eulexin、Cell Pathways Exisulind(舒林酸砜或CP-246)、芬维A胺、Merck Research Labs非那雄胺、氟力可、Fujisawa FR-57704、硝酸镓、吉西他滨、genkwadaphnin、Gerimed、Chugai GLA-43、GlaxoGR-63178、grifolan NMF-SN、十六烷基胆碱磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、伊立替康、异谷氨酰胺、异维A酸(isotretinoin)、Otsuka JI-36、Ramot K-477、酮康唑、Otsuak K-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT CorpKI-8110、American Cyanamid L-623、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、白细胞调节素、氯尼达明、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、玛特纳、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、MedcoMEDR-340、甲地孕酮、merbarone、份菁衍生物、甲基苯氨基吖啶、Molecular Genetics MGI-136、minactivin、米托萘胺、米托喹酮、Monocal、莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、碳酸钙制剂(Mylanta)、N-(视黄酰基)氨基酸、Nilandron；Nisshin Flour MillingN-021、N-酰化-脱氢丙氨酸类、那法扎琼、Taisho NCU-190、Nephro-碳酸钙片剂、诺考达唑衍生物、精氨酸血红素、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、奥曲肽、OnoONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀、Warner-Lambert PD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌、多血卟啉、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连接蛋白I、Tobishi RA-700、雷佐生、类维生素A类、Encore Pharmaceuticals R-氟比洛芬、善得定；SapporoBreweries RBS、restrictin-P、瑞替普汀、视黄酸、Rhone-PoulencRP49532、Rhone-Poulenc RP-56976、Scherring-Plough SC-57050、Scherring-Plough SC-57068、硒(亚硒酸盐和硒代蛋氨酸)、SmithKlineSK & F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharmSP-10094、spatol、螺环丙烷衍生物、螺旋锗、Unimed、SS PharmaceuticalSS-554、strypoldinone、Stypoldione、Suntory SUN 0237、Suntory SUN2071、Sugen SU-101、Sugen SU-5416、Sugen SU-6668、舒林酸、舒林酸砜；超氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、泰素、TeijinTEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、tocotrienol、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa Hakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春花碱、长春新碱、长春酰胺、vinestramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、withanolides、Yamanouchi YM-534、齐留通、熊去氧胆酸和链佐星粉针剂。
在一个实施方案中，可用于本发明方法、组合用药以及组合物的部分其它类型抗癌药物包括但不限于下表10所列出的药物。
表10.其它药物
其它可用于本发明方法、组合用药以及组合物的抗肿瘤药包括下表11中各专利介绍的药物，各个专利通过引用分别结合到本文中。
表11抗肿瘤药
表13提供可用于本发明的所选抗癌药物的中位剂量例子。应当明确的是以下化疗药物的具体剂量取决给药的各种因素，所依据的各种因素包括瘤形成类型；肿瘤的阶段；患者的年龄、体重、性别和医学状况；给药途径；患者的肾功能和肝功能；所使用的具体组合。
表13.所选抗癌药物的中位剂量化疗药物名称 中位剂量天门冬酰胺酶 10,000单位硫酸博莱霉素 15单位卡铂 50-450mg卡莫司汀 100mg顺铂 10-50mg克拉屈滨 10mg环磷酰胺 100mg-2g(冷冻干燥)环磷酰胺(非冷冻干燥) 100mg-2g阿糖胞苷(冷冻干燥的粉末) 100mg-2g达卡巴嗪 100mg.-200mgD放线菌素 0.5mg柔红霉素 20mg二乙基己烯雌酚250mg
多柔比星10-150mg依替瞵酸盐 300mg依托泊苷100mg氟尿苷 500mg磷酸氟达拉滨50mg氟尿嘧啶500mg-5g戈舍瑞林3.6mg盐酸格拉司琼1mg伊达比星5-10mg异环磷酰胺 1-3g甲酰四氢叶酸钙 20-350mg亮丙立德3.75-7.5mg氮芥10mg甲羟孕酮1g美法仑 50mg甲氨蝶呤20mg.-1g丝裂霉素5-40mg米托蒽醌20-30mg昂丹司琼盐酸盐 40mg紫杉醇 30mg帕米膦酸二钠30-90mg培门冬酶750单位普卡霉素2,500mg链佐星 1g噻替派 15mg替尼泊苷50mg长春花碱10mg长春新碱1-5mg
阿地白介素22百万单位阿法依泊汀2,000-10,000单位非格司亭 300-480mg免疫球蛋白500mg-10g干扰素α-2a 3-36百万单位干扰素α-2b 3-50百万单位左旋咪唑 50mg奥曲肽1,000-5,000mg沙格司亭 250-500mg可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的阿那曲唑可以按照美国专利4,935,437介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的卡培他滨可以按照美国专利5,472,949介绍的方法制备。可用于本发明方法、组合用药以及组合物的卡铂可以按照美国专利5,455,270介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的顺铂可以按照美国专利4,140,704介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的环磷酰胺可以按照美国专利4,537,883介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的依氟鸟氨酸(DFMO)可以按照美国专利4,413,141介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的多西他赛可以按照美国专利4,814,470介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的多柔比星可以按照美国专利3,590,028介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的依托泊苷可以按照美国专利4,564,675介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的氟尿嘧啶可以按照美国专利4,336,381介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的吉西他滨可以按照美国专利4,526,988介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的戈舍瑞林可以按照美国专利4,100,274介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的伊立替康可以按照美国专利4,604,463介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的酮康唑可以按照美国专利4,144,346介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的来曲唑可以按照美国专利4,749,713介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的甲酰四氢叶酸可以按照美国专利4,148,999介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的左旋咪唑可以按照GB11/20,406介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的甲地孕酮可以按照美国专利4,696,949介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的米托蒽醌可以按照美国专利4,310,666介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的紫杉醇可以按照美国专利5,641,803介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的视黄酸可以按照美国专利4,843,096介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的他莫昔芬可以按照美国专利4,418,068介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的托泊替康可以按照美国专利5,004,758介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的托瑞米芬可以按照美国专利EP 095,875介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的长春瑞滨可以按照EP 010,458介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的舒林酸砜可以按照美国专利5,858,694介绍的方法制备。可用于本发明治疗方法、组合用药以及组合物的硒(硒代蛋氨酸)可以按照EP 08/04,927介绍的方法制备。熊去氧胆酸可以按照WO 97/34,608介绍的方法制备。熊去氧胆酸还可以按照EP05/99,282介绍的方法制备。最后，熊去氧胆酸可以按照美国专利5,843,929介绍的方法制备。
在另一个实施方案中，可用于本发明方法、组合用药以及组合物的抗肿瘤药包括阿那曲唑、碳酸钙、卡培他滨、卡铂、顺铂、CellPathways CP-461、环磷酰胺、多西他赛、多柔比星、依托泊苷、Exisulind、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、伊立替康、酮康唑、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替康、托瑞米芬、长春瑞滨、长春花碱、长春新碱、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧胆酸、舒林酸砜和依氟鸟氨酸(DFMO)。
术语“紫杉烷”包括一系列二萜生物碱，该类化合物全部包含一个特殊8元“紫杉烷”环结构。紫杉烷类例如紫杉醇防止微管在正常分裂后期的分解，微管在细胞分裂前牵引并分离新复制的染色体对移向细胞的的相反极。在快速分裂的癌细胞中，紫杉烷疗法引起微管累积，最终阻止癌细胞的进一步分裂。紫杉烷疗法还影响其它微管依赖性细胞过程，例如细胞机动性、细胞成型以及细胞内运输。紫杉烷疗法的主要副作用可以分为对心脏的影响、神经毒性、血液毒性以及过敏反应。(参见Exp.Opin.Thera.Patents(1998)8(5)，通过引用结合到本文)。具体的副作用包括中性白细胞减少、脱发、心搏徐缓、心脏传导缺陷、急性过敏反应、神经病、粘膜炎、皮炎、血管外流体累积、关节痛和肌痛。各种治疗方案已努力最小化紫杉烷疗法的副作用，但是上述副作用还是该疗法的限制因素。
最近发现在体外用紫杉烷处理的细胞的COX-2表达升高。COX-2表达水平升高伴随炎症并产生其它COX-2衍生的前列腺素副作用。所以，当用紫杉烷疗法治疗患者时，给予COX-2选择性抑制剂是用于减少紫杉烷疗法伴随的炎症以及其它COX-2衍生的前列腺素副作用。对于治疗、预防瘤形成疾病以及降低患瘤病的发病风险方面，预期在加入DNA拓扑异构酶I抑制剂后将进一步增加治疗方法的选择范围。
已发现紫杉烷衍生物可用于治疗顽固性卵巢癌、尿道上皮细胞癌、乳腺癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、头颈部的鳞癌、成淋巴细胞白血病、成髓细胞白血病以及食管癌。
紫杉醇通常以剂量15-420mg/m2在6-24 h内输注给药。对于肾细胞癌、头颈部的鳞癌、食管癌、小细胞以及非细胞的肺癌和乳腺癌，紫杉醇通常每三周以剂量250mg/m224h输注给药。对于顽固性卵巢癌，紫杉醇的剂量通常以110mg/m开始，然后逐步升高。多西他赛通常每3周以60-100mg/M2在1小时内i.v.给药。但是，应当明确的是具体的剂量方案取决给药的各种因素，所依据的各种因素包括瘤形成类型；肿瘤的阶段；患者的年龄、体重、性别和医学状况；给药途径；患者的肾功能和肝功能；所使用的具体药物以及组合方式。
在一个实施方案中，紫杉醇用于本发明的方法、组合用药以及组合物，与COX-2选择性抑制剂、DNA拓扑异构酶I抑制剂以及顺铂、环磷酰胺或多柔比星联合使用用于治疗乳腺癌。在另一个实施方案中，紫杉醇与COX-2选择性抑制剂、DNA拓扑异构酶I抑制剂和顺铂或卡铂以及异环磷酰胺一起用于治疗卵巢癌。
在另一个实施方案中，多西他赛(docetaxal)用于本发明的方法、组合用药以及组合物，与COX-2选择性抑制剂、DNA拓扑异构酶I抑制剂以及顺铂、环磷酰胺或多柔比星一起用于治疗卵巢癌和乳腺癌，还用于在基于蒽环霉素治疗取得进展并为局部晚期或局部转移的乳腺癌患者。
列于下表14的以下参考文献(各个文献通过引用分别结合到本文中)介绍了适用于本发明方法、组合用药以及组合物的各种紫杉烷和紫杉烷衍生物及它们的制备方法。
表14.紫杉烷类和紫杉烷衍生物
美国专利5,019,504介绍了将紫杉醇和相关生物碱从培养生长的太平洋紫杉(Taxus brevifolia)细胞分离的方法。美国专利5,675,025介绍了用浆果赤霉素III合成Taxol、Taxol类似物以及中间体的方法。美国专利5,688,977介绍了用10-脱乙酰浆果赤霉素III合成多西他赛的方法。美国专利5,202,488介绍了将部分纯化的紫杉烷混合物转化为浆果赤霉素III的方法。美国专利5,869,680介绍了制备紫杉烷衍生物的方法。美国专利5,856,532介绍了生产Taxol的方法。美国专利5,750,737介绍了合成紫杉醇的方法。美国专利6,688,977介绍了合成多西他赛的方法。美国专利5,677,462介绍了制备紫杉烷衍生物的方法。美国专利5,594,157介绍了制备Taxol衍生物的方法。
下表15中所列专利介绍了可用于本发明方法、组合用药以及组合物的部分紫杉烷类和紫杉烷衍生物，各文献通过引用分别结合到本文。
表15.部分优选紫杉烷类和紫杉烷衍生物
术语“类维生素A”包括为天然以及合成的维生素A醇类似物(维生素A)的化合物。类维生素A类结合一种或多种视黄酸受体引起多种过程例如复制、发育、骨形成、细胞增殖和分化、凋亡、血细胞生成、免疫功能和视觉。几乎所有的细胞都需要类维生素A类维持正常的分化和增殖，并在各种癌症的体外、体内模型中显示其具有逆转/抑制致癌作用，参见(Moon等，Ch.14 Retinoids and cancer.TheRetinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984。还可参见Roberts等Cellular biology and biochemistry of the Retinoids。The Retinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984，通过引用结合到本文)，还证实维A酸胶囊剂(反式视黄酸)可诱导急性早幼粒细胞白血病(APL)患者缓解。
类维生素A化合物的合成说明参见以下文献，通过引用结合到本文Dawson MI和Hobbs PD.The synthetic chemistry of retinoidsThe retinoids，第二版。MB Sporn，AB Roberts和DS Goodman(主编)。New YorkRaven Press，1994，pp 5-178。
Lingen等介绍了视黄酸和干扰素α抗头颈部鳞状细胞癌的用途(Lingen，MW等，Retinoic acid and interferon αlpha act synergistically asantiangiogenic and antitumor agents against human head and necksquamous cell carcinoma.Cancer Research 58(23)5551-5558(1998)，通过引用结合到本文)。
Iurlaro等介绍了β干扰素和13-顺式视黄酸抑制血管形成的用途。(Iurlaro，M等，Beta interferon inhibits HIV-1 Tat-inducedangiogenesissynergism with 13-cis retinoic acid。European Journal ofCancer 34(4)570-576(1998)，通过引用结合到本文)。
Majewski等介绍了维生素D3和类维生素A类用于抑制肿瘤细胞诱导性血管形成。(Majewski，S等，Vitamin D3 is a potent inhibitor oftumor cell-induced angiogenesis.J.Invest.Dermatology.SymposiumProceedings，1(1)，97-101(1996)，通过引用结合到本文)。
Majewski等介绍了类维生素A类和其它因子在肿瘤血管形成中的作用。(Majewski，S等，Role of cytokines，retinoids and other factorsin tumor angiogenesis.Central-European journal of Immunology 21(4)281-289(1996)，通过引用结合到本文)。
Bollag介绍了类维生素A类和α-干扰素用于预防和治疗瘤形成病。(Bollag W.retinoids and α-interferon in the prevention and treatmentof preneoplastic and neoplastic diseases.Chemotherapie Journal，(Suppl)5(10)55-64(1996)，通过引用结合到本文)。
Bigg，EF等介绍了全反式视黄酸与碱性成纤维细胞生长因子以及表皮生长因子刺激成纤维细胞的金属蛋白酶的组织抑制剂。(Bigg，HF等，All-trans-retoic acid interacts synergystically with basic fibroblastgrowth factor and epidermal growth factor to stimulate the production oftissue inhibitor of metalloproteinases from fibroblasts。Arch.Biochem.Biophys.319(1)74-83(1995)，通过引用结合到本文)。
可用于本发明的方法、组合用药和组合物的类维生素A类的非限制性实例在下表16中列出。
表16.类维生素A类
下表17中所列专利介绍了适合用于本发明方法、组合用药以及组合物的多种类维生素A和类维生素A衍生物及其制备方法，各个文献通过引用分别结合到本文。
表17.类维生素A类
在一个实施方案中，可用于本发明方法、组合用药以及组合物的类维生素A类包括异维甲酸；阿达帕林；Allergan AGN-193174；Allergan AGN-193676；Allergan AGN-193836；Allergan AGN-193109；Aronex AR-623；BMS-181162；Galderma CD-437；Eisai ER-34617；Etrinate；芬维A胺；Ligad LGD-1550；来沙骨化醇；MaxiaPharmaceuticals MX-781；莫法罗汀；Molecular Design MDI-101；Molecular Design MDI-301；Molecular Design MDI-403；莫维A胺；Eisai 4-(2-[5-(4-甲基-7-乙基苯并呋喃-2-基)吡咯基])苯甲酸；Johnson &Johnson N-[4-[2-thyl-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；Soriatane；Roche SR-11262；Tocoretinate；Advanced Polymer Systems反式视黄酸；UAB Research Foundation UAB-8；Tazorac；TopiCare；Taiho TAC-101；维A酸胶囊剂。
包括例如舒林酸砜(Exisuland)和CP-461的CGMP磷酸二酯酶抑制剂为细胞凋亡诱导剂但并不抑制环加氧酶途径。CGMP磷酸二酯酶抑制剂增加肿瘤细胞的凋亡而不抑制细胞分裂的正常周期或改变p53基因的细胞表达。
鸟氨酸脱羧酶是多胺合成途径的关键酶，它在大所数肿瘤和癌变前灶中增多。诱导细胞生长和增殖伴随鸟氨酸脱羧酶活性以及随后多胺合成的显著提高。此外，阻断多胺生成减缓或阻止转化细胞的生长。所以，多胺被认为在肿瘤生长中具有某种作用。二氟甲基鸟氨酸(DFMO)为有效的鸟氨酸脱氧酶抑制剂，已在不同啮齿动物模型中证明它可抑制致癌物诱导性癌症的发展(Meyskens等，Development of difluoromethylornithine(DFMO)as a chemopreventionagent.Clin.Cancer Res.1999 May，5(％)945-951，通过引用结合到本文)。DFMO也称为2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸或a-(二氟甲基)鸟氨酸；DFMO以商品名Elfornithine销售。因此，预期将DFMO联合COX-2选择性抑制剂及DNA拓扑异构酶I抑制剂应用可治疗或预防癌症，包括但不限于结肠癌或结肠息肉。
据报道饮食中钙含量高的人群免于患结肠癌。在体内，已证明碳酸钙可通过独立于COX-2抑制作用之外的机制抑制结肠癌。此外，碳酸钙有很好的耐受性。碳酸钙、COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂的组合用药预期可用于治疗或预防癌症，包括但不限于结肠癌或结肠息肉。
很多研究已经着眼于将胆汁酸作为饮食影响结肠直肠癌风险的潜在介质。胆汁酸为近肠位置脂肪增溶作用以及消化作用的重要清除剂。在末端回肠细胞的尖端域以及肝细胞基底外侧域中的特殊运输过程是有效保持肠肝循环的原因。只有少部分胆汁酸进入结肠；但是，由于饮食(例如脂肪)或外科手术扰乱胆汁酸循环速率可能增加粪便中胆汁含量并且可能为患结肠癌风险增加的原因。(Hill MJ，Bileflow and colon cancer.238 Mutation Review，313(1990)。熊去氧胆酸(URSO)为鹅去氧胆酸的亲水性7-β差向异构体，它在各种细胞模型系统(包括结肠上皮细胞)是无毒的。实际上URSO也没有副作用。URSO以15mg/kg/天的剂量主要用于胆汁硬化试验中，它具有非常优异的耐受性并且无毒性。(Pourpon等，A multicenter，controlled trialof ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis.324 New Engl.J.Med.1548(1991))。而URSO的确切作用机制尚未了解，URSO治疗有益效果与由这种亲水性胆汁酸汇集的肝胆汁酸的富集有关。因此，有假设认为比URSO更大亲水性的胆汁酸甚至能够产生比URSO更大的有益效果。例如URSO的牛磺酸轭合物牛磺熊去氧胆酸(TURSO)。非甾族抗炎症药物(NSAIDs)可抑制直肠上皮细胞的瘤形成转化作用。解释这种化学预防效果的可能机制为前列腺素合成的抑制作用。NSAIDs抑制环加氧酶，该酶将花生四烯酸转化为前列腺素和凝血噁烷。但是，NSAIDs例如舒林酸或5-氨基水杨酸的潜在化学预防优点由于其众所周知的毒性和中高不耐性风险而减弱。有报道指出达9％的患者出现腹部疼痛、消化不良、恶心、腹泻、便秘、皮疹、头晕或头痛。似乎老年人特别容易受到伤害，NSAID-诱导性胃十二指肠溃疡病(包括胃肠出血)在60岁以上的人群中的发生率更高；这也最有可能患结肠癌的人群，因此，他们也最有可能受益于化学预防。使用NSAID的胃肠副作用是由于抑制COX-1的结果，COX-1是一种维持维胃粘膜的酶。因此，预期将COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂与URSO联合使用可用于治疗或预防癌症，包括但不限于结肠癌或结肠息肉；预期这种治疗方法与标准NSAIDs和URSO的联合用药相比将减少胃肠副作用。
可用于本发明方法、组合用药以及组合物的另外一类抗肿瘤药包括非甾族抗炎症药(NSAIDs)。发现NSAIDs通过抑制人花生四烯酸/前列腺素途径包括环加氧酶(COX)防止前列腺素产生。但是，用于本发明目的的NSAID的定义并不包括本文介绍的“选择性COX-2抑制剂”。因此，术语“非甾族抗炎症药”或“NSAID”包括特别抑制COX-1而不会显著抑制COX-2的药物；或抑制COX-1和COX-2具有基本相同的效能的药物。对酶COX-1和COX-2的抑制效能和选择性可以由本领域众所周知的分析方法检测，参见例如Cromlish和Kennedy，Biochemical Pharmacology，卷52，pp 1777-1785，1996。
可用于本发明组合用药的NSAIDs的实例包括舒林酸、消炎痛、萘普生、双氯芬酸盐、托来汀、非诺洛芬、保泰松、吡罗昔康、布洛芬、ketophen、甲芬那酸、托美丁、氟芬那酸、尼美舒利、尼氟灭酸、吡罗昔康、滕诺息卡、保泰松、芬氯酸、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、对乙酰氨基酚、水杨酸盐和阿斯匹林。
此外，最近发现在体外过度表达HER-2/neu致癌基因的细胞中COX-2表达上调。(Subbaramaiah等，Increased expression of COX-2 inHER-2/neu-overexpressing breast cancer。Cancer Research(在1999年秋天交付出版))。在本研究中，HER-2/neu转化的乳房上皮细胞与非转化的相应细胞系相比，其中检测到的PGE2产量、COX-2蛋白和mRNA水平的显著提高。有20-30％人乳腺癌和卵巢癌患者以及5-15％胃癌和食管癌患者发生HER-2/nue(ErbB2)的扩增和/或过度表达，并且预后很差。COX-2活性产物(即前列腺素)刺激增生，增加入侵的恶性细胞并增强促进血管形成的血管内皮生长因子的产生。此外，HER-2/neu诱导产生血管形成因子例如血管内皮生长因子。
所以，预期给予抗HER-2/neu抗体(例如trastuzumab(Herceptin))以及实施其它直接抑制HER-2/neu的疗法与COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂联合应用可预防或治疗HER-2/neu过度表达的癌症。
WO 99/31,140中介绍了制备抗-ErbB2抗体的方法。
肿瘤标记分子术语“肿瘤标记”或“肿瘤生物标记”包括许多种具有不同特性的分子，它出现在肿瘤相关的体液或组织，也包括肿瘤相关的染色体变化。肿瘤标记主要分为三类分子或细胞标记、染色体标记以及血清标记。分子和染色体标记补体标准参数用于描述肿瘤(即组织病理学、等级、肿瘤尺寸)并主要用于精确疾病的诊断和有临床表现后的预后。血清标记常常可在临床肿瘤检出前几个月被检测到，因此可在患者监测以及治疗评价中用作早期诊断测试法。
癌症的分子标记为癌症细胞或分子变化的产物，所述变化是因为细胞分裂的活化作用或细胞凋亡的抑制作用在细胞内发生。这些标记的表达可以预测细胞的癌变可能性。因为细胞标记不是分泌的，所以它们的检测通常需要肿瘤组织样本。可用于本发明方法、组合用药以及组合物的分子肿瘤标记的非限制性实例列于下表18中。
表18.肿瘤标记的非限制性实例
染色体肿瘤标记体细胞突变和染色体畸变与许多肿瘤有关。自从Nowel和Hungerford鉴别出费城染色体，已相继有很多对鉴别肿瘤特异性染色体变化的研究。如同细胞标记，染色体癌症标记可以用于癌症的诊断和预后。除了染色体变化的诊断性和预后性推断外，据估计种系突变也可用于预测特定个人将患指定类型肿瘤的可能性。可用于本发明方法、组合用药以及组合物的染色体肿瘤标记的非限制性实例列于下表19中。
表19.染色体肿瘤标记的非限制性实例
血清肿瘤标记血清标记包括可溶解的抗原、酶和激素构成第三类肿瘤标记。在治疗期间监测血清肿瘤标记浓度提供肿瘤复发以及治疗效果的更早指示。与染色体和细胞标记相比，血清标记更有利于监测患者，因为血清样本比组织样本更容易获得并且血清分析可以连续进行并且更快捷。血清肿瘤标记可用于检测在各患者个体的适当剂量。例如，由化学治疗药物和抗血管形成药物构成的联合用药方案的效能可以通过监测相关的血清癌症标记水平检测。此外，通过调节治疗剂量使得特定血清肿瘤标记浓度稳定或在参考范围(根据不同的适应症变化)，从而达到有效治疗剂量。这样可对每个患者的治疗剂量针对性调节，从而最小化副作用，同时肿瘤标记水平仍稳定维持在参考剂量范围内。表20提供可用于本发明的血清肿瘤标记的非限制性实例。
表20.血清肿瘤标记的非限制性实例
实例生殖细胞癌可用于本发明方法、组合用药以及组合物以检测生殖细胞癌的肿瘤标记的非限制性实例包括但不限于a-胎蛋白(AFP)、人绒膜促性腺激素(hCG)及其β亚单元(hCGb)、乳酸脱氢酶(LDH)和胎盘碱性磷酸酯酶(PLAP)。
在存活第一年后，AFP的参考上限为约-10kU/L，并且AFP可能在生殖细胞肿瘤、肝细胞癌中升高，还可能在胃癌、结肠癌、胆管癌、胰腺癌和肺癌中升高。在睾丸切除术后AFP血清半衰期为约5天。根据EGTM推荐，AFP血清水平低于1,000kU/L对应于预后良好，AFP水平在包括端点的1,000-10,000kU/L对应于预后一般，AFP水平大于10,000U/L对应于预后较差。
HCG在胎盘中合成，也在恶性肿瘤细胞中产生。血清hCG浓度可能在胰腺癌、胰岛细胞瘤、小肠和大肠肿瘤、肝细胞肿瘤、胃肿瘤、肺肿瘤、卵巢肿瘤、乳腺肿瘤和肾肿瘤中增大。因为某些肿瘤仅有hCGb，推荐hCG和hCGb都检测。通常，男性和绝经前妇女的血清hCG浓度为-5U/L，而绝经后妇女的浓度达到-10U/L。hCG血清半衰期为16-24h。根据EGTM，hCG血清水平低于5000U/L对应于预后良好，浓度在包括端点的5000-50000U/L对应于预后一般，hCG血清水平高于50000U/L对应于预后较差。此外，正常hCG半衰期对应于预后良好，而延长的半衰期对应于预后较差。
LDH为心肌和骨胳肌以及其它器官表达的酶。LDH-1同工酶睾丸生殖细胞肿瘤中最常见的酶，但是还可以在各种良性疾病中出现，例如骨胳肌病和心肌梗塞。总的LDH用于检测患有晚期生殖细胞肿瘤患者的独立性预后值。LDH水平低于1.5x参考范围则对应于预后良好，浓度在包括端点的1.5-10x参考范围之间则对应于预后一般，而浓度高于10x参考范围则对应于预后较差。
PLAP为碱性磷酸酯酶，通常由胎盘合胞体滋养层表达。发现PLAP的血清浓度在精原细胞瘤、非精原细胞瘤和卵巢肿瘤中升高，也作为睾丸肿瘤的标记。手术切除后，PLAP的正常半衰期为0.6-2.8天。
前列腺癌可用于本发明方法、组合用药以及组合物以检测前列腺癌的肿瘤标记的非限制性实例为前列腺特异性抗原(PSA)。PSA为几乎完全由前列腺产生的糖蛋白。在人血清中，未复合的f-PSA以及f-PSA与al-anthichymotrypsin的复合物构成总的PSA(t-PSA)。T-PSA可用于确定当前没有用抗雄激素治疗的患者的预后。通过系列检测，t-PSA水平升高则说明存在残余疾病。
在1993年报道，前列腺特异性膜抗原(PSMA)的克隆分子为潜在的前列腺癌标记，猜测它用作成相靶以及用于前列腺癌的细胞毒素治疗药征。已有抗PSMA的抗体用于诊断和治疗前列腺癌的介绍并已在临床上验证。具体的讲，铟-111标记的PSMA抗体被介绍用于诊断前列腺癌并已在临床上验证，itrium-标记的PSMA抗体也已介绍并在临床上验证可用于治疗前列腺癌。
乳腺癌可用于本发明方法、组合用药以及组合物以检测乳腺癌的血清肿瘤标记的非限制性实例包括但不限于癌胚抗原(CEA)和MUC-1(CA15.3)。累及淋巴结与没有累及淋巴结的患者相比以及较大肿瘤患者与较小肿瘤患者相比，血清CEA和CA15.3水平升高。CEA的正常截止点(上限)为5-10mg/L，而CA15.3的截止点为35-60u/ml。另外通过证实两个系列增量超过15％的血清水平获得特异性(99.3％)。
卵巢癌可用于本发明方法、组合用药以及组合物以检测卵巢癌的肿瘤标记的非限制性实例为CA125。正常情况下，女性血清CA125水平为0-35kU/L；99％绝经后女性的相应水平低于20kU/L。化学治疗后，CA125血清浓度为非常有效的预测参数，发现大概所有上皮卵巢癌患者的大概约80％CA125水平升高。此外，在治疗早期延长的CA125半衰期或低于7-倍的降低量为疾病预后较差的预测参数。
胃肠癌可用于本发明方法、组合用药以及组合物以检测结肠癌的肿瘤标记的非限制性实例为癌胚抗原(CEA)。CEA为胚胎和胎儿发育期间产生的糖蛋白，它对晚期癌症(包括结肠癌、乳腺癌、胃癌和肺癌)有很高的敏感性。手术前或手术后很高的CEA浓度(＞2.5ng/ml)与较低的浓度相比预后较差。此外，文献中某些研究报道CEA水平缓慢升高说明局部复发，而很快升高则说明肝癌转移。
肺癌可用于本发明方法、组合用药以及组合物以监测肺癌治疗的血清肿瘤标记的实例包括但不限于CEA、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)和神经元特异性烯醇化酶(NSE)。
NSE为烯醇化酶的糖酵解同工酶，在原始神经外胚层的中枢和外周神经元以及恶性肿瘤产生。在诊断时，NSE浓度高于25ng/mL说明可能为恶性肿瘤或肺癌，而浓度高于100ng/mL说明可能为小细胞肺癌。
CYFRA 21-1是一种肿瘤标记测试法，该法用两种特异性单克隆抗体抗细胞角蛋白19片段。在诊断时，CYFRA 21-1浓度高于10ng/mL说明可能为恶性肿瘤，而浓度高于30ng/mL说明可能为肺癌。
因此，COX-2选择性抑制剂(或其前体药物)和DNA拓扑异构酶I抑制剂(或本发明的其它联合疗法)的给药可以基于对体液或组织肿瘤中标记检测确定并调整，特别是基于血清中肿瘤标记检测进行的。例如，血清标记水平相对于给予环加氧酶-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂前的基础水平有所降低说明癌症相关的变化减少并且提供了与癌症抑制作用的相互关系。因此在一个实施方案中，本发明方法包括以某种组合剂量给予COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂，这种组合使得相对于基础肿瘤标记水平，哺乳动物中一种或多种肿瘤标记下降，尤其是一种或多种血清肿瘤标记水平下降。
类似地，在给予药物组合后，肿瘤标记浓度下降或血清半衰期缩短说明预后良好，而肿瘤标记浓度下降缓慢并且达不到标准参考范围，则说明有残余肿瘤并且预后很差。此外，在后续治疗期间，肿瘤标记浓度上升预测复发疾病比临床表现早数月。
除了以上例子外，下表21列出了几种参考文献，它们介绍了肿瘤标记及其检测和监测肿瘤生长及发展的用途。
表21.肿瘤标记参考文献
身体所有的不同细胞类型可能转化为良性或恶性肿瘤或肿瘤细胞，并且预期它们为本发明的作用目标。“良性”肿瘤细胞是指非侵入性和非转移状态的肿瘤。在人体中，发生瘤形成病的最常见组织为肺，接下来为直肠、乳房、前列腺、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其它常见类型的癌症包括白血病、中枢神经系统癌(包括脑癌)、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌和头颈部癌。
式2和式3化合物的一般合成方法式2和式3化合物可以根据以下流程1-16的方法制备，除非另有说明，否则R1-R6取代基与以上式I-II中的定义相同。
流程1 合成流程1示例性介绍用于制备各种取代的2H-1-苯并吡喃衍生物3和4的常规方法。在步骤1中，邻羟基苯甲醛(水杨醛)衍生物1与丙烯酸酯衍生物2在碱存在下(例如在溶剂如二甲基甲酰胺中的碳酸钾)稠合获得所需的2H-1-苯并吡喃酯3。用于此稠合反应的其它碱-溶剂组合包括有机碱如三乙胺和溶剂例如二甲亚砜。在步骤2中，酯水解为相应的酸，例如用在合适的溶剂(例如乙醇)中的碱的水溶液(氢氧化钠)处理，在酸化后获得取代的2H-1-苯并吡喃-3-甲酸4。
流程2 E，E′＝卤素，酰基，磺酰基合成流程2说明了官能化所选2H-1-苯并吡喃的常规方法。用亲电试剂处理2H-1-苯并吡喃甲酸4或酯3获得6-取代的2H-1-苯并吡喃5。很多不同亲电试剂与2H-1-苯并吡喃4在6位选择性反应以高产率获得新的类似物。用亲电试剂例如卤素(氯或溴)获得6-卤基衍生物。与氯磺酸反应获得的化合物6-位为磺酰氯，它可进一步转化为磺酰胺或砜。化合物4的Friedel-Crafts酰化反应以较高至很高的产率获得6-酰化的2H-1-苯并吡喃。大量其它亲电试剂可以相同的方法与上述2H-1-苯并吡喃类选择性反应。按照类似6-位亲电取代反应的化学过程，6-位取代的2H-1-苯并吡喃可与亲电试剂在8-位反应。由此获得在6-位和8-位都被取代的2H-1-苯并吡喃。
流程3 合成流程3示例性说明第二种合成取代的2H-苯并吡喃-3-甲酸类的常规方法，该化合物可在2H-1-苯并吡喃的4位取代。在此流程中，将由市售或合成获得的取代邻羟基苯乙酮6用在溶剂如四氢呋喃(THF)中的2当量或更多的强碱例如双(三甲硅烷基)氨基锂处理，然后与碳酸二乙酯反应获得β-酮酯7。酯7与酰基氯或酸酐在碱例如碳酸钾)存在下，在溶剂(例如甲苯)中加热稠合得到4-氧代-4H-1-苯并吡喃8。烯烃的还原反应可以通过各种试剂，包括硼氢化钠(NaBH4)，在溶剂混合物(例如乙醇和四氢呋喃(THF))中完成，或者通过使用三乙基硅烷在溶剂(例如三氟乙酸)中完成，或者用碳载钯和氢气在溶剂(例如乙醇)中通过催化反应完成，获得新的β-酮酯9(展示了两种互变异构体)。以上酮、烯醇中氧的酰化在碱(例如2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶)、酰化剂(例如三氟甲烷磺酸酐)存在下并使用溶剂(例如二氯甲烷)获得烯醇-三氟磺酸酯10。三氟磺酸酯10可以用试剂例如三正丁基氢化锡、氯化锂和钯(O)催化剂(例如四(三苯基膦)钯(O))，在溶剂例如四氢呋喃中还原获得R″为氢的2H-1-苯并吡喃酯11。酯11用碱(例如2.5N氢氧化钠)在混合溶剂(例如四氢呋喃-乙醇-水(7∶2∶1))中皂化获得所需的取代2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
为了加入碳片断R3，可将三氟磺酸酯10与已知试剂经过“交叉偶联”反应，例如用三丁基乙烯基锡、氯化锂和钯(O)催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)在溶剂例如四氢呋喃中获得R3为乙烯基的2H-1-苯并吡喃酯11。酯6可以用碱(例如2.5N氢氧化钠)在混合溶剂(例如四氢呋喃-乙醇-水(7∶2∶1))中皂化获得所需的4-乙烯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(12，R″＝CH2CH-)。类似地，三氟甲磺酸酯10可以在类似条件下用三正丁基苯基锡转化为R3＝苯基的2H-1-苯并吡喃，通过水解酯转化为R3＝苯基的羧酸12。用类似的方法，可以作为R3加入的取代基可以为取代的烯烃基、取代的芳基、取代的杂芳基、乙炔基和取代的乙炔基。
流程4 合成流程4说明另一种用于制备4-氧代-4H-1-苯并吡喃8的常规方法。邻氟苯甲酰氯用合适的取代β-酮酯14和碱例如碳酸钾在溶剂例如甲苯中处理获得4-氧代-4H-1-苯并吡喃8。4-氧代-4H-1-苯并吡喃8可以按照流程3介绍的方法转化为2H-1-苯并吡喃12。
流程5 Y＝Br，I，CF3SO3合成流程5说明用于2H-1-苯并吡喃中芳族环取代反应的常规方法。此反应可以通过有机钯调节的“交叉偶联”化学过程完成，用钯(O)催化剂使苯并吡喃15在Y位(Y为碘、溴或三氟磺酰氧基)与乙炔、烯烃、腈或芳基偶合剂偶合。偶合剂为取代的乙炔将获得相应的取代的乙炔。用芳基硼酸或芳基硼酸酯可以加入取代的芳基；用氰化锌(II)可加入腈。所得酯16可以按照流程1介绍的方法转化为羧酸17。
另一种苯并吡喃15中芳基的取代反应为使Y(Y为碘或溴)转化为全氟烷基。这种转化的例子是将15(Y＝碘)转化为16(R2′＝五氟乙基)，用五氟丙酸钾和碘化铜(I)在六甲基磷酰胺(HMPA)中完成。所得酯16可以按照流程1介绍的方法转化为羧酸15。
另一种类似方法中增加二氢喹啉-3-羧酸酯中芳环的取代反应。此反应可通过有机钯与芳基的碘化物、溴化物或三氟磺酸酯以及各种偶合剂偶合完成。(R.F.Heck，Palladium Reagents in OrganicSynthesis.Academic Press 1985)。当在此反应中使用合适的钯催化剂例如四(三苯基膦)钯(O)，偶合剂用例如炔烃获得二取代的炔烃，用苯基硼酸则获得联苯基化合物，而用氰化物则获得芳基氰基化合物。按照类似的方法，许多其它钯催化剂和偶合剂可用于与适当的取代二氢喹啉-3-羧酸酯进行选择性反应。
流程6 合成流程6说明将市售获得或合成的取代苯酚转化为取代水杨醛的常规合成途径。利用甲醛或化学上等同的试剂的几种方法在下文中详细介绍。
适当的取代苯酚18在碱性介质中与甲醛(或化学等同物)的反应将获得相应的水杨醛1。中间体邻羟甲基苯酚19将在适当的反应条件下在原位被氧化为水杨醛1。反应通常使用乙基溴化镁或甲醇镁(1当量)作为碱，甲苯为溶剂，低聚甲醛(2当量或2当量以上)作为甲醛来源，使用六甲基磷酰胺(HMPA)或N，N，N，N′-四甲基乙二胺(TMEDA)。(参见Casiraghi，G.等，J.C.S.Perkin I，1978，318-321.)或者，适当的取代苯酚18可以与甲醛在碱性水溶液条件下生成取代的邻羟基苄基醇19(参见a)J.Leroy和C.Wakselman，J.FluorineChem.，40，23-32(1988)；b)A.A.Moshfegh等，Helv.Chim.Acta.，65，1229-1232(1982))。通常使用的碱包括氢氧化钾或氢氧化钠水溶液。福尔马林(38％甲醛水溶液)通常用作甲醛来源。所得邻羟基苄基醇19可以转化为水杨醛1，用氧化剂例如二氧化锰(IV)在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中完成(参见R-G.Xie等，Synthetic Commun.24，53-58(1994))。
适当取代的苯酚18可以在酸性条件下用六亚甲基四胺(HMTA)制备水杨醛1(Duff Reaction；参见Y.Suzuki和H.Takahashi，Chem.Pharm.Bull.，31，1751-1753(1983))。此反应通常使用酸例如乙酸、硼酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸。通常使用的甲醛来源为六亚甲基四胺。
流程7 合成流程7说明Reimer-Tiemann反应，其中由市售或合成获得的适当的取代苯酚18将在碱性条件下与氯仿反应获得取代的水杨醛1(参见Cragoe，E.J.；Schultz，E.M.，美国专利第3 794 734号，1974)。
流程8 合成流程8说明将由市售或合成获得的适当的取代水杨酸21经过中间体2-羟基苄基醇19转化为其对应的水杨醛1。水杨酸21的还原反应可以用氢化物还原剂(例如硼烷)在溶剂(例如四氢呋喃)中完成。将中间体2-羟基苄基醇19用氧化剂(例如二氧化锰(IV))在溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)中处理获得水杨醛1。
流程9 合成流程9示例性说明用于制备各种取代的2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(25)的合成方法。在步骤1中，由市售或合成获得的适当的取代苯硫酚22用碱例如正丁基锂并使用TMEDA(N，N，N，N′-四甲基乙二胺)在邻位金属化，然后用二甲基甲酰胺处理获得2-巯基苯甲醛23。2-巯基苯甲醛23与丙烯酸酯2在碱存在下稠合获得酯24，它可在碱的水溶液存在下皂化获得取代的2H-1-苯并噻喃-3-甲酸25。
流程10 合成流程10说明用适当市售或合成获得的取代水杨醛制备取代2-巯基苯甲醛的方法。在步骤1中，将水杨醛1中苯酚的羟基转化为相应的O-芳基硫代氨基甲酸酯26，用适当的取代硫代氨基甲酰氯(例如N，N-二甲硫代氨基甲酰基氯)在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中使用碱(例如三乙胺)酰化。在步骤2中，当充分加热(例如至200℃)后并不用或使用溶剂(例如N，N-二甲基苯胺)，使O-芳基硫代氨基甲酸酯26重排为S-芳基硫代氨基甲酸酯27(参见A.Levai和P.Sebok，Synth.Commun.，22 1735-1750(1992))。将S-芳基硫代氨基甲酸酯27用碱(例如2.5 N氢氧化钠)在溶剂混合物(例如四氢呋喃和乙醇)中水解获得取代的2-巯基苯甲醛23，它可以按照流程9介绍的方法转化为取代的2H-1-苯并噻喃-3-甲酸25。
流程11 合成流程11示例性介绍用于制备各种二氢喹啉-3-甲酸衍生物30的常规方法。R2为由市售或合成获得的2-氨基-苯甲醛衍生物28的芳族取代基。R2为各种取代基的2-氨基-苯甲醛衍生物28与丙烯酸酯衍生物2在碱存在下(例如碳酸钾、三乙胺或二氮杂双环[2.2.2]十一碳-7-烯)在溶剂(例如二甲基甲酰胺)中稠合获得二氢喹啉-3-甲酸酯29。酯29可以皂化为相应的酸，例如用无机碱的水溶液(例如2.5 N氢氧化钠)在合适的溶剂(例如乙醇)中处理，在酸化后获得所需的二氢喹啉-3-甲酸30。
流程12 合成流程12示例性说明用2-氨基苯甲酸类31制备二氢喹啉-3-羧酸30的方法。R2为市售可得或合成的2-氨基苯甲酸31的芳族取代基。典型的2-氨基苯甲酸31还原为所需2-氨基苄基醇32的反应用氢化物还原剂(例如硼烷)在溶剂(例如四氢呋喃)中完成。将所需2-氨基苄基醇32用氧化剂(例如二氧化锰(IV))在溶剂(例如二氯甲烷)中处理获得代表性的2-氨基苯甲醛28。(C.T.Alabaster等J.Med.Chem.31，2048-2056(1988))。按照流程11介绍的方法将2-氨基苯甲醛转化为所需的二氢喹啉-3-甲酸30。
流程13 合成流程13示例性介绍用靛红类33制备各种二氢喹啉-3-甲酸衍生物30的常规方法。R2为市售可得或合成的靛红33的芳族取代基。典型的靛红33用碱性过氧化物(由过氧化氢和碱例如氢氧化钠生成)处理获得所需的典型2-氨基苯甲酸31。(M.S.Newman和M.W.Lougue，J.Org.Chem.，36，1398-1401(1971))。随后将2-氨基苯甲酸31按照合成流程12介绍的方法转化为所需的二氢喹啉-3-甲酸衍生物30。
流程14 合成流程14为另一种用于制备二氢喹啉-3-甲酸衍生物30的常规方法。在步骤1中，适当的由市售或合成获得的取代苯胺34可以用酰化基(例如新戊酰基氯)处理获得酰胺35。酰胺35的邻二阴离子如下制备将酰胺35用有机锂碱例如正丁基锂或叔丁基锂在四氢呋喃中于低温下处理。二阴离子化合物用二甲基甲酰胺猝灭获得酰化的2-氨基苯甲醛36。(J.Turner，J.Org.Chem.，48，3401-3408(1983))。上述醛在碱存在下(例如氢化锂)与丙烯酸酯反应，接着逐步用无机碱的水溶液处理并水解，例如用碱的水溶液(氢氧化钠)在合适的溶剂(例如乙醇)中处理，在酸化后获得二氢喹啉-3-甲酸30。
流程15 合成流程15说明将二氢喹啉-3-甲酸酯衍生物29的氮烷基化的常规方法。该步骤涉及将二氢喹啉-3-甲酸酯衍生物29用烷基卤化物(例如碘乙烷)在相转移催化剂(例如四丁基碘化铵)以及碱例如苛性碱(50％氢氧化钠水溶液)存在下在溶剂(例如二氯甲烷)中反应。由上述条件获得N-烷基化的二氢喹啉-3-甲酸酯37。将37用碱的水溶液皂化获得N-烷基化的-二氢喹啉-3-甲酸衍生物38。
流程16 合成流程16说明制备7-醚(Z1＝O)或硫醚(Z1＝S)取代的苯并吡喃-3-甲酸酯的常规方法。适当的取代的苯酚、苯硫酚、羟基杂环、巯基杂环、醇或烷硫醇可以在碱性条件下与适当的取代7-氟苯并吡喃衍生物30稠合获得相应的醚或硫醚，用碱(例如碳酸钾)在溶剂(例如二甲亚砜)中，在室温以上(例如100℃)进行。酯用碱的水溶液(例如氢氧化锂或氢氧化钠)在溶剂混合物(例如四氢呋喃-乙醇-水)中水解获得酸40。在适当情况下，硫醚(Z2＝S)可以用氧化剂(例如OXONE或m-CPBA)氧化为亚砜(Z2＝SO)或砜(Z2＝SO2)，此反应可以在酯水解之前或之后进行。在此化学过程中，Rd可以为芳基、杂芳基、杂环基、脂环烃基、支链或直链脂肪族基、支链或直链全氟-脂肪族基。
以下实施例包含对式2和3化合物制备方法的具体描述。这些具体描述在构成本发明一部分的上述常规合成方法范围内并且仅用作对上述方法的示例性说明。这些具体描述仅用作示范目的，而不是为了限制本发明范围。除非另有说明，否则所有份数用重量表示，所有温度用摄氏度表示。所有化合物的NMR谱与它们指定的结构一致。
使用以下的缩写HCl-盐酸MgSO4-硫酸镁Na2SO4-硫酸钠DMF-二甲基甲酰胺THF-四氢呋喃NaOH-氢氧化钠EtOH-乙醇K2CO3-碳酸钾CDCl3-氘化氯仿CD3OD-氘化甲醇Et2O-乙醚EtOAc-乙酸乙酯NaHCO3-碳酸氢钠KHSO4-硫酸钾NaBH4-硼氢化钠实施例1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
将5-氯水杨醛(20.02g，0.128mol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(23.68g，0.14mol)的混合物溶于无水DMF，加热至60℃，用无水碳酸钾(17.75g，0.128mol)处理。溶液在60℃保持20h，冷却至室温，用水稀释。溶液用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩获得54.32g油状物。将油状物溶于250mL甲醇和100mL水，于是形成白色固体，将其过滤分离，用水洗涤，真空干燥，获得黄色固体酯(24.31g，62％)mp 62-64℃。1H NMR(CDCl3/90MHz)7.64(s，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.96(d，1H，J＝Hz)，5.70(q，1H，J＝Hz)，4.30(q，2H，J＝7.2Hz)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤2.制备6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸。
将步骤1的酯溶液(13.02g，42mmol)溶于200mL甲醇和20mL水，用氢氧化锂(5.36g，0.128mol)处理，在室温下搅拌16h。反应混合物用1.2N HCl酸化，于是形成固体，将其过滤分离。固体用200mL水和200mL己烷洗涤，真空干燥获得黄色固体标题化合物(10.00g，85％)mp 181-184℃。
实施例2
(S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例1，步骤2)(12.00g，43.07mmol)和(S)(-)-α-甲基苄基胺(2.61g，21.54mmol)的甲基-叔丁基醚(30mL)溶液中缓慢加入正庚烷(200mL)直到混合物变混浊。将混合物加热(蒸汽浴)至沸腾，静置24h，在此期间形成结晶。过滤悬浮液获得结晶产物(5.5g)，将其用甲基-叔丁基醚(30mL)和正庚烷(200mL)重结晶，在过滤后获得白色固体(3.1g)。将此固体溶于EtOAc(100mL)，用1N盐酸(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得白色固体。将此固体用甲基-叔丁基醚/正庚烷重结晶获得标题化合物的高度富集的异构体，白色固体(2.7g，45％)mp126.7-128.9℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.78(s，1H)，7.3-7.1(m，3H)，6.94(d，1H，J＝8.7Hz)，5.66(q，1H，J＝6.9Hz)。C11H6O3F3Cl计算值C，47.42；H，2.17；N，0.0。实测值C，47.53；H，2.14；N，0.0。检测化合物的光学纯度高于90％ee。
检测光学纯度的方法游离酸(标题化合物)(0.005g，0.017mmol)的乙酸乙酯(1.5mL)溶液装于试管中，向其中加入(三甲硅烷基)重氮甲烷(30μL 2.0N的己烷溶液，60mmol)。加热所得黄色溶液直至溶液开始温和地沸腾，然后冷却至室温静置0.08h。在剧烈混合下，溶液用1N HCl水溶液(1.5mL)猝灭。分离各层，将乙酸乙酯部分的样品(0.3mL)转移到小瓶中，在氮气流下浓缩，用己烷(总体积1mL)稀释，将样品(10μL)用手性色谱分析。HPLC采用DaicelChiralPak AD色谱柱，用10％异丙醇-己烷以0.5mL/min洗脱，UV检测器设置在254nM。
实施例2
6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备5-(甲硫基)水杨醛乙基溴化镁(38mL 3.0M的乙醚溶液，113.8mmol)用冰-水浴冷却。在0.15h内向冷却的溶液中加入4-(甲硫基)苯酚(15.95g，113.8mmol)的乙醚(30mL)溶液，在此期间有气体放出。反应在0℃保持0.5h，在室温保持0.5h，然后将加液漏斗换成蒸馏头。加入甲苯(100mL)，将乙醚蒸馏出反应器。冷却反应物，加入甲苯(250mL)和六甲基磷酰胺(HMPA)(19.8mL，20.4g，113.8mmol)，将所得混合物搅拌0.25h。将蒸馏头换成冷凝器，加入低聚甲醛(8.5g，284.4mmol)。将反应加热至90℃ 3h。将反应混合物冷却至室温，用1N HCl酸化，分离出各层。有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得固体。此固体用二氧化硅色谱法提纯(己烷-乙酸乙酯，5∶1)获得纯度合适的黄色结晶固体水杨醛(6.01g)，可在下一步中直接使用无需再提纯。
步骤2.制备6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯将5-甲硫基水杨醛(步骤1)(2.516g，14.96mmol)加入二甲基甲酰胺(3.5mL)、碳酸钾(2.27g，16.45mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.3mL，3.8g，22.4mmol)。将混合物加热至65℃ 3h。将反应物冷却至室温，倾入水(50mL)中，用乙醚(2×75mL)萃取。合并的醚相用NaHCO3水溶液(3×50mL)、2N HCl水溶液(3×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用异辛烷稀释，部分真空浓缩使得析出黄色粉状乙基酯(2.863g，60％)mp 87.8-89.6℃。酯的纯度适合直接使用，无需再提纯。
步骤3.制备6-(甲硫基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸酯(步骤2)按照类似实施例1步骤2介绍的方法水解生成羧酸mp 166.3-167.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300 MHz)7.87(s，1H)，7.43(d，1H，J＝2.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，6.98(d，1H，J＝8.5Hz)，5.79(q，1H，J＝7.0 Hz)，2.48(s，3H)。
FABLRMS m/z 291(M+H)。ESHRMS m/z 289.0152(M-H，计算值289.0146)。C12H9F3O3S1计算值C，49.66；H，3.13；S，11.05。实测值C，49.57；H，3.02；S，11.37。
实施例3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备4-叔丁基水杨醛5升的三颈圆底烧瓶配置架空机械搅拌器和冷凝器，装入三氟乙酸(2.4L)。分批加入3-叔丁基苯酚(412g，2.8mol)和HMTA(424g，3.0mol)的混合物引起放热反应。在冷却下，温度保持在80℃以下。将反应物在80℃加热1h，然后冷却，加入水(2L)。在0.5h后加入水(4L)，将混合物用乙酸乙酯(6L)萃取。有机萃取液用水和盐水洗涤。所得有机相分成每份2L体积，各自用水(1L)稀释，加入固体碳酸氢钠直至混合物被中和。分离出有机相，合并，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得油状物。将油状物在95℃(0.8mm)蒸馏获得所需的油状水杨醛(272.9g，56％)，其纯度足以满足使用无需再提纯。
步骤2.制备7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯1升三颈烧瓶中装入4-叔丁基水杨醛(步骤1)(100.0g，0.56mol)、二甲基甲酰胺(110mL)和碳酸钾(79.9g，0.58mol)，使得混合物温度升至40℃。加入4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(118.0g，0.70mol)的二甲基甲酰胺(110mL)溶液，将混合物加热至60℃，在此期间反应温度升至70℃。冷却反应物至60℃，在60℃保持(额外加热下)8.5h，冷却至室温。加入乙酸乙酯(600mL)和3N HCl(600mL)，混合，分离出各层。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相。合并的有机相用盐水-水(1∶1)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得半固体。在搅拌下加己烷(600mL)，过滤混合物。滤液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得固体。将固体溶于热乙醇(600mL)。加入水(190mL)引起结晶。过滤混合物，干燥产物获得所需的结晶固体酯(131.3g，71％)mp 91.0-94.9℃。此产物纯度适合在下一步中直接使用，无需再提纯。
步骤3.制备6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯配置机械搅拌器和气体入口的1升三颈烧瓶中装入酯(步骤2)(100g，0.3mol)和乙酸(300mL)。反应混合物在冷却下(水浴)，通入氯气(37.6g，0.53mol)，引起温度升至48℃。在搅拌2h后，在冰-水浴中冷却反应物至15℃。一次性加入锌粉(19.5g，0.3mol)，使得温度升至72℃。在冷却至室温后，再加入部分锌粉(5.0g，0.08mol)，将混合物搅拌0.5h以上。粗制混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩获得油状物。将油状物溶于乙酸乙酯(700mL)，用盐水-水(1∶1，1L)和盐水(0.5L)洗涤。所得水相用乙酸乙酯(700mL)萃取。乙酸乙酯相用盐水-水(1∶1，1L)和盐水(0.5L)洗涤。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得黄色油状标题化合物(116g，106％)。包含部分带出的乙酸乙酯的产物的纯度适合直接用于下一步骤，无需再提纯。
步骤4.制备6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸装于1升烧瓶的酯(步骤3)(116g，0.3mol)的甲醇(500mL)和四氢呋喃(500mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2.5N，240mL，0.6mol)。搅拌过夜后，溶液的pH用浓盐酸调节至1，溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得固体。将固体溶于热乙醇(500mL)。加入水(500mL)，冷却至室温后形成结晶，真空过滤收集结晶。结晶用乙醇-水(3∶7，3×200mL)洗涤，干燥获得结晶固体标题酸(91.6g，91％)mp 194.9-196.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，1.48(s，9H)。C15H14ClF3O3计算值C，53.83；H，4.22；Cl，10.59。实测值C，53.92；H，4.24；Cl，10.50。
实施例4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例3)(11.4g，34.1mmol)和(S)(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(2.57g，17.00mmol)的溶液中加入正庚烷(200mL)，混合物静置16h。过滤所得悬浮液获得固体(3.8g)。将固体用2-丁酮(20mL)和正庚烷(200mL)重结晶，在过滤后获得白色固体(3.0g)。将固体溶于乙酸乙酯(100mL)，用1N HCl(50mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得白色固体。将固体用正庚烷重结晶获得高旋光纯度的结晶固体标题化合物(1.7g，30％)mp 175.4-176.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，5.83(q，1H，J＝7.1Hz)，1.48(s，9H)。C15H14O3F3Cl计算值C，53.83；H，4.22；N，0.0；C1，10.59。实测值C，53.78；H，4.20；N，0.0；Cl，10.65。检测出化合物的光学纯度高于90％ee。手性纯度按照实施例2介绍的方法测定。
实施例5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照实施例1中介绍的类似方法将5-(三氟甲氧基)水杨醛转化为标题化合物mp 118.4-119.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.95(s，1H)，7.54(d，1H，J＝2.1Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.4Hz，和J＝9.0Hz)，7.02(d，1H，J＝9.0Hz)，5.88(q H-F，1H，J＝7.2Hz)。
FABHRMS m/z 329.0228(M+H，计算值329.0249)。C12H6F6O4计算值C，43.92；H，1.84。实测值C，43.84；H，1.87。
实施例6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸向在蒸汽浴上加热的6-三氟甲氧基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃3-甲酸(实施例5)(17.72g，54.00mmol)和(-)辛可尼丁(7.95g，27.04mmol)的甲基-叔丁基醚(100mL)溶液中加入正庚烷(200mL)。将混合物在蒸汽浴上加热至沸腾，冷却4h，在此期间形成结晶。过滤悬浮液获得结晶固体(18.7g)。将固体溶于2-丁酮(30mL)，然后加入正庚烷(500mL)。在静置16h后，过滤所得悬浮液获得白色固体(10.3g)。将固体溶于乙酸乙酯(150mL)，用1N盐酸(100mL)和盐水(2×50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得粘性黄色油状物(5.2g，59％)1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.16(s，1H)，6.77(d，1H，J＝2.7Hz)，6.94(d，1H，J＝8.7Hz)，6.64(m，1H)，639(d，1H，J＝8.7Hz)5.13(q，1H，J＝7.2Hz)。C12H6O4F6计算值C，43.92；H，1.84；N，0.0。实测值C，43.79；H，1.83；N，0.0。检测出化合物的光学纯度高于90％ee。手性纯度按照实施例2介绍的方法测定。
实施例7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯50mL圆底烧瓶中装入5-甲酰基水杨醛(3.21g，21.39mmol)、4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.50mL，3.96g，23.53mmol)、二甲基甲酰胺(15mL)和碳酸钾(2.95g，21.39mmol)，加热至60℃ 12h。再加入4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.50mL，3.96g，23.53mmol)，将反应物在75℃加热16h。在冷却至室温后，反应物在水和乙醚间分配。有机相用饱和碳酸氢钠溶液、KHSO4溶液(0.25M)、盐水洗涤，用脱色碳(温和加热)处理。所得黑色悬浮液用硫酸镁干燥，通过硅藻土真空过滤，真空浓缩获得橙色结晶产物。将产物用热己烷重结晶获得橙色结晶标题酯(1.51g，24％)mp 84.3-86.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)9.96(s，1H)，8.06(d，1H，J＝2Hz)，8.02(s，1H)，7.99(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.24(d，1H，J＝8.5Hz)，5.99(q，1H，J＝7.1Hz)，4.43-4.25(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.3 Hz)。FABLRMS m/z 301(M+H)。EIHRMSm/z 300.0605(M+，计算值300.0609)。C14H11F3O4计算值C，56.01；H，3.69。实测值C，56.11；H，3.73。
步骤2.制备6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照实施例1步骤2介绍的类似方法将酯(步骤1)转化为酸mp211.3-215.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300Mz)9.97(s，1H)，8.07(d，1H，J＝2.0Hz)，8.03(s，1H)，8.00(dd，1H，J＝8.3，2.0Hz)，7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，5.98(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z 273(M+H)。EIHRMS m/z 272.0266(M+，计算值272.0296)。C12H7F3O4计算值C，52.95；H，2.59。实测值C，52.62；H，2.58。
实施例8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯将6-甲酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例7，步骤1)(1.672g，5.569mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液用注射器在0.07小时内加入二氯甲烷(1.5mL)和二乙基氨基硫三氟化物(DAST)(0.74mL，0.898g，5.569mmol)中。在搅拌20h后，将反应物倾入HCl水溶液(2.0N)中，混合物用乙醚萃取。醚相用稀HCl水溶液(2.0N)、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得澄清无色油状物。将油状物用快速色谱法提纯(硅胶60，洗脱剂(5∶1；己烷∶乙酸乙酯)获得油状6-二氟甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(0.96g，54％)，静置固化。产物纯度足以直接用于下一步，无需再提纯1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(s，1H)，7.74(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝8.5Hz)，6.90(t，1H，J＝56.0Hz)，5.94(q，1H，J＝7.0Hz)，4.40-4.25(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。
步骤2.制备6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸将NaOH水溶液(1.31mL，3.277mmol，2.5M溶液)一次性加入酯(步骤1)(0.880g，2.731mmol)的THF∶EtOH∶水(7∶2∶1，10mL)溶液。将所得溶液搅拌60h。部分真空浓缩反应混合物除去有机溶剂，用水稀释。所得水溶液用乙醚洗涤，喷射氮气除去痕量乙醚，用浓HCl酸化。将所得油状悬浮液用乙醚萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得油状标题化合物(0.483g，60％)，固化为白色结晶物质mp 134.7-136.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.97(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.5，1.0Hz)，7.17(d，1H，J＝8.5Hz)，6.89(t，1H，J＝56.2Hz)，5.90(q，1H，J＝7.1Hz)。FAB-ESLRMS m/z293(M-H)。EIHRMS m/z 293.0235(M-H，计算值293.0237)。C12H7F5O3计算值C，49.00；H，2.40。实测值C，48.78；H，2.21。
实施例9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备3，5-二氯-4-甲基水杨醛将2，4-二氯-3-甲基苯酚(25.0g，141.2mmol)加入甲磺酸(100mL)中。在搅拌下，分批加入六亚甲基四胺(HMTA)(39.8g，282.4mmol)和另一部分甲磺酸(100mL)，在此期间反应物开始起泡沫并放热。将所得混合物加热至100℃ 3h。将粗制赭色悬浮液冷却至50℃，倾入机械搅拌下的冰-水混合物(2L)。形成黄色沉淀，真空过滤收集沉淀。将固体用快速色谱法提纯(二氧化硅，己烷-二氯甲烷，9∶10)获得合适纯度的淡黄色粉末状水杨醛(6.17g，21％；mp 94.0-95.1℃)，其纯度适合直接使用无需再提纯。
步骤2.制备6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯将溶于无水DMSO(10mL)的3，5-二氯-4-甲基水杨醛(步骤1)(5.94g，29.0mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(7.67g，45.6mmol)的混合物用三乙胺(5.88g，58.1mmol)处理。将反应物在85℃搅拌49h，然后在冰中冷却，过滤获得橙色固体。将固体溶于乙酸乙酯(100mL)，用3N HCl(2×50mL)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩获得黄色固体(8.63g，84％)mp 117.1-119.5℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)7.63(s，1H)，7.17(s，1H)，5.80(q，1H，J＝6.6Hz)，433(m，2H)，2.48(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.1Hz)。
步骤3.制备6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸将步骤2的酯(8.39g 23.6mmol)溶于THF(30mL)和乙醇(20mL)，用2.5N氢氧化钠(20mL，50mmol)处理，在室温下搅拌3.5h。真空浓缩反应混合物，用3N HCl酸化，过滤，用乙醇/水重结晶获得黄色固体(6.0g，78％)mp 229.9-230.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.58(s，1H)，6.00(q，1H，J＝6.8Hz)，2.50(s，3H)。FABLRMSm/z 325(M-H)。FABHRMS m/z 324.9636(M-H，计算值324.9646)。计算值C12H7Cl2F3O3C，44.07；H，2.16；Cl，21.68。实测值C，44.06；H，2.21；Cl，21.74。
实施例10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照类似实施例9步骤2和3中介绍的方法将3，5-二氯水杨醛转化为标题化合物mp 212.8-216.8℃。1H MR(CDCl3/300MHz)7.77(s，1H)，7.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.18(d，1H，J＝2.2Hz)，5.82(q，1H，J＝6.7Hz)。FABLRMS m/z 311(M-H)。FABHRMS m/z 312.9644(M+H，计算值312.9646)。C11H5F3Cl2O3计算值C，42.20；H，1.61。实测值C，42.50；H，1.71。
实施例11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸将6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(实施例10)(300g，1.04mol)加入乙酸乙酯(750mL)。将混合物搅拌5min，加热至70℃，在此温度保持5min。将所得溶液冷却至50℃，加入(s)-(-)-α-甲基苄基胺(58g，0.48mol)。加入庚烷(1880mL)，将混合物搅拌0.5h，然后中止搅拌。让反应物冷却至22℃，静置8h。在此期间有盐结晶，真空过滤收集。固体用乙酸乙酯-庚烷(1∶3，2×50mL)洗涤。将获得的固体在40℃真空(20mm)干燥24h获得盐(35g，16％)。
2L三颈圆底烧瓶中通氮气，装入去离子水(750mL)和盐(103g，0.24mol；此产物按照上述的类似方法获得)。在0.5小时内向所得搅拌下的悬浮液滴加浓HCl(37mL)，同时在20℃以下充分搅拌，引起游离酸沉淀。在搅拌2h后，真空过滤悬浮液，将固体用去离子水(5×50mL；直至洗涤液为中性)洗涤。在40℃真空(20mm)干燥固体12h获得固体标题化合物(74g，100％)mp 166.0-168.4℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.60(s，2H)，6.04(q，1H，J＝6.8Hz)。ESHRMS m/z 310.9489(M-H，计算值310.9450)。检测出化合物的光学纯度高于90％ee。光学纯度按照实施例2介绍的方法制备。
实施例12 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步骤1.制备2-氨基-5-氯苯甲酸。
使2-氨基-5-氯苄基醇(4.8g，30mmol)和活性二氧化锰(IV)(21g，240mmol)在氯仿(100mL)中回流1h。让反应物冷却，通过硅藻土过滤，真空浓缩获得黑色固体2-氨基-5-氯苯甲醛(4.14g，81％)mp 74-76℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)9.80(s，1H)，7.42(s，1H)，7.23(d，1H，J＝7.0Hz)，6.60(d，1H，J＝7.0Hz)。
步骤2.制备6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯将步骤1的2-氨基-5-氯苯甲醛(15.0g，96mmol)、无水碳酸钾(27.6g，200mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(34mL，200mmol)在无水二甲基甲酰胺(60mL)中混合，在100℃加热7h。让反应物冷却，在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)间分配。水层用乙酸乙酯(1×100mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用盐水(1×200mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩至剩下黑色油状物，静置固化。通过快速色谱法提纯固体(硅胶；乙酸乙酯-己烷，1∶9)。合并包含所需产物部分，真空浓缩，残余物用乙酸乙酯-己烷重结晶获得黄色固体6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(16.36g，56％)mp 1 32.6-134.2℃。1HNMR(CDCl3，300MHz)7.61(s，1H)，7.10(m，2H)，6.55(d，1H，J＝8.0Hz)，5.10(q，1H，J＝6.0Hz)，4.55(brs，1H)，4.23(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.0Hz)。FABHRMS m/z 306.0468(M+H+，计算值306.0509)。C13H11NO2F3Cl计算值C，51.08；H，3.63；N，4.58。实测值C，50.81；H，3.49；N，4.72。
步骤3.制备6-氯-1，2-二氢-2-(三氟-甲基)-3-喹啉甲酸。
将步骤2的酯(1.7g，5.6mmol)和2.5N氢氧化钠(4.4mL，11mmol)在四氢呋喃(25mL)、甲醇(10mL)和水(25mL)中混合。搅拌过夜后，真空浓缩反应物除去THE和甲醇。其余的水溶液用乙醚(2×100mL)萃取。所得水层用2N HCl酸化引起析出油状物。将油状物用快速硅胶色谱法提纯，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱。合并包含所需产物部分，真空浓缩。残余物用二氯甲烷研磨，过滤获得黄色固体6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(0.645g，41％)mp 187.8-188.8℃。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)7.69(s，1H)，7.36(s，1H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，6.83(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(brs，1H)，5.20(m，1H)。ESHRMSm/z 276.0040(M-H，计算值276.0039)。C11H7NO2F3Cl+2.6％水计算值C，46.39；H，2.98；N，4.92。实测值C，45.99；H，2.54；N，4.85。
实施例13 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(实施例12)(6.75g，24.3mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液加入(S)-(-)-a-甲基苄基胺(1.50g，12.2mmol)。在搅拌下向所得溶液加入己烷(50mL)。中止搅拌，在室温下静置反应物16h，在此期间形成黄色结晶。收集结晶，用乙酸乙酯-己烷(100mL，1∶2)洗涤。将所得黄色固体(932mg)溶于乙酸乙酯(20mL)，用1N HCl(3×10mL)萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。获得黄色固体(s)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸(648mg，10％收率)。mp 173-176℃。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)7.80(s，1H)，7.35(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(d，1H，J＝8.0，J＝2.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，6.60(brs，1H)，5.20(m，1H)。C11H7NO2F3Cl计算值C，47.40 H，2.54；N，5.40。实测值C，47.49；H，2.60；N，4.98。检测出化合物的光学纯度大于90％ ee。光学纯度按照实施例2介绍的方法用HPLC检测。
实施例14 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸1，2-二氢-3-喹啉甲酸按照类似实施例12中介绍的方法制备mp223.4-225.7℃。1H NMR(丙酮-d6，300MHz)7.82(s，1H)，7.40(m，2H)，6.53(brs，1H)，5.40(m，1H)。ESHRMS m/z 309.9657(M-H，计算值309.9649)。C11H6NO2F3Cl2计算值C，42.34；H，1.94；N，4.49。实测值C，42.20；H，1.74；N，4.52。
实施例15 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照实施例1步骤2中介绍的类似方法将7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(实施例3，步骤2)水解为羧酸mp 165.6-166.8℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.86(s，1H)，7.38(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.8Hz，和J＝7.8Hz)，7.05(bs，1H)，5.79(q H-F，1H，J＝7.2Hz)，1.32(s，9H)。FABHRMS m/z 301.1033(M+H，计算值301.1051)。C15H15F3O3计算值C，60.00；H，5.04。实测值C，59.80；H，5.10。
实施例16 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照实施例2介绍的类似方法将3，4-二氯苯酚转化为标题化合物mp 196.1-198.3℃。1H NMR(丙酮d6/300MHz)7.90(s，1H)，7.74(s，1H)，7.30(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.9Hz)。FABLRMS m/z314(M+H)。C11H5Cl2F3O3计算值C，42.20；H，1.61。实测值C，42.31；H，1.65。
实施例17 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照Cragoe，E.J.；Schultz，E.M.，美国专利3 794 734，1974中介绍的方法制备5，6-二氯水杨醛。按照实施例1中介绍的类似方法将此水杨醛转化为标题化合物mp 211.5-213.5℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.09(s，1H)，7.63(d，1H，J＝8.9Hz)，7.12(d，1H，7＝8.9Hz)，5.94(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 311(M-H)。EIHRMSm/z 311.9583(M+，计算值311.9568)。计算值C11H5Cl2F3O3C，42.20；H，1.61。实测值C，42.33；H，1.67。
实施例18 2，6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸步骤1.制备2，6-双(三氟甲基)-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯搅拌下的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯(3.22mL，4.06g，22.07mmol)的甲苯(100mL)溶液中分批加入氢化钠(0.971g，60％于油分散剂中，22.07mmol)引起气体释放。在气体释放平息后，加入2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(5.00g，22.07mmol)。将反应物在室温下搅拌24h，然后加热至105℃ 24h。在冷却至室温后，反应物用乙醚稀释，所得溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得微粘性白色固体。将固体用己烷研磨获得所需的白色粉末状酯(3.05g，39％)mp116-120.1℃。1H NMR(CDCl3/300MHz)8.52(d，2H，J＝1.6Hz)，8.03(dd，1H，J＝8.9，2.2Hz)，7.71(d，1H，J＝8.9Hz)，4.48(q，2H，J＝7.3Hz)，1.39(t，3H，J＝7.3Hz)。FABLRMS m/z 355(M+H)。C14H8F6O4计算值C，47.45；H，2.28。实测值C，47.59；H，2.43。
步骤2.制备2，6-双(三氟甲基)-4-氧代-二氢苯并吡喃-3-甲酸乙酯。
250mL圆底烧瓶中装入2，6-双(三氟甲基)-苯并吡喃-4-酮-3-甲酸乙酯(步骤1)(2.307g，6.513mmol)和THF(20mL)获得淡黄色溶液。加入乙醇(20mL)，反应物在冰-盐域中冷却。在反应温度保持低于9℃下，分两次加入NaBH4(0.246g，6.513mmol)，将混合物搅拌1h。粗制反应混合物倾入剧烈搅拌下的冰(200mL)和浓HCl(12N，5mL)的混合物中获得沉淀。真空过滤所得悬浮液获得所需的浅粉红色粉末状酮酯(2.204g，87％)，其纯度足以在下一步中直接使用无需再提纯mp 71.8-76.9℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)12.71(br s，1Hexch)，8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，8.01(d，1H，J＝2.0Hz)，7.88(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.7Hz)，5.98(q，1H，J＝6.6Hz)，4.51-4.28(m，2H)，135(t，3H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 355(M-H)。ESHRMS m/z 355.0394(M-H，计算值355.0405)。C14H10F6O4计算值C，47.21；H，2.83。实测值C，47.31；H，2.97。
步骤3.制备2，6-(三氟甲基)-4-三氟甲烷磺酰基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯50mL 3颈Morton烧瓶配置加液漏斗、2个塞子，其中装有2，6-二叔丁基吡啶(1.576g，1.50mmol)、二氯甲烷(12mL)，然后用注射器加入三氟甲磺酸酐(1.08mL，1.80g，1.25mmol)。在0.33小时内向此溶液中滴加酮酯(步骤2)(1.822g，5.115mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，将反应物搅拌48h。将所得乳白色悬浮液转移至100mL圆底烧瓶，真空浓缩。将残余物悬浮于乙醚(50mL)，真空过滤除去盐。滤液进一步用乙醚(50mL)稀释，用冰冷HCl溶液(2N)、盐水洗涤，用碳酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得所需的黄褐色凝聚粉末三氟甲磺酸酯(1.64g，66％)，其纯度适合在下一步中直接使用，无需再提纯。
步骤4.制备2，6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯25L梨形烧瓶中装入LiCl(0.136g，3.219mmol)，使其处于高真空下，用热气枪加热除去表面水。让烧瓶冷却至室温，加入四(三苯基膦)钯(O)(0.124g，0.107mmol)和THF(2mL)。回流冷凝器连接到烧瓶，装置中通入氮气。用注射器依次加入三氟甲磺酸酯(步骤3)(0.524g，1.073mmol)的THF(2mL)溶液和三正丁基氢化锡(0.32mL，0.34g，1.18mmol)。将所得浅橙色溶液在搅拌下加热至50℃ 1h，在60℃加热1h，在65℃加热1h。将反应物冷却至室温，然后倾入2N HCl中，搅拌，用己烷萃取。己烷相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩获得浅褐色油状物。将油状物溶于己烷，用氟化铵水溶液洗涤。所得己烷相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得暗黄色油性固体，将其固化为薄片状粉末(0.443g)。将固体用快速二氧化硅色谱法提纯(洗脱剂己烷-二氯甲烷，4∶1)获得纯度适合的白色结晶固体2，6-二-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸乙酯(0.069g，19％)，其纯度适合直接用于下一步骤。
步骤5.制备2，6-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸在室温下，向搅拌下的酯(步骤4)(0.065g，0.191mmol)的THF-EtOH-水(7∶2∶1，1mL)溶液中一次性加入NaOH溶液(0.084mL，0.210mmol)，搅拌过夜。将反应物部分真空浓缩获得浅黄色澄清浆状物。浆状物用水(5mL)和盐水(1mL)稀释，用乙醚(3×5mL)洗涤。向所得水相喷射氮气除去痕量乙醚。在搅拌下，将浓HCl加入水相引起非常精细的白色沉淀形成。将此悬浮液用乙醚萃取，乙醚溶液用硫酸钠干燥，过滤，在大气压下缓慢蒸发浓缩。所得产物用己烷和乙酸乙酯重结晶获得精细黄褐色粉末状标题化合物(0.038g，64％)mp143.5-145.2℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)11.97-11.67(br s，1H)，8.03(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.5Hz)，7.26(d，1H，J＝8.7Hz)，5.96(q，1H，J＝7.0Hz)。FABLRMS m/z 311(M-H)。ESHRMS m/z311.0107(M-H，计算值311.0143)。
实施例19 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照实施例9步骤1介绍的类似方法将3，4，5-三氯苯酚转化为4，5，6-三氯水杨醛。按照实施例1介绍的类似方法将4，5，6-三氯水杨醛转化为标题化合物mp 236.2-239.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)8.05(s，1H)，7.40(s，1H)，5.99(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 345(M-H)。ESHRMS m/z 344.9113(M-H，计算值344.9100)。C11H4Cl3F3O3+0.89wt％H2O计算值C，37.68；H，1.25；Cl，30.33。实测值C，37.48；H，1.25；Cl，30.33。
实施例20 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸按照实施例9步骤1介绍的类似方法将2，3，4-三氯苯酚转化为3，4，5-三氯水杨醛。按照实施例1介绍的类似方法将3，4，5-三氯水杨醛转化为标题化合物mp 222.0-2253℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，6.07(q，1H，J＝7.0Hz)。ESLRMS m/z 345(M-H)。EIHRMS mAz 344.9117(M-H，计算值344.9100)。C11H4Cl3F3O3+1.56wt％H2O计算值C，37.43；H，1.32；Cl，30.13。实测值C，37.79；H，0.93；Cl，29.55。
实施例21 6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸步骤1.制备6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯将5-碘-2-氨基苯甲醛(24.0g，96.7mmol)、二氮杂双环[2.2.2]-十一碳-7-烯(32.2g，212.0mmol)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(35.7g，212.0mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(48mL)混合物在60℃加热8h。将溶液冷却至室温，将溶液倾入乙酸乙酯-己烷(1∶1，500mL)中。溶液用2.5N盐酸水溶液(2×200mL)、饱和氯化铵水溶液(2×200mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将所得深黄色油状物溶于己烷(100mL)，静置形成精细黄色结晶。真空过滤此悬浮液获得精细黄色结晶6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(19.3g，50％收率)mp 137-138℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.62(s，1H)，7.36-7.48(m，2H)，6.43(d，J＝8.2Hz)，5.36(brs，1H)，5.11(q，1H，J＝7.1Hz)，4.25-4.35(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.0Hz)。ESHRMS m/z 395.9716(M-H，计算值395.9708)。
步骤2.制备6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照实施例12步骤3介绍的类似方法水解酯(步骤1)获得标题甲酸。mp 188-192℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.668(s，1H)，7.46(d，1H，J＝2.2Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，6.52(d，1H，J＝8.4Hz)，5.01(q，1H，J＝7.5Hz)。ESHRMS m/z 367.9401(M，计算值367.9395)。
实施例22 6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸按照实施例21介绍的类似方法制备标题1，2-二氢-3-喹啉甲酸mp185-186℃。1H NMR(CD3OD/300MHz)7.68(s，1H)，7.31(d，1H，J＝2.2Hz)，7.23(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.7Hz)，5.01(q，1H，J＝7.5Hz)。EIHRMS m/z 319.9519(M，计算值319.9534)。C11H7BrF3NO2计算值C，41.02；H，2.19；N，4.35；实测值C，41.27，H，2.23，N，4.26。
实施例23 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸步骤1.制备N，N-二甲基-O-(4-氯-2-甲酰基-5-甲基苯基)硫代氨基甲酸酯将5-氯-4-甲基水杨醛(12.96g，76.0mmol)和三乙胺(11.58g，114.4mmol)的混合物溶于无水DMF(15mL)，用N，N-二甲硫代氨基甲酰氯(11.25g，91.0mmol)处理，在室温下搅拌16h。将反应物用3N HCl(50mL)处理，过滤获得橙色固体。将固体溶于乙酸乙酯，用3N HCl、水、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩获得褐色固体(16.79g)，将其用乙醚/己烷重结晶获得黄褐色固体O-芳基硫代氨基甲酸酯(4.92g，25％)1H NMR(丙酮-d6/300MHz)9.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.19(s，1H)，3.46(s，3H)，3.42(s，3H)，2.43(s，3H)。
步骤2.制备N，N-二甲基-S-(4-氯-2-甲酰基-5-甲基苯基)硫代氨基甲酸酯将O-芳基硫代氨基甲酸酯(步骤1)(4.92g，19.1mmol)溶于N，N-二甲基苯胺(25mL)，浸入并在200℃搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温，倾入3N HCl(200mL)和冰的混合物中。过滤获得褐色半固体，将其溶于乙酸乙酯，用3N HCl、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩获得褐色油状S-芳基硫代氨基甲酸酯(3.80g，77％)，可直接用于下一步骤，无需再提纯。
步骤3.制备6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸乙酯将S-芳基硫代氨基甲酸酯(步骤2)(3.80g，14.7mmol)溶于THF(10mL)和乙醇(10mL)中，用2.5N氢氧化钠(16.5mL，34.2mmol)处理，在室温下搅拌0.9h。反应物用乙醚稀释，用3N HCl、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩获得粗制的褐色油状取代的2-巯基苯甲醛(2.82g)。将此油状物加入DMF(10mL)和4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(3.89g，23.1mmol)。在搅拌下，加入碳酸钾(3.23g，23.4mmol)使得反应物变成深红色。将反应物在室温下搅拌14.5h，用3N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。所得有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩获得黄色固体(6.36g)，将起直接使用无需再提纯。
步骤4.制备6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸将步骤3的酯(2.02g，6.0mmol)溶于THF(10mL)和乙醇(10mL)，用2.5N氢氧化钠(5.5mL，13.8mmol)处理，在室温下搅拌4.8h。真空浓缩反应混合物，用3N HCl酸化获得悬浮液。过滤收集固体，用乙醇-水重结晶获得黄色固体标题化合物(0.20g，11％)mp 240.5-241.7℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)7.99(s，1H)，7.67(s，1H)，7.43(s，1H)，4.99(q，1H，J＝8.5Hz)，2.39(s，3H)。FABLRMS m/z307(M-H)。FABHRMS m/z 306.9831(M-H，计算值306.9807)。C12H8ClF3O2S计算值C，46.69；H，2.61；Cl，11.48。实测值C，46.78；H，2.61；Cl，11.41。
实施例24
6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸按照实施例23介绍的类似方法制备此2H-1-苯并噻喃-3-甲酸mp 217.9-220.3℃。1H NMR(丙酮-d6/300MHz)12.50-11.20(br s，1Hexch.)，8.06(s，1H)，7.75(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，1H，J＝2.2Hz)，5.23(q，1H，J＝8.5)。
治疗示例性说明下列非限制性说明性实施例介绍了各种瘤形成病或癌症疾病以及可以在本发明中使用的治疗方法，而且仅仅为了举例说明本发明。可以在以下非限制性说明中使用的部分COX-2选择性抑制剂(或其前体药物)包括但不限于塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、deracoxib、MK-663、JTE-522，可以用于以下非限制性说明中使用的部分DNA拓扑异构酶I拮抗剂包括例如伊立替康、卢比替康、勒托替康、甲磺酸依沙替康、karenitecan或silatecan。
举例说明1肺癌包括日本、欧洲和美国在内的许多国家中，肺癌患者人数相当多，而且逐年连续增加，居男性和女性癌症死亡原因之首。尽管肺癌的潜在原因很多，但是使用烟草、尤其是吸烟是最重要的原因。另外，例如接触石棉(尤其是吸烟者)或氡等病因性因素为辅助原因。此外，职业性危害因素例如接触铀已经确定为重要因素。最后，遗传因素也已经确定为另一个增加肺癌风险的因素。
肺癌组织学分类为非小细胞肺癌(例如鳞状细胞癌(上皮类)、腺癌、大细胞癌(大细胞间变性)等)和小细胞肺癌(燕麦细胞)。非小细胞肺癌(NSCLC)具有不同生物学特性，对用于小细胞肺癌(SCLC)的化疗药物具有不同反应。因此，化疗方案和放疗法在这两种肺癌之间是不同的。
非小细胞肺癌当局限性非小细胞肺癌肿瘤容易切除(I期和II期)时，手术是一线治疗，而且治愈的机会较高。然而，更晚期的非小细胞肺癌(IIIa期和IIIa期以上)，当肿瘤扩展到气管肺淋巴结以外的组织时，手术不可能完全切除肿瘤。这种情况下，单纯手术治愈患者的机会明显降低。在手术不能完全除去NSCLC肿瘤时，必须使用其它类型的疗法。
目前，放疗是控制不能切除或手术NSCLC的标准疗法。已经观察到放疗与化疗联合使用的疗效更好，但是疗效提高还不理想，需要继续研究联合用药形式的改进方法。
放疗的基本原理是传递到靶部位的高剂量辐射导致肿瘤和正常组织的增殖细胞死亡。辐射剂量方案一般根据辐射吸收剂量(rad)、时间和分割确定，而且必须由肿瘤专家仔细研究确定。患者接受的辐射剂量取决于各种因素，但是两个最重要的因素是肿瘤相对于机体其它重要结构或器官的位置和肿瘤扩散的程度。在一个实施方案中，对NSCLC进行放疗的患者的疗程是一种治疗是每日给予COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂，一种治疗方案是在5-6周内给予患者50-60Gy总剂量，每日1次，给予1.8-2.0Gy分剂量，每周5天。Gy是戈瑞的缩写，表示100rad剂量。
但是，由于NSCLC是一种全身性疾病而放疗是一种局部治疗模式，所以放疗作为单一一线治疗不可能治愈NSCLC，至少对于治疗区域以外的远距离转移的肿瘤无效。因此，应用放疗和本发明的其它治疗模式方案治疗NSCLC具有重要的潜在有益作用。
一般来说，已经将放疗与化疗按时间联合应用，以便提高治疗效果。有各种术语描述给予放疗和COX-2选择性抑制剂、DNA拓扑异构酶I抑制剂和化疗的时间关系，下列实例为一些治疗方案，仅仅用于说明本发明，而不是限制其它组合用药的使用。“序贯”疗法是指时间独立性给予化疗和/或COX-2选择性抑制剂和/或DNA拓扑异构酶I抑制剂和/或放疗，以便可以分别给予化疗和/或COX-2选择性抑制剂和/或DNA拓扑异构酶I抑制剂和/或放疗。“同时”疗法是指在同一天给予化疗和/或COX-2选择性抑制剂和/或DNA拓扑异构酶I抑制剂和/或放疗。最后，“交替疗法”是指如果放疗单独给予，则在不给予化疗和/或COX-2选择性抑制剂和/或DNA拓扑异构酶I抑制剂的治疗日给予放疗。
已经证实若干化疗药物有效治疗NSCLC。在一个实施方案中，可以用于本发明治疗NSCLC的方法、组合用药和组合物中的化疗药物包括依托泊苷、卡铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、表柔比星、多柔比星、紫杉醇、正常有丝分裂活性抑制剂和环磷酰胺。在另一个实施方案中，可以用于本发明有效治疗NSCLC的方法、组合用药和组合物中的化疗药物包括顺铂、异环磷酰胺、丝裂霉素C、表柔比星、长春碱和长春酰胺。
其它用于治疗NSCLC的研究中的药物包括喜树碱，一种拓扑异构酶I抑制剂；新霉酰胺(维诺利宾)，一种微管装配拮抗剂；吉西他滨，一种脱氧胞嘧啶类似物；福替目丁，一种亚硝基脲化合物；依达曲沙，一种抗叶酸剂。
已经证实，与单药治疗相比，使用联合化疗提高NSCLC的整体完全有效率。Haskel CMChest.991325，1991；Bakowski MTCancerTreat Rev 10159，1983；Joss RACancer Treat Rev 11205，1984。
在一个实施方案中，一种治疗NSCLC的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂以及一种或多种下列组合应用的抗肿瘤药1)异环磷酰胺，顺铂，依托泊苷；2)环磷酰胺，多柔比星，顺铂；3)异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷；4)博来霉素，依托泊苷，顺铂；5)异环磷酰胺，丝裂霉素，顺铂；6)顺铂，长春碱；7)顺铂，长春酰胺；8)丝裂霉素C，长春碱，顺铂；9)丝裂霉素C，长春酰胺，顺铂；10)异环磷酰胺，依托泊苷；11)依托泊苷，顺铂；12)异环磷酰胺，丝裂霉素C；13)氟尿嘧啶，顺铂，长春碱；14)卡铂，依托泊苷；或者放疗。
小细胞肺癌世界上报道的所有肺癌病例中约15-20％为小细胞肺癌(SCLC)。Ihde DCCancer 542722，1984。目前，治疗SSCLC引入了多模式治疗，包括化疗、放疗和手术。局限型或弥散型SCLC的反应率对全身性化疗仍然很高，但是原发性肿瘤持续存在和相关淋巴结肿瘤持续存在使得治疗SCLC时需要整合若干治疗方式。
在一个实施方案中，一种治疗肺癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂，以及一种或多种下列抗肿瘤药长春新碱、顺铂、卡铂、环磷酰胺、表柔比星(高剂量)、依托泊苷(VP-16)I.V.、依托泊苷(VP-16)口服、异环磷酰胺、替尼泊苷(VM-26)和多柔比星。其它可用于本发明方法、组合用药和组合物的单药化疗药物包括BCNU(卡氮芥)、长春酰胺、六甲蜜胺、甲氨蝶呤、氮芥和CCNU(环己亚硝脲)。已经证实对SCLC具有作用的研究中的药物包括iroplatin、吉西他滨、氯尼达明、紫杉醇。还没有证实对SCLC的作用的单药化疗药物包括丙脒腙、丝裂霉素C、阿克拉霉素、地吖醌、比生群、阿糖胞苷、黄胆素、mitomxantrone、长春花碱、PCNU和依索比星。
设想的另一种治疗SCLC的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂以及一种或多种组合的抗肿瘤药1)依托泊苷(VP-16)，顺铂；2)环磷酰胺，阿霉素[(多柔比星)，长春新碱，依托泊苷(VP-16)]；3)环磷酰胺，阿霉素(多柔比星)，长春新碱；4)依托泊苷(VP-16)，异环磷酰胺，顺铂；5)依托泊苷(VP-16)，卡铂；6)顺铂，长春新碱(Oncovin)，多柔比星，依托泊苷。
另外，设想了放疗与联合应用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂和/或系统性化疗一起有效提高SCLC患者的反应率。放疗的常规剂量方案范围为40-55Gy，分成15-30次，每周3-7次。照射的组织体积取决于若干因素，一般照射肺门和subcarnial淋巴结以及两侧远端淋巴结直至胸廓上口，原发性肿瘤照射至周边1.5-2.0cm。
举例说明2结肠直肠癌结肠直肠癌的生存期取决于肿瘤的阶段和分级，例如早期腺癌到转移性腺癌。一般来说，结肠直肠癌采取手术切除肿瘤治疗，但是总体存活率只有45-60％。结肠切除性的患病率相当低，一般都同时作吻合术而不仅仅是切除肿瘤和局部组织。然而，高复发风险患者时，在治疗方案中加入化疗，从而提高存活率。
一般认为手术前的肿瘤转移会导致手术治疗失败，需要长达1年化疗来杀死不能切除的残余肿瘤细胞。因为化疗药物伴有严重毒性，所以只有高复发风险患者才在手术后进行化疗。因此，在结肠直肠癌治疗中加入COX-2和DNA拓扑异构酶I抑制剂在治疗结肠直肠癌中会起重要作用，提高诊断为结肠直肠癌的患者的总体存活率。
在一个实施方案中，治疗结肠直肠癌的联合疗法是先手术，然后进行化疗，化疗方案是一种或多种化疗药物与COX-2选择性抑制剂以及DNA拓扑异构酶I抑制剂，1年进行1次化疗。在另一个实施方案中，治疗结肠直肠癌的联合疗法是先进行化疗，化疗方案是COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂，然后手术切除结肠或直肠肿瘤，再后实施化疗，化疗方案是一种或多种化疗药物和COX-2选择性抑制剂以及DNA拓扑异构酶I抑制剂，1年进行1次化疗。在再一实施方案中，治疗结肠癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂。
在另一个实施方案中，治疗结肠癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂以及氟尿嘧啶和左旋咪唑。通常氟尿嘧啶与左旋咪唑是联合应用的两种药物。
在再一实施方案中，治疗结肠癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂以及氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸。通常氟尿嘧啶与甲酰四氢叶酸是联合应用的两种药物。
举例说明3乳腺癌如今，乳腺癌是美国妇女中诊断出最常见癌症。8名美国妇女中有1人可能患乳腺癌。已经研究表明年龄、家族史、饮食和遗传因素为乳腺癌风险因素。乳腺癌是妇女第2大死亡原因。
本领域已知不同化疗药物可用于治疗乳腺癌。用于治疗乳腺癌的细胞毒性剂包括多柔比星、环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、米托蒽醌、紫杉醇和表柔比星。
治疗局部晚期非炎性乳腺癌时，可用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂与手术、放疗和/或化疗联合用于治疗这种乳腺癌。可与本发明联合用药的组合应用的化疗药物、放疗和手术包括但不限于下列组合应用1)多柔比星，长春新碱，根治性乳房切除术；2)多柔比星，长春新碱，放疗；3)环磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，长春新碱，强的松，乳房切除手术；4)环磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，长春新碱，强的松，放疗；5)环磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，结合型雌激素，他莫昔芬，病理性完全反应的放疗；6)环磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，结合型雌激素，他莫昔芬，乳房切除术，病理性部分反应的放疗；7)乳房切除术，放疗，左旋咪唑；8)乳房切除术，放疗；9)乳房切除术，长春新碱，多柔比星，环磷酰胺，左旋咪唑；10)乳房切除术，长春新碱，多柔比星，环磷酰胺；11)乳房切除术，环磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，氟羟甲睾酮，放疗；12)乳房切除术，环磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，氟羟甲睾酮。
治疗局部晚期炎性乳腺癌时，可用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂与手术、放疗或化疗药物联合用于治疗这种乳腺癌。在一个实施方案中，可与本发明组合用药的联合应用的化疗药物、放疗和手术包括但不限于下列组合用药1)环磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，放疗；2)环磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，乳房切除术，放疗；3)5-氟尿嘧啶，多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，强的松，乳房切除术，放疗；4)5-氟尿嘧啶，多柔比星，环磷酰胺，长春新碱，乳房切除术，放疗；5)环磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，长春新碱，放疗；6)环磷酰胺，多柔比星，5-氟尿嘧啶，长春新碱，乳房切除术，放疗；7)多柔比星，长春新碱，甲氨蝶呤，放疗；然后联合应用长春新碱，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶；8)多柔比星，长春新碱，环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，放疗；然后联合应用长春新碱，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶；9)手术；然后联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，强的松，他莫昔芬；再后放疗；接着联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，强的松，他莫昔芬，多柔比星，长春新碱，他莫昔芬；10)手术；然后联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶；再后放疗；接着联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，强的松，他莫昔芬，多柔比星，长春新碱，他莫昔芬；11)手术；然后联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，强的松，他莫昔芬；接着放疗；然后联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，多柔比星，长春新碱，他莫昔芬；12)手术；然后联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶；接着放疗；再后联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，强的松，他莫昔芬，多柔比星，长春新碱；13)手术；然后联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，强的松，他莫昔芬；接着放疗；之后联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，强的松，他莫昔芬，多柔比星，长春新碱，他莫昔芬；14)手术；然后联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶；再后放疗；接着联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，强的松，他莫昔芬，多柔比星，长春新碱；15)手术；然后联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，强的松，他莫昔芬；再后放疗；接着联合应用环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，多柔比星，长春新碱；16)5-氟尿嘧啶，多柔比星，环磷酰胺；然后进行乳房切除术；接着联合应用5-氟尿嘧啶，多柔比星，环磷酰胺；再后放疗。
治疗转移性乳腺癌时，可用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂可与手术、放疗和/或化疗药物联合应用治疗这种乳腺癌。在一个实施方案中，可与本发明的组合用药COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂联合应用的化疗药物包括但不限于下列组合用药1)环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶；2)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；3)环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，长春新碱，强的松；4)阿霉素，长春新碱；5)噻替派，阿霉素，长春新碱；6)丝裂霉素，长春新碱；7)顺铂，依托泊苷。
举例说明4前列腺癌目前，前列腺癌是男性主要癌症，是男性第二大癌症死亡原因。据估计，1993年诊断为前列腺癌的新病例有165,000例以上，而且这一年有超过35,000例男性死于前列腺癌。另外，自1981年以来前列腺癌发病率增加了50％，而且前列腺癌的死亡率持续升高。从前，大多数前列腺癌病人死于其它疾病而不是前列腺癌。如今，随着男性寿命愈来愈长，因此前列腺癌有机会进一步发展，我们看到前列腺癌的患病率不断升高。
目前，前列腺癌治疗仅仅依赖于降低二氢睾丸酮，以便减缓或阻止前列腺癌的生长。除了应用数字式直肠检查和经直肠超声波检查外，前列腺特异性抗原(PSA)浓度也常常用来诊断前列腺癌。
在一个实施方案中，治疗前列腺癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂。
美国专利号4,472,382公开了用抗雄激素和某些LH-RH激动剂作用的肽治疗良性前列腺增生(BPH)。
美国专利号4,596,797公开了作为预防和/或治疗前列腺增生的方法的芳香酶抑制剂。
美国专利号4,760,053介绍了用LHRH激动剂和抗雄激素和/或抗雌激素和/或性甾体类生物合成的至少一种拮抗剂治疗某些癌症。
美国专利号4,775,660公开了用一种联合疗法治疗乳腺癌的方法，所述联合疗法可包括手术或化疗阻止卵巢分泌以及给予抗雄激素和抗雌激素。
美国专利号4,659,695公开了治疗其睾丸激素分泌用手术或化学方法例如应用LHRH激动剂阻断的敏感雄性动物(包括人类)的前列腺癌的方法，该方法包括给予抗雄激素例如氟他胺和性甾体类生物合成的至少一种抑制剂例如氨基格鲁米特和/或酮康唑。
举例说明5膀胱癌膀胱癌主要分为3大类1)浅表性膀胱癌；2)肌肉侵袭型膀胱癌；3)转移型膀胱癌。
目前，经尿道切除术(TUR)或节段性切除术是浅表性膀胱癌(即癌限于粘膜或粘膜下层)的一线疗法。但是，膀胱内疗法是必需的，例如治疗高等级膀胱癌、原位癌、不完全切除、复发和多位点乳头状膀胱癌必需用膀胱内疗法。取决于膀胱癌分期，复发率可高达30-80％。
现在用作膀胱内疗法的治疗方法包括化疗、免疫疗法、卡介苗(BCG)和光动力学疗法。膀胱内疗法的主要目的有两个防止高危险患者复发；治疗不能切除的膀胱癌。应用膀胱内疗法必须与其潜在毒副作用取得平衡。另外，BCG需要未受损害的免疫系统诱导抗肿瘤作用。已知对浅表性膀胱癌具有有限作用的化疗药物包括顺铂、放线菌素D、5-氟尿嘧啶、博莱霉素、环磷酰胺、甲氨蝶呤。
治疗浅表性膀胱癌时，可用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂与手术(TUR)、化疗和/或膀胱内疗法联合应用来治疗膀胱癌。
用于浅表性膀胱癌的疗法是联合应用的瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂与以下药物组合应用噻替派(30-60mg/天)、丝裂霉素C(20-60mg/天)、多柔比星(20-80mg/天)。
在一个实施方案中，可用于本发明方法、组合用药和组合物的膀胱内化疗药物为BCG。根据所用的活的减毒结核杆菌菌株日剂量为60-120mg。
在另一个实施方案中，可用于本发明的光动力学治疗药物为一种光敏剂Photofrin，静脉给药。它结合膀胱肿瘤细胞的低密度脂蛋白受体并通过接触可见光而激活。此外，新霉素YAG激光激活产生大量细胞毒性自由基和单线态氧。
治疗肌肉侵袭型膀胱癌时，可用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂与手术(TUR)、膀胱内化疗、放疗和/或盆底淋巴结清扫性根治性膀胱切除术联合应用来治疗这种膀胱癌。
在一个实施方案中，治疗膀胱癌的放射剂量为5,000-7,000cGy，每次180-200cGy照射肿瘤。另外，以4区域技术对正常膀胱和盆腔器官照射膀胱的总剂量为3,500-4,700cGY。只有当患者不能手术时，才考虑放疗，但是放疗可以用来作术前放疗。
在另一个实施方案中，可与本发明组合用药COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂联合使用的手术和化疗药物是膀胱切除术和5个疗程的顺铂(70-100mg/m2)；多柔比星(50-60mg/m2)；环磷酰胺(500-600mg/m2)。
在一个实施方案中，一种治疗浅表性膀胱癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂。
在另一个实施方案中，治疗浅表性膀胱癌的一种联合疗法是组合应用的瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂与一种或多种下列组合的抗肿瘤药联合应用1)顺铂，多柔比星，环磷酰胺；2)顺铂，5-氟尿嘧啶。可与组合应用的放疗与COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂的组合化疗药物为顺铂、甲氨蝶呤和长春新碱的组合用药。
现在没有对转移型膀胱癌的治愈性疗法。本发明设想了对膀胱癌的有效治疗，与现有的疗法相比，增强对肿瘤的抑制和消退。治疗转移型膀胱癌时，可用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂与手术、放疗和/或化疗药物联合应用来治疗这种膀胱癌。
在一个实施方案中，一种治疗转移型膀胱癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂。在另一个实施方案中，一种治疗转移型膀胱癌的疗法是组合用药的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂与一种或多种下列组合的抗肿瘤药联合应用1)顺铂，甲氨蝶呤；2)多柔比星，长春新碱，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶；3)长春新碱，多柔比星，顺铂，甲氨蝶呤；4)长春新碱，顺铂，甲氨蝶呤；5)环磷酰胺，多柔比星，顺铂；6)5-氟尿嘧啶，顺铂。
举例说明6胰腺癌美国有约2％新诊断的癌症病例为胰腺癌。胰腺癌一般分为两种临床类型1)腺癌(转移型和非转移型)；2)囊状胰腺癌(浆液性囊状腺癌，粘液性囊状腺癌，乳状状囊状腺癌，分泌细胞囊状腺癌，囊状绒膜癌，囊状畸胎瘤，血管瘤性肿瘤)。
在一个实施方案中，一种可用于本发明方法、组合用药和组合物的治疗非转移型腺癌的疗法包括使用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂和手术前胆道减压(表现出阻塞性黄疸的患者)；手术切除术，包括标准切除术、扩大或根治型切除术和远端胰腺切除术(肿瘤体和尾)；辅助性放疗；和/或化疗。
在一个治疗转移型胰腺癌的实施方案中，一种疗法是本发明的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂与持续5-氟尿嘧啶联合应用，然后进行每周一次顺铂治疗。
在另一个实施方案中，一种治疗囊状胰腺癌的联合疗法是使用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂以及切除术。
举例说明7卵巢癌腔上皮癌占卵巢癌的约90％。在一个实施方案中，一种治疗卵巢癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂。
可与COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂联合应用的单药包括但不限于烷化剂、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、紫杉醇、多柔比星、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、丝裂霉素、六甲蜜胺、孕酮、抗雌激素、泼尼莫司汀、二羟白消安、半乳糖醇、干扰素α和干扰素γ。
在另一个实施方案中，用于治疗腔上皮癌的联合疗法是COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂的瘤形成病有效量的组合用药与一种或多种下列组合的抗肿瘤药联合应用1)顺铂，多柔比星，环磷酰胺；2)六甲蜜胺，环磷酰胺，多柔比星，顺铂；3)环磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，顺铂；4)美法仑，六甲蜜胺，环磷酰胺；5)美法仑，多柔比星，环磷酰胺；6)环磷酰胺，顺铂，卡铂；7)环磷酰胺，多柔比星，六甲蜜胺，顺铂；8)环磷酰胺，多柔比星，六甲蜜胺，卡铂；9)环磷酰胺，顺铂；10)六甲蜜胺，多柔比星，卡铂；11)环磷酰胺，六甲蜜胺，多柔比星，顺铂；12)卡铂，环磷酰胺；13)顺铂，环磷酰胺。
生殖细胞卵巢癌占卵巢癌病例的约5％。生殖细胞卵巢癌主要分为两类1)无性细胞瘤和非无性细胞瘤。非无性细胞瘤进一步分为畸胎瘤、内胚层静脉窦肿瘤、胚胎癌、绒毛膜癌(chloricarcinoma)、多胚组织瘤以及混合型细胞肿瘤。
在一个实施方案中，一种治疗生殖细胞癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂。
在另一个实施方案中，一种治疗生殖细胞癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂并与一种或多种下列的抗肿瘤药组合联合应用1)长春新碱，放线菌素D，环磷酰胺；2)博莱霉素，依托泊苷，顺铂；3)长春花碱，博莱霉素，顺铂。
输卵管癌为最不常见类型的卵巢癌，在美国每年大约有400个新病例。浆液性乳头状腺癌大概占所有恶性卵巢管癌的90％。
在一个实施方案中，一种治疗输卵管癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂。
在另一个实施方案中，一种治疗输卵管癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂并与一种或多种以下抗肿瘤药联合应用烷化剂、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、泰素、多柔比星、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、丝裂霉素、六甲蜜胺、孕酮、抗雌激素、泼尼莫司汀、二羟白消安、半乳糖醇、干扰素α和干扰素γ。
在又一个实施方案中，用于治疗输卵管癌的疗法是瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂的组合用药与一种或多种以下抗肿瘤药组合的联合应用1)顺铂，多柔比星，环磷酰胺；2)六甲蜜胺，环磷酰胺，多柔比星，顺铂；3)环磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，顺铂；4)美法仑，六甲蜜胺，环磷酰胺；5)美法仑，多柔比星，环磷酰胺；6)环磷酰胺，顺铂，卡铂；7)环磷酰胺，多柔比星，六甲蜜胺，顺铂；8)环磷酰胺，多柔比星，六甲蜜胺，卡铂；9)环磷酰胺，顺铂；10)六甲蜜胺，多柔比星，卡铂；11)环磷酰胺，六甲蜜胺，多柔比星，顺铂；12)卡铂，环磷酰胺；13)顺铂，环磷酰胺。
举例说明8中枢神经系统癌在美国中枢神经系统癌约占新癌症病例的2％。常见的颅内肿瘤包括神经胶质瘤、脑脊膜瘤(meninigioma)、神经鞘瘤和腺瘤。
在一个实施方案中，一种治疗中枢神经系统癌的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂。
在另一个实施方案中，一种治疗恶性神经胶质瘤的疗法是联合应用瘤形成病有效量的COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂并与一种或多种以下的抗肿瘤药组合联合应用1)放疗，BCNU(卡莫司汀)；2)放疗，甲基CCNU(罗氮芥)；3)放疗，美卓乐(medol)；4)放疗，丙卡巴肼；5)放疗，BCNU，美卓乐；6)超分割放疗，BCNU；7)放疗，米索硝唑，BCNU；8)放疗，链脲霉素；9)放疗，BCNU，丙卡巴肼；10)放疗，BCNU，羟基脲，丙卡巴肼，VM-26；11)放疗，BNCU，5-氟尿嘧啶；12)放疗，甲基CCNU，达卡巴嗪；13)放疗，米索硝唑，BCNU；14)地吖醌；15)放疗，PCNU；16)丙卡巴肼(甲苄肼)，CCNU，长春新碱。放疗剂量为约5,500至约6,000cGY。放射致敏剂包括米索硝唑、动脉注射Budr和静脉注射碘脱氧尿苷(IUdR)。同样预期放射外科学可与COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂联合应用。
举例说明9表22和23提供其它可用于与本发明方法、组合用药以及组合物的联合应用的非限制性实例。在表22和23所列的各种组合中，各个组合与芳香酶抑制剂联合应用。可以使用的非限制性的芳香酶抑制剂实例包括阿那曲唑、阿他美坦、依西美坦、法倔唑、芬罗唑、福美坦、来曲唑、米那美坦、MR-20492、睾内酯、YM-511和伏氯唑。可联合以下实例应用的其它芳香酶抑制剂在以上表3中提供。另外，COX-2选择性抑制剂和芳香酶抑制剂组合的非限制性举例说明在下表24中提供。表22提供用于治疗示例性瘤形成病的COX-2选择性抑制剂与单一抗肿瘤药的非限制性组合示例。表23提供用于治疗示例性瘤形成病的COX-2选择性抑制剂与多种抗肿瘤药的非限制性组合示例。
表22.COX-2抑制剂与一种抗肿瘤药的组合
表23.COX-2抑制剂与多种抗肿瘤药的组合。

举例说明10表24举例说明本发明的部分组合用药，其中所述组合用药包括COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂。
表24.COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂的组合
COX-1和COX-2的体外活性评价本发明COX-2选择性抑制剂具有抑制体外COX-2的作用。以上实施例介绍的化合物的COX-2抑制活性通过以下方法方法检测。本发明其它环加氧酶-2抑制剂的COX-2抑制活性也可通过以下方法检测。
a.制备重组COX杆状病毒重组COX-1和COX-2按照Gierse等介绍的方法制备[J.Biochem，305，479-84(1995)]。采用D.R.O′Reilly等介绍的类似方法(BaculovirusExpression VectorsA Laboratory Manual(1992))，将包含人或鼠COX-1或者人或鼠COX-2的编码区域的2.0kb片断克隆到杆状病毒转移载体pVL1393(Invitrogen)的BamH1位，产生用于COX-1和COX-2的杆状病毒转移载体。用磷酸钙法将4μG杆状病毒转移载体DNA与200ng线性化杆状病毒质体DNA一起转染到SF9昆虫细胞(2X108)，从而分离出重组杆状病毒。参见MD.Summers和G.E.Smith，A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect CellCulture Procedures，Texas Agric.Exp.Station Bull.1555(1987)。通过三次血小板提纯纯化重组病毒，制备病毒的高滴定度(107-108pfu/mL)母液。对于大量制备，用感染复数为0.1的重组杆状病毒母液使SF9昆虫细胞在10升发酵罐(0.5×106/mL)中感染。在72小时后，离心分离细胞，将细胞沉淀用含1％ 3-[(3-乙醇胺丙基)二甲基铵]-1-丙磺酸盐(CHAPS)的Tris/蔗糖(50mM25％，pH8.0)均浆。将均浆以10,000xG离心30min，用于COX活性分析前将所得上清液在-80℃贮存。
b.分析COX-1和COX-2活性COX活性分析表示为形成的PGE2/μg蛋白/时间，用ELISA检测前列腺素释放。包含适当COX酶的CHAPS-增溶的昆虫细胞膜在含肾上腺素、苯酚和血红素的磷酸钾缓冲液(50mM，pH8.0)以及花生酸(10μM)中温育。各化合物用酶预温育10-20分钟，然后加入花生酸。在37℃/室温下10分钟后，转移40μl反应混合物到160μl ELISA缓冲液和25μM消炎痛中以中止花生酸和酶之间的所有反应。形成的PGE2用标准ELISA技术检测(Cayman Chemical)。
c.快速分析COX-1和COX-2活性COX活性分析表示为形成的PGE2/μg蛋白/时间，用ELISA检测前列腺素释放。包含适当COX酶的CHAPS-增溶的昆虫细胞膜在磷酸钾缓冲液(0.05mM磷酸钾，pH7.5，2μM苯酚、1μM血红素和300μM肾上腺素)以及20μl 100μM花生酸(100μM)中温育。各化合物用酶在25℃预温育10分钟，然后加入花生酸。在37℃/室温下2分钟后，转移40μl反应混合物到160μl ELISA缓冲液和25μM消炎痛中以中止花生酸和酶之间的所有反应。形成的PGE2用标准ELISA技术检测(Cayman Chemical)。试验结果见下表25。
表25实施例COX-2*COX-1*IC50μM IC50μM1 0.7 432 ＞0.116.73 ＜0.164.44 ＜0.120.55 ＜0.118.86 ＜0.1 6.77 0.7 ＞5008 ＜0.1 1.69 0.9 1.010 ＜0.1 1.511 ＜0.1 0.7120.6 ＞500130.2 ＞100140.2 9.7153.6 5716 ＜0.194.617 ＜0.1 1.618 ＜0.1 5.619 ＜0.1 1.420 ＜0.1 2.8210.8 ＞100220.4 ＞10023 ＜0.1 36524 ＜0.1 0.2*快速分析法生物学评价用于治疗或预防哺乳动物瘤形成病的COX-2选择性抑制剂与DNA拓扑异构酶I抑制剂的联合疗法可以按照下述测试方法评价。
1.Lewis肺癌模型在小鼠左爪皮下注射(1×106肿瘤细胞悬浮于30％ Matrigel)，在30-60天内每周用phlethysmometer测量肿瘤体积两次。在实验期间每24小时抽血两次，用AUC分析法计算血浆浓度和总暴露度。试验数据表达为平均值+/-SEM。用Student氏和Mann-Whitney测试法并采用InStat软件包评价各平均值间的差异。以160-3200ppm的剂量在饮食中给予塞来考昔阻碍上述肿瘤的生长。塞来考昔的抑制作用为剂量依赖性，与对照肿瘤相比抑制效果为48％-85％。所有小鼠的肺转移分析通过立体显微镜进行转移计数以及连续对肺切片的组织化学分析完成。在160ppm的低剂量时，塞来考昔没有影响肺转移，但是以480-3200ppm的剂量给药时，表面转移减少超过50％。此外，组织病理学分析揭示塞来考昔剂量依赖性减小肺中转移灶的尺寸。
2.HT-29模型在小鼠左爪皮下注射(1×106肿瘤细胞悬浮于30％ Matrigel)，在30-60天内每周用phlethysmometer测量肿瘤体积两次。将人克隆癌细胞(HT-29)移植到裸小鼠产生肿瘤，肿瘤在30-50天达到0.6-2ml。在实验期间每24小时抽血两次，用AUC分析法计算血浆浓度和总暴露度。试验数据表达为平均值+/-SEM。用Student氏和Mann-Whitney测试法并采用InStat软件包评价各平均值间的差异。
A.将DNA拓扑异构酶I抑制剂在第5、7和第9天以50mg/kg的剂量i.p.给予注射了HT-29癌细胞的小鼠，并且在饮食中添加或不添加塞来考昔。两种药物的效能通过测量肿瘤体积确定。
B.在第二种分析中，将DNA拓扑异构酶I抑制剂在第12至15天给予注射了HT-29癌细胞的小鼠。将DNA拓扑异构酶I抑制剂在第12至15天以50mg/kg的剂量i.p.给予注射了HT-29癌细胞的小鼠，并且在饮食中添加或不添加塞来考昔。两种药物的效能通过测量肿瘤体积确定。
C.在第三种分析中，将DNA拓扑异构酶I抑制剂在第14至17天以50mg/kg的剂量i.p.给予注射了HT-29结肠癌细胞的小鼠，并且在饮食中添加或不添塞来考昔(1600ppm)和伐地考昔(160ppm)。两种药物的效能通过测量肿瘤体积确定。
3.NFSA肿瘤模型NFSA肉瘤为非免疫原性前列腺素产生的肿瘤，它在C3Hf/Kam小鼠中自发形成。如果在肿瘤辐照前给予消炎痛该肿瘤呈现放射反应增强。NFSA肿瘤相对抗放射性，并且被炎性单核细胞、主要巨噬细胞(分泌刺激肿瘤细胞增殖)强烈浸润。此外，这种肿瘤产生大量前列腺素类物质，包括前列腺素E2和前列腺素I2。
注射3×105活的NFSA肿瘤细胞，在小鼠右后腿产生孤立肿瘤。当肿瘤直径大约有6mm时，开始用加入饮用水中的COX-2选择性抑制剂(6mg/kg体重)和DNA拓扑异构酶I抑制剂或溶媒(0.05％吐温20和0.95％聚乙二醇)处理，连续处理10天。每3天换一次水瓶。在部分试验中，在上述处理引发肿瘤后，进行肿瘤辐射3-8天。处理终点为肿瘤生长延迟(天数)和TCD50(50％肿瘤控制剂量，定义为经过120天辐射后使得受辐射小鼠局部肿瘤治愈50％的辐射剂量)。为了获得肿瘤生长曲线，每天用游标卡尺在三个相互垂直方向测量肿瘤直径，计算它们的平均值。
当上述肿瘤直径达到8mm时，以30、40或50Gy的γ-射线剂量辐射局部肿瘤一次。用双源137Cs辐照器以6.31Gy/min的剂量速率给予肿瘤辐照。在辐照时，将未麻醉的小鼠固定在夹具上，肿瘤在直径为3cm的辐照环形区域的中心。间隔1-3天后肿瘤开始消退并再生长直到肿瘤直径达到约14mm。
肿瘤生长延迟的时间作为放射剂量(使用或不使用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂处理)的函数作图，确定肿瘤对放射的反应增量。这要求将辐照后肿瘤生长延迟只能表达为绝对生长延迟时间，即辐照处理的肿瘤从直径8mm生长到12mm的天数减去未处理肿瘤达到同样尺寸的天数。同样要求COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂组合加上辐照处理的效果表达为标准化的生长延迟时间。标准化肿瘤生长延迟时间定义为既用COX-2选择性抑制剂又用辐照处理的肿瘤从直径8mm生长到12mm的天数减去只用COX-2选择性抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂处理的肿瘤达到同样尺寸的天数。
本文引用的所有参考文献的内容，包括主要参考文献内引用的参考文献的内容，全部通过引用结合到本文。
虽然本发明根据某些特定实施方案进行了介绍和举例说明，本领域熟练技术人员能够理解在不脱离本发明实质和范畴的情况下可以作出各种变化、修改和替换。例如，对于任何适应症以及对用于如上所述的本发明方法、组合用药和组合物中的活性药物，可以因为所治疗哺乳动物的反应不用，而使用上文所说明的具体剂量以外的有效剂量。同样，观测到的特定药理学反应可能不同，这取决于所选的具体活性化合物或是否使用药学载体以及所使用的制剂类型和给药模式，这种预期的最终变化或差异被认为是与本发明目标和实践是一致的。因此，本发明通过以下的权利要求限定并且这些权利要求在合理的范围内作尽可能宽的解释。
权利要求
1.一种用于治疗、预防其需要哺乳动物瘤形成病或降低其需要哺乳动物患瘤形成病的风险的方法，该方法包括以联合疗法给予所述哺乳动物一定量的DNA拓扑异构酶I抑制剂和一定量的选择性COX-2抑制剂，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂以及选择性COX-2抑制剂的用量一起构成瘤形成病的有效量。
2.权利要求1的方法，其中所述DNA拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康；伊立替康盐酸盐；喜树碱；9-氨基喜树碱；9-硝基喜树碱；9-氯-10-羟基喜树碱；托泊替康；托泊替康盐酸盐；勒托替康；勒托替康二盐酸盐；勒托替康(脂质体)；homosilatecans；6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮；2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(3-羟基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺；5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮；12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氢-2，10-二羟基-6-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-，二盐酸盐；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-。
3.权利要求2的方法，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康、伊立替康盐酸盐、喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氯-10-羟基喜树碱、托泊替康、托泊替康盐酸盐、勒托替康、勒托替康二盐酸盐、勒托替康(旨质体)和homosilatecans。
4.权利要求1的方法，其中选择性COX-2抑制剂选自下式1化合物或其药学上可接受的盐或前体药物 其中A为选自杂环基和碳环基的5-或6-元环取代基，其中A任选被一个或多个选自羟基、烷基、卤基、氧代和烷氧基的基团取代；R1选自环己基、吡啶基和苯基，其中R1任选被一个或多个以下基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤基、烷氧基和烷硫基；R2选自烷基和氨基；R3选自以下基团卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、苯基、卤代烷基、杂环基、环烯基、苯基烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基链烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基；R4选自氢和卤基。
5.权利要求4的方法，其中A选自以下基团噻吩基、噁唑基、呋喃基、呋喃酮、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、环戊烯酮、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基。
6.权利要求5的方法，其中A被一个或多个选自烷基、卤基、氧代、羟基和烷氧基的基团取代。
7.权利要求4的方法，其中R1选自环己基、吡啶基和苯基，其中环己基、吡啶基和苯基任选被一个或多个以下基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷氧基、卤基、烷氧基和烷硫基。
8.权利要求7的方法，其中R1选自吡啶基、环己基和苯基，其中R1任选被一个或多个选自烷基、卤基和烷氧基的基团取代。
9.权利要求4的方法，其中R2选自甲基和氨基。
10.权利要求4的方法，其中R3选自以下基团卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氧代、羟基、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、苯基、卤代烷基、杂环基、环烯基、苯基烷基、杂环基烷基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基链烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基-烷基、羧基-烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基-烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基-烷基、N-苯基-烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基-烷基氨基-烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基。
11.权利要求10的方法，其中R3选自卤基、烷基、氰基、羧基、烷氧基、苯基、卤代烷基和羟基烷基。
12.权利要求4的方法，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物罗非考昔，塞来考昔，伐地考昔，deracoxib，艾托考昔，1 4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2 5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3 2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，4 N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，5 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，6 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，7 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，9 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，10 3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮，11 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，12 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，13 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，14 4-[5-苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，15 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，16 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，17 N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，18 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，19 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，20 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，21 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，22 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，23 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，24 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，25 1-氟-4-[2-[4-(甲磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯，26 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，27 3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，28 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，29 4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，30 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，31 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，32 [1，1′2′，1″-三联苯]-4-磺酰胺，33 4-(甲磺酰基)-1，1′，2]，1″-三联苯，34 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，35 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，36 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，37 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，38 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
13.权利要求12的方法，其中选择性COX-2抑制剂为罗非考昔。
14.权利要求12的方法，其中选择性COX-2抑制剂为塞来考昔。
15.权利要求12的方法，其中选择性COX-2抑制剂为伐地考昔。
16.权利要求12的方法，其中选择性COX-2抑制剂为deracoxib。
17.权利要求12的方法，其中选择性COX-2抑制剂为4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺。
18.权利要求12的方法，其中选择性COX-2抑制剂为艾托考昔。
19.权利要求1的方法，其中选择性COX-2抑制剂选自下式2化合物或其异构体、药学上可接受的盐或前体药物 其中X选自O、S和NRa；Ra为烷基；R选自羧基、烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；R11选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，其中芳基任选被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团取代；R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、卤基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基，其中R5与环D任选构成萘基。
20.权利要求19的方法，其中X选自O和S。
21.权利要求19的方法，其中R选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基。
22.权利要求21的方法，其中R为羧基。
23.权利要求19的方法，其中R11选自低级卤代烷基、低级环烷基和苯基。
24.权利要求23的方法，其中R11为低级卤代烷基。
25.权利要求24的方法，其中R11选自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基。
26.权利要求25的方法，其中R11选自三氟甲基和五氟乙基。
27.权利要求19的方法，其中R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-或6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-或6-元含氮杂环基磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基。
28.权利要求27的方法，其中R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基，N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基。
29.权利要求28的方法，其中R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲磺酰基、苄基羰基和苯基。
30.权利要求19的方法，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸，7 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，13 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸14 6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，15 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，22 2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸，23 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，24 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，25 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，26 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，27 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，28 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，29 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，30 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，31 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，32 6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，33 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，34 6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，35 6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，36 6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，37 6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，38 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，39 8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，40 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，41 6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，42 8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，43 6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，44 6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，45 6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，46 6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，47 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，48 7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，49 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
31.权利要求1的方法，其中选择性COX-2抑制剂选自下式3化合物或其异构体、药学上可接受的盐或前体药物 其中X选自O和S；R6为低级卤代烷基；R7选自氢和卤基；R8选自氢、卤基、低级烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基和5-或6-元含氮杂环基磺酰基；R9选自氢、低级烷基、卤基、低级烷氧基和芳基；R10选自氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基和芳基。
32.权利要求31的方法，其中R6选自三氟甲基和五氟乙基。
33.权利要求31的方法，其中R7选自氢、氯和氟。
34.权利要求31的方法，其中R8选自氢、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲磺酰基和吗啉基磺酰基。
35.权利要求31的方法，其中R9选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基。
36.权利要求31的方法，其中R10选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
37.权利要求31的方法，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，15 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 2，6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，22 6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，23 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸，24 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
38.权利要求37的方法，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
39.权利要求1的方法，其中选择性COX-2抑制剂选自以下结构的化合物及其药学上可接受的盐1 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，2 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，3 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，4 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，5 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，6 N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，7 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，9 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，10 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，11 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，12 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，13 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，14 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，15 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺。
40.权利要求1的方法，其中瘤形成病选自肺、乳腺、皮肤、胃、肠、食管、膀胱、头、颈、脑、子宫颈以及卵巢的瘤形成病。
41.权利要求1的方法，其中瘤形成疾病选自以下的瘤形成病肢端着色性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞状细胞癌、星形细胞瘤、前庭大腺癌、基底细胞癌、气管腺癌、毛细血管癌、类癌瘤、癌症、癌肉瘤、海绵状癌、胆管癌、软骨肉瘤、脉络膜丛乳状瘤、脉络膜丛癌、明细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜癌、上皮样癌、Ewing肉瘤、纤维层、局部结节性增生、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、胰高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛素瘤、上皮内瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、着色斑性恶性黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜癌、间皮癌、转移癌、粘液上皮癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、燕麦细胞癌、间胶质瘤、骨肉瘤、胰腺多肽、乳头型浆液腺癌、松果体细胞肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、分泌生长抑素的肿瘤、鳞癌、鳞状细胞癌、间皮下肿瘤、表面扩散型黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、VIP肿瘤、充分分化型癌和Wilm氏肿瘤。
42.权利要求1的方法，其中选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂配制为一种组合物。
43.权利要求1的方法，其中选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂提供为药盒的独立组分。
44.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物为人。
45.权利要求1的方法，其中选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂以序贯方式给药。
46.权利要求1的方法，其中选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂以基本上同时的方式给药。
47.一种药用组合物，该组合物包含DNA拓扑异构酶I抑制剂和COX-2抑制剂，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂和选择性COX-2抑制剂一起构成瘤形成病有效量。
48.权利要求47的药用组合物，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康；伊立替康盐酸盐；喜树碱；9-氨基喜树碱；9-硝基喜树碱；9-氯-10-羟基喜树碱；托泊替康；托泊替康盐酸盐；勒托替康；勒托替康二盐酸盐；勒托替康(脂质体)；homosilatecans；6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮；2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(3-羟基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺；5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮；12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氢-2，10-二羟基-6-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-，二盐酸盐；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-。
49.权利要求48的药用组合物，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康、伊立替康盐酸盐、喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氯-10-羟基喜树碱、托泊替康、托泊替康盐酸盐、勒托替康、勒托替康二盐酸盐、勒托替康(脂质体)和homosilatecans。
50.权利要求47的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂选自下式1化合物或其药学上可接受的盐或前体药物 其中A为选自杂环基和碳环基的5-或6-元环取代基，其中A任选被一个或多个选自羟基、烷基、卤基、氧代和烷氧基的基团取代；R1选自环己基、吡啶基和苯基，其中R1任选被一个或多个以下基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤基、烷氧基和烷硫基；R2选自烷基和氨基；R3选自以下基团卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、苯基、卤代烷基、杂环基、环烯基、苯基烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基链烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基；R4选自氢和卤基。
51.权利要求的药用组合物，其中A选自以下基团噻吩基、噁唑基、呋喃基、呋喃酮、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、环戊烯酮、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基。
52.权利要求51的药用组合物，其中A被一个或多个选自烷基、卤基、氧代、羟基和烷氧基的基团取代。
53.权利要求50的药用组合物，其中R1选自环己基、吡啶基和苯基，其中环己基、吡啶基和苯基任选被一个或多个以下基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷氧基、卤基、烷氧基和烷硫基。
54.权利要求53的药用组合物，其中R1选自吡啶基、环己基和苯基，其中R1任选被一个或多个选自烷基、卤基和烷氧基的基团取代。
55.权利要求50的药用组合物，其中R2选自甲基和氨基。
56.权利要求50的药用组合物，其中R3选自卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氧代、羟基、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、苯基、卤代烷基、杂环基、环烯基、苯基烷基、杂环基烷基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基链烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基-烷基、羧基-烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基-烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基-烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基-烷基氨基-烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基。
57.权利要求56的药用组合物，其中R3选自卤基、烷基、氰基、羧基、烷氧基、苯基、卤代烷基和羟基烷基。
58.权利要求50的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物罗非考昔，塞来考昔，伐地考昔，deracoxib，艾托考昔，1 4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2 5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3 2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，4 N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，5 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，6 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，7 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，9 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，10 3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮，11 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，12 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，13 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，14 4-[5-苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，15 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，16 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，17 N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，18 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，19 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，20 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，21 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，22 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，23 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，24 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，25 1-氟-4-[2-[4-(甲磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯，26 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，27 3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，28 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，29 4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，30 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，31 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，32 [1，1′2′，1″-三联苯]-4-磺酰胺，33 4-(甲磺酰基)-1，1′，2]，1″-三联苯，34 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，35 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，36 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，37 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，38 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
59.权利要求58的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂为罗非考昔。
60.权利要求58的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂为塞来考昔。
61.权利要求58的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂为伐地考昔。
62.权利要求58的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂为deracoxib。
63.权利要求58的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂为4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺。
64.权利要求58的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂为艾托考昔。
65.权利要求50的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂选自下式2化合物或其异构体、药学上可接受的盐或前体药物 其中X选自O、S和NRa；Ra为烷基；R选自羧基、烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；R11选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，其中芳基任选被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团取代；R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、卤基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基，其中R5与环D任选构成萘基。
66.权利要求65的药用组合物，其中X选自O和S。
67.权利要求65的药用组合物，其中R选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基。
68.权利要求67的药用组合物，其中R为羧基。
69.权利要求65的药用组合物，其中R11选自低级卤代烷基、低级环烷基和苯基。
70.权利要求69的药用组合物，其中R11为低级卤代烷基。
71.权利要求70的方法，其中R11选自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基。
72.权利要求71的药用组合物，其中R11选自三氟甲基和五氟乙基。
73.权利要求65的药用组合物，其中R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-或6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-或6-元含氮杂环基磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基。
74.权利要求73的药用组合物，其中R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基。
75.权利要求74的药用组合物，其中R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲磺酰基、苄基羰基和苯基。
76.权利要求65的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸，7 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，13 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸14 6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，15 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，22 2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸，23 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，24 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，25 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，26 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，27 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，28 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，29 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，30 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，31 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，32 6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，33 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，34 6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，35 6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，36 6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，37 6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，38 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，39 8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，40 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，41 6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，42 8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，43 6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，44 6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，45 6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，46 6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，47 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，48 7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，49 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
77.权利要求47的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂选自下式3化合物或其异构体、药学上可接受的盐或前体药物 其中X选自O和S；R6为低级卤代烷基；R7选自氢和卤基；R8选自氢、卤基、低级烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基和5-或6-元含氮杂环基磺酰基；R9选自氢、低级烷基、卤基、低级烷氧基和芳基；R10选自氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基和芳基。
78.权利要求77的药用组合物，其中R6选自三氟甲基和五氟乙基。
79.权利要求77的药用组合物，其中R7选自氢、氯和氟。
80.权利要求77的药用组合物，其中R8选自氢、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲磺酰基和吗啉基磺酰基。
81.权利要求77的药用组合物，其中R9选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基。
82.权利要求77的药用组合物，其中R10选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
83.权利要求77的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，15 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 2，6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，22 6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，23 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸，24 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
84.权利要求83的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
85.权利要求47的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂选自以下结构的化合物及其药学上可接受的盐1 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，2 6-[[5-(4-氯苯并y1)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，3 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，4 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，5 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，6 N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，7 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，9 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，10 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，11 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，12 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，13 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，14 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，15 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺。
86.权利要求47的药用组合物，其中瘤形成疾病选自肺、乳腺、皮肤、胃、肠、食管、膀胱、头、颈、脑、子宫颈以及卵巢的瘤形成病。
87.权利要求47的药用组合物，其中瘤形成疾病选自以下的瘤形成病肢端着色性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞状细胞癌、星形细胞瘤、前庭大腺癌、基底细胞癌、气管腺癌、毛细血管癌、类癌瘤、癌症、癌肉瘤、海绵状癌、胆管癌、软骨肉瘤、脉络膜丛乳状瘤、脉络膜丛癌、明细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜癌、上皮样癌、Ewing肉瘤、纤维层、局部结节性增生、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、胰高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛素瘤、上皮内瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、着色斑性恶性黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜癌、间皮癌、转移癌、粘液上皮癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、燕麦细胞癌、间胶质瘤、骨肉瘤、胰腺多肽、乳头型浆液腺癌、松果体细胞肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、分泌生长抑素的肿瘤、鳞癌、鳞状细胞癌、间皮下肿瘤、表面扩散型黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、VIP肿瘤、充分分化型癌和Wilm氏肿瘤。
88.权利要求47的药用组合物，其中所述组合物提供为药盒的独立组分。
89.权利要求47的药用组合物，其中组合物通过口服、直肠、局部、含服或胃肠外给药。
90.权利要求47的药用组合物，其中组合物为片剂、胶囊剂、扁囊剂、锭剂、可分发的散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、乳剂或液体。
91.权利要求47的药用组合物，其中选择性COX-2抑制剂用量为约0.1mg至约10,000mg。
92.权利要求47的药用组合物，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂用量为约0.001mg至约10,000mg。
93.组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗、预防其需要哺乳动物瘤形成病或降低其需要哺乳动物患瘤形成病的风险，所述组合物包含一定量DNA拓扑异构酶I抑制剂和一定量COX-2抑制剂，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂与选择性COX-2抑制剂的用量一起构成瘤形成病的有效量。
94.权利要求93的用途，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康；伊立替康盐酸盐；喜树碱；9-氨基喜树碱；9-硝基喜树碱；9-氯-10-羟基喜树碱；托泊替康；托泊替康盐酸盐；勒托替康；勒托替康二盐酸盐；勒托替康(脂质体)；homosilatecans；6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮；2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(3-羟基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺；5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮；12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氢-2，10-二羟基-6-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-，二盐酸盐；4-吖啶甲酰胺，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-。
95.权利要求93的用途，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康、伊立替康盐酸盐、喜树碱、9-氨基喜树碱、9-硝基喜树碱、9-氯-10-羟基喜树碱、托泊替康、托泊替康盐酸盐、勒托替康、勒托替康二盐酸盐、勒托替康(脂质体)和homosilatecans。
96.权利要求93的用途，其中选择性COX-2抑制剂选自下式1化合物或其药学上可接受的盐或前体药物 其中A为选自杂环基和碳环基的5-或6-元环取代基，其中A任选被一个或多个选自羟基、烷基、卤基、氧代和烷氧基的基团取代；R1选自环己基、吡啶基和苯基，其中R1任选被一个或多个以下基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、卤基、烷氧基和烷硫基；R2选自烷基和氨基；R3选自以下基团卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、苯基、卤代烷基、杂环基、环烯基、苯基烷基、杂环烷基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基链烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基；R4选自氢和卤基。
97.权利要求96的用途，其中A选自噻吩基、噁唑基、呋喃基、呋喃酮、吡咯基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、茚基、苯并噻吩基、异噁唑基、吡唑基、环戊烯基、环戊二烯基、苯并吲唑基、环戊烯酮、苯并吡喃并吡唑基、苯基和吡啶基。
98.权利要求97的用途，其中A被一个或多个选自烷基、卤基、氧代、羟基和烷氧基的基团取代。
99.权利要求96的用途，其中R1选自环己基、吡啶基和苯基，其中环己基、吡啶基和苯基任选被一个或多个以下基团取代烷基、卤代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、苯基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亚磺酰基、烷氧基、卤基、烷氧基和烷硫基。
100.权利要求99的用途，其中R1选自吡啶基、环己基和苯基，其中R1任选被一个或多个选自烷基、卤基和烷氧基的基团取代。
101.权利要求96的用途，其中R2选自甲基和氨基。
102.权利要求96的用途，其中R3选自以下基团卤基、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氧代、羟基、氰基、羧基、氰基烷基、杂环基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、环烷基、苯基、卤代烷基、杂环基、环烯基、苯基烷基、杂环基烷基、烷硫基烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、苯基羰基、苯基烷基羰基、苯基链烯基、烷氧基烷基、苯硫基烷基、苯氧基烷基、烷氧基苯基烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-苯基氨基羰基、N-烷基-N-苯基氨基羰基、烷基氨基羰基-烷基、羧基-烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基-烷基、烷基氨基烷基、N-苯基氨基-烷基、N-苯基烷基氨基烷基、N-烷基-N-苯基-烷基氨基-烷基、N-烷基-N-苯基氨基烷基、苯氧基、苯基烷氧基、苯硫基、苯基烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、N-苯基氨基磺酰基、苯基磺酰基和N-烷基-N-苯基氨基磺酰基。
103.权利要求102的用途，其中R3选自卤基、烷基、氰基、羧基、烷氧基、苯基、卤代烷基和羟基烷基。
104.权利要求96的用途，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物罗非考昔，塞来考昔，伐地考昔，deracoxib，艾托考昔，1 4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2 5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3 2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，4 N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺，5 4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，6 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，7 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，9 4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，10 3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮，11 4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，12 3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，13 5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，14 4-[5-苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，15 4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，16 4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，17 N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，18 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，19 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，20 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，21 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，22 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，23 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，24 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，25 1-氟-4-[2-[4-(甲磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯，26 4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，27 3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，28 4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，29 4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，30 4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，31 4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，32 [1，1′2′，1″-三联苯]-4-磺酰胺，33 4-(甲磺酰基)-1，1′，2]，1″-三联苯，34 4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，35 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，36 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，37 6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，38 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺。
105.权利要求104的用途，其中选择性COX-2抑制剂为罗非考昔。
106.权利要求104的用途，其中选择性COX-2抑制剂为塞来考昔。
107.权利要求104的用途，其中选择性COX-2抑制剂为伐地考昔。
108.权利要求104的用途，其中选择性COX-2抑制剂为deracoxib。
109.权利要求104的用途，其中选择性COX-2抑制剂为4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺。
110.权利要求104的用途，其中选择性COX-2抑制剂为艾托考昔。
111.权利要求93的用途，其中选择性COX-2抑制剂选自下式2化合物或其异构体、药学上可接受的盐或前体药物 其中X选自O、S和NRa；Ra为烷基；R选自羧基、烷基、芳烷基、氨基羰基、烷基磺酰基氨基羰基和烷氧基羰基；R11选自卤代烷基、烷基、芳烷基、环烷基和芳基，其中芳基任选被一个或多个选自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基团取代；R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、卤基、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺酰基、杂芳烷基氨基磺酰基、杂环基磺酰基、烷基磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基，其中R5与环D任选构成萘基。
112.权利要求111的用途，其中X选自O和S。
113.权利要求111的用途，其中R选自羧基、低级烷基、低级芳烷基和低级烷氧基羰基。
114.权利要求113的用途，其中R为羧基。
115.权利要求111的用途，其中R11选自低级卤代烷基、低级环烷基和苯基。
116.权利要求115的用途，其中R11为低级卤代烷基。
117.权利要求115的方法，其中R11选自氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基和三氟甲基。
118.权利要求117的用途，其中R11选自三氟甲基和五氟乙基。
119.权利要求111的用途，其中R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、5-或6-元杂芳基烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、5-或6-元含氮杂环基磺酰基、低级烷基磺酰基、任选取代的苯基、低级芳烷基羰基和低级烷基羰基。
120.权利要求119的用途，其中R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-(2-甲基丙基)氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲磺酰基、苄基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基和苯基。
121.权利要求120的用途，其中R5为一个或多个独立选自以下的基团氢、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯基甲基氨基磺酰基、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基氨基磺酰基、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-吗啉基磺酰基、甲磺酰基、苄基羰基和苯基。
122.权利要求111的用途，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸，7 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，13 7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸14 6，8-双(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，15 7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，22 2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸，23 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，24 8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，25 8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，26 6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，27 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，28 8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，29 8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，30 6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，31 6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，32 6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，33 6-[(二甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，34 6-[(甲基氨基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，35 6-[(4-吗啉基)磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，36 6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，37 6-[(2-甲基丙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，38 6-甲磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，39 8-氯-6-[[(苯基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，40 6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，41 6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，42 8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，43 6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，44 6-苄基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，45 6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，46 6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，47 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，48 7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，49 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
123.权利要求93的用途，其中选择性COX-2抑制剂选自下式3化合物或其异构体、药学上可接受的盐或前体药物 其中X选自O和S；R6为低级卤代烷基；R7选自氢和卤基；R8选自氢、卤基、低级烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基、低级芳烷基羰基、低级二烷基氨基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级芳烷基氨基磺酰基、低级杂芳烷基氨基磺酰基和5-或6-元含氮杂环基磺酰基；R9选自氢、低级烷基、卤基、低级烷氧基和芳基；R10选自氢、卤基、低级烷基、低级烷氧基和芳基。
124.权利要求123的用途，其中R6选自三氟甲基和五氟乙基。
125.权利要求123的用途，其中R7选自氢、氯和氟。
126.权利要求123的用途，其中R8选自氢、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、苄基羰基、二甲基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、苄基氨基磺酰基、苯基乙基氨基磺酰基、甲基丙基氨基磺酰基、甲磺酰基和吗啉基磺酰基。
127.权利要求123的用途，其中R9选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基和苯基。
128.权利要求123的用途，其中R10选自氢、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基和苯基。
129.权利要求123的用途，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，15 7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，16 6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，17 5，6-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，18 2，6-双(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，19 5，6，7-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，20 6，7，8-三氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，21 6-碘-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，22 6-溴-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，23 6-氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸，24 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
130.权利要求129的用途，其中选择性COX-2抑制剂选自以下化合物1 6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，2 (S)-6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，3 6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，4 (S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，5 6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，6 (S)-6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，7 6-甲酰基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，8 6-(二氟甲基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，9 6，8-二氯-7-甲基-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，10 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，11 (S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸，12 6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，13 (S)-6-氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸，14 6，8-二氯-1，2-二氢-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸。
131.权利要求93的用途，其中选择性COX-2抑制剂选自以下结构的化合物及其药学上可接受的盐1 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，2 6-[[5-(4-氯苯并y1)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，3 N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，4 3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，5 N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫代]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，6 N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，7 N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，8 3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，9 3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，10 3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，11 5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，12 N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫代]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，13 3-[(2，4-二氯苯基)硫代]-4[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺，14 N-(2，3-二氢-1，1-二氧化-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，15 N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺。
132.权利要求93的用途，其中瘤形成疾病选自肺、乳腺、皮肤、胃、肠、食管、膀胱、头、颈、脑、子宫颈以及卵巢的瘤形成病。
133.权利要求93的用途，其中瘤形成疾病选自以下的瘤形成病肢端着色性黑素瘤、光化性角化病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞状细胞癌、星形细胞瘤、前庭大腺癌、基底细胞癌、气管腺癌、毛细血管癌、类癌瘤、癌症、癌肉瘤、海绵状癌、胆管癌、软骨肉瘤、脉络膜丛乳状瘤、脉络膜丛癌、明细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜癌、上皮样癌、Ewing肉瘤、纤维层、局部结节性增生、胃泌素瘤、生殖细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、胰高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛素瘤、上皮内瘤形成、上皮间鳞状细胞瘤形成、侵袭性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、着色斑性恶性黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜癌、间皮癌、转移癌、粘液上皮癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节性黑素瘤、燕麦细胞癌、间胶质瘤、骨肉瘤、胰腺多肽、乳头型浆液腺癌、松果体细胞肿瘤、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、分泌生长抑素的肿瘤、鳞癌、鳞状细胞癌、间皮下肿瘤、表面扩散型黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、VIP肿瘤、充分分化型癌和Wilm氏肿瘤。
134.权利要求93的方法，其中选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂配制为单一的组合物。
135.权利要求93的用途，其中选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂提供为药盒的独立组分。
136.权利要求93的用途，其中所述哺乳动物为人。
137.权利要求93的用途，其中选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂以序贯方式给药。
138.权利要求93的用途，其中选择性COX-2抑制剂和DNA拓扑异构酶I抑制剂以基本上同时的方式给药。
139.一种药盒，该药盒中包含DNA拓扑异构酶I抑制剂和选择性COX-2抑制剂，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂和选择性COX-2抑制剂一起构成瘤形成病有效量。
140.一种用于预防或治疗需要这样预防或治疗的患者的DNA拓扑异构酶I抑制剂相关性腹泻，该方法包括给予所述腹泻患者预防或治疗有效量的COX-2抑制剂源，由此预防或治疗DNA拓扑异构酶I抑制剂相关性腹泻。
141.权利要求140的方法，其中COX-2抑制剂源为COX-2选择性抑制剂源。
142.权利要求141的方法，其中COX-2选择性抑制剂源为COX-2选择性抑制剂。
143.权利要求142的方法，其中COX-2选择性抑制剂选自塞来考昔、伐地考昔、deracoxib、罗非考昔、艾托考昔、美洛昔康和ABT-963。
144.权利要求142的方法，其中COX-2选择性抑制剂为塞来考昔。
145.权利要求142的方法，其中COX-2选择性抑制剂为伐地考昔。
146.权利要求142的方法，其中COX-2选择性抑制剂为deracoxib。
147.权利要求142的方法，其中COX-2选择性抑制剂为罗非考昔。
148.权利要求142的方法，其中COX-2选择性抑制剂为艾托考昔。
149.权利要求142的方法，其中COX-2选择性抑制剂为美洛昔康。
150.权利要求142的方法，其中COX-2选择性抑制剂为ABT-963。
151.权利要求142的方法，其中COX-2选择性抑制剂为色烯COX-2选择性抑制剂。
152.权利要求141的方法，其中COX-2选择性抑制剂为COX-2选择性抑制剂的前体药物。
153.权利要求152的方法，其中COX-2抑制剂的前体药物为帕瑞考昔。
154.权利要求140的方法，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂为选自以下DNA拓扑异构酶I抑制剂或其盐伊立替康；伊立替康盐酸盐；喜树碱；9-氨基喜树碱；9-硝基喜树碱；9-氯-10-羟基喜树碱；托泊替康；勒托替康；homosilatecan；6，8-二溴-2-甲基-3-[2-(D-吡喃木糖基氨基)苯基]-4(3H)-喹唑啉酮；2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(苯基甲基)-(2E)-2-丙烯酰胺；2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-(3-羟基苯基丙基)-(E)-2-丙烯酰胺；12-β-D-吡喃萄萄糖基-12，13-二氢-2，10-二羟基-6-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吖啶甲酰胺二盐酸盐；N-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-吖啶甲酰胺。
155.权利要求154的方法，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康、卢比替康、勒托替康、甲磺酸依沙替康、karenitecan和silatecan；或它们的盐。
156.权利要求155的方法，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂为伊立替康或其盐。
157.权利要求156的方法，其中COX-2抑制剂源为COX-2选择性抑制剂源。
158.权利要求157的方法，其中COX-2抑制剂源选自塞来考昔、伐地考昔、deracoxib、罗非考昔、艾托考昔、美洛昔康和ABT-963。
159.权利要求158的方法，其中COX-2抑制剂源为塞来考昔。
160.权利要求158的方法，其中COX-2抑制剂源为伐地考昔。
161.权利要求158的方法，其中COX-2抑制剂源为deracoxib。
162.权利要求158的方法，其中COX-2抑制剂源为罗非考昔。
163.权利要求158的方法，其中COX-2抑制剂源为艾托考昔。
164.权利要求158的方法，其中COX-2抑制剂源为美洛昔康。
165.权利要求158的方法，其中COX-2抑制剂源为ABT-963。
166.权利要求157的方法，其中COX-2选择性抑制剂源为色烯COX-2选择性抑制剂。
167.权利要求157的方法，其中COX-2选择性抑制剂源为COX-2选择性抑制剂的前体药物。
168.权利要求167的方法，其中COX-2选择性抑制剂的前体药物为帕瑞考昔。
169.权利要求155的方法，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂为卢比替康或其盐。
170.权利要求155的方法，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂为勒托替康或其盐。
171.权利要求155的方法，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂为甲磺酸依沙替康。
172.权利要求155的方法，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂为karenitecan或其盐。
173.权利要求155的方法，其中DNA拓扑异构酶I抑制剂为silatecan或其盐。
174.权利要求141的方法，其中COX-2选择性抑制剂源通过口服给予患者。
175.权利要求141的方法，其中COX-2选择性抑制剂源通过胃肠外给予患者。
176.权利要求175的方法，其中COX-2选择性抑制剂源通过静脉内给予患者。
177.权利要求141的方法，其中COX-2选择性抑制剂源通过透皮给予患者。
178.权利要求141的方法，其中COX-2选择性抑制剂源通过直肠给予患者。
179.权利要求141的方法，其中COX-2选择性抑制剂源在用DNA拓扑异构酶I抑制剂治疗患者之前给予患者。
180.权利要求141的方法，其中COX-2选择性抑制剂源在用DNA拓扑异构酶抑制剂治疗患者的同时给予患者。
181.权利要求141的方法，其中COX-2选择性抑制剂源在用DNA拓扑异构酶抑制剂治疗患者之后给予患者。
全文摘要
本发明提供DNA拓扑异构酶I抑制剂和选择性COX－2抑制剂的组合用药，用于预防、治疗哺乳动物瘤形成病和/或降低哺乳动物瘤形成病的发病风险。
文档编号A61K31/5685GK1520324SQ02812631
公开日2004年8月11日 申请日期2002年4月25日 优先权日2001年4月25日
发明者J·P·麦凯恩, G·B·戈顿, J·J·昆宁哈姆, S·T·加特利, A·T·科基, J·L·马斯费雷尔, J P 麦凯恩, 加特利, 戈顿, 昆宁哈姆, 科基, 马斯费雷尔 申请人:法马西亚公司