用于改善肺功能和用于预防和/或治疗辐射诱发的肺并发症的材料和方法
【专利说明】用于改善肺功能和用于预防和/或治疗辐射诱发的肺并发 症的材料和方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2013年3月11日提交的申请号为61/775, 754的美国临时申请的 权益，其全部内容以引用的方式纳入本文。
【背景技术】
[0003] 常见的恶性肿瘤的疗法，放射治疗，可严重损害对辐射敏感性非常高的器官一一 肺。辐射可引起广泛的肺病，包括急性肺泡炎/肺炎、晚期慢性肺纤维化和各种呼吸功能障 碍如呼吸困难和肺水肿。
[0004] 在辐射诱发的肺损伤急性期，炎症为主要病理和生理特征。肺组织的初始损伤导 致如巨噬细胞和嗜中性粒细胞等炎性细胞的浸润；单核细胞的病灶聚集；炎性细胞因子如 转化生长因子0 (TGF-P )、白介素1 a (IL-1 a )和肿瘤坏死因子（TNFa )等水平升高以及 肺功能的下降。
[0005] 辐射也诱发晚期肺纤维化一一一种潜伏期纤维增生疾病，其特征为在肺上和肺 内，通常在损伤或感染部位，由纤维状、结缔性基质大分子（例如胶原蛋白、纤连蛋白和蛋 白聚糖）逐渐地、不可逆地替代正常的薄壁细胞。由成纤维细胞的激活和增殖导致的纤维 组织的过量形成破坏了正常的肺结构和功能。例如，纤维组织的积累使肺泡壁增厚，减小空 气空间，并导致上皮损伤或甚至肺泡萎陷。
[0006] 患有肺病（例如肺炎和肺纤维化）的患者遭受不同程度的运动性呼吸困难，在后 期为端坐呼吸、发绀和呼吸衰竭。目前，尚未出现治疗辐射诱发的肺纤维化的方法。辐射诱 发的肺纤维化的平均存活时间约为2到3年。
[0007] 辐射诱发的肺病不仅对患者生活质量造成破坏性影响，而且有时甚至比原发肿瘤 或癌症更具生命威胁性。因此，辐射诱发的肺病如肺纤维化的风险已成为主要的剂量限制 性因素，且有时甚至妨碍放射治疗的使用。
[0008] 急需能用于预防和治疗辐射诱发的肺损伤和并发症的治疗制剂。通过下面的公开 内容将清楚地知道，本发明具有的上述和其他益处。
[0009] 发明简述
[0010] 本发明提供了用于改善肺功能的材料和方法。在一实施方案中，本发明用于预防 和/或治疗辐射诱发的肺损伤和肺并发症，包括辐射诱发的肺泡炎、肺炎和肺纤维化。
[0011] 在一实施方案中，本发明的组合物被配制为口服给药。在另一实施方案中，组合物 被配制为经肺给药。
[0012] 在优选的实施方案中，本发明提供了用于改善肺功能和/或用于预防和/或治疗 辐射诱发的肺损伤和肺并发症的方法，其中该方法包括将有效量的组合物给药到需要这些 治疗的患者或受试者，该组合物包括基本上由或由L-赖氨酸、L-甘氨酸、L-苏氨酸，L-缬 氨酸，L-酪氨酸，L-天冬氨酸，L-异亮氨酸和L-丝氨酸组成；选自Na +、Ca2+、Mg2+、HC03和 Cl的一种或多种电解质；和任选的治疗上可接受的载体、缓冲剂和调味剂。
[0013] 在一实施方案中，治疗组合物的总渗透压大约为从165m0sm到300m0sm，或其间的 任何值。在一实施方案中，组合物的pH大约为从2. 0到8. 6,或其间的任何值。
[0014] 在一实施方案中，本发明可用于预防和/或治疗辐射诱发的肺并发症。在一具体 的实施方案中，本发明可用于预防和/或治疗电离辐射诱发的肺并发症。在某些实施方案 中，本发明可用于预防和/或治疗辐射诱发的肺并发症，其包括但不限制于肺泡炎、肺炎和 肺纤维化。
[0015] 在某些实施方案中，本发明可用于治疗肺部疾病，其包括支气管哮喘、肺炎、支气 管扩张、间质性肺疾病、急性和/或慢性肺炎、慢性阻塞性肺病（C0PD)、哮喘、矽肺和肺损 伤。
【附图说明】
[0016] 图1A到G显示了肺功能测试的结果。简言之，小鼠接受剂量为8Gy的辐射。照射 二十四小时后，用本发明的治疗组合物对小鼠进行为期14天的治疗。照射后六个月，根据 本发明处理的小鼠与对照相比，功能得到改善。数据表明该治疗组合物改善了肺功能，且可 用于治疗辐射诱发的长期肺并发症。
[0017] 发明详述
[0018] 本发明提供了用于改善肺功能的治疗组合物和方法。在一实施方案中，本发明用 于预防和/或治疗辐射诱发的肺损伤和肺并发症，包括辐射诱发的肺泡炎、肺炎和肺纤维 化。
[0019] 在一实施方案中，组合物被配制为口服给药。在另一实施方案中，组合物被配制为 经肺给药。
[0020] 在优选的实施方案中，本发明提供了用于改善肺功能和/或用于预防和/或治疗 辐射诱发的肺损伤和肺并发症的方法，其中该方法包括将有效量的组合物给药到需要这些 治疗的患者或受试者，该组合物包括基本上由或由L-赖氨酸、L-甘氨酸、L-苏氨酸，L-缬 氨酸，L-酪氨酸，L-天冬氨酸，L-异亮氨酸和L-丝氨酸组成；选自Na +、Ca2+、Mg2+、HC03和 Cl的一种或多种电解质；和任选的治疗上可接受的载体、缓冲剂和调味剂。
[0021] 该组合物可在肺损伤之前、期间和/或之后给药到患者或受试者，且可以每天一 次或多次给药。
[0022] 有利地，在一实施方案中，本发明的组合物可用于预防或治疗辐射诱发的长期肺 并发症。在一实施方案中，用本发明的组合物从照射起24小时开始对接受剂量为8Gy辐射 的小鼠进行为期14天的治疗。照射后六个月，进行肺功能测试、电生理、放射学和组织病理 学检查。与对照相比，用本发明组合物处理的小鼠表现出改善的肺功能、电生理、放射学和 组织病理学特征。
[0023] 用于改善肺功能的治疗组合物
[0024] 在一实施方案中，本发明提供了用于改善肺功能的治疗组合物，其中该组合物包 括、基本上由或由一种或多种游离氨基酸组成，其选自赖氨酸、甘氨酸、苏氨酸、缬氨酸、酪 氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、色氨酸、天冬酰胺和丝氨酸；和任选的治疗上可接受的载体、电 解质、缓冲剂和调味剂。
[0025] 在一实施方案中，本发明提供了改善肺功能的治疗组合物，其中该组合物包括、基 本上由或由赖氨酸、甘氨酸、苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、色氨酸和丝氨酸 组成；和任选的治疗上可接受的载体、电解质、缓冲剂和调味剂。
[0026] 在另一实施方案中，本发明提供了改善肺功能的治疗组合物，其中该组合物包括、 基本上由或由赖氨酸、甘氨酸、苏氨酸、缬氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸和丝氨酸组成； 和任选的治疗上可接受的载体、电解质、缓冲剂和调味剂。
[0027] 在一实施方案中，本发明提供了改善肺功能的治疗组合物，其中该组合物包括、基 本上由或由选自L-赖氨酸、L-甘氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-天冬氨酸、L-异 亮氨酸、L-色氨酸、L-天冬酰胺和L-丝氨酸的一种或多种游离氨基酸组成；和任选的治疗 上可接受的载体、电解质、维他命、缓冲剂和调味剂。
[0028] 在一实施方案中，本发明提供了改善肺功能的治疗组合物，其中该组合物包括、基 本上由或由L-赖氨酸、L-甘氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-天冬氨酸、L-异亮 氨酸、L-色氨酸和L-丝氨酸组成；和任选的治疗上可接受的载体、电解质、缓冲剂和调味 剂。
[0029] 在另一实施方案中，本发明提供了改善肺功能的治疗组合物，其中该组合物包括、 基本上由或由L-赖氨酸、L-甘氨酸、L-苏氨酸、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-天冬氨酸、L-异 亮氨酸和L-丝氨酸组成；和任选的治疗上可接受的载体、电解质、缓冲剂和调味剂。
[0030] 在一实施方案中，包含在治疗组合物中的游离氨基酸可以中性形式或盐形式存 在。
[0031] 在一实施方案中，治疗组合物还包括选自Na+、Ca2+、Mg 2+、HC03、C032和C1的一种 或多种电解质。
[0032] 在一实施方案中，组合物的总渗透压大约为从165m0sm到300m0sm，或其间的任何 值，包括但不限制于 230m0sm 到 280m0sm、250m0sm 到 260m0sm 和 200m0sm 到 220m0sm。在另 一实施方案中，组合物的总渗透压为低于165m0s