作为大麻素1(cb1)受体配体的苯并咪唑5-磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：作为大麻素1(cb1)受体配体的苯并咪唑5-磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及治疗性化合物、包含这些化合物的药物组合物、其制备方法和用途。具体地，本发明涉及作为CB1受体激动剂的化合物。更具体地，本发明涉及有效治疗疼痛(pain)、癌症(cancer)、多发性硬化症(multiplesclerosis)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington’schorea)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sdisease)、焦虑症(anxietydisorders)、胃肠道障碍(gastrointestinaldisorder)和/或心血管病症(cardiovasculardisorder)的化合物。
背景技术：
：多年以来，疼痛控制(painmanagement)一直是重要的研究领域。已为众所周知的是，大麻素受体(例如CB1受体、CB2受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反激动剂，通过与CB1和/或CB2受体相互作用来减轻各种动物模型中的疼痛。通常，CB1受体支配性地(predominately)位于中枢神经系统，而CB2受体主要位于外周(periphery)，并且主要受限于来源于免疫系统的细胞和组织。尽管CB1受体激动剂，例如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和花生四烯酸(anadamide)，可用于动物抗伤害感受模型，但是它们往往产生不希望的CNS副作用，例如影响精神行为的副作用、滥用潜力、药物依赖性和耐受性等。已知这些不希望的副作用由位于CNS中的CB1受体来介导。然而，一系列证据表明，作用于外周部位或具有有限CNS暴露的CB1激动剂能够控制人类或动物的疼痛，使总体内分布得到极大改善。因此，需要新的CB1受体配体例如激动剂，其可用于控制疼痛或治疗其它相关症状或疾病，并降低不希望的CNS副作用或使其最小化。
发明内容本发明提供了可用于治疗疼痛和其它相关症状和/或疾病的CB1受体配体。除非本说明书中另外特别指明，本说明书中使用的命名法通常遵循NomenclatureofOrganicChemistry，SectionsA，B，C，D，E，F，andH，PergamonPress，Oxford，1979中给出的实例和规则，在此将其示例性化学结构名称和命名化学结构的规则引入本文作为参考。单独使用或者作为前缀使用时，术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指任何具有m至n个碳原子的基团。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烃”是指任何仅仅含有碳和氢原子且至多14个碳原子的结构。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烃基部分(hydrocarbonradical)”或“烃基(hydrocarbyl)”是指任何由烃除去一个或多个氢所得到的结构。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和单价直链或支链烃基。烷基的示例性实例包括但不限于C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，以及更长的烷基，例如庚基和辛基。烷基可以是未取代的，或者被一个或两个合适的取代基取代。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚烷基(alkylene)”是指含有1至约12个碳原子的二价直链或支链烃基，其用于将两个结构连接在一起。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烯基”是指具有至少一个碳碳双键且含有至少2个、至多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。烯基的双键可以是与另一不饱和基团共轭或非共轭的。合适的烯基包括但不限于C2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或者被一或两个合适的取代基取代。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“炔基”是指具有至少一个碳碳叁键且含有至少2个、至多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。炔基的叁键可以是与另一不饱和基团共轭或非共轭的。合适的炔基包括但不限于C2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或者被一或两个合适的取代基取代。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烷基”是指包含至少3个、至多约12个碳原子的饱和一价含环的烃基。环烷基的实例包括但不限于C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和的环状或二环萜类。环烷基可以是未取代的或者被一或两个合适的取代基取代。优选地，环烷基是单环或二环。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环烯基”是指具有至少一个碳碳双键且含有至少3个、至多约12个碳原子的一价含环的烃基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“环炔基”是指具有至少一个碳碳叁键且含有至多7个、至多约12个碳原子的一价含环的烃基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“芳基”是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环、且含有5个、至多约14个碳原子的一价烃基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚芳基”是指具有一个或多个具芳香性(例如4n+2个离域电子)的多不饱和碳环、且含有5个、至多约14个碳原子的二价烃基，其用于将两个结构连接在一起。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子作为环结构的一部分且(一个或多个)环中包括至少3个、至多约20个原子的含环结构或分子。杂环可以是饱和或不饱和的，含有一个或多个双键，且杂环可以含有不止一个环。当杂环含有不止一个环时，环可以是稠合的或未稠合的。稠合环通常是指共享其间两个原子的至少两个环。杂环可以具有或不具有芳香性。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂芳族基团”是指具有一个或多个独立地选自N、O、P和S中的多价杂原子且(一个或多个)环中包括至少3个、至多约20个碳原子的含环结构或分子，其中该含环结构或分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环基团(heterocyclicgroup)”、“杂环部分(heterocyclicmoiety)”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环并(heterocyclo)”，是指由杂环通过除去其一个或多个氢衍生得到的基团。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“杂环基(杂环基)”是指由杂环除去一个氢得到的一价基团。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“亚杂环基”是指由杂环通过除去其两个氢衍生得到的二价基团，其用于将两个结构连接在一起。作为前缀使用时，术语＂六元＂是指具有含六个环原子的环的基团。作为前缀使用时，术语＂五元＂是指具有含五个环原子的环的基团。五元环的杂芳基是指具有含五个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的五元环的杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。六元环的杂芳基是指具有含六个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立地选自N、O和S。示例性的六元环的杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。单独使用或者作为前缀或后缀使用时，术语“杂芳基”是指具有芳香性的杂环基。单独使用或者作为前缀或后缀使用时，术语“杂环烷基”是指包含碳和氢原子以及至少一个、优选1～3个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的单环或多环。杂环烷基的实例包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫吗啉基、硫吗啉代和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或者被一或两个合适的取代基取代。优选地，所述杂环烷基为单环或双环，更优选为单环，其中该环包括3～6个碳原子以及1～3个杂原子，称之为C3-6杂环烷基。杂环包括例如单环杂环，例如氮丙啶(aziridine)、环氧乙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶(homopyridine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂(2，3，4，7-tetrahydro-1H-azepine)、高哌嗪(homopiperazine)、1，3-二氧杂环庚烷(1，3-dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂(4，7-dihydro-1，3-dioxepin)和氧杂环庚烷(hexamethyleneoxide)。此外，杂环包括芳族杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。此外，杂环包括多环杂环，例如吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷(1，4-benzodioxa)、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、呫吨、吩噻噁、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士啶(pyrolizidine)和喹诺里西啶(quinolizidine)。除了上述多环杂环以外，杂环还包括这样的多环杂环，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环的实例包括奎宁环(quinuclidine)、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。杂环基包括例如单环杂环基，例如氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基和氧杂环庚烷基。此外，杂环基包括芳族杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳族的或非芳族的)，例如吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨基、吩噻噁基、噻蒽基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士啶基和喹诺里西啶基。除了上述多环杂环基以外，杂环基还包括这样的多环杂环基，其中两个或多个环之间的稠合环包括不止一个被两个环公用的键和不止两个被两个环公用的原子。这种桥连杂环基的实例包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚基和7-氧杂双环[2.2.1]庚基。单独使用或者作为后缀或前缀使用时，术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。术语”胺”或“氨基”是指-NH2。卤素包括氟、氯、溴和碘。作为基团前缀使用时，“卤代”是指该基团的一个或多个氢被一个或多个卤素替代。“RT”、“r.t.”或“rt”是指室温。“DMF”是指二甲基甲酰胺。“DIPEA”是指N，N-二异丙基乙胺。“HATU”是指2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸盐。具体实施例方式本发明的一个方面提供式I化合物、或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物其中R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C(＝O)-任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-(C＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、-N(R6)-C(＝O)R5、-S(＝O)2-NR5R6、-C(＝O)-NR5R6、-NH-C(＝O)-NR5R6和-NR5R6；R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基和C3-6杂环烷基，其中定义R2所使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基或C3-6杂环烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-(C＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；R3和R4独立地选自-H、-OH、氨基、R7和-O-R7，其中R7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、苯基和苄基，其中R3和R4不同时为-H，以及其中定义R7所使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、苯基或苄基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基和-NR5R6；或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环，其中所述环任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、-(CH2)m-C(＝O)NR5R6、-(CH2)mNH-C(＝O)NR5R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)-OR6、-(CH2)m-C(＝O)-OR6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-OR6和-NR5R6；以及其中R5和R6独立地选自-H；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C1-6烷基；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C3-6环烷基-C0-m烷基；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C2-6烯基；以及任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的二价C1-6亚烷基，其与另一个二价R5或R6形成环的一部分；以及m为0、1、2或3。在一具体的实施方案中，R1选自C3-7环烷基-C1-2烷基和C2-6杂环烷基-C1-2烷基，其中所述C3-7环烷基或C2-6杂环烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-C(＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和氨基。在另一具体的实施方案中，R1选自环己基甲基和四氢吡喃基甲基，其中所述环己基甲基或四氢吡喃基甲基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-C(＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和氨基。在进一步的实施方案中，R1选自环己基甲基和四氢吡喃基甲基，其中所述环己基甲基或四氢吡喃基甲基任选地被一个或多个选自下述的基团取代甲基、羟基、氯、氟和溴。在更进一步的实施方案中，R1选自环己基甲基和四氢吡喃-4-基甲基，其中所述环己基甲基或四氢吡喃-4-基甲基任选地被一个或多个选自下述的基团取代氯和氟。在仍更进一步的实施方案中，R1选自环己基甲基、(4，4-二氟环己基)甲基、(4-氟环己基)甲基和四氢-2H-吡喃-4-基甲基。在另一具体的实施方案中，R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-2烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-2烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基。在进一步的实施方案中，R2选自乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基和2，2-二甲基-1-丙基，其中所述丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基或2，2-二甲基-1-丙基任选地被一个或多个选自下述的基团取代卤素、甲氧基和乙氧基。在更进一步的实施方案中，R2选自1，1-二氟乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基和2，2-二甲基-1-丙基。在更进一步的实施方案中，R2选自叔丁基、1，1-二氟乙基和1，1-二甲基-1-丙基。在另一具体的实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环，其中所述环任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、羧基、-(CH2)m-C(＝O)NR5R6和-NR5R6，其中R5和R6独立地选自-H；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C1-6烷基；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C3-6环烷基-C0-m烷基；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C2-6烯基；以及任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的二价C1-6亚烷基，其与另一个二价R5、R6或R7形成环的一部分；以及m为0、1、2或3。在进一步的实施方案中，式I中的由表示，其中R8选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基、甲氧基-C1-4烷基、乙氧基-C1-4烷基和C2-4烯基；R9选自氢、羟基、卤素、异氰酸基、甲氧基、乙氧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、苯基、苄基、氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基和C1-4烷氧基甲基；X选自-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NHCH2-、-NH-C(＝O)CH2-、-NH-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-和-NH-C(＝O)-O-；为5或6-元杂环，所述杂环在环上除含有所显示的氮原子之外还任选地含有一个选自O和N的额外杂原子。具体地，选自哌啶基、异噁唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡唑基、吡咯基和吡咯烷基。在进一步的实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环，所述杂环选自哌啶基、异噁唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡唑基、吡咯基和吡咯烷基，其中所述哌啶基、异噁唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡唑基、吡咯基或吡咯烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代甲基、环丙基、氨基、环丁烷基羰基氨基、甲醛基(hydrocarbonyl)、2-羟基乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、环丁烷基氨基羰基、乙基氨基羰基、环丙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、烯丙基氨基羰基、甲基氨基羰基、氟、氨基羰基、2-氟乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、环丙基甲基氨基羰基、环丁基甲基氨基羰基、苯基、三氟甲基、甲氧基、乙基、甲氧基甲基、苄基、叔丁氧基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、异氰酸基、环丙基氨基羰基氨基、2-羟基乙基氨基羰基氨基、羟基、乙基氨基羧基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、乙基氨基羰基甲基、2-氟乙基氨基羰基甲基、2，2-二氟乙基氨基羰基、2，2-二氟乙基氨基羰基甲基、乙酰基氨基甲基、环丙基羰基氨基甲基、丙酰基氨基甲基和甲基氨基羰基甲基。在另一实施方案中，R3和R4独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基。应该理解的是，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以以对映或非对映形式存在或分离成对映或非对映形式，或者作为外消旋混合物存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以通过如下方式制备例如外消旋物的手性色谱分离、从光学活性原料合成，或者基于下面所描述的不对称合成。还可以理解，本发明的某些化合物可以作为几何异构体，例如烯烃的E和Z异构体而存在。本发明包括式I的化合物的任何几何异构体。还可以理解本发明包含式I化合物的互变异构体。还可以理解本发明的某些化合物可以以溶剂化物形式存在，例如以水合物形式存在，以及未溶剂化的形式存在。还可以理解本发明包含式I化合物的所有这些溶剂化形式。式I化合物的盐也在本发明的范围内。本发明化合物的药学上可接受的盐通常可以使用本领域已知的标准操作获得，例如通过使足够碱性的化合物(例如烷基胺)与合适的酸(例如，HCl或乙酸)反应，得到生理学可接受的阴离子。也可以通过在含水介质中，用一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(例如乙氧化物或甲氧化物)或合适的碱性有机胺(例如胆碱或甲葡胺)处理具有合适酸性质子(例如羧酸或苯酚)的本发明化合物，接着通过常规纯化技术处理以制备相应化合物的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或碱土金属(例如钙)盐。在一个实施方式中，可将上述式I的化合物转化为药学上可接受的盐或其溶剂化物，特别是酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。现在，已经发现本发明化合物具有作为药物的活性，特别是作为CB1受体的调节剂或配体例如激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更具体地，本发明化合物显示出作为CB1受体激动剂的活性并用于治疗各种疼痛病症，特别是缓解各种疼痛病症，例如慢性疼痛(chronicpain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、急性疼痛(acutepain)、癌症疼痛(cancerpain)、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛(migraine)、内脏痛(visceralpain)等。然而，这种列举不应解释为穷举性的。另外，本发明化合物可用于其中存在或牵涉CB1受体功能紊乱的其它疾病状态。此外，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、焦虑症、胃肠道障碍和心血管病症。本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病，例如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似手术需要，用于胶原性疾病、各种变态反应、用作抗肿瘤药和抗病毒药。本发明的化合物可用于以下疾病状态，其中在范例中存在或牵涉大麻素受体(cannabinoidreceptors)的退化或功能异常。这可以包括在诊断技术和成像应用(例如正电子成像术(PET))中使用本发明化合物的同位素标记变体。本发明的化合物用于治疗腹泻、抑郁、焦虑和应激相关的病症(stress-relateddisorders)，例如创伤后应激障碍(post-traumaticstressdisorder)、惊恐性障碍(panicdisorder)、广泛性焦虑症、社交恐惧症(socialphobia)和强迫症(obsessivecompulsivedisorder)、尿失禁(urinaryincontinence)、早泄、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道障碍(例如便秘、功能性胃肠道障碍例如肠易激综合征(irritablebowelsyndrome)和功能性消化不良)、帕金森病和其它运动障碍、外伤性脑损伤、中风、心肌梗塞(miocardialinfarction)后的心脏保护(cardioprotection)、脊椎伤损和药物成瘾，包括治疗酒精、尼古丁、阿片样物质成瘾及其它药物滥用，和治疗交感神经系统紊乱例如高血压。本发明的化合物可用作止痛剂，在全身麻醉和监视麻醉护理(monitoredanaesthesiacare)过程中使用。不同性质试剂的组合通常用于获得保持麻醉状态(例如记忆丧失、痛觉缺失、肌肉放松和镇静)所需效果的平衡。该组合包括吸入麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂(neuromuscularblockers)和阿片样物质。本发明另一方面在于式I化合物用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)，从而用于治疗或预防胃食管返流疾病(GERD)的用途。返流背后的主要机理被认为与低渗透性的食管下端括约肌有关。然而，例如Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535发现大多数返流事件发生在暂时性食管下端括约肌松弛(TLESR)过程中，即不由吞咽引发的松弛。在本发明又一实施方案中，式I化合物可用于预防返流，治疗或预防反胃，治疗或预防哮喘，治疗或预防喉炎，治疗或预防肺病以及控制生长不足。本发明进一方面在于式I化合物在制备用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛，治疗或预防GERD，预防返流，治疗或预防反胃，治疗或预防哮喘，治疗或预防喉炎，治疗或预防肺病以及控制生长不足的药物中的用途。本发明再一方面在于式I化合物在制备用于治疗或预防功能性胃肠道障碍例如机能性消化不良(FD)的药物中的用途。本发明又一方面在于式I化合物在制备用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)例如表现为便秘的IBS、表现为腹泻的IBS或表现为交替性肠运动的IBS的药物中的用途。示例性的肠易激综合征(IBS)和功能性胃肠道障碍(FGD)例如机能性消化不良(FD)举例说明在ThompsonWG，LongstrethGF，DrossmanDA，HeatonKW，IrvineEJ，Mueller-LissnerSA.C.FunctionalBowelDisordersandFunctionalAbdominalPain.InDrossmanDA，TalleyNJ，ThompsonWG，WhiteheadWE，CoraziarriE，著.RomeIIFunctionalGastrointestinalDisordersDiagnosis，PathophysiologyandTreatment.2ed.McLean，VADegnonAssociates，Inc.；2000351-432和DrossmanDA，CorazziariE，TalleyNJ，ThompsonWG和WhiteheadWE.RomeIIAmultinationalconsensusdocumentonFunctionalGastrointestinalDisorders.Gut45(Suppl.2)，II1-II81.9-1-1999中。上述任何式I化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的用途也在本发明的范围内。本发明的另一方面是治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要所述治疗的患者。因此，本发明提供用于治疗的上述式I化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物。另一方面，本发明提供上述式I化合物或药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。除非另有相反说明，在本说明书的上下文中，术语“治疗”还包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应理解。本发明的上下文中，术语“治疗”还包括给药有效量的本发明化合物，以减轻预先存在的急性或慢性疾病状况或复发病症。该定义还包括用于防止复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。本发明的化合物可用于治疗，特别是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。在治疗温血动物例如人时，本发明的化合物可以以常规药物组合物的形式通过各种路径给药，包括口服、肌内、皮下、局部地、鼻内、腹腔内、胸内(intrathoracially)、静脉内、硬膜外、鞘内、胸室内(intracerebroventricularly)和注入关节。在本发明的一个实施方式中，给药途径可为口服、静脉内或肌内。当确定对于特定患者最适合的各用药法和剂量水平时，剂量将取决于给药路径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及主治医师通常考虑的其它因素。为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性、药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。固体载体可以为一种或多种物质，其可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片状崩解剂；其也可以是包封材料。在粉剂中，载体为微细粉碎固体，其可以为与本发明微细粉碎的化合物或者活性组分的混合物。在片剂中，活性组分与具有必须粘合性质的载体以合适的比例混合并以所需的形状和尺寸压缩。为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物)，然后例如通过搅拌在其内分散活性组分。然后将熔化的均匀混合物倒入适当尺寸的模具中并使之冷却和凝固。合适的载体可以为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“组合物”还意图包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封材料的制剂，其中活性组分(有或没有其它载体)被与之结合的载体包围。相似地，还包括扁囊剂。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适合口服的固体剂型。液体形式的组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，活性组分的无菌水或水丙二醇溶液可以为适合肠胃外给药的液体制剂。液体组合物也可以配制为水性聚乙二醇溶液的形式。口服用水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、增溶剂和增稠剂来制备。口服用的含水混悬剂可以通过将微细粉碎的活性组分和粘性材料分散在水中来制备，所述粘性材料例如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和药物配制领域已知的其它悬浮剂。基于给药的方式，药物组合物优选地包括0.05％至99w％(重量％)，更优选0.10至50w％的本发明化合物，所有百分比都是基于组合物总重。本领域普通技术人员可以利用已知的标准来确定实践本发明的治疗有效量，所述标准包括单个患者的年龄、体重和反应，并可以在正在被治疗或预防的疾病的范围内解释。本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备药物中的用途。本发明的范围还包括上述定义的任何式I化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。此外，提供任何式I化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的用途，疼痛包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。本发明的另一方面提供治疗患有上述任何病症的患者的方法，其中将有效量的上述式I化合物给药至需要这种治疗的患者。此外，提供一种药物组合物，包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。特别是，提供用于治疗，更具体地用于治疗疼痛的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。此外，提供用于治疗上述任何病症的药物组合物，其包括式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体。在另一实施方案中，式I化合物或其可药用盐、溶剂化物或体内可水解的酯，或包含式I化合物的药物组合物或制剂可以与一种或多种药物活性的化合物一并、同时、顺序或分开给药，所述药物活性的化合物选自下述(i)抗抑郁药，例如阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、丁氨苯丙酮(bupropion)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、多塞平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、白忧解(elzasonan)、依他普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、丙米嗪(imipramine)、伊沙匹隆(ipsapirone)、马普替林(maprotiline)、去甲替林(nortriptyline)、萘法唑酮(nefazodone)、帕罗西丁(paroxetine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、瑞波西汀(reboxetine)、罗巴佐坦(robalzotan)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、thionisoxetine、反苯环丙胺(tranylcypromaine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(ii)非典型的抗精神病药物，包括例如喹硫平(quetiapine)及其药物活性异构体和代谢物，氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂(lithium)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(苯基butly哌啶)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、喹硫平、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物。(iii)抗精神病药物，包括例如氨磺必利(amisulpride)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿莫沙平(asenapine)、benzisoxidil、bifeprunox、卡马西平(carbamazepine)、氯氮平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、debenzapine、双丙戊酸钠(divalproex)、度洛西汀(duloxetine)、艾司佐匹克隆(eszopiclone)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、拉莫三嗪(lamotrigine)、洛沙平(loxapine)、美索达嗪(mesoridazine)、奥氮平(olanzapine)、paliperidone、哌拉平(perlapine)、奋乃静(perphenazine)、吩噻嗪(phenothiazine)、苯基丁基哌啶(苯基butly哌啶)、匹莫齐特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、舒必利(sulpiride)、舒普罗酮(suproclone)、舒立克隆(suriclone)、硫利达嗪(thioridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、曲美托嗪(trimetozine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、佐匹克隆(zopiclone)、佐替平(zotepine)、齐拉西酮(ziprasidone)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(iv)抗焦虑药，包括例如阿奈螺酮(alnespirone)、阿扎哌隆类(azapirones)、苯并二氮类(benzodiazepines)、巴比妥酸盐类(barbiturates)如阿地唑仑(adinazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮(bromazepam)、溴替唑仑(brotizolam)、丁螺环酮(buspirone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸钾(clorazepate)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、环丙西泮(cyprazepam)、地西泮(diazepam)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑仑(estazolam)、非诺班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮(flurazepam)、膦西泮(fosazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙氨酯(meprobamate)、咪达唑仑(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替马西泮(temazepam)、三唑仑(triazolam)、乌达西泮(uldazepam)、唑拉西泮(zolazepam)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物；(v)抗惊厥剂药，包括例如卡马西平(carbamazepine)、丙戊酸盐、拉莫三嗪(lamotrogine)、加巴喷丁(gabapentin)和这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(vi)治疗阿尔茨海默氏病的药物，包括例如多奈哌齐(donepezil)、美金刚(memantine)、他克林(tacrine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(vii)治疗帕金森病的药物，包括例如司来吉兰(deprenyl)、左旋多巴(L-dopa)、罗平尼咯(Requip)、普拉克索(Mirapex)、MAOB抑制剂如selegine和雷沙吉兰(rasagiline)、comP抑制剂类(comPinhibitors)如托卡朋(Tasmar)、A-2抑制剂(A-2inhibitors)、多巴胺再吸收抑制剂(dopaminereuptakeinhibitors)、NMDA拮抗剂(NMDAantagonists)、烟碱激动剂(Nicotineagonists)、多巴胺激动剂(Dopamineagonists)和神经元氧氮化物合酶抑制剂(inhibitorsofneuronalnitricoxidesynthase)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(viii)治疗偏头痛的药物，包括例如阿莫曲坦(almotriptan)、金刚烷胺(amantadine)、溴隐亭(bromocriptine)、布他比妥(butalbital)、卡麦角林(cabergoline)、氯醛比林(dichloralphenazone)、依来曲普坦(eletriptan)、夫罗曲普坦(frovatriptan)、麦角乙脲(lisuride)、那拉曲坦(naratriptan)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexole)、利扎曲普坦(rizatriptan)、罗匹尼罗(ropinirole)、舒马普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、佐米曲普坦(zomitriptan)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(ix)治疗中风的药物，包括例如阿昔单抗(abciximab)、活化酶(activase)、NXY-059、胞磷胆碱(citicoline)、克罗奈汀(crobenetine)、去氨普酶(desmoteplase)、瑞匹洛坦(repinotan)、曲索罗地(traxoprodil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(x)治疗膀胱活动过度、尿失禁的药物，包括例如达非那新(darafenacin)、黄酮哌酯(falvoxate)、奥昔布宁(oxybutynin)、丙哌维林(propiverine)、罗巴佐坦(robalzotan)、索非那新(solifenacin)、托特罗定(tolterodine)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(xi)治疗神经性疼痛的药物，包括例如加巴喷丁(gabapentin)、利多卡因(lidoderm)、吉美前列素(pregablin)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(xii)治疗伤害性疼痛的药物，包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、洛索洛芬(loxoprofen)、萘普生(naproxen)、对乙酰氨基酚(paracetamol)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(xiii)治疗失眠的药物，包括例如阿洛巴比妥(allobarbital)、阿洛米酮(alonimid)、异戊巴比妥(amobarbital)、苯佐他明(benzoctamine)、仲丁巴比妥(butabarbital)、卡普脲(capuride)、水合氯醛(chloral)、氯哌喹酮(cloperidone)、氯乙双酯(clorethate)、环庚吡奎醇(dexclamol)、乙氯维诺(ethchlorvynol)、依托咪酯(etomidate)、格鲁米特(glutethimide)、哈拉西泮(halazepam)、羟嗪(羟基zine)、甲氯喹酮(mecloqualone)、褪黑激素(melatonin)、甲苯比妥(mephobarbital)、甲喹酮(methaqualone)、咪达氟(midaflur)、尼索氨酯(nisobamate)、戊巴比妥(pentobarbital)、苯巴比妥(phenobarbital)、丙泊酚(propofol)、咯来米特(roletamid)、三氯福司(triclofos)、司可巴比妥(secobarbital)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。(xiv)情绪稳定剂，包括例如卡马西平(carbamazepine)、双丙戊酸钠(divalproex)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、锂(lithium)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、丙戊酸盐(valproate)、丙戊酸(valproicacid)、维拉帕米(verapamil)，以及这些药物的等同物及药物活性异构体和代谢物。这些联用中采用的本发明化合物的量为本发明说明书中公开的剂量范围，采用的其它药物活性化合物的量在允许的剂量范围内和/或在公开的参考文献记载的剂量范围内。本发明的另一方面涉及制备本发明化合物的方法。在一实施方案中，本发明的方法是制备式I化合物的方法，所述方法包括使式II化合物与R3R4NH化合物任选地在碱(例如NaH或DMAP(4-二甲基氨基吡啶))和溶剂(例如THF(四氢呋喃)或MeCN(乙腈))存在下反应的步骤，式II化合物其中Y选自Cl、Br、F、甲氧基和OH；以及R1、R2、R3和R4如上所定义。本发明的化合物可根据方案1-5中所述的合成路线进行制备。方案1R1、R2、R3和R4如说明书中所定义方案2R1、R2和R8分别如上所定义Z为C或N，n为1或2方案4x、R1、R2、R8和R9如上所定义R1、R2和R8如上所定义生物学评价hCB1和hCB2受体结合将得自ReceptorBiology的人类CB1受体(hCB1)或得自BioSignal的人类CB2受体(hCB2)膜在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在大麻素结合缓冲液(50mMTris、2.5mMEDTA、5mMMgCl2和0.5mg/mLBSA，不含脂肪酸，pH7.4)中稀释，并将含有适量蛋白质的等分试样分配至96-孔板中。从10点剂量-反应曲线来评价本发明化合物对hCB1和hCB2的IC50，所述剂量-反应曲线是在300μl的最终体积中以每孔20000-25000dpm的3H-CP55,940(0.17-0.21nM)而获得的。分别确定不含和含有0.2μMHU210时的总结合和非特异性结合。将板涡旋并在室温培养60分钟，通过UnifiltersGF/B(在0.1％聚乙烯亚胺中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mMTris、5mMMgCl2、0.5mgBSA，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。hCB1和hCB2GTPγS结合将得自ReceptorBiology的人类CB1受体(hCB1)或人类CB2受体(hCB2)膜(BioSignal)在37℃解冻，穿过25-号钝头针3次，在GTPγS结合缓冲液(50mMHepes、20mMNaOH、100mMNaCl、1mMEDTA、5mMMgCl2、0.1％BSA，pH7.4)中稀释。本发明化合物的EC50和Emax由10点剂量-反应曲线来评价，所述剂量-反应曲线是在300μl体积中用每孔含适量膜蛋白和GTPg35S(0.11-0.14nM，100000-130000dpm)而获得的。分别确定不含和含有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win55,212-2的基本和最大刺激结合。将膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP预培育5分钟，然后分配至板(最终15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP)。将板涡旋并在室温培育60分钟，通过UnifiltersGF/B(在水中预浸过)过滤，用Tomtec或Packard收集器收集，并使用3mL洗涤缓冲液(50mMTris、5mMMgCl2、50mMNaCl，pH7.0)洗涤。将滤器在55℃干燥1小时。加入MS-20闪烁液，每孔65μl，然后在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。以同样的方式进行拮抗剂逆转(antagonistreversal)研究，不同之处在于(a)在恒定浓度的拮抗剂存在下获得激动剂剂量-反应曲线，或(b)在恒定浓度的激动剂存在下获得拮抗剂剂量-反应曲线。基于上述试验，本发明具体化合物对具体受体的离解常数(Ki)可使用下列公式测定Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，其中IC50是本发明化合物被观察到50％置换时的浓度；[rad]是此时放射性配体的标准或参比浓度；和Kd是放射性配体对具体受体的离解常数。利用上述测定，测得本发明示例的化合物对人类CB1受体的Ki值位于0.88-8710nM范围内。测得本发明示例的化合物对人类CB1受体的EC50值位于0.58-1768nM范围内。测得本发明示例的化合物对人类CB1受体的Emax位于约106-149％的范围内。下表显示了一些示例化合物的生物活性。实施例以下将经由下述的实施例，进一步更详细地介绍本发明，在下述的实施例中描述了可以用来制备、纯化、分析和生物测试本发明化合物的方法，但是这些实施例不应解释为限制本发明。实施例12-叔丁基-N，N-二乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺步骤A2-叔丁基-N，N-二乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(61.2mg，0.165mmol)(对于制备，参见以下步骤B、C、D、E、F、G和H)加至二乙胺(0.2mL，1.93mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)在MeCN(5mL)的溶液中。反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用NH4Cl(2x5mL)、NaCl(2x5mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到20.5mg(30％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.13(t，J＝7.13Hz，6H)，1.46-1.63(m，4H)，1.66(s，9H)，2.25-2.48(m，1H)，3.22-3.29(m，4H)，3.31-3.41(m，2H)，3.94(m，2H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.96-8.04(m，1H)，8.14(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝408.0；分析C21H33N3O3S+1.00TFA+0.1H2O+0.30EtOAc(549.84)的计算值C，52.86；H，6.71；N，7.64实测值C，52.91；H，6.52；N，7.61。步骤BN-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺在室温，将4-氟-3-硝基-苯胺(54.2g，0.347mol)分份加至乙酸酐(200mL)中。反应混合物在室温搅拌过夜。收集所得的褐色固体，真空干燥，得到标题化合物。产率67.5g(98％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ2.04(s，3H)，7.51(dd，J＝11.23，9.08Hz，1H)，7.80(ddd，J＝9.08，4.00，2.93Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.03，2.73Hz，1H)，10.38(s，1H)。步骤CN-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺将4-氨基甲基四氢吡喃(13.7g，0.119mol)加至N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(20.2g，0.102mol)和TEA(三乙胺)(20.9mL，15.2g，0.15mol)在EtOH(350mL)中的溶液中。将反应混合物回流搅拌过夜。过滤收集所得的橙红色固体，用水洗涤，并且真空干燥。对滤液进行浓缩。将生成的残余物溶于EtOAc(乙酸乙酯)中，用H2O、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。粗产物经硅胶快速色谱纯化(使用乙酸乙酯作为洗脱液)。总产率28.9g(97％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，1.89-2.00(m，1H)，2.18(s，3H)，3.22(dd，J＝6.44，5.66Hz，2H)，3.42(dt，J＝11.86，2.05Hz，2H)，4.02(dd，J＝10.94，3.71Hz，2H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.20(br.s，1H)，7.81(dd，J＝9.37，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，1H)，8.10-8.12(m，1H)。步骤DN-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺将N-{3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(28.9g，98.5mmol)溶于含催化量的10％Pd/C的1.0L乙酸乙酯中。利用Parr氢化装置，使所得溶液在H2气氛(40psi)和室温振摇过夜。将溶液经过硅藻土过滤，并且蒸发溶剂。产率25.9g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，1.82-1.91(m，1H)，2.13(s，3H)，2.99(d，J＝6.64，2H)，3.42(dt，J＝11.86，2.05Hz，2H)，4.02(dd，J＝10.94，3.71Hz，2H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.20(br.s，1H)，7.81(dd，J＝9.37，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，1H)，8.10-8.12(m，1H)。步骤EN-{5-(乙酰基氨基)-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺将N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(25.9g，98.6mmol)和DIPEA(20.6mL，15.4g，118mmol)溶于500mLDCM(二氯甲烷)中。在0℃滴加三甲基乙酰氯(12.7mL，12.5g，103mmol)，将所得溶液在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌1小时。过滤收集所得的粉红色固体，用H2O洗涤并且真空干燥。产率33.1g(97％)；MS(ESI)(M+H)+＝348.05。步骤FN-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺将N-{5-(乙酰基氨基)-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺(33.1g，95.3mmol)溶于AcOH(250mL)中。将所得的溶液在120℃加热8小时。蒸发溶剂后，将所得的残余物溶于乙酸乙酯(500mL)中，用2NNaOH(3x50mL)、盐水(50mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。粗产物从乙酸乙酯中重结晶。产率29.0g(92％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.48-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.20(s，3H)，2.24-2.35(m，1H)，3.28-3.35(m，2H)，3.96(t，J＝2.83Hz，1H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.19(d，J＝7.42Hz，2H)，7.27(d，J＝8.59Hz，1H)，7.34(br.s，1H)，7.57(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H)，7.67(d，J＝1.95Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝330.04。步骤G2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将N-[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(20.7g，62.8mmol)溶于37％HCl(120mL)中。将所得的溶液在95℃加热20小时。浓缩后，得到20.4g(100％)的紫色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.47-1.52(m，4H)，1.54(s，9H)，2.23-2.31(m，1H)，3.28-3.36(m，2H)，3.96(t，J＝3.12Hz，1H)，3.97-4.00(m，1H)，4.13(d，J＝7.62Hz，2H)，6.66(dd，J＝8.40，2.15Hz，1H)，7.06(d，J＝2.15Hz，1H)，7.10(d，J＝8.40Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝288.0。步骤H2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺盐酸盐(10.2g，31.4mmol)溶于浓盐酸(100mL)和乙酸(25mL)中。滴加NaNO2(2.6g，37.7mmol)的H2O(5mL)溶液。温度保持低于-2℃。当在-2℃搅拌30分钟后，将重氮溶液倾倒至SO2在AcOH(100mL)中的饱和溶液(0℃)中。添加CuCl2(2.5g，18.8mmol)的H2O(5mL)溶液。将所得的混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温搅拌4小时，用冰-水(100mL)稀释，用CH2Cl2萃取(8x200mL)。合并有机相，并经MgSO4干燥。浓缩后，得到10.9g(93％)黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.46-1.58(m，4H)，1.59(s，9H)，2.17-2.49(m，1H)，3.22-3.43(m，2H)，3.93-4.07(m，2H)，4.27(d，J＝7.42Hz，2H)，7.50(d，J＝8.79Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.46(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝370.92。实施例22-叔丁基-5-(哌啶-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(61mg，0.17mmol)、哌啶(0.2mL，2.0mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到31mg(45％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.40(m，2H)，1.47-1.64(m，8H)，1.65(s，9H)，2.25-2.48(m，1H)，2.92-3.05(m，4H)，3.29-3.39(m，2H)，3.88-3.98(m，2H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1H)，8.06(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝420.0；C22H33N3O3S+1.10TFA+0.50H2O+0.10CH3OH(557.23)的理论值C，52.38；H，6.42；N，7.54；实测值C，52.38；H，6.43；N，7.58。实施例32-叔丁基-5-(异噁唑烷-2-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(61mg，0.17mmol)、异噁唑烷盐酸盐(44mg，0.40mmol)、DIPEA(0.2mL，149mg，1.15mmol)和DMAP(50mg，0.41mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到24mg(36％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.43-1.61(m，4H)，1.63(s，9H)，2.02-2.19(m，2H)，2.25-2.42(m，1H)，3.29-3.38(m，2H)，3.64-3.73(m，2H)，3.86(t，J＝7.13Hz，2H)，3.88-3.96(m，2H)，4.49(d，J＝7.42Hz，2H)，7.98(d，J＝1.56Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.24(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝408.0；C20H29N3O4S+1.20TFA+0.20EtOAc(561.99)的理论值C，49.58；H，5.70；N，7.48；实测值C，49.74；H，5.53；N，7.46。实施例42-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(72mg，0.19mmol)、4-甲基哌啶(0.2mL，168mg，1.69mmol)和DMAP(69mg，0.61mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。将粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到38mg(45％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.90(d，J＝5.86Hz，3H)，1.16-1.34(m，3H)，1.49-1.64(m，4H)，1.67(s，9H)，1.67-1.73(m，2H)，2.23-2.32(m，2H)，2.33-2.44(m，1H)，3.31-3.40(m，2H)，3.73-3.82(m，2H)，3.91-3.98(m，2H)，4.52(d，J＝7.42Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.03(d，J＝8.20Hz，1H)，8.08(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝434.0；C23H35N3O3S+1.10TFA+0.40CH3OH(571.86)的理论值C，53.77；H，6.65；N，7.35；实测值C，53.76；H，6.69；N，7.33。实施例55-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、氮杂环丁烷(34μL，26mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到37mg(46％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.52-1.65(m，4H)，1.68(s，9H)，1.99-2.13(m，2H)，2.32-2.47(m，1H)，3.32-3.43(m，2H)，3.74-3.84(m，4H)，3.90-4.01(m，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.09(d，J＝8.79Hz，1H)，8.15(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝392.0；C20H29N3O3S+1.20TFA+0.40EtOAc+0.1H2O(556.60)的理论值C，50.93；H，5.94；N，7.55；实测值C，50.98；H，5.68；N，7.50。实施例62-叔丁基-N-环丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、环丁胺(43μL，36mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到35mg(42％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.48-1.66(m，6H)，1.68(s，9H)，1.72-1.87(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.28-2.50(m，1H)，3.31-3.41(m，2H)，3.68-3.83(m，1H)，3.90-3.99(m，2H)，4.53(d，J＝7.62Hz，2H)，7.96(dd，J＝8.80，1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，8.19(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝406.0；C21H31N3O3S+1.20TFA+0.60EtOAc+0.2H2O(598.86)的理论值C，51.75；H，6.29；N，7.02；实测值C，51.70；H，6.25；N，7.03。实施例72-叔丁基-N-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、环丙胺(35μL，29mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到34mg(43％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.45-0.51(m，2H)，0.51-0.58(m，2H)，1.49-1.65(m，4H)，1.68(s，9H)，2.10-2.22(m，1H)，2.30-2.45(m，1H)，3.31-3.41(m，2H)，3.89-3.99(m，2H)，4.54(d，J＝7.62Hz，2H)，7.99(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，8.24(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝392.0；C20H29N3O3S+1.30TFA+0.40EtOAc+0.5H2O(584.02)的理论值C，49.77；H，5.95；N，7.20；实测值C，49.78；H，5.86；N，7.20。实施例82-叔丁基-N-环己基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、环己胺(57μL，50mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到39mg(44％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.09-1.23(m，6H)，1.49-1.59(m，4H)，1.58-1.66(m，4H)，1.68(s，9H)，2.31-2.46(m，1H)，2.96-3.10(m，1H)，3.31-3.40(m，2H)，3.90-3.99(m，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.99(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.21(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝434.0；C23H35N3O3S+1.10TFA+0.40EtOAc+0.3H2O(599.69)的理论值C，53.68；H，6.71；N，7.01；实测值C，53.61；H，6.74；N，7.02。实施例92-叔丁基-5-(吗啉-4-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、吗啉(44μL，44mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到43mg(50％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.47-1.62(m，4H)，1.65(s，9H)，2.28-2.43(m，1H)，2.92-3.04(m，4H)，3.29-3.40(m，2H)，3.64-3.74(m，4H)，3.88-3.98(m，2H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.83(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.03(d，J＝8.79Hz，1H)，8.08(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝422.0；C21H31N3O4S+0.90TFA+0.20EtOAc+0.80H2O(556.22)的理论值C，50.96；H，6.36；N，7.55；实测值C，50.94；H，6.46；N，7.51。实施例102-叔丁基-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、苯胺(46μL，47mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到43mg(50％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.40-1.58(m，4H)，1.61(s，9H)，2.21-2.38(m，1H)，3.29-3.35(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.45(d，J＝7.62Hz，2H)，6.96-7.04(m，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.11-7.21(m，2H)，7.84-7.89(m，1H)，7.91-7.98(m，1H)，8.06(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝428.0；C23H29N3O3S+1.10TFA+0.30EtOAc+0.2H2O(583.03)的理论值C，54.39，H，5.69；N，7.21；实测值C，54.43；H，5.68；N，7.22。实施例112-叔丁基-5-(1H-吡唑-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(76mg，0.20mmol)、吡唑(34mg，0.50mmol)和DMAP(82mg，0.67mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到46mg(56％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.36-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.15-2.41(m，1H)，3.23-3.38(m，2H)，3.88(m，2H)，4.37(d，J＝7.62Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.73，1.56Hz，1H)，7.73(d，J＝1.37Hz，1H)，7.77-7.85(m，1H)，7.86-7.94(m，1H)，8.26(d，J＝1.56Hz，1H)，8.30(d，J＝2.73Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝403.0；C20H26N4O3S+0.50TFA+0.20EtOAc(477.15)的理论值C，54.88；H，5.94；N，11.74；实测值C，54.78；H，5.83；N，11.69。实施例122-叔丁基-N-甲基-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(132mg，0.36mmol)、N-甲基苯胺(0.1mL，99mg，0.92mmol)和DMAP(120mg，0.98mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(4:1)洗脱)，得到59mg(38％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.42-1.60(m，4H)，1.63(s，9H)，2.24-2.43(m，1H)，3.19(s，3H)，3.28-3.41(m，2H)，3.92(m，2H)，4.48(d，J＝7.42Hz，2H)，7.03-7.12(m，2H)，7.20-7.35(m，3H)，7.60(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.82(d，J＝1.17Hz，1H)，7.94(d，J＝8.79Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝442.0；C24H31N3O3S+1.00TFA+0.20EtOAc+0.10H2O(575.04)的理论值C，55.98；H，5.92；N，7.31；实测值C，55.89；H，5.87；N，7.30。实施例132-叔丁基-N-甲基-N-(3-甲基丁基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(82mg，0.22mmol)、甲基(3-甲基丁基)胺(45mg，0.44mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到57mg(60％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.89(d，J＝6.64Hz，6H)，1.39(q，J＝6.90Hz，2H)，1.46-1.61(m，5H)，1.64(s，9H)，2.26-2.43(m，1H)，2.70(s，3H)，2.97-3.06(m，2H)，3.29-3.38(m，2H)，3.86-3.97(m，2H)，4.48(d，J＝7.42Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.96(d，J＝8.79Hz，1H)，8.07(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝436.0；C23H37N3O3S+0.70TFA+0.30EtOAc+0.5H2O(550.89)的理论值C，55.82；H，7.52；N，7.63；实测值C，55.90；H，7.46；N，7.63。实施例142-叔丁基-N-异丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(82mg，0.22mmol)、异丁基(甲基)胺(38mg，0.44mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到54mg(58％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.91(d，J＝6.64Hz，6H)，1.46-1.61(m，4H)，1.64(s，9H)，1.82-1.95(m，1H)，2.25-2.45(m，1H)，2.69(s，3H)，2.74(d，J＝7.42Hz，2H)，3.29-3.40(m，2H)，3.87-4.00(m，2H)，4.49(d，J＝7.42Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，1H)，8.08(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝422.0；C22H35N3O3S+0.90TFA+0.20EtOAc(541.85)的理论值C，54.53，H，6.98；N，7.75；实测值C，54.53；H，6.99；N，7.77。实施例15N，2-二叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(82mg，0.22mmol)、叔丁胺(32mg，0.44mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到40mg(41％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.17(s，9H)，1.49-1.64(m，4H)，1.66(s，9H)，2.29-2.44(m，1H)，3.29-3.38(m，2H)，3.87-3.97(m，2H)，4.52(d，J＝7.62Hz，2H)，7.97-8.05(m，2H)，8.21(dd，J＝1.46，0.68Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝408.0；C21H33N3O3S+1.200TFA+0.20EtOAc+0.1H2O(563.83)的理论值C，51.55；H，6.44；N，7.45；实测值C，51.59；H，6.28；N，7.41。实施例162-叔丁基-N-环己基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(82mg，0.22mmol)、环己基(甲基)胺(50mg，0.44mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到58mg(59％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.22-1.32(m，2H)，1.33-1.44(m，4H)，1.47-1.62(m，6H)，1.65(s，9H)，1.66-1.74(m，2H)，2.27-2.44(m，1H)，2.76(s，3H)，3.29-3.38(m，2H)，3.68-3.81(m，1H)，3.87-3.97(m，2H)，4.50(d，J＝7.42Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.00(d，J＝8.79Hz，1H)，8.12(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝448.0；C24H37N3O3S+1.00TFA+0.30EtOAc+0.2H2O(591.70)的理论值C，55.21；H，6.95；N，7.10；实测值C，55.22；H，6.85；N，7.08。实施例172-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(82mg，0.22mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(43mg，0.44mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)在MeCN(4mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到22mg(25％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.55(m，4H)，1.57(s，9H)，2.26-2.40(m，1H)，2.72(s，3H)，3.30-3.37(m，2H)，3.76(s，3H)，3.86-3.95(m，2H)，4.38(d，J＝7.42Hz，2H)，7.73(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10(d，J＝0.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝396.0；C19H29N3O4S+0.30EtOAc(421.96)的理论值C，57.50；H，7.50；N，9.96；实测值C，57.88；H，7.48；N，9.95实施例182-叔丁基-5-[(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(93mg，0.25mmol)、3-环丙基-1H-吡唑(54mg，0.50mmol)和DMAP(92mg，0.75mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到30mg(27％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.62-0.75(m，2H)，0.87-0.99(m，2H)，1.43-1.59(m，4H)，1.61(s，9H)，1.81-1.96(m，1H)，2.24-2.42(m，1H)，3.31-3.39(m，2H)，3.91(m，2H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，6.18(d，J＝2.73Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.15(d，J＝2.73Hz，1H)，8.28(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝442.8；C23H30N4O3S+1.10TFA+0.10H2O(569.31)的理论值C，53.12；H，5.54；N，9.83；实测值C，53.13；H，5.62；N，9.76。实施例192-叔丁基-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(371mg，1.0mmol)、4-甲基-1H-吡唑(164mg，2.0mmol)和DMAP(366mg，3.0mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到165mg(40％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.58(m，4H)，1.61(s，9H)，2.05(s，3H)，2.22-2.47(m，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.91(m，2H)，4.43(d，J＝7.62Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.05-8.14(m，1H)，8.28(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝416.8。实施例202-叔丁基-5-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(371mg，1.0mmol)、3-甲基-1H-吡唑(164mg，2.0mmol)和DMAP(367mg，3.0mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到116mg(28％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.39-1.57(m，4H)，1.59(s，9H)，2.17(s，3H)，2.23-2.33(m，1H)，3.27-3.36(m，2H)，3.88(m，2H)，4.42(d，J＝7.62Hz，2H)，6.31(d，J＝2.54Hz，1H)，7.88-7.99(m，2H)，8.18(d，J＝2.73Hz，1H)，8.28(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝416.8。实施例211-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-3-胺步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-3-胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.46g，3.93mmol)、1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.80g，4.33mmol)(对于制备，参见以下步骤B)和DMAP(1.47g，12.0mmol)在MeCN(40mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)，得到0.31g(19％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.25-1.44(m，4H)，1.46(s，9H)，2.05-2.24(m，1H)，3.15(m，2H)，3.77(m，2H)，4.28(d，J＝7.03Hz，2H)，5.38(s，2H)，5.78(d，J＝2.93Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.82(d，J＝8.59Hz，1H)，7.97(d，J＝1.76Hz，1H)，8.00(d，J＝2.93Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝417.8；C20H27N5O3S+1.30TFA+0.10EtOAc(575.78)的理论值C，48.19；H，5.09；N，12.16；实测值C，48.12；H，5.02；N，12.29。步骤B.1H-吡唑-3-基氨基甲酸叔丁酯一缩二碳酸二叔丁酯(Di-tert-butyldicarbonate)(1.83g，8.4mmol)加至1H-吡唑-3-胺(0.58g，7.0mmol)的THF(15mL)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过周末。溶剂蒸发后，粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到0.84g(66％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.47(s，9H)，3.28(s，2H)，5.74(d，J＝2.93Hz，1H)，7.80(d，J＝2.73Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝183.8。实施例22N-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-3-基)环丁烷基甲酰胺将环丁烷碳酰氯(30mg，30μL，0.26mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-3-胺(37mg，0.087mmol)(对于制备，参见实施例21)和DIPEA(34mg，46μL，0.26mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌过夜。溶剂蒸发后，粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到14.3mg(33％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.56(m，4H)，1.59(s，9H)，1.76-1.88(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.17-2.27(m，2H)，2.26-2.37(m，1H)，3.10-3.24(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.84-3.95(m，2H)，4.41(d，J＝7.62Hz，2H)，6.87(d，J＝2.93Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，8.18(d，J＝2.93Hz，1H)，8.25(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝499.8；C25H33N5O4S+0.80TFA+0.20EtOAc+0.10H2O(612.68)的理论值C，54.11；H，5.86；N，11.43；实测值C，54.12；H，5.92；N，11.34。实施例231-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲醛按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(3.26g，8.8mmol)、1H-吡唑-4-甲醛(1.01g，10.5mmol)和DMAP(2.15g，17.6mmo1)在MeCN(70mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到1.12g(30％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.39-1.56(m，4H)，1.58(s，9H)，2.21-2.36(m，1H)，3.29-3.33(m，2H)，3.88(m，2H)，4.40(d，J＝7.42Hz，2H)，5.41(s，1H)，7.69(s，1H)，7.84-7.90(m，1H)，7.92-7.97(m，1H)，8.25(t，J＝0.68Hz，1H)，8.29(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝430.7；C21H26N4O4S+0.80TFA+0.30CH3CN+0.20H2O(537.67)的理论值C，51.83；H，5.27；N，11.20；实测值C，51.79；H，5.20；N，11.16。实施例241-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺将乙醇胺(29mg，0.47mmol)和DIPEA(122μL，90mg，0.70mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(4.0mL，0.23mmol)(对于制备，参见以下步骤B)的溶液中。搅拌20分钟后，加入HATU(117mg，0.47mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用H2O(100mL)稀释，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机相，然后用NaCl饱和水溶液洗涤(2x10mL)，接着经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯/甲醇(20:1至9:1)洗脱)，得到80mg(71％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.57(m，4H)，1.60(s，9H)，2.25-2.36(m，1H)，3.24-3.34(m，2H)，3.40(t，J＝5.66Hz，2H)，3.63(t，J＝5.76Hz，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.06(d，J＝0.78Hz，1H)，8.35(d，J＝1.17Hz，1H)，8.78(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝490.3。步骤B1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸将过硫酸氢钾制剂(Oxone)(344mg，0.56mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲醛(201mg，0.47mmol)(对于制备，参见实施例23)在DMF(8mL)中的溶液中。将生成的混合物在室温搅拌过夜，直接用于步骤A。MS(ESI)(M+H)+＝447.09。实施例251-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用异丙胺(9mg，0.15mmol)、DIPEA(28μL，21mg，0.16mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.073mmol)和HATU(44mg，0.12mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到25mg(70％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.17(d，J＝6.45Hz，6H)，1.40-1.56(m，4H)，1.59(s，9H)，2.18-2.40(m，1H)，3.23-3.39(m，2H)，3.81-3.96(m，2H)，4.02-4.18(m，1H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.33(d，J＝1.76Hz，1H)，8.77(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝488.0；C24H33N5O4S+0.70TFA+0.50EtOAc+0.40H2O(624.71)的理论值C，53.64；H，6.21；N，11.21；实测值C，53.58；H，6.23；N，11.28。实施例261-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用环丁胺(13μL，10mg，0.15mmol)、DIPEA(28μL，21mg，0.16mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.073mmol)和HATU(44mg，0.12mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到17mg(47％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.40-1.56(m，4H)，1.58(s，9H)，1.67-1.79(m，2H)，1.96-2.09(m，2H)，2.22-2.34(m，3H)，3.25-3.34(m，2H)，3.83-3.94(m，2H)，4.34-4.39(m，1H)，4.41(d，J＝7.62Hz，2H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝0.59Hz，1H)，8.33(d，J＝1.37Hz，1H)，8.77(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝499.8；C25H33N5O4S+0.70TFA+0.30EtOAc+0.20H2O(613.09)的理论值C，54.66；H，6.00；N，11.42；实测值C，54.63；H，5.95；N，11.51。实施例271-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用乙胺(73μL，2.0M的THF溶液，0.15mmol)、DIPEA(28μL，21mg，0.16mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.073mmol)和HATU(44mg，0.12mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到17mg(48％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.15(t，J＝7.23Hz，3H)，1.40-1.57(m，4H)，1.59(s，9H)，2.21-2.41(m，1H)，2.79(s，1H)，3.29-3.35(m，4H)，3.84-3.95(m，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.0，1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.33(d，J＝1.56Hz，1H)，8.74(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝474.0；C23H31N5O4S+0.70TFA+0.30EtOAc+0.40H2O(590.66)的理论值C，52.67；H，5.96；N，11.86；实测值C，52.63；H，5.99；N，11.81。实施例281-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺方法A按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用环丙胺(10μL，8mg，0.15mmol)、DIPEA(28μL，21mg，0.16mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.073mmol)和HATU(44mg，0.12mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到27mg(76％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.51-0.59(m，2H)，0.69-0.79(m，2H)，1.40-1.56(m，4H)，1.59(s，9H)，2.22-2.35(m，1H)，2.70-2.79(m，1H)，3.25-3.34(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝0.59Hz，1H)，8.33(d，J＝1.76Hz，1H)，8.74(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝486.0；C24H31N5O4S+1.0TFA(599.63)的理论值C，52.08；H，5.38；N，11.68；实测值C，52.25H，5.16；N，11.92。方法B步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺在0℃，将氢化钠(0.98g，60％，25mmol)加至N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.49g，3.5mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)在40mLTHF-DMF(3:1)的溶液中。在0℃搅拌1小时，接着在室温搅拌0.5小时，然后加入2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.30g，3.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2小时，用NaHCO3(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并有机相，并用NaCl(20mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到0.54g(33％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.52-0.59(m，2H)，0.71-0.79(m，2H)，1.39-1.57(m，4H)，1.60(s，9H)，2.22-2.37(m，1H)，2.71-2.79(m，1H)，3.26-3.34(m，2H)，3.86-3.93(m，2H)，4.43(d，J＝7.62Hz，2H)，7.91-7.95(m，1H)，7.97-8.01(m，1H)，8.03(d，J＝0.78Hz，1H)，8.34(d，J＝1.37Hz，1H)，8.74(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝485.8。步骤B1H-吡唑-4-碳酰氯将1H-吡唑-4-羧酸(1.03g，9.2mmol)在亚硫酰氯(20mL)中的混合物回流加热18小时。蒸发后，得到1.16g(97％)白色固体。步骤CN-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺在0℃，将环丙胺(0.52mL，0.43g，7.5mmol)和三乙胺(1.4mL，1.01g，10.0mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液加至1H-吡唑-4-碳酰氯(0.69g，5.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的悬浮液中。反应混合物在室温搅拌过夜。溶剂蒸发后，粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)，得到0.79g(99％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.52-0.62(m，2H)，0.72-0.82(m，2H)，2.69-2.86(m，1H)，7.91(s，1H)，8.09(s，1H)。实施例292-叔丁基-5-(1H-吡咯-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑将氢化钠(139mg，60％，3.5mmol)加至吡咯(200μL，194mg，2.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中。在室温搅拌3小时后，加入2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(185mg，0.5mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用NH4Cl(5mL)猝灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用NaCl(2x20mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到70mg(35％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.36-1.53(m，4H)，1.55(s，9H)，2.18-2.38(m，1H)，3.22-3.35(m，2H)，3.88(m，2H)，4.33(d，J＝7.42Hz，2H)，6.22-6.31(m，2H)，7.13-7.29(m，2H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，8.13(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝401.8；C21H27N3O3S+0.30H2O(406.94)的理论值C，61.98；H，6.84；N，10.33；实测值C，62.10；H，6.90；N，10.43。实施例301-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯按照实施例29中相同的操作，使用1H-吡咯-3-羧酸甲酯(0.16g，1.3mmol)(对于制备，参见以下步骤B)、氢化钠(0.18g，60％，4.5mmol)和2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.48g，1.3mmol)在THF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到0.16g(27％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.46-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.15-2.32(m，1H)，3.25-3.37(m，2H)，3.79(s，3H)，3.93-4.03(m，2H)，4.22(d，J＝7.42Hz，2H)，6.62(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.15(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.42(d，J＝8.79Hz，1H)，7.74-7.81(m，2H)，8.33(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝459.8；C23H29N3O5S+0.10EtOAc+0.30H2O(474.98)的理论值C，59.43，H，6.45；N，8.85；实测值C，59.34；H，6.60；N，8.84。步骤B1H-吡咯-3-羧酸甲酯将碳酸钾(0.65g，5.4mmol)加至1H-吡咯-3-羧酸(0.50g，4.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。在室温搅拌2小时后，加入碘甲烷(0.34mL，0.77g，5.4mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用H2O(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯萃取(3x50mL)。合并有机相，用NaCl(10mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(7:3)洗脱，得到0.17g(30％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ3.82(s，3H)，6.56-6.72(m，1H)，6.73-6.83(m，1H)，7.36-7.50(m，1H)。实施例311-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺方法A步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例29中相同的操作，使用N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(2.7g，20mmol)(对于制备，参见以下步骤B)、氢化钠(4.0g，60％，100mmol)和2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(6.1g，16mmol)在THF(250mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脱，得到4.0g(53％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.13(t，J＝7.23Hz，3H)，1.41-1.58(m，4H)，1.61(s，9H)，2.24-2.38(m，1H)，3.24-3.35(m，4H)，3.85-3.94(m，2H)，4.44(d，J＝7.42Hz，2H)，6.65(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.95-7.98(m，2H)，8.24-8.30(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝472.8；C24H32N4O4S+1.20TFA+0.10EtOAc+0.30H2O(624.86)的理论值C，51.71；H，5.58；N，8.97；实测值C，51.73；H，5.66；N，8.91。步骤BN-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺在0℃，将DIPEA(10.4mL，7.8g，60mmol)加至1H-吡咯-3-羧酸(2.2g，20mmol)和乙胺盐酸盐(2.5g，30mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。在搅拌20分钟后，在0℃加入HATU(9.9g，26mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(300mL)稀释，用H2O(3x30mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)，得到4.0mL所需产物在DMF中的溶液。少量所需的产物再次使用MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)，以进行NMR分析。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.22(t，J＝7.23Hz，3H)，3.39-3.51(m，2H)，5.84(s，1H)，6.37-6.42(m，1H)，6.77(dd，J＝4.98，2.44Hz，1H)，7.30-7.39(m，1H)，8.85(t，1H)。方法B步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用DIPEA(105μL，78mg，0.60mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸(0.85mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)在DMF(15mL)中的溶液、HATU(582mg，1.53mmol)和乙胺盐酸盐(154mg，1.87mmol)进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)，得到0.32g(81％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19(t，J＝7.23Hz，3H)，1.45-1.54(m，4H)，1.56(s，9H)，2.15-2.33(m，1H)，3.26-3.35(m，2H)，3.36-3.44(m，2H)，3.93-4.03(m，2H)，4.22(d，J＝7.42Hz，2H)，5.79(t，J＝5.66Hz，1H)，6.47(dd，J＝3.22，1.66Hz，1H)，7.17(dd，J＝3.32，2.15Hz，1H)，7.41(d，J＝8.59Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.34，1.76Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.32(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝473.3。步骤B1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲醛在0℃，将NaH(0.49mg，60％，12.4mmol)加至1H-吡咯-3-甲醛(0.21mg，2.47mmol)在THF(30mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温，在室温搅拌1小时，然后再次冷却至0℃。缓慢地加入2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.1g，2.97mmol)，使反应混合物温热至室温，然后搅拌1小时。反应混合物用NaHCO3(5mL)猝灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用盐水(2x15mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到0.44g(34％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.45-1.55(m，4H)，1.56(s，9H)，2.16-2.31(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.94-4.02(m，2H)，4.22(d，J＝7.42Hz，2H)，6.67(dd，J＝3.42，1.66Hz，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.44(d，J＝8.79Hz，1H)，7.76-7.82(m，2H)8.36(d，J＝1.76Hz，1H)9.79(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝430.00。步骤C1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸将过硫酸氢钾制剂(784mg，1.28mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲醛(366mg，0.85mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌过夜，直接用于步骤A。MS(ESI)(M+H)+＝445.88实施例321-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例29中相同的操作，使用N-环丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(49mg，0.33mmol)(对于制备，参见以下步骤B)、氢化钠(100mg，60％，2.5mmol)和2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(122mg，0.33mmol)在THF(6mL)和DMF(0.5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脱，得到82mg(51％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.50-0.56(m，2H)，0.69-0.76(m，2H)，1.40-1.57(m，4H)，1.59(s，9H)，2.29(m，1H)，2.67-2.76(m，1H)，3.24-3.34(m，2H)，3.84-3.93(m，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，6.64(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.27(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝484.7；C25H32N4O4S+1.10TFA+0.10H2O(611.88)的理论值C，53.40；H，5.49；N，9.16；实测值C，53.44；H，5.53；N，9.18。步骤BN-环丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例31，步骤B中相同的操作，使用DIPEA(0.87mL，0.65g，5.0mmol)、1H-吡咯-3-羧酸(0.25g，2.3mmol)、环丙胺(0.14g，2.5mmol)和HATU(1.0g，2.7mmol)在DMF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)，得到52mg(15％)标题混合物。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.42-0.63(m，2H)，0.66-0.83(m，2H)，2.60-2.80(m，1H)，6.49(dd，J＝2.93，1.56Hz，1H)，6.69(dd，J＝2.73，1.95Hz，1H)，7.30(t，J＝1.76Hz，1H)。实施例331-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺在0℃，将DIPEA(0.1mL，74mg，0.57mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸(0.078mmol)(对于制备，参见以下步骤B)和环丁胺(0.1mL，83mg，1.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液。搅拌20分钟，0℃加入HATU(100mg，0.31mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用H2O(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3x25mL)萃取。合并有机相，用H2O(2x10mL)、NaCl(10mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脱)，得到30mg(78％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.57(m，4H)，1.60(s，9H)，1.66-1.78(m，2H)，1.95-2.09(m，2H)，2.20-2.35(m，3H)，3.25-3.34(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.33-4.41(m，1H)，4.43(d，J＝7.62Hz，2H)，6.67(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.91-7.95(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.26(dd，J＝1.66，0.68Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝498.8；C26H34N4O4S+0.90TFA+0.80H2O(615.68)的理论值C，54.23；H，5.98；N，9.10；实测值C，54.25；H，6.02；N，9.12。步骤B1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸在0℃，将氢氧化锂(25mg，1.0mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(90mg，0.2mmol)在10mLTHF-H2O(7:3)中的混合物中。反应混合物在室温搅拌过夜，酸化至pH为1。蒸发和真空干燥后，将残余物溶于DMF(10mL)中，然后直接用于步骤A中。纯度>80％(由LCMS检测)。MS(ESI)(M+H)+＝445.99。实施例34N-烯丙基-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例33，步骤A中相同的操作，使用DIPEA(0.1mL，74mg，0.57mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸(0.078mmol)(对于制备，参见实施例33的步骤B)、烯丙胺(0.1mL，76mg，1.33mmol)和HATU(100mg，0.31mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脱)，得到32mg(85％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.57(m，4H)，1.60(s，9H)，2.20-2.41(m，1H)，3.24-3.38(m，2H)，3.84-3.97(m，4H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，5.03-5.10(m，1H)，5.10-5.19(m，1H)，5.75-5.94(m，1H)，6.67(dd，J＝3.32，1.76Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.42，2.25Hz，1H)，7.79-7.85(m，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，1H)，7.970(dd，dd＝9.0，1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝484.7；C25H32N4O4S+0.90TFA+0.20H2O(590.85)的理论值C，54.48；H，5.68；N，9.48；实测值C，54.53；H，5.69；N，9.57。实施例351-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例33，步骤A中相同的操作，使用DIPEA(0.37mL，274mg，2.2mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸(0.12mmol)(对于制备，参见实施例33的步骤B)、甲胺盐酸盐(100mg，1.45mmol)和HATU(150mg，0.40mmol)在DMF(二甲基甲酰胺)(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脱)，得到25mg(45％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.41-1.58(m，4H)，1.61(s，9H)，2.21-2.41(m，1H)，2.79(s，3H)，3.23-3.35(m，2H)，3.83-3.96(m，2H)，4.44(d，J＝7.62Hz，2H)，6.63(dd，J＝3.32，1.76Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.75-7.80(m，1H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝0.98Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝458.8；C23H30N4O4S+1.50TFA(629.62)的理论值C，49.60；H，5.04；N，8.90；实测值C，49.53；H，5.00；N，9.10。实施例361-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例33，步骤A中相同的操作，使用DIPEA(47μL，35mg，0.27mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸(60mg，0.14mmol)(对于制备，参见以下步骤B)、乙醇胺(17mg，0.27mmol)和HATU(103mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯/MeOH(9:1)洗脱)，得到48mg(72％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.42-1.58(m，4H)，1.61(s，9H)，2.23-2.36(m，1H)，3.25-3.34(m，2H)，3.38(t，J＝5.76Hz，2H)，3.61(t，J＝5.76Hz，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.44(d，J＝7.42Hz，2H)，6.67(dd，J＝3.32，1.76Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.82-7.85(m，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝489.3.步骤B1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸在-78℃，将丁基锂(7.0mL，2.0M，14mmol)加至1H-吡咯-3-羧酸(0.67g，6.0mmol)在THF(35mL)中的溶液中。在-78℃搅拌45分钟后，接着在0℃搅拌30分钟，加入2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.86g，5.0mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用2NHCl(2x20mL)、NaCl(20mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱)，得到0.40g(18％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)(M+H)+＝445.98。实施例371-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-胺步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-胺将(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.84g，1.66mmol)(对于制备，参见以下步骤B)在CH2Cl2(10mL)中的溶液在室温用TFA(5mL)处理1小时。蒸发后，将残余物溶于H2O(20mL)中，用2NNaOH中和至pH值为10，用CH2Cl2(5x30mL)萃取。合并有机相，并且用NaCl(10mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。浓缩后，得到0.58g(86％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.45-1.62(m，4H)，1.63(s，9H)，2.28-2.44(m，1H)，3.30-3.39(m，2H)，3.82-3.89(m，3H)，3.89-3.97(m，2H)，3.99-4.10(m，2H)，4.48(d，J＝7.62Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，1H)，8.15(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝407.0；C20H30N4O3S+2.10TFA+0.20CH3OH+0.20H2O(656.01)的理论值C，44.67；H，5.12；N，8.54实测值C，44.68；H，5.15；N，8.56。步骤B(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.74g，2.0mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.35g，2.0mmol)和DMAP(0.75g，6.1mmol)在MeCN(60mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到0.84g(83％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.32(s，9H)，1.49-1.64(m，4H)，1.66(s，9H)，2.29-2.45(m，1H)，3.30-3.41(m，2H)，3.63(m，2H)，3.88-4.01(m，4H)，4.03-4.14(m，1H)，4.52(d，J＝7.62Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.15(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝506.8；C25H38N4O5S+0.90TFA+0.10EtOAc+0.50H2O(628.31)的理论值C，52.19；H，6.53；N，8.92；实测值C，52.13；H，6.53；N，8.84。实施例392-叔丁基-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(90mg，0.24mmol)、3，3-二氟氮杂环丁烷(45mg，0.49mmol)和DMAP(59mg，0.49mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到68mg(66％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.46-1.63(m，4H)，1.65(s，9H)，2.27-2.44(m，1H)，3.30-3.39(m，2H)，3.89-3.98(m，2H)，4.20(t，J＝12.30Hz，4H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.19(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝427.8；C20H27F2N3O3S+1.10TFA+0.3CH3CN(565.26)的理论值C，48.45；H，5.17；N，8.18；实测值C，48.42；H，4.86；N，8.20。实施例402-(1，1-二甲基丙基)-5-(1H-吡唑-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑步骤A2-(1，1-二甲基丙基)-5-(1H-吡唑-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(287mg，0.746mmol)(对于制备，参见以下步骤B、C、D和E)、吡唑(152mg，2.24mmol)和DMAP(182mg，1.49mmol)在MeCN(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脱)，得到305mg(98％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ0.73(t，J＝7.52Hz，3H)，1.37-1.52(m，4H)，1.54(s，6H)，1.90(q，J＝7.49Hz，2H)，2.20-2.34(m，1H)，3.24-3.34(m，2H)，3.87-3.90(m，2H)，4.34(d，J＝7.62Hz，2H)，6.47(dd，J＝2.73，1.56Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.56，0.59Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.79，0.39Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.22-8.27(m，1H)，8.31(dd，J＝2.73，0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝417.3；C21H28N4O3S+0.1H2O(418.35)的理论值C，60，29；H，6.79；N，13.39；实测值C，60.32；H，6.58；N，13.77。步骤BN-{5-(乙酰基氨基)-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丁酰胺按照实施例1，步骤E中相同的操作，使用N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(10.5g，40mmol)、DMAP(2.4g，20mmol)和2，2-二甲基丁酰氯(5.9g，44mmol)在350mLDCM中的溶液进行制备。产率14.2g(98％)；1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ0.94(t，J＝7.52Hz，3H)，1.29(s，6H)，1.32-1.46(m，2H)，1.66(q，J＝7.42Hz，2H)，1.68-1.75(m，2H)，1.78-1.90(m，1H)，2.13(s，3H)，2.97(d，J＝7.03Hz，2H)，3.34-3.45(m，2H)，3.77-3.86(m，1H)，3.94-4.06(m，2H)，6.75(d，J＝8.79Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.21(dd，J＝8.59，2.54Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.55(d，J＝2.34Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝362.06.步骤CN-[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺按照实施例1，步骤F中相同的操作，使用N-{5-(乙酰基氨基)-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}-2，2-二甲基丁酰胺(5.12g，14.2mmol)在AcOH(60mL)中的溶液进行制备。产率2.30g(47％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ0.78(t，J＝7.42Hz，3H)，1.45-1.60(m，10H)，1.86(q，J＝7.42Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.22-2.37(m，1H)，3.24-3.38(m，2H)，3.91-4.02(m，2H)，4.17(d，J＝7.42Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.53(dd，J＝8.69，2.05Hz，1H)，7.67(d，J＝1.95Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝344.05。步骤D2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺按照实施例1，步骤G中相同的操作，使用N-[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(2.08g，6.06mmol)在37％HCl(20mL)中的溶液进行制备。产率1.81g(99％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ0.79(t，J＝7.52Hz，3H)，1.42-1.51(m，4H)，1.52(s，6H)，1.84(q，J＝7.42Hz，2H)，2.15-2.37(m，1H)，3.25-3.38(m，2H)，3.59(s，2H)，3.92-4.03(m，2H)，4.12(d，J＝7.42Hz，2H)，6.65(dd，J＝8.50，2.25Hz，1H)，7.06(d，J＝2.15Hz，1H)，7.10(d，J＝8.01Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝301.98。步骤E2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯按照实施例1，步骤H中相同的操作，使用2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(7.44g，24.7mmol)在浓盐酸(50mL)中的溶液、NaNO2(2.04g，29.6mmol)、CuCl2(2.00g，14.9mmol)和饱和SO2的AcOH(100mL)溶液进行制备。产率9.04g(95％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ0.92(t，J＝7.03Hz，3H)，1.51-1.69(m，4H)，1.82(s，6H)，2.05-2.16(m，2H)，2.27-2.44(m，1H)，3.37(t，J＝11.03Hz，2H)，4.04(dd，J＝11.23，2.64Hz，2H)，4.51(dd，J＝3.32Hz，2H)，7.86-7.97(m，J＝7.62Hz，1H)，8.12(d，J＝7.03Hz，1H)，8.99(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝384.94。实施例411-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤A1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用甲胺盐酸盐(24mg，0.36mmo1)、DIPEA(104μL，77mg，0.59mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.18mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)和HATU(109mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的混合物进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:9)洗脱)，得到78mg(92％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.78(t，J＝7.52Hz，3H)，1.40-1.57(m，4H)，1.59(s，6H)，1.95(q，J＝7.29Hz，2H)，2.21-2.37(m，1H)，2.82(s，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.85-3.94(m，2H)，4.42(d，J＝7.42Hz，2H)，7.94(d，J＝9.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝0.59Hz，1H)，8.35(d，J＝1.56Hz，1H)，8.72(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝474.0；C23H31N5O4S+1.10TFA+0.4H2O(606.23)的理论值C，49.93；H，5.47；N，11.55；实测值C，49.95；H，5.44；N，11.48。步骤B1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲醛按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(2.12g，5.5mmol)、1H-吡唑-4-甲醛(0.48g，5.0mmol)和DMAP(0.73g，6.0mmol)在MeCN(20mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用CH2Cl2/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到0.53g(24％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)(M+H)+＝444.92。步骤C1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸将过硫酸氢钾制剂(534mg，0.869mmol)加至1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲醛(322mg，0.724mmol)在DMF(8mL)中的溶液中。将生成的混合物在室温搅拌过夜，直接用于步骤A中。MS(ESI)(M+H)+＝460.92。实施例421-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用乙胺盐酸盐(29mg，0.36mmol)、DIPEA(104μL，77mg，0.59mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.18mmol)和HATU(109mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脱，得到53mg(61％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.77(t，J＝7.42Hz，3H)，1.15(t，J＝7.32Hz，3H)，1.39-1.57(m，4H)，1.58(s，6H)，1.94(q，J＝7.68Hz，2H)，2.19-2.37(m，1H)，3.24-3.40(m，4H)，3.83-3.94(m，2H)，4.41(d，J＝7.23Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.34(d，J＝1.17Hz，1H)，8.74(s，1H).；MS(ESI)(M+H)+＝488.0；C24H33N5O4S+0.9TFA+0.3H2O(595.65)的理论值C，52.02；H，5.84；N，11.76；实测值C，52.01；H，5.66；N，11.91。实施例43N-环丙基-1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用环丙胺(21mg，25μL，0.36mmol)、DIPEA(104μL，77mg，0.59mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.18mmol)和HATU(109mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脱，得到38mg(42％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.54-0.61(m，2H)，0.74-0.82(m，5H)，1.42-1.58(m，4H)，1.60(s，6H)，1.96(q，J＝7.55Hz，2H)，2.22-2.36(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，3.26-3.36(m，2H)，3.86-3.95(m，2H)，4.42(d，J＝7.42Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.34(d，J＝1.76Hz，1H)，8.76(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝500.0；C25H33N5O4S+0.6TFA+1.0H2O(586.07)的理论值C，53.70；H，6.12；N，11.95；实测值C，53.65；H，5.98；N，12.02。实施例441-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用异丙胺(21mg，31μL，0.36mmol)、DIPEA(104μL，77mg，0.59mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.18mmol)和HATU(109mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:2)洗脱)，得到67mg(74％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.79(t，J＝7.42Hz，3H)，1.20(d，J＝6.64Hz，6H)，1.42-1.58(m，4H)，1.61(s，6H)，1.97(q，J＝7.42Hz，2H)，2.22-2.41(m，1H)，3.26-3.37(m，2H)，3.87-3.96(m，2H)，4.06-4.19(m，1H)，4.43(d，J＝7.62Hz，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98-8.03(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.36(d，J＝1.76Hz，1H)，8.79(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝502.0；C25H35N5O4S+1.0TFA+0.6H2O(626.48)的理论值C，51.76；H，5.99；N，11.18；实测值C，51.77；H，5.96；N，11.27。实施例451-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用DIPEA(105μL，78mg，0.60mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.20mmol)、HATU(114mg，0.30mmol)和饱和氨水在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱)，得到17mg(18％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.78(t，J＝7.52Hz，3H)，1.41-1.57(m，4H)，1.59(s，6H)，1.95(q，J＝7.42Hz，2H)，2.20-2.37(m，1H)，3.22-3.38(m，2H)，3.90(dd，J＝11.82，3.22Hz，2H)，4.42(d，J＝7.42Hz，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.36(d，J＝1.56Hz，1H)，8.79(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝460.3。实施例461-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例24，步骤A的操作，使用DIPEA(118μL，88mg，0.68mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(0.22mmol)、HATU(94mg，0.25mmol)和2-氟乙胺盐酸盐(48mg，0.45mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相HPLC纯化(使用10-90％CH3CN/H2O洗脱)、冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐(三氟乙酸盐)。产率73mg(52％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，J＝7.52Hz，3H)，1.40-1.70(m，10H)，1.84-2.01(m，2H)，2.15-2.34(m，1H)，3.31(td，J＝11.18，2.44Hz，2H)，3.65(q，J＝4.95Hz，1H)，3.72(q，J＝5.01Hz，1H)，4.00(d，J＝11.13Hz，2H)，4.22-4.38(m，2H)，4.54(dt，J＝47.31，4.76Hz，2H)，7.13(t，J＝5.57Hz，1H)，7.49-7.64(m，1H)，7.92-8.05(m，2H)，8.50-8.61(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+506.2。实施例471-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用DIPEA(105μL，78mg，0.60mmol)、1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸(0.20mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)、HATU(114mg，0.30mmol)和饱和氨水在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相HPLC纯化(使用CH3CN/H2O(30-60％)洗脱)，得到52mg(45％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.78(t，J＝7.52Hz，3H)，1.41-1.57(m，4H)，1.59(s，6H)，1.95(q，J＝7.42Hz，2H)，2.20-2.37(m，1H)，3.22-3.38(m，2H)，3.90(dd，J＝11.82，3.22Hz，2H)，4.42(d，J＝7.42Hz，2H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.36(d，J＝1.56Hz，1H)，8.79(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝460.3。步骤B1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲醛按照实施例29中相同的操作，使用2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.66g，1.7mmol)、1H-吡咯-3-甲醛(0.14g，1.4mmol)和氢化钠(0.29g，60％，7.2mmol)在THF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到0.45g(71％)标题化合物，为白色固体。MS(ESI)(M+H)+＝443.93步骤C1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸将过硫酸氢钾制剂(148mg，0.24mmol)加至1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲醛(89mg，0.20mmol)在DMF(8mL)中的溶液中。将生成的混合物在室温搅拌过夜，直接用于步骤A中。MS(ESI)(M+H)+＝460.06。实施例481-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例29中相同的操作，使用N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(57mg，0.46mmol)(对于制备，参见以下步骤B)、氢化钠(110mg，60％，2.76mmol)、2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(352mg，0.92mmol)在THF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)，得到134mg(62％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.77(t，J＝7.42Hz，3H)，1.40-1.56(m，4H)，1.59(s，6H)，1.94(q，J＝7.42Hz，2H)，2.19-2.37(m，1H)，2.79(s，3H)，3.24-3.36(m，2H)，3.84-3.94(m，2H)，4.41(d，J＝7.62Hz，2H)，6.63(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.15，1.76Hz，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.92-7.98(m，1H)，8.26(dd，J＝1.56，0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝473.0；C24H32N4O4S+1.0TFA(586.63)的理论值C，53.23；H，5.67；N，9.55；实测值C，53.28；H，5.77；N，9.42。步骤BN-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺在0℃，将DIPEA(284mg，381μL，2.2mmol)加至1H-吡咯-3-羧酸(111g，1.0mmol)和甲胺盐酸盐(222mg，3.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。搅拌20分钟后，0℃加入HATU(570g，1.5mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用H2O(3x10mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)。产率57mg(46％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ2.89(s，3H)，5.89(s，1H)，6.36-6.44(m，1H)，6.75-6.79(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)。实施例491-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例29中相同的操作，使用N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(166mg，1.2mmol)(对于制备，参见实施例31的步骤B)、氢化钠(240mg，60％，6.0mmol)和2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(385mg，1.0mmol)在THF(20mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)，得到195mg(40％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.78(t，J＝7.42Hz，3H)，1.13(t，J＝7.23Hz，3H)，1.41-1.56(m，4H)，1.59(s，6H)，1.95(q，J＝7.49Hz，2H)，2.21-2.35(m，1H)，3.24-3.34(m，4H)，3.85-3.94(m，2H)，4.42(d，J＝7.62Hz，2H)，6.65(dd，J＝3.32，1.76Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝487.0；C25H34N4O4S+1.0TFA+0.1H2O(602.46)的理论值C，53.83；H，5.89；N，9.30；实测值C，53.79；H，6.00；N，9.19。实施例50N-环丙基-1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例29中相同的操作，使用N-环丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(49mg，0.33mmol)(对于制备，参见实施例32的步骤B)、氢化钠(110mg，60％，2.75mmol)和2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(354mg，0.92mmol)在THF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脱)，得到137mg(83％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.50-0.57(m，2H)，0.69-0.75(m，2H)，0.78(t，J＝7.42Hz，3H)，1.42-1.56(m，4H)，1.60(s，6H)，1.95(q，J＝7.62Hz，2H)，2.21-2.37(m，1H)，2.67-2.75(m，1H)，3.23-3.35(m，2H)，3.84-3.93(m，2H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，6.65(dd，J＝3.32，1.76Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.32，2.15Hz，1H)，7.77-7.84(m，1H)，7.90-8.01(m，2H)，8.26(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝499.0；C26H34N4O4S+1.2TFA(635.48)的理论值C，53.68；H，5.58；N，8.82；实测值C，53.65；H，5.61；N，8.56。实施例511-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-异丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-异丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例29中相同的操作，使用N-异丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(76mg，0.50mmol)(对于制备，参见以下步骤B)、氢化钠(159mg，60％，3.97mmol)和2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(535mg，1.39mmol)在THF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(3:7)洗脱)，得到158mg(64％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.77(t，J＝7.42Hz，3H)，1.15(d，J＝6.64Hz，6H)，1.39-1.56(m，4H)，1.59(s，6H)，1.94(q，J＝7.42Hz，2H)，2.19-2.38(m，1H)，3.23-3.35(m，2H)，3.83-3.96(m，2H)，4.01-4.15(m，1H)，4.41(d，J＝7.62Hz，2H)，6.67(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.28(dd，J＝3.12，2.34Hz，1H)，7.79-7.86(m，1H)，7.88-7.99(m，2H)8.26(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝501.3；C26H36N4O4S+1.2TFA+0.1H2O(615.50)的理论值C，55.33；H，6.11；N，9.09；实测值C，55.38；H，6.16；N，9.04。步骤BN-异丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺在0℃，将DIPEA(284mg，381μL，2.2mmol)加至1H-吡咯-3-羧酸(111g，1.0mmol)和异丙胺(118mg，170μL，2.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。搅拌20分钟后，0℃加入HATU(570g，1.5mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用H2O(3x10mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)。产率80mg(52％).1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19(d，J＝6.64Hz，6H)，3.95-4.31(m，1H)，6.52(dd，J＝2.93，1.56Hz，1H)，6.70(dd，J＝2.93，2.15Hz，1H)，7.31(t，J＝1.76Hz，1H)，7.58(s，1H)。实施例521-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例24，步骤A的操作，使用1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸(0.22mmol)、2-氟乙胺盐酸盐(48mg，0.45mmol)、DIPEA(118μL，88mg，0.68mmol)和HATU(94mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相HPLC纯化(使用10-90％CH3CN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率63mg(45％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(t，J＝7.52Hz，3H)，1.44-1.60(m，4H)，1.64(s，6H)，1.95(q，J＝7.49Hz，2H)，2.15-2.35(m，1H)，3.24-3.42(m，2H)，3.64(q，J＝5.14Hz，1H)，3.70(q，J＝5.01Hz，1H)，3.94-4.09(m，2H)，4.32(d，J＝7.23Hz，2H)，4.52(dt，J＝47.21，4.91Hz，2H)，6.57(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.01(t，J＝5.47Hz，1H)，7.13(dd，J＝3.22，2.25Hz，1H)，7.57(d，J＝8.79Hz，1H)，7.73(t，J＝1.86Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.58(d，J＝1.37Hz，1H).；MS(ESI)(M+H)+＝505.3。实施例531-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤A.1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用HATU(37mg，0.09mmol)、甲胺的THF(0.07mL，2M，0.14mmol)溶液、DIPEA(0.02mL，0.10mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.09mmol)(对于制备，参见以下步骤B)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯/DCM(1:1)洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。将产物转化为其TFA盐。产率15mg(29％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.38-1.46(m，2H)，1.46-1.54(m，2H)，1.54-1.59(s，9H)，2.22-2.36(m，1H)，2.83(s，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.89(dd，J＝11.43，3.61Hz，2H)，4.36(d，J＝7.42Hz，2H)，7.79(d，J＝8.59Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.29(d，J＝1.95Hz，1H)，8.72(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝459.8；C22H29N5O4S+0.1H2O的理论值C，57.27；H，6.38；N，15.18。实测值C，57.49；H，6.55；N，14.34。步骤B1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸将过硫酸氢钾制剂(596mg，0.97mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲醛(380mg，0.88mmol)(对于制备，参见实施例23)在DMF(15mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜，并对溶剂进行浓缩。将残余物溶于DCM中，用10％HCl溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。对溶剂进行浓缩，得到标题化合物，为白色固体产率330mg(74％)；MS(ESI)(M+H)+＝447.09。实施例541-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例53，步骤A中相同的操作，使用正丙胺(8mg，0.13mmol)、HATU(37mg，0.09mmol)、DIPEA(0.02mL，0.10mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.09mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯/DCM(二氯甲烷)(1:1)洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。将产物转化为其TFA盐。产率32mg(59％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.93(t，J＝7.52Hz，3H)，1.43-1.52(m，2H)，1.52-1.62(m，4H)，1.64(s，9H)，2.25-2.37(m，1H)，3.28-3.36(m，4H)，3.91(dd，J＝11.43，3.22Hz，2H)，4.48(d，J＝7.62Hz，2H)，7.99-8.11(m，3H)，8.39(d，J＝1.37Hz，1H)，8.77(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝487.8；C24H33N5O4S+1.7TFA+1.8H2O的理论值C，46.10；H，5.41；N，9.81。实测值C，46.15；H，5.56；N，9.48。实施例551-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例53，步骤A中相同的操作，使用(环丙基甲基)胺(10mg，0.13mmol)、HATU(37mg，0.09mmol)、DIPEA(0.02mL，0.10mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.09mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯/DCM(1:1)洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。将产物转化为其TFA盐。产率28mg(50％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.17-0.27(m，2H)，0.45-0.54(m，2H)，0.98-1.07(m，1H)，1.43-1.52(m，3H)，1.55(dd，J＝12.60，3.81Hz，1H)，1.62(s，9H)，2.26-2.38(m，1H)，3.15(d，J＝7.03Hz，2H)，3.27-3.36(m，2H)，3.90(dd，J＝11.03，3.61Hz，2H)，4.45(d，J＝7.62Hz，2H)，7.93-8.04(m，2H)，8.07(s，1H)，8.36(d，J＝1.37Hz，1H)，8.78(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝499.8；C25H33N5O4S+1.6TFA+4.5H2O的理论值C，44.38；H，5.76；N，9.18。实测值C，44.45；H，5.88；N，8.93。实施例561-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例53，步骤A中相同的操作，使用(环丁基甲基)胺(12mg，0.13mmol)、HATU(37mg，0.09mmol)、DIPEA(0.02mL，0.10mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.09mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯/DCM(1:1)洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。将产物转化为其TFA盐。产率27mg(48％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.43-1.51(m，3H)，1.55(dd，J＝12.30，3.91Hz，1H)，1.61(s，9H)，1.66-1.78(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，1.99-2.10(m，2H)，2.26-2.37(m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，3.26-3.36(m，4H)，3.90(dd，J＝11.13，3.71Hz，2H)，4.45(d，J＝7.42Hz，2H)，7.94-8.04(m，2H)，8.05(d，J＝0.78Hz，1H)，8.36(d，J＝1.37Hz，1H)，8.76(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝513.7；C26H35N5O4S+1.8TFA+2.4H2O的理论值C，46.65；H，5.50；N，9.19。实测值C，46.74；H，5.61；N，8.97。实施例572-叔丁基-5-[(3-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、3-甲基哌啶(146mg，1.47mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率41mg(25％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.88(d，J＝6.45Hz，3H)，1.50-1.65(m，4H)，1.64-1.78(m，14H)，1.90-2.00(m，1H)，2.24-2.33(m，1H)，2.33-2.44(m，1H)，3.31-3.40(m，2.64Hz，2H)，3.57-3.69(m，2H)，3.90-4.00(m，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.04(d，J＝8.79Hz，1H)，8.08(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝434.0；C23H35N3O3S+1.3TFA+0.1H2O的理论值C，52.68；H，6.30；N，7.20。实测值C，52.65；H，6.20；N，7.23实施例582-叔丁基-5-[(3-苯基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用3-苯基哌啶(238mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率22mg(12％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.41-1.64(m，5H)，1.66(s，9H)，1.68-1.80(m，1H)，1.80-1.93(m，2H)，2.25-2.44(m，3H)，2.77-2.89(m，1H)，3.35(t，J＝11.23Hz，2H)，3.75-3.89(m，2H)，3.94(dd，J＝10.94，3.52Hz，2H)，4.52(d，J＝7.62Hz，2H)，7.13-7.22(m，3H)，7.27(t，J＝7.13Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.03(d，J＝8.79Hz，1H)，8.07(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝496.0；C28H37N3O3S+1.3TFA+0.2H2O的理论值C，56.76；H，6.02；N，6.49。实测值C，56.85；H，5.82；N，6.08。实施例592-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺酰基}-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用4-(三氟甲基)哌啶(225mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率98mg(55％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.49-1.57(m，4H)，1.57-1.64(m，2H)，1.67(s，9H)，1.92(d，J＝11.33Hz，2H)，2.08-2.21(m，1H)，2.38(td，J＝12.30，2.34Hz，2H)，3.35(td，J＝11.67，2.44Hz，2H)，3.85-3.99(m，4H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.87(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.11(d，J＝2.15Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝487.8；C23H32F3N3O3S+1.5TFA的理论值C，47.42；H，5.13；N，6.38。实测值C，47.42；H，5.14；N，6.26。实施例602-叔丁基-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用4-甲氧基哌啶盐酸盐(223mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率42mg(25％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.50-1.59(m，2H)，1.59-1.66(m，3H)，1.68(s，9H)，1.82-1.92(m，2H)，2.32-2.44(m，1H)，2.96-3.06(m，2H)，3.07-3.16(m，2H)，3.18-3.23(m，3H)，3.25-3.29(m，1H)，3.36(td，J＝11.52，2.73Hz，2H)，3.95(dd，J＝12.01，2.83Hz，2H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.05-8.12(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+＝450.0；C23H35N3O4S+1.4TFA+0.2H2O的理论值C，50.56；H，6.05；N，6.86。实测值C，50.71；H，6.13；N，6.31。实施例612-叔丁基-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用4，4-二氟哌啶盐酸盐(231mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率53mg(31％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.49-1.65(m，4H)，1.67(s，9H)，1.99-2.14(m，4H)，2.30-2.43(m，1H)，3.16-3.26(m，4H)，3.35(td，J＝11.57，2.44Hz，2H)，3.94(dd，J＝11.62，3.03Hz，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.89(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.12(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝456.0；C22H31F2N3O3S+1.2TFA+0.8H2O的理论值C，48.30；H，5.61；N，6.92。实测值C，48.33；H，5.60；N，6.87.实施例622-叔丁基-5-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用3，3-二氟哌啶盐酸盐(231mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率73mg(43％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.49-1.64(m，4H)，1.67(s，9H)，1.72-1.82(m，2H)，1.82-1.96(m，2H)，2.30-2.45(m，1H)，3.10-3.17(m，2H)，3.31-3.40(m，4H)，3.94(dd，J＝11.33，3.32Hz，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.12(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝456.0；C22H31F2N3O3S+1.5TFA的理论值C，47.92；H，5.23；N，6.71。实测值C，48.14；H，5.37；N，6.23。实施例632-叔丁基-5-[(2-乙基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-乙基哌啶(167mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)、DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率40mg(24％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.42Hz，3H)，1.07-1.21(m，1H)，1.29-1.46(m，2H)，1.46-1.64(m，6H)，1.66-1.70(m，11H)，2.30-2.44(m，1H)，3.1(m，1H)，3.31-3.40(m，3H)，3.8(m，1H)，3.89-4.02(m，3H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.92-7.99(m，1H)，8.01-8.07(m，1H)，8.17(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝448.0；C24H37N3O3S+1.6TFA的理论值C，51.85；H，6.18；N，6.67。实测值C，51.91；H，5.93；N，6.50。实施例642-叔丁基-5-[(3-苯基吡咯烷-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用3-苯基吡咯烷(217mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率50mg(28％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.50-1.58(m，2H)，1.61(dd，J＝12.30，3.91Hz，1H)，1.68(s，9H)，1.79-1.91(m，1H)，2.12-2.23(m，1H)，2.33-2.42(m，1H)，3.15-3.25(m，2H)，3.31-3.43(m，4H)，3.51-3.61(m，1H)，3.70-3.79(m，1H)，3.94(dd，J＝10.84，3.81Hz，2H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.12-7.24(m，3H)，7.91-7.97(m，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.17(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝482.0；C27H35N3O3S+1.1TFA的理论值C，57.77；H，5.99；N，6.92。实测值C，58.04；H，5.81；N，6.48。实施例652-叔丁基-5-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-(甲氧基甲基)吡咯烷(170mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率53mg(31％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.47-1.58(m，4H)，1.58-1.67(m，2H)，1.68(s，9H)，1.78-1.92(m，2H)，2.29-2.42(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.3(m，1H)，3.35(s，3H)，3.37-3.46(m，3H)，3.58(dd，J＝9.47，3.81Hz，1H)，3.71-3.81(m，1H)，3.95(dd，J＝11.23，3.42Hz，2H)，4.48-4.57(m，2H)，7.93-7.99(m，1H)，8.01-8.07(m，1H)，8.17(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝450.0；C23H35N3O4S+1.8TFA的理论值C，48.65；H，5.68；N，6.40。实测值C，48.61；H，5.70；N，6.42。实施例662-叔丁基-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(210mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率108mg(65％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.46-1.54(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.65(s，9H)，2.21-2.42(m，3H)，3.34(td，J＝11.77，2.44Hz，2H)，3.45(t，J＝7.32Hz，2H)，3.58(t，J＝12.89Hz，2H)，3.94(dd，J＝10.84，4.00Hz，2H)，4.48(d，J＝7.62Hz，2H)，7.87(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，7.94-8.00(m，1H)，8.15(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝442.0；C21H29F2N3O3S+0.8TFA+0.1H2O的理论值C，50.78；H，5.66；N，7.86。实测值C，50.75；H，5.55；N，7.42。实施例672-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用吡咯烷(105mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率54mg(35％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.51-1.58(m，2H)，1.58-1.67(m，2H)，1.69(s，9H)，1.71-1.78(m，4H)，2.31-2.44(m，1H)，3.22-3.28(m，4H)，3.35(td，J＝11.57，2.64Hz，2H)，3.90-3.99(m，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.95(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.07(d，J＝8.79Hz，1H)，8.15(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝406.0；C21H31N3O3S+0.1MeCN的理论值C，48.96；H，5.51；N，7.49。实测值C，49.17；H，5.34；N，7.13。实施例685-[(3-苄基吡咯烷-1-基)磺酰基]-2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用3-苄基吡咯烷(238mg，1.47mmol)、2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(120mg，0.29mmol)和DMAP(180mg，1.47mmol)在MeCN(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率49mg(27％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.40-1.53(m，3H)，1.52-1.62(m，3H)，1.65(s，9H)，1.76-1.91(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.40-2.48(m，2H)，2.66-2.80(m，1H)，2.92(dd，J＝9.96，7.23Hz，1H)，3.19-3.34(m，2H)，3.35-3.44(m，1H)，3.90(dd，J＝11.43，3.81Hz，2H)，4.48(d，J＝7.42Hz，2H)，6.94-7.05(m，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.16-7.23(m，2H)，7.24-7.33(m，1H)，7.85(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.96(d，J＝8.79Hz，1H)，8.11(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝496.0；C28H37N3O3S+0.9TFA的理论值C，59.82；H，6.38；N，7.02。实测值C，59.82；H，6.25；N，6.93。实施例691-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-4-甲酰胺步骤A.1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-4-甲酰胺在0℃，将HATU(45mg，0.11mmol)和环丙胺(10mg，0.16mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-4-羧酸(50mg，0.10mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-50％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率30mg(45％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.36-0.44(m，2H)，0.62-0.70(m，2H)，1.51-1.61(m，4H)，1.61-1.67(m，2H)，1.69(s，9H)，1.71-1.80(m，3H)，2.01-2.11(m，1H)，2.32-2.39(m，1H)，2.43(td，J＝11.77，3.03Hz，2H)，2.53-2.61(m，1H)，3.35(td，J＝11.52，2.73Hz，2H)，3.73-3.81(m，2H)，3.94(dd，J＝10.84，3.22Hz，2H)，4.55(d，J＝7.62Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.05-8.12(m，2H)；MS(ESI)(M+H)+＝502.8；C26H38N4O4S+2.0TFA+0.8H2O的理论值C，48.36；H，5.63；N，7.52。实测值C，48.37；H，5.65；N，7.32。步骤B.1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-4-羧酸甲酯将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(400mg，0.98mmol)加至哌啶-4-羧酸甲酯(703mg，4.90mmol)和DMAP(600mg，4.90mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后对溶剂进行浓缩。产物经MPLC纯化(硅胶，使用50-90％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物。产率182mg(38％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.48-1.57(m，4H)，1.59(s，9H)，1.76-1.89(m，2H)，1.91-2.00(m，2H)，2.17-2.34(m，2H)，2.48(td，J＝11.28，2.83Hz，2H)，3.27-3.39(m，2H)，3.64(s，3H)，3.65-3.70(m，1H)，3.95-4.04(m，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.42(dd，J＝8.59，0.59Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.40，1.76Hz，1H)，8.17(dd，J＝1.66，0.49Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝478.0。步骤C.1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-4-羧酸在环境温度，将NaOH(0.75mL，2M，1.5mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-4-羧酸甲酯(173mg，0.36mmol)在10mLMeOH-H2O(1:1)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，用水(40mL)稀释。将溶剂浓缩至40mL的体积。将生成的溶液用HCl溶液中和，并且产物用乙酸乙酯萃取，并经无水Na2SO4干燥。对溶剂进行浓缩，得到标题化合物，为白色固体。产率60mg(95％)；MS(ESI)(M+H)+＝464.0。实施例701-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基哌啶-3-甲酰胺步骤A.1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基哌啶-3-甲酰胺在0℃，将HATU(45mg，0.11mmol)和乙胺(2M的THF溶液，80mg，0.16mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸(50mg，0.10mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后对溶剂进行浓缩。所得的粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-50％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率46mg(70％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.09(t，J＝7.23Hz，3H)，1.26-1.39(m，1H)，1.50-1.58(m，2H)，1.58-1.66(m，2H)，1.68(s，9H)，1.76-1.87(m，2H)，2.23(td，J＝11.77，2.83Hz，1H)，2.30-2.42(m，2H)，2.43-2.52(m，1H)，3.16(q，J＝7.36Hz，2H)，3.36(td，J＝11.57，2.64Hz，2H)，3.71-3.82(m，2H)，3.94(dd，J＝11.13，3.32Hz，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.06(d，J＝8.79Hz，1H)，8.09(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝490.8；C25H38N4O4S+1.3TFA+0.3H2O的理论值C，51.45；H，6.24；N，8.70。实测值C，51.41；H，6.27；N，8.64。步骤B.1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸乙酯将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(400mg，0.98mmol)加至哌啶-3-羧酸乙酯(771mg，4.90mmol)和DMAP(600mg，4.90mmol)在MeCN(50mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后对溶剂进行浓缩。产物经MPLC纯化(硅胶，使用50-90％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物，为无色油状物。产率182mg(38％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.13Hz，3H)，1.29-1.38(m，1H)，1.49-1.57(m，4H)，1.59(s，9H)，1.63-1.83(m，2H)，1.91-2.02(m，1H)，2.30(td，J＝11.43，2.93Hz，2H)，2.44(t，J＝11.13Hz，1H)，2.57-2.69(m，1H)，3.28-3.40(m，2H)，3.65-3.75(m，1H)，3.91(dd，J＝11.82，3.81Hz，1H)，3.96-4.05(m，2H)，4.13(q，J＝7.03Hz，2H)，4.25(d，J＝7.23Hz，2H)，7.43(d，J＝8.20Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.59，1.76Hz，1H)，8.19(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+491.9。步骤C.1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸在环境温度，将NaOH(0.75mL，2M，1.5mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸乙酯(158mg，0.36mmol)在10mLMeOH-H2O(1:1)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，用水(40mL)稀释。将溶剂浓缩至40mL的体积。将生成的溶液用HCl溶液中和，产物用乙酸乙酯萃取，并经无水Na2SO4干燥。对溶剂进行浓缩，得到标题化合物，为白色固体。产率108mg(72％)；MS(ESI)(M+H)+＝464.0。实施例711-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-3-甲酰胺按照实施例70步骤A中相同的操作，使用环丙胺(9mg，0.16mmol)、HATU(45mg，0.11mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸(50mg，0.10mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-50％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率40mg(60％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.39-0.52(m，2H)，0.63-0.74(m，2H)，1.26-1.39(m，1H)，1.50-1.59(m，3H)，1.61(dd，J＝12.01，4.20Hz，2H)，1.68(s，9H)，1.75-1.85(m，2H)，2.22(td，J＝11.82，2.15Hz，1H)，2.34(t，J＝11.13Hz，1H)，2.37-2.48(m，2H)，2.57-2.65(m，1H)，3.36(td，J＝11.52，2.54Hz，2H)，3.69-3.80(m，2H)，3.95(dd，J＝11.52，3.52Hz，2H)，4.54(d，J＝7.42Hz，2H)，7.86(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.07(d，J＝8.79Hz，1H)，8.09(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝502.8；C26H38N4O4S+1.6TFA+0.1H2O的理论值C，51.06；H，5.84；N，8.16。实测值C，51.17；H，5.97；N，7.63。实施例721-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤A.1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺将HATU(39mg，0.10mmol)和甲胺(50μL，2M的THF溶液，0.10mmol)加至1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)(对于制备，参见以下步骤B、C、D、E、F、G、H、I和J)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌4小时，对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率15mg(26％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.60(m，3H)，1.62(s，9H)，1.64-1.78(m，3H)，2.03-2.20(m，3H)，2.93(d，J＝4.69Hz，3H)，4.32(d，J＝7.42Hz，2H)，6.73-6.80(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.93(s，1H)，8.01(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.57(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝494.3；C23H29F2N5O3S+1.0TFA+0.2H2O的理论值C，49.13；H，5.01；N，11.46。实测值C，49.22；H，5.00；N，11.32。步骤B.[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在0℃，将4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基环己酮(1.00g，4.4mmol)溶于30mLDCM中。滴加DAST(二乙氨基三氟化硫)(1.45mL，11.0mmol)，并将溶液在室温搅拌过夜。溶液用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。粗产物经快速色谱纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(3:1)洗脱)。产率508mg(46％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.36(m，2H)，1.44(s，9H)，1.51-1.56(m，1H)，1.59-1.75(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，3.03(t，J＝6.54Hz，2H)，4.62(br.s，1H)。步骤C.[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐在室温，将[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(505mg，2.03mmol)在5mL1MHCl/AcOH中搅拌2小时。蒸发溶剂。残余物用乙醚洗涤，过滤，然后干燥。产率330mg(88％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.28-1.40(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.84(d，J＝3.12Hz，2H)，1.86-1.89(m，1H)，2.03-2.15(m，2H)，2.85(d，J＝7.03Hz，2H)。步骤DN-(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺在80℃，将N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(1.15g，5.84mmol)和[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐(1.30g，7.59mmol)在含TEA(2.40mL，17.5mmol)的30mLEtOH中搅拌48小时。蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。产物从乙酸乙酯中结晶。剩余的结晶余液经快速色谱纯化(硅胶，使用己烷/丙酮(2:1)作为洗脱液)。产率1.50g(78％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.33-1.47(m，2H)，1.66-1.77(m，2H)，1.77-1.86(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.93-1.97(m，1H)，2.10-2.17(m，2H)，2.18(s，3H)，3.23(dd，J＝6.74，5.76Hz，2H)，6.83(d，J＝9.37Hz，1H)，7.15(s，1H)，7.80(dd，J＝9.18，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，2H)。步骤EN-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺将N-(4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺(1.48g，4.52mmol)溶于含有催化量的10％Pd/C的50mL乙酸乙酯中。将溶液在H2气氛(45psi)以及在室温于Parr氢化装置中振摇24小时。将溶液经过硅藻土过滤，并且蒸发溶剂。产率1.32g(98％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.43(m，2H)，1.64-1.73(m，2H)，1.74-1.82(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.93-1.96(m，1H)，2.08-2.17(m，5H)，3.00(d，J＝6.64Hz，2H)，3.27-3.46(m，2H)，6.55(d，J＝8.40Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.40，2.34Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.13(d，J＝2.34Hz，1H)。步骤FN-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺将N-(3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺(1.32g，4.44mmol)溶于含DMAP(108mg，0.89mmol)的100mLDCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.60mL，4.88mmol)，将溶液在室温搅拌2小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在洗涤过程中部分产物析出，然后过滤出。对有机相进行蒸发，与析出物合并。将产物溶于30mLAcOH中，并置于6个密封的试管(5mL/管)中。每管在PersonalChemistry微波仪器中于150℃加热2.5小时。汇集各级分，并且蒸发溶剂。将产物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。产物经快速色谱纯化(硅胶，使用丙酮/己烷(2:1)作为洗脱液洗脱)。产率1.11g(68％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.40-1.49(m，2H)，1.52(s，9H)，1.60-1.65(m，2H)，1.67-1.77(m，1H)，1.96-2.06(m，3H)，2.11(s，3H)，2.15-2.23(m，1H)，4.28(d，J＝7.62Hz，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.85(d，J＝1.76Hz，1H)。步骤G2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺将N-{2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(500mg，1.37mmol)溶于10mL2MHCl-EtOH(1:1)中。将溶液分装在两个密封的试管(5mL/管)中。每管在PersonalChemistry微波仪器中于120℃加热1小时。汇集各级分，并且蒸发溶剂。残余物用2MNaOH稀释，用乙酸乙酯萃取(3X)。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂。产率440mg(99％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.52(m，2H)，1.52-1.54(m，9H)，1.56-1.66(m，4H)，1.68-1.75(m，2H)，2.07-2.17(m，3H)，4.14(d，J＝7.62Hz，2H)，6.65(dd，J＝8.50，2.25Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H)。步骤H.2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯在0℃，将NaNO2(1.8g，26mmol)的水(6mL)溶液缓慢地添加至2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(7.7g，23mmol)在60mL37％HCl-AcOH(2:1)的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时。在-20℃，将反应混合物加至液态SO2(～60mL)、CuCl2.2H2O(1.6g，9mmol)和AcOH(30mL)的混合物中。使生成的混合物温热至0℃，并搅拌5小时。将反应混合物倾倒至冰(500mL)上，同时剧烈振摇。将猝灭的反应混合物在0℃搅拌30分钟。产物用冷DCM萃取，合并有机相，并经无水Na2SO4干燥。对溶剂进行浓缩，得到纯的标题化合物，为米色固体。产率9.5g(95％)；MS(ESI)(M+H)+＝404.9。步骤I.1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-甲醛在0℃，将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.8g，1.9mmol)加至1H-吡唑-4-甲醛(0.6g，6.2mmol)和DMAP(1.5g，12mmol)在DCE(70mL)中的溶液中。使反应混合物温热至环境温度，并搅拌3小时。对溶剂进行浓缩，产物经快速色谱纯化(硅胶，使用DCM/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率0.34g(36％)；MS(ESI)(M+H)+＝465.0。步骤J.1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸将过硫酸氢钾制剂(0.60g，0.97mmol)加至1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-甲醛(0.41g，0.88mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后对溶剂进行浓缩。在DCM中回收产物，用10％HCl溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，对溶剂进行浓缩，得到纯的标题化合物，为白色固体。产率0.38g(89％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.53(m，2H)，1.56(s，9H)，1.59-1.75(m，4H)，2.02-2.20(m，3H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.46(d，J＝8.59Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.01-8.08(m，2H)，8.47(d，J＝1.56Hz，1H)，8.68(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝481.0。实施例731-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例72，步骤A中相同的操作，使用乙胺(51μL，2M的THF溶液，0.10mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率20mg(34％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(t，J＝7.32Hz，3H)，1.43-1.57(m，2H)，1.59(s，9H)，1.61-1.76(m，3H)，2.03-2.23(m，2H)，3.28-3.47(m，4H)，4.29(d，J＝7.42Hz，2H)，6.35(t，J＝5.57Hz，1H)，7.49(d，J＝8.59Hz，1H)，7.94(d，J＝0.59Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.48(d，J＝0.59Hz，1H)，8.49(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝507.8；C24H31F2N5O3S+0.4TFA+0.2H2O的理论值C，53.32；H，5.77；N，12.54。实测值C，53.36；H，5.77；N，12.53。实施例741-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例72，步骤A中相同的操作，使用正丙胺(120μL，86mg，1.5mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率19mg(31％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(t，J＝7.42Hz，3H)，1.5(m，2H)，1.56(s，9H)，1.58-1.76(m，4H)，2.01-2.20(m，3H)，2.31(m，2H)，3.28-3.38(m，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，6.03(t，J＝5.66Hz，1H)，7.44(d，J＝8.79Hz，1H)，7.88-7.97(m，2H)，8.42(d，J＝1.56Hz，1H)，8.47(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝521.8。实施例751-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例72，步骤A中相同的操作，使用环丙胺(120μL，98mg，1.7mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率20mg(33％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.53-0.64(m，2H)，0.76-0.88(m，2H)，1.38-1.53(m，2H)，1.52-1.59(m，9H)，1.59-1.77(m，3H)，2.01-2.22(m，3H)，2.73-2.93(m，2H)，4.26(d，J＝7.42Hz，2H)，6.39(d，J＝1.95Hz，1H)，7.45(d，J＝8.59Hz，1H)，7.85-7.96(m，2H)，8.39(d，J＝1.56Hz，1H)，8.46(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝519.8；C25H31F2N5O3S+1.0TFA+0.1MeCN的理论值C，51.23；H，5.11；N，11.20。实测值C，51.37；H，5.06；N，11.17。实施例761-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例72，步骤A中相同的操作，使用环丁胺(120μL，100mg，1.4mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率22mg(36％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.55(m，2H)，1.57(s，9H)，1.60-1.81(m，4H)，1.87-2.02(m，2H)，2.03-2.22(m，3H)，2.28-2.45(m，2H)，2.68(m，2H)，4.26(d，J＝7.42Hz，2H)，4.43-4.58(m，1H)，6.22(d，J＝7.62Hz，1H)，7.45(d，J＝8.79Hz，1H)，7.89-7.96(m，2H)，8.42(d，J＝1.76Hz，1H)，8.46(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝533.8；C26H33F2N5O3S+0.6TFA+0.2H2O的理论值C，53.94；H，5.66；N，11.56。实测值C，53.92；H，5.51；N，11.57。实施例771-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例72，步骤A中相同的操作，使用(环丙基甲基)胺(120μL，98mg，1.4mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率17mg(28％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.20-0.28(m，2H)，0.49-0.57(m，2H)，0.94-1.07(m，1H)，1.42-1.55(m，2H)，1.57(s，9H)，1.60-1.76(m，3H)，2.02-2.20(m，3H)，3.24(dd，J＝7.23，5.47Hz，2H)，3.32(s，1H)，4.27(d，J＝7.42Hz，2H)，6.29(t，J＝5.37Hz，1H)，7.46(d，J＝8.40Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，7.96(d，J＝0.78Hz，1H)，8.43(d，J＝1.56Hz，1H)，8.49(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+533.8；C26H33F2N5O3S+1.0TFA的理论值C，51.93；H，5.29；N，10.81。实测值C，51.98；H，5.31；N，10.81。实施例781-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例72，步骤A中相同的操作，使用(环丁基甲基)胺(120μL，100mg，1.17mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率23mg(37％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.54(m，1H)，1.56(s，9H)，1.60-1.77(m，5H)，1.83-1.98(m，2H)，2.00-2.20(m，5H)，2.26(s，2H)，2.45-2.59(m，1H)，3.40(dd，J＝7.32，5.76Hz，2H)，4.25(d，J＝7.62Hz，2H)，5.97(t，J＝5.66Hz，1H)，7.44(d，J＝8.59Hz，1H)，7.88-7.95(m，2H)，8.41(d，J＝1.37Hz，1H)，8.46(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝547.8；C27H35F2N5O3S+0.3TFA+0.2H2O的理论值C，56.62；H，6.15；N，11.96。实测值C，56.71；H，6.16；N，11.86。实施例791-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例72，步骤A中相同的操作，使用异丙胺(120μL，83mg，1.4mmol)、HATU(39mg，0.10mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(45mg，0.09mmol)和DIPEA(20μL，0.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率28mg(47％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(d，J＝6.44Hz，6H)，1.43-1.54(m，2H)，1.57(s，9H)，1.59-1.75(m，3H)，2.03-2.20(m，3H)，2.81(s，1H)，4.16-4.23(m，1H)，4.26(d，J＝7.42Hz，2H)，5.89(d，J＝7.81Hz，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.89-7.95(m，2H)，8.41(d，J＝1.56Hz，1H)，8.46(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝521.8；C25H33F2N5O3S+0.3TFA+0.3H2O的理论值C，54.79；H，6.09；N，12.48。实测值C，54.78；H，6.19；N，12.46。实施例801-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺步骤A.1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺将HATU(70mg，0.18mmol)和甲胺(0.6mL，2M的THF溶液，1.2mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}吡咯烷-3-羧酸(75mg，0.16mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)和DIPEA(35μL，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时，然后对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率25mg(26％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.51-1.66(m，4H)，1.73(s，9H)，1.84-1.96(m，1H)，2.11-2.25(m，1H)，2.25-2.39(m，1H)，2.72(d，J＝4.49Hz，4H)，3.01-3.14(m，1H)，3.25-3.45(m，4H)，3.85(dd，J＝10.64，8.11Hz，1H)，4.04(d，J＝11.13Hz，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.63(d，J＝8.59Hz，1H)，7.86(d，J＝8.79Hz，1H)，8.33(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝462.8；C23H34N4O4S+1.7TFA+0.2H2O的理论值C，48.04；H，5.51；N，8.49。实测值C，48.01；H，5.46；N，8.33。步骤B.1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}吡咯烷-3-羧酸甲酯将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.21g，3.26mmol)在DCE(二氯乙烷)(25mL)中的悬浮液缓慢地加至3-(甲氧基羰基)吡咯烷盐酸盐(0.46g，3.58mmol)和DIPEA(5.6mL，32.6mmol)在DCE(80mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌3小时，然后对溶剂进行浓缩。产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯作为洗脱液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率0.60g(39％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.49-1.56(m，3H)，1.55-1.58(m，1H)，1.59(s，9H)，1.93-2.13(m，2H)，2.20-2.36(m，1H)，2.89-3.01(m，1H)，3.28-3.41(m，5H)，3.60(s，3H)，3.61-3.66(m，1H)，3.94-4.06(m，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.44(dd，J＝8.50，0.49Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.59，1.76Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.76，0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝464.0。步骤C.1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}吡咯烷-3-羧酸在环境温度，将NaOH(2mL，2M，4.0mmol)加至1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}吡咯烷-3-羧酸甲酯(570mg，1.22mmol)在1:1MeOH:H2O的混合物(30mL)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，用水(100mL)稀释。将溶剂浓缩至100mL的体积。将生成的溶液用HCl溶液中和，产物用乙酸乙酯萃取，并经无水Na2SO4干燥。对溶剂进行浓缩，得到标题化合物，为白色固体。产率480mg(87％)；MS(ESI)(M+H)+＝450.1。实施例811-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺按照实施例80，步骤A中相同的操作，使用环丙胺(100μL，82mg，1.4mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}吡咯烷-3-羧酸(75mg，0.16mmol)和DIPEA(35μL，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率27mg(26％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.39-0.52(m，2H)，0.62-0.74(m，2H)，1.50-1.67(m，4H)，1.74(s，9H)，1.82-1.95(m，1H)，2.04-2.21(m，1H)，2.26-2.40(m，1H)，2.54-2.75(m，2H)，3.02-3.14(m，1H)，3.26(t，J＝9.96Hz，1H)，3.31-3.46(m，3H)，3.69(dd，J＝10.35，8.01Hz，1H)，4.03(d，J＝11.13Hz，2H)，4.42(d，J＝7.23Hz，2H)，6.95(d，J＝2.73Hz，1H)，7.65(d，J＝8.59Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.69，1.27Hz，1H)，8.18(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝488.7；C25H36N4O4S+1.6TFA+0.4H2O的理论值C，49.94；H，5.71；N，8.26。实测值C，49.87；H，5.70；N，8.29。实施例821-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺按照实施例80，步骤A中相同的操作，使用异丙胺(100μL，69mg，1.17mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}吡咯烷-3-羧酸(75mg，0.16mmol)和DIPEA(35μL，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率47mg(46％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(dd，J＝6.44，2.73Hz，6H)，1.53-1.68(m，4H)，1.74(s，9H)，1.84-1.99(m，1H)，2.01-2.16(m，1H)，2.27-2.42(m，1H)，2.60-2.76(m，1H)，3.04-3.17(m，1H)，3.20-3.29(m，1H)，3.30-3.45(m，3H)，3.62(dd，J＝10.25，8.11Hz，1H)，3.88-4.00(m，1H)，4.03(d，J＝11.13Hz，2H)，4.43(d，J＝7.23Hz，2H)，6.41(d，J＝7.62Hz，1H)，7.66(d，J＝8.79Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.11(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝491.0；C25H38N4O4S+2.1TFA的理论值C，48.04；H，5.54；N，7.67。实测值C，48.06；H，5.56；N，7.60。实施例831-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丁基吡咯烷-3-甲酰胺按照实施例80，步骤A中相同的操作，使用环丁胺(100μL，83mg，1.17mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)、1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}吡咯烷-3-羧酸(75mg，0.16mmol)和DIPEA(35μL，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率72mg(70％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.63(m，4H)，1.66(dd，J＝10.55，7.81Hz，2H)，1.74(s，9H)，1.79-1.95(m，3H)，2.02-2.15(m，1H)，2.16-2.28(m，2H)，2.28-2.40(m，1H)，2.62-2.74(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.24(t，J＝9.96Hz，1H)，3.29-3.43(m，3H)，3.67(dd，J＝10.25，8.11Hz，1H)，4.03(d，J＝11.33Hz，2H)，4.19-4.32(m，1H)，4.42(d，J＝7.23Hz，2H)，6.81(d，J＝7.62Hz，1H)，7.64(d，J＝8.79Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.69，1.07Hz，1H)，8.17(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝503.0；C26H38N4O4S+1.6TFA+0.2H2O的理论值C，50.92；H，5.85；N，8.13。实测值C，50.95；H，5.85；N，7.89。实施例84(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-3-甲酰胺步骤A.(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-3-甲酰胺将HATU(198mg，0.52mmol)和环丙胺(30mg，0.52mmol)加至(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸(220mg，0.47mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)和DIPEA(100μL，0.56mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率108mg(37％)；[α]D-66.0°(c＝1.28，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.44-0.59(m，2H)，0.68-0.80(m，2H)，1.37-1.50(m，1H)，1.51-1.64(m，5H)，1.65-1.82(m，11H)，2.24-2.43(m，2H)，2.53(td，J＝11.38，2.25Hz，1H)，2.62-2.75(m，2H)，3.28-3.44(m，2H)，3.55(d，J＝11.91Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.40，3.22Hz，1H)，3.96-4.10(m，2H)，4.38(d，J＝7.23Hz，2H)，6.63(d，J＝2.93Hz，1H)，7.59(d，J＝8.79Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.20(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝502.8；C26H38N4O4S+1.2TFA+0.5H2O的理论值C，52.60；H，6.25；N，8.64。实测值C，52.53；H，6.19；N，8.63.步骤B.(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸乙酯将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(300mg，0.80mmol)在DCE(5mL)中的悬浮液缓慢地加至(3S)-哌啶-3-羧酸乙酯(140mg，0.88mmol)和DIPEA(1.4mL，8.0mmol)在DCE(25mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后对溶剂进行浓缩。产物经MPLC纯化(硅胶，使用60-90％乙酸乙酯/庚烷作为洗脱液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率276mg(69％).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.13Hz，3H)，1.33(td，J＝12.21，3.32Hz，1H)，1.50-1.57(m，3H)，1.59(s，9H)，1.62-1.73(m，2H)，1.73-1.83(m，1H)，1.91-2.01(m，1H)，2.30(td，J＝11.43，2.93Hz，2H)，2.44(t，J＝11.13Hz，1H)，2.58-2.69(m，1H)，3.28-3.40(m，2H)，3.65-3.74(m，1H)，3.91(dd，J＝11.43，3.81Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.33，2.93Hz，2H)，4.13(q，J＝7.23Hz，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.43(d，J＝8.59Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.59，1.76Hz，1H)，8.19(d，J＝1.76Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝492.0。步骤C.(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸在环境温度，将NaOH(0.15mL，2M，0.3mmol)加至(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸乙酯(265mg，0.54mmol)在1:1MeOH:H2O混合物(10mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释。将溶剂浓缩至50mL的体积。生成的溶液用HCl中和，产物用乙酸乙酯萃取，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体。产率220mg(88％)；MS(ESI)(M+H)+＝464.1。实施例85(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-3-甲酰胺步骤A.(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-3-甲酰胺将HATU(212mg，0.56mmol)和环丙胺(32mg，0.56mmol)加至(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸(236mg，0.51mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)和DIPEA(105μL，0.61mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率164mg(52％)；[α]D+64.9°(c＝1.34，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.45-0.58(m，2H)，0.67-0.82(m，2H)，1.50-1.64(m，5H)，1.63-1.84(m，12H)，2.25-2.46(m，2H)，2.55(t，J＝9.67Hz，1H)，2.62-2.78(m，2H)，3.26-3.44(m，2H)，3.50-3.61(m，1H)，3.62-3.74(m，1H)，3.95-4.11(m，2H)，4.37(d，J＝7.03Hz，2H)，7.59(d，J＝8.98Hz，1H)，7.68-7.79(m，1H)，8.16-8.28(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝502.8；C26H38N4O4S+1.2TFA+0.7H2O的理论值C，52.31；H，6.28；N，8.59。实测值C，52.24；H，6.23；N，8.59。步骤B.(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸乙酯将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(300mg，0.80mmol)在DCE(5mL)中的悬浮液缓慢地加至(3R)-哌啶-3-羧酸乙酯(140mg，0.88mmol)和DIPEA(1.4mL，8.0mmol)在DCE(25mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后对溶剂进行浓缩。产物经MPLC纯化(硅胶，使用60-90％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率265mg(66％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.13Hz，3H)，1.33(td，J＝12.55，4.00Hz，1H)，1.50-1.57(m，3H)，1.59(s，9H)，1.62-1.71(m，2H)，1.72-1.84(m，1H)，1.90-2.02(m，1H)，2.22-2.38(m，2H)，2.44(t，J＝11.03Hz，1H)，2.57-2.69(m，1H)，3.28-3.41(m，2H)，3.70(d，J＝11.33Hz，1H)，3.91(dd，J＝11.43，3.81Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.23，2.83Hz，2H)，4.13(q，J＝7.16Hz，2H)，4.25(d，J＝7.42Hz，2H)，7.43(d，J＝8.59Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.40，1.76Hz，1H)，8.18(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝492.0。步骤C.(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸在环境温度，将NaOH(0.5mL，2M，1.0mmol)加至(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}哌啶-3-羧酸乙酯(255mg，0.52mmol)在1:1MeOH:H2O混合物(10mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(50mL)稀释。将溶剂浓缩至50mL的体积。将生成的溶液用HCl溶液中和，产物用乙酸乙酯萃取，并经无水Na2SO4干燥。对溶剂进行浓缩，得到标题化合物，为白色固体。产率236mg(98％)；MS(ESI)(M+H)+＝464.1。实施例864-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺步骤A.4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺在80℃，将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.95g，2.35mmol)加至N-环丙基吗啉-2-甲酰胺(0.8g，2.6mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)和DIPEA(0.82mL，4.7mmol)在DCE(80mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后对溶剂进行浓缩。产物经MPLC纯化(硅胶，使用60-90％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率1.1g(71％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.39-0.54(m，2H)，0.69-0.80(m，2H)，1.49-1.69(m，3H)，1.72(s，9H)，1.75-1.86(m，3H)，2.09(t，J＝10.84Hz，1H)，2.2(m，3H)，2.38-2.50(m，1H)，2.61-2.71(m，1H)，3.56(d，J＝11.91Hz，1H)，3.67(td，J＝11.52，1.95Hz，1H)，3.91-4.06(m，3H)，4.44(d，J＝7.03Hz，2H)，6.58(d，J＝3.12Hz，1H)，7.63-7.73(m，2H)，8.04(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝538.8；C26H36F2N4O4S+2.2TFA的理论值C，46.25；H，4.88；N，7.10。实测值C，46.26；H，5.00；N，6.95。步骤B.2-[(环丙基氨基)羰基]吗啉-4-羧酸(9H-芴-9-基甲基)酯将HATU(1.17g，3.0mmol)和环丙胺(0.17g，3.0mmol)加至4-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]吗啉-2-羧酸(1.0g，2.9mmol)和DIPEA(0.56mL，3.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌2小时，然后对溶剂进行浓缩。在乙酸乙酯中回收产物，然后用水、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。有机层经无水MgSO4干燥，然后对溶剂进行浓缩，得到标题化合物，该化合物没有进一步纯化就用于下一步中。MS(ESI)(M+H)+＝393.0。步骤C.N-环丙基吗啉-2-甲酰胺在环境温度，将NaOH(1mL，2M，2.0mmol)缓慢地加至2-[(环丙基氨基)羰基]吗啉-4-羧酸(9H-芴-9-基甲基)酯(1.0g，2.6mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌3小时，然后对溶剂进行浓缩。在水(50mL)中回收产物，混合物用HCl溶液中和至pH值为7。产物用乙酸乙酯萃取，并经无水Na2SO4干燥。对溶剂进行浓缩，得到标题化合物，该化合物没有进一步纯化就用于下一步中。产率0.8g。实施例874-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺在50℃，将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.50g，1.3mmol)加至N-环丙基吗啉-2-甲酰胺(0.34g，2.0mmol)和DIPEA(1.1mL，6.7mmol)在DCE中的溶液中。将反应混合物搅拌4小时，然后对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率0.38g(46％)；1HNMR(400MHz，CDl3)δ0.37-0.55(m，2H)，0.68-0.80(m，2H)，1.52-1.65(m，4H)，1.72(s，9H)，2.11(t，J＝11.72Hz，1H)，2.26-2.38(m，1H)，2.47(td，J＝11.62，2.93Hz，1H)，2.60-2.71(m，1H)，3.30-3.43(m，2H)，3.59(d，J＝11.72Hz，1H)，3.68(td，J＝11.57，2.44Hz，1H)，3.92-4.10(m，5H)，4.41(d，J＝7.23Hz，2H)，6.54(d，J＝3.52Hz，1H)，7.63-7.69(m，1H)，7.70-7.77(m，1H)，8.14(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝504.8。实施例88(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺步骤A.(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺在50℃，将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(95mg，0.25mmol)加至(3S)-3-[(环丙基氨基)羰基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐(100mg，0.38mmol)(对于制备，参见以下步骤B)和DIPEA(0.22mL，1.27mmol)在DCE(15mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌3小时，然后对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率41mg(26％)；[α]D-10.5°(c＝0.43，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.40-0.56(m，2H)，0.62-0.74(m，2H)，1.50-1.66(m，4H)，1.73(s，9H)，1.85-1.99(m，1H)，2.05-2.21(m，1H)，2.25-2.41(m，1H)，2.57-2.68(m，1H)，2.71-2.84(m，1H)，3.04-3.16(m，1H)，3.26(t，J＝9.96Hz，1H)，3.30-3.43(m，3H)，3.72(dd，J＝10.16，8.01Hz，1H)，4.02(d，J＝11.33Hz，2H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，7.01(s，1H)，7.64(d，J＝8.59Hz，1H)，7.79(d，J＝8.01Hz，1H)，8.29(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝488.7。步骤B.(3S)-3-[(环丙基氨基)羰基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐将HATU(0.97g，2.5mmol)和环丙胺(0.14g，2.5mmol)加至(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(0.50g，2.3mmol)和DIPEA(0.48mL，2.7mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌3小时，然后对溶剂进行浓缩。在乙酸乙酯中回收产物，用水、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。有机层经无水MgSO4，然后对溶剂进行浓缩，得到(3S)-3-[(环丙基氨基)羰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。在TFA(5mL)中回收中间体，并搅拌2小时。对溶剂进行浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，该化合物没有进一步纯化就用于下一步中。产率0.21g(33％)。实施例89(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺在50℃，将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(103mg，0.25mmol)加至(3S)-3-[(环丙基氨基)羰基]吡咯烷鎓三氟乙酸盐(100mg，0.38mmol)和DIPEA(0.22mL，1.27mmol)在DCE(15mL)中的溶液中。反应混合物搅拌3小时，然后对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率53mg(32％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.39-0.52(m，2H)，0.62-0.73(m，2H)，1.48-1.85(m，16H)，2.03-2.28(m，4H)，2.62(s，1H)，2.66-2.77(m，1H)，3.04-3.19(m，1H)，3.26(t，J＝9.28Hz，1H)，3.35(t，J＝8.11Hz，1H)，3.64-3.76(m，1H)，4.42(d，J＝7.03Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.61(d，J＝8.20Hz，1H)，7.78(d，J＝8.01Hz，1H)，8.23(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝522.8。实施例90(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺步骤A.(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺将HATU(80mg，0.21mmol)和甲胺(0.1mL，2M的THF溶液，0.21mmol)加至(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率75mg(60％)；[α]D-46.2°(c＝1.17，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.67(m，6H)，1.71(s，9H)，1.8(m，4H)，2.08-2.28(m，4H)，2.34-2.52(m，2H)，2.66(t，J＝11.43Hz，1H)，2.78(d，J＝4.49Hz，3H)，3.78(dd，J＝12.01，3.22Hz，1H)，4.42(d，J＝7.23Hz，2H)，6.84(d，J＝4.49Hz，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.64-7.73(m，1H)，8.22(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝510.8。步骤B.(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯在80℃，将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.2g，2.9mmol)缓慢地加至(3S)-哌啶-3-羧酸乙酯(0.7g，4.4mmol)和DIPEA(2.6mL，14mmol)在DCE(50mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后对溶剂进行浓缩。产物经MPLC纯化(硅胶，使用60-90％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率1.5g(96％)；MS(ESI)(M+H)+＝526.0。步骤C.(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸在环境温度，将NaOH(2mL，2M，4.0mmol)加至(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸乙酯(1.4g，2.7mmol)在80mLMeOH-H2O(1:1)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(80mL)稀释。将溶剂浓缩至80mL的体积。生成的溶液用2NHCl中和。产物用乙酸乙酯萃取，并经无水Na2SO4干燥。对溶剂进行浓缩，得到标题化合物，为白色固体。产率1.3g(95％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.27(m，1H)，1.27-1.39(m，1H)，1.45-1.59(m，2H)，1.62(s，9H)，1.68(s，3H)，1.70-1.86(m，4H)，1.93-2.06(m，1H)，2.08-2.25(m，2H)，2.33(t，J＝12.11Hz，1H)，2.46(t，J＝10.94Hz，1H)，2.53-2.66(m，1H)，3.69(d，J＝11.72Hz，1H)，3.89(d，J＝9.96Hz，1H)，4.31(d，J＝7.23Hz，2H)，7.48(d，J＝8.79Hz，1H)，7.67(d，J＝8.20Hz，1H)，8.26(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝498.1。实施例91(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基哌啶-3-甲酰胺按照实施例90，步骤A中相同的操作，使用乙胺(0.1mL，2MTHF溶液，0.21mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率64mg(50％)；[α]D-51.4°(c＝1.16，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(t，J＝7.23Hz，3H)，1.36-1.66(m，4H)，1.71(s，11H)，1.74-1.87(m，4H)，2.09-2.28(m，3H)，2.35-2.53(m，2H)，2.66(t，J＝11.03Hz，1H)，3.19-3.33(m，2H)，3.57(d，J＝12.30Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.72，2.73Hz，1H)，4.41(d，J＝7.23Hz，2H)，6.58(t，J＝5.37Hz，1H)，7.59(d，J＝8.59Hz，1H)，7.65-7.73(m，1H)，8.20(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝524.8；实施例92(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-丙基哌啶-3-甲酰胺按照实施例90，步骤A中相同的操作，使用正丙胺(0.15mL，108mg，1.8mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率60mg(45％)；[α]D-54.6°(c＝1.18，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.32Hz，3H)，1.40-1.58(m，5H)，1.58-1.66(m，1H)，1.66-1.71(m，10H)，1.71-1.84(m，4H)，2.10-2.26(m，3H)，2.38-2.47(m，1H)，2.53(t，J＝10.06Hz，1H)，2.69(t，J＝11.03Hz，1H)，3.14-3.25(m，2H)，3.53(d，J＝11.91Hz，1H)，3.67(dd，J＝12.30，3.12Hz，1H)，4.40(d，J＝7.42Hz，2H)，6.50(t，J＝5.27Hz，1H)，7.57(d，J＝8.79Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，8.21(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝538.8；实施例93(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基哌啶-3-甲酰胺按照实施例90，步骤A中相同的操作，使用环丙胺(0.15mL，123mg，2.1mmol))、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率72mg(55％)；[α]D-56.6°(c＝1.14，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.46-0.57(m，2H)，0.68-0.81(m，2H)，1.35-1.50(m，1H)，1.50-1.62(m，3H)，1.63-1.69(m，2H)，1.68-1.73(m，9H)，1.73-1.87(m，4H)，2.10-2.28(m，3H)，2.31-2.43(m，1H)，2.51(t，J＝10.16Hz，1H)，2.60-2.74(m，2H)，3.54(d，J＝12.69Hz，1H)，3.66(d，J＝10.74Hz，1H)，4.41(d，J＝7.23Hz，2H)，6.65(d，J＝1.37Hz，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.65-7.72(m，1H)，8.12-8.21(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝536.8。实施例94(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丁基哌啶-3-甲酰胺按照实施例90，步骤A中相同的操作，使用环丁胺(0.15mL，124mg，1.8mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率68mg(51％)；[α]D-63.0°(c＝1.23，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.63(m，4H)，1.63-1.69(m，2H)，1.70-1.73(m，11H)，1.73-1.84(m，4H)，1.83-1.99(m，2H)，2.11-2.24(m，3H)，2.24-2.33(m，2H)，2.33-2.43(m，1H)，2.49(t，J＝10.35Hz，1H)，2.63(t，J＝11.13Hz，1H)，3.53(d，J＝12.69Hz，1H)，3.64(dd，J＝12.40，3.22Hz，1H)，4.27-4.38(m，1H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，6.53(d，J＝7.62Hz，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.64-7.71(m，1H)，8.15(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝551.0。实施例95(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(环丙基甲基)哌啶-3-甲酰胺按照实施例90，步骤A中相同的操作，使用(环丙基甲基)胺(0.15mL，122mg，1.7mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率60mg(44％)；[α]D-55.5°(c＝1.11，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.20(m，2H)，0.45-0.54(m，2H)，0.89-1.02(m，1H)，1.42-1.63(m，4H)，1.70(s，10H)，1.72-1.86(m，5H)，2.10-2.26(m，3H)，2.39-2.54(m，2H)，2.65(t，J＝10.94Hz，1H)，3.05-3.13(m，2H)，3.56(d，J＝11.52Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.72，2.73Hz，1H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，6.51(t，J＝5.08Hz，1H)，7.56-7.62(m，1H)，7.68(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.19(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝550.8。实施例96(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(环丁基甲基)哌啶-3-甲酰胺按照实施例90，步骤A中相同的操作，使用(环丁基甲基)胺(0.15mL，124mg，1.5mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率55mg(40％)；[α]D-53.4°(c＝1.12，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.62(m，4H)，1.62-1.68(m，2H)，1.70(s，11H)，1.73-1.82(m，4H)，1.82-1.95(m，2H)，1.98-2.09(m，2H)，2.11-2.25(m，3H)，2.38-2.51(m，2H)，2.55(t，J＝10.74Hz，1H)，2.71(t，J＝10.94Hz，1H)，3.21-3.31(m，2H)，3.49(d，J＝12.11Hz，1H)，3.61(dd，J＝12.30，3.32Hz，1H)，4.41(d，J＝7.23Hz，2H)，6.39(t，J＝5.76Hz，1H)，7.59(d，J＝8.79Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.69，1.27Hz，1H)，8.18(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝564.8。实施例97(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-异丙基哌啶-3-甲酰胺按照实施例90，步骤A中相同的操作，使用异丙胺(0.15mL，104mg，1.75mmol)、HATU(80mg，0.21mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)哌啶-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(40μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率75mg(57％)；[α]D-55.1°(c＝1.35，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(d，J＝6.93Hz，6H)，1.44-1.62(m，4H)，1.62-1.73(m，11H)，1.73-1.84(m，4H)，2.10-2.27(m，3H)，2.32-2.43(m，1H)，2.50(t，J＝10.55Hz，1H)，2.65(t，J＝11.03Hz，1H)，3.53(d，J＝11.72Hz，1H)，3.63(dd，J＝11.23，3.03Hz，1H)，3.95-4.09(m，1H)，4.41(d，J＝7.42Hz，2H)，6.13(d，J＝7.03Hz，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.65-7.72(m，1H)，8.15(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝538.8.实施例98(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺步骤A.(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺将HATU(86mg，0.22mmol)和甲胺(0.8mL，2M的THF溶液，1.6mmol)加至(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-羧酸(100mg，0.20mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)和DIPEA(72μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率65mg(53％)；[α]D-7.3°(c＝1.04，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.69(m，3H)，1.72(s，9H)，1.74-1.84(m，3H)，1.86-1.97(m，1H)，2.10-2.25(m，4H)，2.72(d，J＝4.69Hz，4H)，3.02-3.12(m，1H)，3.27(t，J＝10.16Hz，1H)，3.36(td，J＝9.37，3.32Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.45，7.91Hz，1H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，6.98(d，J＝4.30Hz，1H)，7.60(d，J＝8.79Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，8.29(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝497.2。步骤B.(3S)-3-羧基吡咯烷鎓三氟乙酸盐将(3S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(0.5g，2.34mmol)在TFA(20mL)中搅拌3小时。移除溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物，该化合物没有进一步纯化就用于下一步中。产率0.50g(99％)。步骤C.(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-羧酸在80℃，将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.2g，2.9mmol)加至(3S)-3-羧基吡咯烷鎓三氟乙酸盐(0.50g，2.3mmol)和DIPEA(3mL，17mmol)在DCE(20mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后对溶剂进行浓缩。产物经MPLC纯化(硅胶，使用30％丙酮的DCM溶液，含有1％AcOH)，得到标题化合物，为白色固体。产率600mg(42％)；MS(ESI)(M+H)+＝484.1。实施例99(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基吡咯烷-3-甲酰胺按照实施例98，步骤A中相同的操作，使用乙胺(0.11mL，2M的THF溶液，0.22mmol)、HATU(86mg，0.22mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(72μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率52mg(40％)；[α]D-8.9°(c＝1.17，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.07(t，J＝7.32Hz，3H)，1.49-1.62(m，2H)，1.63-1.70(m，1H)，1.72(s，9H)，1.75-1.84(m，3H)，1.85-1.98(m，1H)，2.05-2.28(m，4H)，2.64-2.79(m，1H)，3.04-3.14(m，1H)，3.14-3.30(m，3H)，3.35(td，J＝9.28，3.71Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.45，8.11Hz，1H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，6.76(t，J＝4.78Hz，1H)，7.61(d，J＝8.79Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.79，1.17Hz，1H)，8.24(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝511.3。实施例100(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺按照实施例98，步骤A中相同的操作，使用异丙胺(0.15mL，103mg，1.75mmol)、HATU(86mg，0.22mmol)、(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-羧酸(100mg，0.20mmol)和DIPEA(72μL，0.22mmol)在DMF(15mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体。产率51mg(39％)；[α]D-10.7°(c＝1.10，MeOH)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(dd，J＝6.64，2.54Hz，6H)，1.49-1.63(m，2H)，1.63-1.70(m，1H)，1.73(s，9H)，1.76-1.85(m，3H)，1.85-1.99(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.12-2.27(m，4H)，2.62-2.76(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，3.19-3.28(m，1H)，3.32(td，J＝9.18，3.91Hz，1H)，3.61(dd，J＝10.35，8.20Hz，1H)，3.88-4.00(m，1H)，4.44(d，J＝7.23Hz，2H)，6.32(d，J＝7.81Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.12(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝525.3。实施例101[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.41g，1.0mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.17g，1.0mmol)和DMAP(0.37g，3.0mmol)在MeCN(20mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到0.40g(74％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.33(s，9H)，1.48-1.62(m，2H)，1.64(s，9H)，1.67-1.87(m，4H)，1.98-2.15(m，2H)，2.19-2.35(m，1H)，3.62(t，J＝7.03Hz，2H)，3.96(t，J＝8.11Hz，2H)，4.05-4.16(m，1H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.86(dd，J＝9.18，1.17Hz，1H)，7.98(d，J＝8.79Hz，1H)，8.14(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝541.3；C26H38F2N4O4S+1.00TFA+0.20EtOAc(674.72)的理论值C，51.62；H，6.07；N，8.30；实测值C，51.73；H，5.94；N，8.27。实施例1021-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-胺按照实施例37，步骤A中相同的操作，使用[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(0.34g，0.63mmol)和TFA(5mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液进行制备。产率0.26g(93％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.47-1.57(m，2H)，1.61(s，9H)，1.63-1.84(m，4H)，1.98-2.13(m，2H)，2.16-2.32(m，1H)，3.79-3.90(m，3H)，3.97-4.08(m，2H)，4.45(d，J＝7.42Hz，2H)，7.75-7.84(m，1H)，7.86-7.92(m，1H)，8.14(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝441.3；C21H30F2N4O2S+2.10TFA(680.01)的理论值C，44.51；H，4.76；N，8.24；实测值C，44.48；H，4.65；N，8.43。实施例103N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基环丙烷甲酰胺将环丙烷碳酰氯(16μL，19mg，0.18mmol)加至1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-胺(52mg，0.12mmol)(对于制备，参见实施例102)和DIPEA(41μL，31mg，0.24mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用NaHCO3(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脱，得到60mg(99％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.66-0.71(m，2H)，0.71-0.77(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)，1.51-1.64(m，2H)，1.65(s，9H)，1.68-1.86(m，4H)，1.99-2.13(m，2H)，2.19-2.35(m，1H)，3.67(dd，J＝8.69，6.15Hz，2H)，4.00(dd，J＝8.8，7.8Hz，2H)，4.23-4.37(m，1H)，4.53(d，J＝7.62Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.03(d，J＝8.59Hz，1H)，8.16(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝509.3；C25H34F2N4O3S+1.20TFA+0.1H2O(647.26)的理论值C，50.85；H，5.51；N，8.66；实测值C，50.81；H，5.52；N，8.43。实施例104N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]丙酰胺按照实施例103中相同的操作，使用丙酸酐(50μL，51mg，0.39mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-胺(51mg，0.12mmol)(对于制备，参见实施例102)和DIPEA(41μL，31mg，0.24mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:4)洗脱，得到60mg(100％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.00(t，J＝7.62Hz，3H)，1.48-1.63(m，2H)，1.66(s，9H)，1.68-1.84(m，4H)，2.01-2.06(m，2H)，2.07(q，J＝7.62Hz，2H)，2.18-2.35(m，1H)，3.68(dd，J＝8.69，6.15Hz，2H)，4.00(dd，J＝8.8，7.8Hz，2H)，4.22-4.33(m，1H)，4.53(d，J＝7.42Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.04(d，J＝8.79Hz，1H)，8.16(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝497.2；C24H34F2N4O3S+1.20TFA+0.40H2O(640.66)的理论值C，49.49；H，5.66；N，8.75实测值C，49.49；H，5.58；N，8.82。实施例105N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N′-乙基脲步骤AN-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N′-乙基脲将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-[(3-异氰酸基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-1H-苯并咪唑在THF中的溶液(4.0mL，0.095mmol)(对于制备，参见以下步骤B)加至乙胺(100μL，2.0M，0.2mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用NaHCO3(2x5mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯/甲醇(20:1)洗脱)，得到21mg(44％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.02(t，J＝7.13Hz，3H)，1.51-1.64(m，2H)，1.66(s，9H)，1.69-1.87(m，4H)，2.01-2.15(m，2H)，2.21-2.37(m，1H)，3.04(q，J＝7.16Hz，2H)，3.62(dd，J＝8.11，6.74Hz，2H)，3.99(t，J＝8.10Hz，2H)，4.16-4.29(m，1H)，4.54(d，J＝7.62Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，8.03(d，J＝8.59Hz，1H)，8.17(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝512.3；C24H35F2N5O3S+1.40TFA+0.50H2O(680.28)的理论值C，47.32；H，5.54；N，10.29；实测值C，47.36；H，5.57；N，10.32。步骤B2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-[(3-异氰酸基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-1H-苯并咪唑在0℃，将1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-胺(125mg，0.29mmol)(对于制备，参见实施例102)和DIPEA(109μL，81mg，0.63mmol)在THF(6mL)中的溶液加至三光气(34mg，0.14mmol)在THF(6mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，接着在室温搅拌30分钟，然后直接用于下一步。实施例106N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N′-环丙基脲按照实施例105，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-[(3-异氰酸基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.095mmol)和环丙胺(13μL，11mg，0.19mmol)在THF(6.0mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯/MeOH(20:1)洗脱)，得到22mg(44％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.29-0.40(m，2H)，0.57-0.66(m，2H)，1.49-1.64(m，2H)，1.67(s，9H)，1.70-1.86(m，4H)，1.99-2.15(m，2H)，2.20-2.31(m，1H)，2.31-2.41(m，1H)，3.65-3.78(m，2H)，3.94-4.06(m，2H)，4.15-4.30(m，1H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.05(d，J＝8.79Hz，1H)，8.18(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝524.3；C25H35F2N5O3S+1.20TFA+0.60H2O+0.40EtOAc(711.33)的理论值C，49.64；H，5.75；N，9.85；实测值C，49.62；H，5.71；N，9.83。实施例107N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N′-(2-羟基乙基)脲按照实施例105，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-[(3-异氰酸基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-1H-苯并咪唑(0.095mmol)和乙醇胺(12μL，12mg，0.19mmol)在THF(6.0mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯/MeOH(20:1)洗脱)，得到22mg(44％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.49-1.65(m，2H)，1.68(s，9H)，1.70-1.86(m，4H)，2.02-2.14(m，2H)，2.19-2.36(m，1H)，3.13(t，J＝5.57Hz，2H)，3.48(t，J＝5.57Hz，2H)，3.64(dd，J＝8.50，6.35Hz，2H)，3.99(t，J＝8.11Hz，2H)，4.17-4.27(m，1H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.06(d，J＝8.79Hz，1H)，8.17(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝528.3；C24H35F2N5O4S+0.90TFA+1.0H2O+0.10EtOAc(658.29)的理论值C，47.99；H，5.93；N，10.64；实测值C，47.99；H，5.95；N，10.68。实施例1085-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(122mg，0.3mmol)、氮杂环丁烷(41μL，34mg，0.6mmol)和DMAP(73mg，0.6mmol)在MeCN(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到88mg(69％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.49-1.63(m，2H)，1.65(s，9H)，1.69-1.93(m，4H)，1.98-2.19(m，4H)，2.21-2.34(m，1H)，3.73-3.82(m，4H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，7.84(dd，J＝8.59，1.76Hz，1H)，7.98(d，J＝8.59Hz，1H)，8.13(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝426.2。实施例1092-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(1H-吡唑-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(202mg，0.5mmol)和吡唑(186mg，2.7mmol)在MeCN(6mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到164mg(75％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.43-1.54(m，1H)，1.56(s，9H)，1.59-1.80(m，4H)，2.01-2.22(m，3H)，2.49-2.79(m，1H)，4.24(d，J＝7.42Hz，2H)，6.38(dd，J＝2.73，1.56Hz，1H)，7.43(d，J＝8.59Hz，1H)，7.70(d，J＝0.98Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.15(d，J＝2.73Hz，1H)，8.40(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝437.3；C21H26F2N4O2S+0.2H2O(440.13)的理论值C，57.31；H，6.05；N，12.73；实测值C，57.23；H，6.05；N，12.83。实施例1101-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇将3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(162mg，1.5mmol)溶于7mL无水二氯甲烷中。加入N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4mmol)，然后将混合物冷却至0℃。将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(400mg，1mmol)缓慢地加至反应混合物中，然后使反应混合物温热至室温，保持2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，先后用水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到粗产物，该粗产物经LCMS纯化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脱)，得到340mg(62％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.56-1.66(m，2H)，1.69(s，9H)，1.73-1.84(m，4H)，2.01-2.14(m，3H)，3.45-3.51(m，2H)，4.01(dd，J＝8.79，6.84Hz，2H)，4.34-4.43(m，1H)，4.58(d，J＝7.62Hz，2H)，7.97(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.13(d，J＝8.79Hz，1H)，8.18(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝442.3；C21H29F2N3O3S+4.9C2HO2F3+5.0H2O+2.7CH3CN的理论值C，39.47；H，4.14；N，6.31；实测值C，39.48；H，4.14；N，6.30。实施例111乙基氨基甲酸(1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)酯向1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇(100mg，0.23mmol)在2mL无水二氯甲烷的溶液中分别加入三乙胺(3μL，0.023mmol)和异氰酸乙酯(0.11mL，1.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后进行浓缩。粗产物经LCMS纯化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脱)，得到100mg(85％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.00(t，J＝7.23Hz，3H)，1.48-1.57(m，2H)，1.59(s，9H)，1.63-1.83(m，4H)，2.04(d，J＝26.56Hz，2H)，2.18-2.31(m，1H)，3.00(q，J＝7.23Hz，2H)，3.63(dd，J＝9.18，5.08Hz，2H)，4.01-4.09(m，2H)，4.42(d，J＝7.62Hz，2H)，7.70-7.75(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)，8.10(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝513.3；C24H34F2N4O4S+1.1TFA的理论值C，49.32；H，5.54；N，8.78；实测值C，49.31；H，5.42；N，8.59。实施例112和113(2S)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基吗啉-2-甲酰胺(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基吗啉-2-甲酰胺步骤A4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基吗啉-2-甲酰胺将4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吗啉-2-羧酸(500mg，1mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)溶于DMF(10mL)中。加入乙胺盐酸盐(122mg，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1mL，5mmol)。将反应混合物冷却至0℃。分批加入HATU(456mg，1.2mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。对反应混合物进行浓缩，用乙酸乙酯萃取，先后用碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。粗产物经LCMS纯化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脱)，得到200mg(40％)标题化合物的外消旋混合物，为白色固体。在手性OD5微米柱(使用20％乙醇/己烷洗脱)上，对这两种对映异构体进行拆分。实施例112(异构体-1)1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.04(t，J＝7.23Hz，3H)，1.46-1.56(m，2H)，1.57(s，9H)，1.61-1.70(m，3H)，1.70-1.81(m，1H)，1.98-2.08(m，2H)，2.12-2.23(m，1H)，2.39(m，1H)，2.74(q，J＝7.23Hz，2H)，3.17(dd，J＝7.23，3.91Hz，2H)，3.68(m，1H)，3.87-3.94(m，1H)，4.01(dd，J＝10.45，2.83Hz，2H)，4.40(d，J＝7.62Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，7.77(d，J＝8.59Hz，1H)，8.03(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝527.3；C21H29F2N3O3S+4.9C2HO2F3+5.0H2O+2.7CH3CN的理论值C，39.47；H，4.14；N，6.31；实测值C，39.48；H，4.14；N，6.30。实施例113(异构体-2)1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.04(t，J＝7.23Hz，3H)，1.46-1.56(m，2H)，1.57(s，9H)，1.61-1.70(m，3H)，1.70-1.81(m，1H)，1.98-2.08(m，2H)，2.12-2.23(m，1H)，2.39(m，1H)，2.74(q，J＝7.23Hz，2H)，3.17(dd，J＝7.23，3.91Hz，2H)，3.68(m，1H)，3.87-3.94(m，1H)，4.01(dd，J＝10.45，2.83Hz，2H)，4.40(d，J＝7.62Hz，2H)，7.64(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，7.77(d，J＝8.59Hz，1H)，8.03(d，J＝1.76Hz，1H)。MS(APPI)(M+H)+＝527.3；C25H36F2N4O4S+1.7TFA的理论值C，47.34；H，5.27；N，7.78；实测值C，47.44；H，5.20；N，7.71。步骤B吗啉-2-羧酸盐酸盐在0℃，将(R，S)-叔丁氧基羰基-2-羧基吗啉(3g，13mmol)加至4NHCl的二噁烷(15mL)的溶液中。使反应混合物温热至室温，并且搅拌过夜。除去溶剂后得到2.2g(100％)所需的产物，为盐酸盐。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ2.79-2.86(m，1H)，2.87-2.94(m，2H)，3.21(dd，J＝12.50，3.52Hz，1H)，3.51(m，1H)，3.79(m，1H)，4.07(dd，J＝9.77，3.12Hz，1H)。步骤C4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吗啉-2-羧酸按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.6g，4mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，20mmol)和吗啉-2-羧酸盐酸盐(1.0g，6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液进行制备。获得1.5g粗产物，将该粗产物直接用于步骤A。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.53(d，J＝13.67Hz，2H)，1.59(s，12H)，1.63-1.78(m，6H)，1.98-2.12(m，3H)，3.22(q，J＝7.36Hz，1H)，3.72(m，1H)，4.42(d，J＝7.42Hz，2H)，7.69(d，J＝8.40Hz，1H)，7.81(d，J＝8.40Hz，1H)，8.05(s，1H)。实施例114和115(2S)-2-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑(2R)-2-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑按照实施例112，步骤A中相同的操作，使用4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吗啉-2-羧酸(500mg，1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1mL，5mmol)、异丙胺盐酸盐(143mg，1.5mmol)和HATU(456mg，1.2mmol)在(10mL)DMF中的溶液进行制备。粗产物经LCMS纯化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脱)，得到410mg(76％)标题化合物的外消旋混合物，为白色固体。在手性OD5微米柱(使用20％乙醇/己烷洗脱)上，对这两种对映异构体进行拆分。实施例114(异构体1)[α]D-49.6°(c＝1.05，MeOH)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.97(d，J＝6.64Hz，3H)，1.02(d，J＝6.64Hz，3H)，1.38-1.47(m，2H)，1.49(s，9H)，1.53-1.61(m，3H)，1.62-1.73(m，1H)，1.89-2.02(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.31(m，1H)，3.48(d，J＝13.09Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，3.84-3.89(m，1H)，3.92(dd，J＝10.35，2.93Hz，2H)，4.31(d，J＝7.42Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.59Hz，1H)，7.94(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝541.3；C26H38F2N4O4S+1.1TFA的理论值C，50.85；H，5.92；N，8.41；实测值C，50.93；H，5.88；N，7.75；实施例115(异构体2)[α]D+50.0°(c＝1.05，MeOH)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.97(d，J＝6.64Hz，3H)，1.02(d，J＝6.64Hz，3H)，1.38-1.47(m，2H)，1.49(s，9H)，1.53-1.61(m，3H)，1.62-1.73(m，1H)，1.89-2.02(m，2H)，2.05-2.17(m，2H)，2.31(m，1H)，3.48(d，J＝13.09Hz，1H)，3.60(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，3.84-3.89(m，1H)，3.92(dd，J＝10.35，2.93Hz，2H)，4.31(d，J＝7.42Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.69(d，J＝8.59Hz，1H)，7.94(d，J＝1.76Hz，1H).MS(APPI)(M+H)+＝541.3；C26H38F2N4O4S+2.0TFA的理论值C，46.87；H，5.24；N，7.29；实测值C，46.90；H，5.18；N，7.18。实施例116(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基吗啉-2-甲酰胺按照实施例112，步骤A中相同的操作，使用4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吗啉-2-羧酸(500mg，1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1mL，5mmol)、甲胺(0.75mL，2.0M的THF溶液进行制备，1.5mmol)和HATU(456mg，1.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液。粗产物经LCMS纯化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脱)，得到400mg(78％产率)标题化合物的外消旋混合物，为白色固体。在手性OD5微米柱(使用20％乙醇/己烷洗脱)上，对这两种对映异构体进行拆分。[α]D+37.4(c＝1.00，MeOH)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.37-1.46(m，2H)，1.48(s，9H)，1.53-1.73(m，4H)，1.88-2.01(m，2H)，2.04-2.18(m，2H)，2.29(m，1H)，2.59(s，3H)，3.43-3.49(m，1H)，3.59(m，1H)，3.77-3.85(m，1H)，3.87-3.96(m，2H)，4.30(d，J＝7.62Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，7.67(d，J＝8.59Hz，1H)，7.93(d，J＝1.76Hz，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝513.3；C24H34F2N4O4S+1.5TFA的理论值C，47.44；H，5.23；N，8.20；实测值C，47.54；H，4.91；N，8.00。实施例117(3R)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-醇按照实施例1中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(50mg，0.12mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.48mmol)和(R)-(-)-3-吡咯烷醇盐酸盐(23mg，0.19mmol)在(1mL)二氯甲烷中的溶液进行制备。粗产物经LCMS纯化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脱)，得到42mg(61％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.43-1.52(m，2H)，1.56(s，9H)，1.60-1.69(m，3H)，1.90-2.01(m，3H)，2.09-2.21(m，1H)，3.05-3.11(m，1H)，3.20-3.25(m，2H)，3.26-3.34(m，3H)，4.13-4.18(m，1H)，4.44(d，J＝7.62Hz，2H)，7.81(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，7.89-7.93(m，1H)，8.04(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝455.2；C22H31F2N3O3S+1.3TFA+0.50H2O+0.2CH3CN的理论值C，48.75；H，5.46；N，7.16；实测值C，48.78；H，5.48；N，7.11。实施例118N-[(3R)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(300mg，0.74mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，3mmol)和(3R)-(+)-3-乙酰氨基吡咯烷(142mg，1.1mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液进行制备。粗产物经LCMS纯化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脱)，得到15mg(4％产率)标题化合物，为白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.51-1.65(m，3H)，1.69(s，9H)，1.71-1.77(m，4H)，1.78(s，3H)，1.93-2.12(m，3H)，2.21-2.33(m，1H)，3.15(dd，J＝10.35，4.69Hz，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.37-3.49(m，2H)，4.00-4.11(m，1H)，4.58(d，J＝7.42Hz，2H)，7.91(d，J＝8.59Hz，1H)，8.09(d，J＝8.79Hz，1H)，8.12(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝496.6；C24H34F2N4O3S+4.2TFA+2.9H2O+2.4CH3CN的理论值C，39.67；H，4.58；N，7.16；实测值C，39.69；H，4.61；N，7.96。实施例119(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-胺步骤A(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-胺按照实施例112，步骤B中相同的操作，使用[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(2.8g，5mmol)(对于制备，参见下述步骤B)和4NHCl的二噁烷(50mL)溶液进行制备。产率2.0g(82％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.45-1.56(m，3H)，1.63(s，9H)，1.65-1.80(m，4H)，1.94-2.05(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.46-3.54(m，1H)，3.54-3.59(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，4.53(d，J＝7.23Hz，2H)，7.96(d，J＝8.98Hz，1H)，8.11(d，J＝8.98Hz，1H)，8.16(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝455.3；C22H32F2N4O2S+2.5HCl+1.2H2O的理论值C，46.57；H，6.56；N，9.88；实测值C，46.73；H，6.55；N，9.40。步骤B[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(2g，5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，20mmol)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(1.4g，7.5mmol)在二氯甲烷中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用8-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)。产率2.77g(100％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.35(s，9H)1.52(d，J＝11.72Hz，4H)1.58(s，9H)1.62-1.73(m，4H)1.75-1.81(m，1H)1.93-2.00(m，1H)3.03-3.10(m，1H)3.24-3.29(m，2H)3.35-3.47(m，3H)4.40(d，J＝7.42Hz，2H)7.71-7.78(m，2H)8.09(d，J＝1.37Hz，1H)。实施例120N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺将(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(200mg，0.41mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，接着加入N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.64mmol)。将反应混合物冷却至0℃，接着滴加环丙烷碳酰氯(43mg，0.41mmol)，然后使混合物温热至室温。反应用甲胺猝灭，并且进行真空浓缩。粗产物经LCMS纯化(使用低pH的柱，用30-60％乙腈梯度洗脱)，得到160mg(65％)标题化合物，为白色固体。[α]D-2.2°(c＝0.98，MeOH)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.45-1.56(m，3H)，1.63(s，9H)，1.65-1.80(m，4H)，1.94-2.05(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.33-3.42(m，2H)，3.46-3.54(m，1H)，3.54-3.59(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，4.53(d，J＝7.23Hz，2H)，7.96(d，J＝8.98Hz，1H)，8.11(d，J＝8.98Hz，1H)，8.16(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝523；C26H36F2N4O3S+2.0TFA的理论值C，48.00；H，5.10；N，7.46；实测值C，48.15；H，5.02；N，7.25。实施例121N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]丙酰胺按照实施例120中相同的操作，使用(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(200mg，0.41mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.64mmol)、丙酸酐(53μL，0.41mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液进行制备。粗产物经LCMS纯化(使用低pH的柱，用30-60％乙腈梯度洗脱)，得到160mg(62％)标题化合物，为白色固体。[α]D-2.9°(c＝1.10，MeOH)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.01(t，J＝7.62Hz，3H)，1.56-1.65(m，2H)，1.69(s，9H)，1.72-1.83(m，5H)，1.95-2.04(m，3H)，2.04-2.12(m，2H)，2.22-2.31(m，1H)，3.15(dd，J＝10.45，4.98Hz，1H)，3.25-3.29(m，1H)，3.44(dd，J＝10.55，6.25Hz，1H)，3.46-3.51(m，1H)，4.02-4.09(m，1H)，4.58(d，J＝7.62Hz，2H)，7.94(dd，J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.09(d，J＝8.79Hz，1H)，8.15(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝511；C25H36F2N4O3S+1.8TFA+0.2H2O的理论值C，47.74；H，5.35；N，7.79；实测值C，47.75；H，5.33；N，7.78。实施例122N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺按照实施例120中相同的操作，使用(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-胺(200mg，0.41mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.64mmol)、乙酸酐(39μL，0.41mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液进行制备。粗产物经LCMS纯化(使用低pH的柱，用30-60％乙腈梯度洗脱)，得到160mg(64％)标题化合物，为白色固体。[α]D-3.4°(c＝1.10，MeOH)；1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.53-1.65(m，3H)，1.70(s，9H)，1.72-1.77(m，3H)，1.78(s，3H)，1.95-2.13(m，4H)，2.21-2.33(m，1H)，3.16(dd，J＝10.35，4.69Hz，1H)，3.24-3.28(m，1H)，3.39-3.42(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，4.01-4.09(m，1H)，4.59(d，J＝7.62Hz，2H)，7.92(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.10(d，J＝8.98Hz，1H)，8.12(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝497；实施例123和124(2S)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺步骤A.(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺在80℃，将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.1g，2.7mmol)加至2-[(环丙基氨基)羰基]吗啉-4-鎓三氟乙酸盐(0.92g，3.2mmol)(对于制备，参见下述步骤B)和DIPEA(1.5mL，8.1mmol)在DCE中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。对溶剂进行浓缩，得到外消旋的标题化合物，为白色固体。所得的外消旋物经手性制备性HPLC分离，得到标题化合物。实施例123(异构体-1)76mg(4％)；[α]D-35.1°(c＝1.29，CD3OD)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.39-0.53(m，2H)，0.62-0.75(m，2H)，1.49-1.65(m，2H)，1.68(s，9H)，1.70-1.86(m，4H)，2.00-2.14(m，2H)，2.24(dd，J＝11.62，10.45Hz，2H)，2.45(td，J＝11.52，3.32Hz，1H)，2.57-2.66(m，1H)，3.60(d，J＝11.52Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.86-3.94(m，1H)，3.96-4.05(m，2H)，4.56(d，J＝7.62Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H)，8.08(d，J＝8.79Hz，1H)，8.12(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝539.3。实施例124(异构体-2)产率70mg(4％)；[α]D+40.2°(c＝1.05，CD3OD)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.40-0.54(m，2H)，0.62-0.74(m，2H)，1.48-1.63(m，2H)，1.65(s，9H)，1.68-1.76(m，J＝15.62Hz，4H)，1.77-1.84(m，1H)，1.99-2.13(m，2H)，2.22(dd，J＝11.43，10.45Hz，2H)，2.43(m，1H)，2.57-2.66(m，1H)，3.67(td，J＝11.47，2.83Hz，1H)，3.86-3.93(m，1H)，3.96-4.06(m，2H)，4.52(d，J＝7.42Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1H)，8.09(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝539.3。步骤B.2-[(环丙基氨基)羰基]吗啉-4-鎓三氟乙酸盐将HATU(3.7g，9.7mmol)和环丙胺(0.53g，9.3mmol)加至4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸(2.0g，8.9mmol)在DMF中的溶液。将反应混合物搅拌3小时，然后对溶剂进行浓缩。在乙酸乙酯中回收残余物，用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。对溶剂进行浓缩，然后将生成的米色固体用TFA(50mL)处理3小时。对溶剂进行浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，将该油状物用于下一步，而没有进一步纯化。产率2.1g(99％)。实施例1251-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例72，步骤A中相同的操作，使用HATU(87mg，0.22mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(100mg，0.20mmol)、DIPEA(0.36mL，2.8mmol)和氨气在DMF(6mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率46mg(46％)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.42-1.57(m，2H)，1.60(s，9H)，1.62-1.71(m，3H)，1.71-1.80(m，1H)，1.96-2.10(m，4H)，2.11-2.26(m，1H)，4.44(d，J＝7.42Hz，2H)，7.88-7.94(m，1H)，7.97-8.03(m，1H)，8.06(d，J＝0.59Hz，1H)，8.36(d，J＝1.56Hz，1H)，8.79(d，J＝0.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+479.9。实施例1261-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤A.1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺将HATU(0.24g，0.64mmol)和甲胺(0.32mL，2M的THF溶液，0.64mmol)加至1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.28g，0.58mmol)(对于制备，参见以下步骤B、C、D、E、F、G、H、I和J)和DIPEA(0.12mL，0.69mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，然后对溶剂进行浓缩。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率0.13g(55％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.33(m，1H)，1.33-1.58(m，4H)，1.59-1.67(m，10H)，1.67-1.81(m，1H)，1.90-2.27(m，1H)，2.90(d，J＝4.88Hz，3H)，4.19-4.34(m，2H)，4.36-4.98(m，1H)，6.49-6.59(m，1H)，6.58-6.89(m，1H)，7.04-7.15(m，1H)，7.42-7.58(m，1H)，7.63-7.74(m，1H)，7.82-7.95(m，1H)，8.48-8.65(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝475.3。步骤B[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯将4-N-叔丁氧基羰基-氨基甲基环己酮(4.95g，21.8mmol)溶于THF(80mL)中。滴加DAST(4.3mL，32.7mmol)，并将溶液在50℃搅.拌5小时。对溶剂进行浓缩，产物经快速色谱纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(3:1)作为洗脱液洗脱)。产率1.62g(30％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.42(m，1H)，1.44(s，9H)，1.70-1.80(m，2H)，1.82-1.90(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，2.17-2.29(m，2H)，3.04-3.11(m，2H)，4.61(s，1H)，5.11-5.19(m，1H)。步骤C[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]胺盐酸盐将[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(1.62g，7.06mmol)在25mL1MHCl/AcOH中于室温搅拌2小时。蒸发溶剂，然后使产物在乙醚中析出，过滤，并真空干燥。产率1.13g(97％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.44-1.53(m，1H)，1.80-1.89(m，2H)，1.90-1.98(m，1H)，2.16-2.23(m，2H)，2.26-2.34(m，1H)，2.88(d，J＝6.25Hz，2H)，5.12-5.19(m，1H)。步骤DN-(4-{[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺将N-(4-氟-3-硝基苯基)乙酰胺(460mg，2.32mmol)和[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]胺盐酸盐(350mg，2.11mmol)在含TEA(0.735mL，5.28mmol)的20mLEtOH中于75℃搅拌48小时。对溶剂进行浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用5％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。粗产物经快速色谱纯化(硅胶，使用己烷/丙酮(2:1)作为洗脱液洗脱)。产率553mg(85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.51-1.61(m，1H)，1.84-1.93(m，1H)，1.96-2.03(m，2H)，2.16-2.18(m，3H)，2.22-2.32(m，3H)，3.26(td，J＝6.05，2.93Hz，2H)，5.19(dt，J＝16.45，2.61Hz，1H)，6.84(d，J＝9.37Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.79(dd，J＝9.18，2.54Hz，1H)，8.09(d，J＝2.54Hz，2H)。步骤EN-(3-氨基-4-{[(4-氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺将N-(4-{[(4-氟环己-3-烯-1-基)甲基]氨基}-3-硝基苯基)乙酰胺(340mg，1.11mmol)溶于含催化量的10％Pd/C的25mL乙酸乙酯中。将溶液在室温和H2气氛(40psi)中于Parr氢化装置中振摇48小时。将溶液经过硅藻土过滤，并且蒸发溶剂。产率308mg(99％)。MS(ESI)(M+H)+＝279.95。步骤FN-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺将N-(3-氨基-4-{[(4-氟环己基)甲基]氨基}苯基)乙酰胺(300mg，1.07mmol)和DMAP(25mg，0.214mmol)溶于DCM(10mL)中。滴加三甲基乙酰氯(0.145mL，1.18mmol)，然后将溶液在室温搅拌1小时。溶液用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并且经无水MgSO4干燥。将残余物溶于5mLAcOH中，并且利用PersonalChemistry微波仪器在150℃加热2.5小时。蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。粗产物经快速色谱纯化(硅胶，使用丙酮/己烷(2:1)作为洗脱液洗脱)。产率196mg(53％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.25(m，2H)，1.37-1.45(m，1H)，1.43-1.51(m，1H)，1.54-1.57(m，9H)，1.70-1.78(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，2.19-2.21(m，3H)，4.12-4.19(m，2H)，4.53-4.90(m，1H)，7.21-7.29(m，1H)，7.30(s，1H)，7.50-7.57(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)。步骤G2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺使用PersonalChemistry微波仪器，将N-{2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}乙酰胺(190mg，0.550mmol)在5mL2MHCl/EtOH(1:1)中于120℃加热1小时。蒸发溶剂。残余物用2MNaOH碱化，用乙酸乙酯萃取三次。有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，并经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂。产率154mg(92％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.28-1.39(m，2H)，1.41-1.50(m，1H)，1.53-1.59(m，1H)，1.61-1.64(m，9H)，1.69(d，J＝7.81Hz，2H)，1.95-2.22(m，3H)，4.37-4.83(m，3H)，7.11-7.13(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)。步骤H.2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯在0℃，将NaNO2(0.21g，3.0mmol)在水(0.5mL)中的溶液缓慢地加至2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-胺(0.84g，2.7mmol)在6mLAcOH/HCl(1:2)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时。在-20℃，将反应混合物加至液态SO2(～6mL)、CuCl2.2H2O(0.19g，1.1mmol)和AcOH(3mL)的混合物中。使生成的混合物温热至0℃，并且搅拌3小时。将反应混合物倾倒至冰(50mL)上，同时剧烈搅拌。将猝灭的反应混合物在0℃搅拌30分钟。产物用冷DCM萃取，合并有机层，然后经无水Na2SO4干燥。对溶剂进行浓缩，得到纯的标题化合物，为米色固体。产率0.98g(92％)；MS(ESI)(M+H)+＝387.2。步骤I.1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛在0℃，将NaH(0.19g，60％，4.8mmol)加至1H-吡咯-3-甲醛(0.13g，1.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中。使反应混合物温热至环境温度，搅拌1小时，然后冷却至0℃。将2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.37g，0.96mmol)加至反应混合物，搅拌1小时。反应混合物用饱和的NaHCO3溶液(30mL)猝灭，对溶剂进行浓缩。将水(50mL)加至残余物中，产物用DCM萃取(后处理)。对溶剂进行浓缩，产物经MPLC纯化(硅胶，使用50-80％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率0.25g(57％)；MS(ESI)(M+H)+＝445.9。步骤J.L({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸将过硫酸氢钾制剂(0.36g，0.53mmol)加至1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(0.23g，0.53mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在环境温度搅拌过夜，然后对溶剂进行浓缩。在DCM中回收产物用10％HCl溶液、盐水洗涤，并且经无水Na2SO4干燥。对溶剂进行浓缩，得到纯的标题化合物，为白色固体。产率0.26g(99％)。MS(ESI)(M+H)+＝462.1。实施例1271-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例126，步骤A中相同的操作，使用氨气、HATU(58mg，0.15mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(64mg，0.14mmol)和DIPEA(30μL，0.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率29mg(36％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.34(m，1H)，1.34-1.53(m，4H)，1.52-1.64(m，10H)，1.64-1.79(m，1H)，1.88-2.24(m，1H)，4.15-4.28(m，2H)，4.33-4.97(m，1H)，6.63(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.09-7.22(m，1H)，7.40-7.53(m，1H)，7.76(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，7.81-7.91(m，1H)，8.32(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝461.2。实施例1281-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例126，步骤A中相同的操作，使用环丙胺(10mg，0.17mmol)、HATU(58mg，0.15mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(64mg，.0.14mmol)和DIPEA(30μL，0.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率36mg(42％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.59(m，2H)，0.69-0.88(m，2H)，1.12-1.33(m，2H)，1.33-1.55(m，2H)，1.57-1.70(m，10H)，1.73(m，3H)，1.89-2.31(m，1H)，2.64-2.88(m，1H)，4.24-4.38(m，2H)，4.37-5.02(m，1H)，6.45-6.62(m，1H)，6.69-6.93(m，1H)，7.08(s，1H)，7.49-7.62(m，1H)，7.65(s，1H)，7.79-7.96(m，1H)，8.40-8.57(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝501.3。实施例1291-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例126，步骤A中相同的操作，使用2-羟基乙胺(10mg，0.17mmol)、HATU(58mg，0.15mmol)、1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸(64mg，0.14mmol)和DIPEA(30μL，0.17mmol)在DMF(5mL)中的溶液进行制备。粗产物经反相制备性HPLC纯化(使用10-90％MeCN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率26mg(30％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.30(m，1H)，1.32-1.51(m，3H)，1.51-1.64(m，10H)，1.71(d，J＝12.50Hz，1H)，1.89-2.24(m，3H)，3.47(q，J＝5.08Hz，2H)，3.60-3.78(m，2H)，4.16-4.32(m，2H)，4.35-4.97(m，1H)，6.56-6.70(m，1H)，7.08-7.21(m，1H)，7.40-7.45(m，1H)，7.46-7.62(m，1H)，7.71-7.87(m，2H)，8.30(d，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝505.3。实施例1301-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺在0℃，将NaH(30mg，60％，0.74mmol)加至N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(50mg，0.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中。使反应混合物温热至环境温度，搅拌1小时，然后冷却至0℃。将2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(90mg，0.24mmol)加至反应混合物，搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液(5mL)猝灭，对溶剂进行浓缩。将水(15mL)加至残余物中，产物用DCM萃取(后处理)。产物经制备性反相HPLC纯化，得到标题化合物的TFA盐，为白色固体。产率46mg(31％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(t，J＝7.23Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.35-1.58(m，2H)，1.58-1.68(m，9H)，1.68-1.79(m，1H)，1.95-2.23(m，2H)，3.34-3.46(m，2H)，4.27(dd，J＝15.14，7.52Hz，2H)，4.37-4.60(m，1H)，4.77-4.98(m，1H)，6.52-6.58(m，1H)，7.08-7.16(m，1H)，7.45-7.58(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.84-7.93(m，1H)，8.54(dd，J＝18.85，1.66Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝437.7。实施例1311-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺在室温，将1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(56mg，0.116mmol)、HATU(53mg，0.139mmol)和乙醇胺(8μL，0.139mmol)在含DIPEA(30μL，0.174mmol)的5mLDMF中搅拌2小时。蒸发溶剂。将产物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，产物经反相HPLC纯化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率36mg(49％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.45-1.57(m，2H)，1.60(s，9H)，1.61-1.70(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.81-1.88(m，1H)，1.98-2.09(m，3H)，2.14-2.23(m，1H)，2.84(d，J＝7.03Hz，1H)，3.40(t，J＝5.66Hz，2H)，3.63(t，J＝5.66Hz，2H)，4.45(d，J＝7.42Hz，2H)，7.92-7.97(m，1H)，8.00-8.04(m，1H)，8.06(s，1H)，8.37(d，J＝1.56Hz，1H)，8.78(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝524.3。实施例1322-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-1H-苯并咪唑在0℃和氮气气氛，将1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇(78mg，0.177mmol)溶于5mLDCM中。滴加DAST(0.035mL，0.266mmol)，并将溶液在室温搅拌2小时。再加入0.035mLDAST，将溶液在室温再搅拌2小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，产物经反相HPLC纯化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率37mg(37％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.55(t，2H)，1.64(s，9H)，1.67-1.75(m，3H)，1.75-1.82(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.20-2.29(m，1H)，3.73-3.85(m，2H)，4.05-4.16(m，2H)，4.51(d，J＝7.42Hz，2H)，5.00-5.21(m，1H)，7.89(dd，J＝8.69，1.66Hz，1H，)8.01(d，J＝8.20Hz，1H)，8.16(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝443.95。实施例1331-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺在室温，将1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(30mg，0.0649mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)、HATU(30mg，0.0779mmol)和环丙胺(6μL，0.0779mmol)在含DIPEA(17μL，0.0974mmol)的1mLDMF中搅拌1小时。蒸发溶剂。将产物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。蒸发溶剂，产物经反相HPLC纯化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率25mg(63％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.52-0.58(m，2H)，0.72-0.78(m，2H)，1.24-1.41(m，4H)，1.58(s，9H)，1.60-1.67(m，2H)，2.00-2.10(m，3H)，2.71-2.79(m，1H)，4.34-4.55(m，3H)，7.85-7.89(m，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.03(s，1H)，8.33(d，J＝1.56Hz，1H)，8.74(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝501.94。步骤B1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-甲醛在室温，将2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(400mg，1.03mmol)、吡唑-4-甲醛(300mg，3.09mmol)(对于制备，参见实施例126，步骤H)和DMAP(催化量)在含DIPEA(0.90mL，5.15mmol)的10mLDCM中搅拌3小时。溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。粗产物经快速色谱纯化(硅胶，使用己烷/乙酸乙酯(1:1)作为洗脱液洗脱)。产率131mg(28％)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δ1.16-1.26(m，2H)，1.35-1.48(m，2H)，1.54-1.56(m，9H)，1.72(dd，J＝8.69，3.03Hz，2H)，1.95-2.04(m，1H)，2.11-2.19(m，2H)，4.17-4.21(m，2H)，4.37-4.46(m，1H)，4.50-4.59(m，1H)，7.44(d，J＝8.59Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.69，1.86Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.44(d，J＝1.37Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.91(s，1H)。步骤C1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸在室温，将1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-甲醛(130mg，0.291mmol)和过硫酸氢钾制剂(215mg，0.349mmol)在10mLDMF中搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物溶于DCM中，用水、盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。产率135mg(99％)。MS(ESI)(M+H)+＝463.06。实施例1341-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例133，步骤A中相同的操作，使用1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(30mg，0.0649mmol)、HATU(30mg，0.0779mmol)、DIPEA(0.017mL，0.0974mmol)和乙胺(40μL，2M的THF溶液，0.0779mmol)在DMF(1mL)中的溶液进行制备。产物经反相HPLC纯化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率28mg(71％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.15(t，J＝7.23Hz，3H)，1.25-1.40(m，4H)，1.59(s，9H)，1.61-1.68(m，2H)，2.01-2.09(m，3H)，3.30-3.34(m，2H)4.35-4.53(m，3H)，7.88-7.92(m，1H)，7.97-8.02(m，1H)，8.04(s，1H)，8.35(d，J＝1.37Hz，1H)，8.75(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝489.98。实施例1351-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例133，步骤A中相同的操作，使用1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(30mg，0.0649mmol)、HATU(30mg，0.0779mmol)、DIPEA(0.017mL，0.0974mmol)和乙醇胺(0.005mL，0.0779mmol)在DMF(1mL)中的溶液进行制备。产物经反相HPLC纯化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率28mg(70％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.24-1.43(m，4H)，1.58(s，9H)，1.60-1.68(m，2H)，2.01-2.09(m，3H)，3.40(t，J＝5.76Hz，2H)，3.63(t，J＝5.76Hz，2H)，4.33-4.54(m，3H)，7.86-7.90(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)，8.05(d，J＝0.78Hz，1H)，8.34(d，J＝1.37Hz，1H)，8.77(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝505.90。实施例1361-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例133，步骤A中相同的操作，使用1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-羧酸(40mg，0.0849mmol)、HATU(40mg，0.102mmol)、DIPEA(0.023mL，0.127mmol)和甲胺(52μL，2M的THF溶液，0.102mmol)在DMF(1mL)中的溶液进行制备。产物经反相HPLC纯化(使用10-50％CH3CN/H2O洗脱)，冻干后得到标题化合物，为相应的TFA盐。产率20mg(39％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.26-1.40(m，4H)，1.58(s，9H)，1.60-1.67(m，2H)，2.01-2.09(m，3H)，2.82(s，3H)，4.33-4.55(m，3H)，7.86(d，J＝8.79Hz，1H)，7.95-7.99(m，1H)，8.02(d，J＝0.59Hz，1H)，8.33(d，J＝1.76Hz，1H)，8.72(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝476.3。实施例1372-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)-N-乙基乙酰胺步骤A2-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)-N-乙基乙酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用乙胺盐酸盐(36mg，0.44mmol)、DIPEA(1mL)、(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸(100mg，0.22mmol)(对于制备，参见以下步骤B)和HATU(161mg，0.44mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(32mg，23％).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.66(m，4H)，1.73(s，9H)，2.28(d，J＝7.8Hz，2H)，2.32(m，1H)，2.88(m，1H)，3.17(m，2H)，3.35(m，4H)，3.88(t，J＝8.0Hz，2H)，4.02(d，J＝8.2Hz，2H)，4.43(d，J＝7.3Hz，2H)，6.31(m，1H)，7.75(s，2H)，8.05(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝477.2。步骤B(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(700mg，1.9mmol)、氮杂环丁烷-3-基乙酸盐酸盐(495mg，3.3mmol)和DIPEA(4mL)在DMF(20mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物的粗产物(600mg，70％)，将该粗产物直接用于步骤A。实施例1382-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用(2-氟乙基)胺盐酸盐(44mg，0.44mmol)、DIPEA(1mL)、(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸(100mg，0.22mmol)和HATU(161mg，0.44mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(16mg，12％)。MS(ESI)(M+H)+495.3。实施例1391-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例31，方法B中相同的操作，使用2-氟乙胺盐酸盐(0.70g，6.98mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2.13ml，12.3mmol)、HATU(1.46g，3.83mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸(3.49mmol)在DMF(90mL)中的溶液进行制备。粗产物经MPLC纯化(硅胶，使用乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率0.74g(35％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.40-1.46(m，5H)，1.51(dd，J＝13.28，3.71Hz，2H)，1.57(s，9H)，3.52(td，J＝26.02，5.15Hz，2H)，3.86(dd，J＝11.52，3.52Hz，2H)，4.39(d，J＝7.81Hz，2H)，4.43(m，2H)，6.64(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.80-7.83(m，1H)，7.87-7.93(m，2H)，8.24(d，J＝1.17Hz，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝491.3。实施例1401-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2，2-二氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺按照实施例31，方法B中相同的操作，使用2，2-二氟乙胺(138mg，1.7mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.8ml，4.4mmol)、HATU(646mg，1.7mmol)和1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸(1.1mmol)在DMF(15mL)中的溶液进行制备。粗产物经LCMS纯化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脱)，得到9mg(2％产率)标题化合物。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.43-1.51(m，3H)，1.51-1.58(m，2H)，1.60(s，9H)，3.22(q，J＝7.36Hz，1H)，3.33(d，J＝2.93Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.90(dd，J＝10.64，3.42Hz，2H)，4.43(d，J＝7.42Hz，2H)，5.90(m，1H)，6.68(dd，J＝3.03，1.46Hz，1H)，7.30-7.34(m，1H)，7.87(s，1H)，7.90-7.99(m，2H)，8.28(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝509.3。实施例141N-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}丙酰胺步骤AN-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}丙酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(81mg，0.2mmol)、N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)丙酰胺(TFA盐，102mg，0.4mmol)(对于制备，参见以下步骤B)和DIPEA(1mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(64mg，51％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.99(t，J＝7.7Hz，3H)，1.58(m，2H)，1.68(s，9H)，1.73(m，4H)，2.00(d，J＝7.7Hz，2H)，2.04(m，2H)，2.26(m，1H)，2.54(m，1H)，3.00(d，J＝6.8Hz，2H)，3.46(t，J＝8.2Hz，2H)，3.80(t，J＝8.2Hz，2H)，4.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝511.3。步骤BN-(氮杂环丁烷-3-基甲基)丙酰胺在室温，将丙酸酐(286mg，2.2mmol)加至3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.08mmol)和三乙胺(1mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。2小时后，对反应混合物进行浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)中，用TFA(10mL)在室温处理1小时。溶剂蒸发后，得到所需的产物，为其TFA盐，该产物直接用于步骤A中。实施例142N-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}环丙烷甲酰胺步骤AN-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}环丙烷甲酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(81mg，0.2mmol)、N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)环丙烷甲酰胺(TFA盐，107mg，0.4mmol)(对于制备，参见以下步骤B)和DIPEA(1mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(39mg，31％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.64(m，2H)，0.70(m，2H)，1.38(m，1H)，1.58(m，2H)，1.67(s，9H)，1.73(m，4H)，2.02(m，2H)，2.25(m，1H)，2.52(m，1H)，3.00(d，J＝6.8Hz，2H)，3.48(t，J＝8.2Hz，2H)，3.84(t，J＝8.2Hz，2H)，4.55(d，J＝7.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝523.3。步骤BN-(氮杂环丁烷-3-基甲基)环丙烷甲酰胺在室温，将环丙烷碳酰氯(315mg，3.0mmol)加至3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(372mg，2.0mmol)和三乙胺(1mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。2小时后，对反应混合物进行浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(10mL)中，用TFA(10mL)在室温处理1小时。溶剂蒸发后，得到所需的产物，为其TFA盐，该产物直接用于步骤A中。实施例143N-[(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]丙酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(74mg，0.2mmol)、N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)丙酰胺(TFA盐，102mg，0.4mmol)和DIPEA(1mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(58mg，49％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(t，J＝7.6Hz，3H)，1.58(m，4H)，1.69(s，9H)，2.01(q，J＝7.6Hz，2H)，2.38(m，1H)，2.52(m，1H)，2.99(d，J＝7.0Hz，2H)，3.33(m，2H)，3.46(m，2H)，3.80(t，J＝7.6Hz，2H)，3.93(m，2H)，4.56(d，J＝7.4Hz，2H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝477.2。实施例144N-[(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]环丙烷甲酰胺按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(74mg，0.2mmol)、N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)环丙烷甲酰胺(TFA盐，107mg，0.4mmol)和DIPEA(1mL)在CH2Cl2(10mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(56mg，46％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.70(m，4H)，1.40(m，1H)，1.58(m，4H)，1.71(s，9H)，2.38(m，1H)，2.52(m，1H)，3.00(d，J＝8.0Hz，2H)，3.35(m，2H)，3.47(m，2H)，3.83(t，J＝7.6Hz，2H)，3.93(m，2H)，4.58(d，J＝7.4Hz，2H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝489.3。实施例1451-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺在-10℃，将氢化钠(120mg，60％，3.0mmol)加至N-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg，0.91mmol)(对于制备，参见以下步骤B)在8mLDMF中的溶液中。20分钟后，加入2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(150mg，0.41mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，用NH4Cl(20mL)和乙酸乙酯(100mL)猝灭。有机相用NaCl洗涤，然后经Na2SO4干燥。粗产物经HPLC纯化，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(82mg，33％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.55(m，2H)，0.73(m，2H)，1.53(m，4H)，1.59(s，9H)，2.30(m，1H)，2.32(s，3H)，2.71(m，1H)，3.29(m，2H)，3.89(m，2H)，4.41(d，J＝7.3Hz，2H)，7.88(d，J＝8.88Hz，1H)，7.91(d，J＝8.88Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝500.3。步骤BN-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例28(方法B的步骤B和C)中相同的操作，使用3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(252mg，2.0mmol)和环丙胺(285mg，5.0mmol)进行制备，得到所需的粗产物(310mg，94％)，该产物直接用于步骤A中。实施例1461-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤A1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例145中相同的操作，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(100mg，0.27mmol)和N-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg，1.0mmol)(对于制备，参见以下步骤B)进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(25mg，15％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.15(d，J＝7.2Hz，3H)，1.53(m，4H)，1.63(s，9H)，2.31(s，4H)，3.29(m，2H)，3.88(m，2H)，4.05(m，1H)，4.48(d，J＝7.3Hz，2H)，8.04(s，2H)，8.37(s，1H)，8.68(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝488.3。步骤BN-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例28(方法B的步骤B和C)中相同的操作，使用3-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(252mg，2.0mmol)和乙胺(225mg，5.0mmol)，得到所需的粗产物(306mg，100％)，该产物直接用于步骤A中。实施例1472-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N-乙基乙酰胺步骤A2-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N-乙基乙酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用乙胺盐酸盐(164mg，2.0mmol)(对于制备，参见以下步骤B和C)、DIPEA(1mL)、[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸(310mg，0.64mmol)(对于制备，参见以下步骤C)和HATU(230mg，0.64mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(49mg，12％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，1.59(m，2H)，1.70(s，9H)，1.75(m，4H)，2.01(m，2H)，2.23(d，J＝7.8Hz，2H)，2.25(m，1H)，2.68(m，1H)，3.05(q，J＝7.4Hz，2H)，3.47(t，J＝8.2Hz，2H)，3.85(t，J＝8.2Hz，2H)，4.58(d，J＝7.5Hz，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝511.0。步骤B氮杂环丁烷-3-基乙酸盐酸盐[1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸(2.15g，10mmol)用4NHCl的二噁烷(40mL)在室温处理4小时。对反应混合物进行浓缩，得到所需的化合物，为其盐酸盐，该化合物直接用于步骤A中。步骤C[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸按照实施例1，步骤A中相同的操作，使用2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(1.06g，2.6mmol)、氮杂环丁烷-3-基乙酸盐酸盐(1.17g，7.8mmol)和DIPEA(4mL)在CH2Cl2(20mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物的粗产物(930mg，74％产率)，将该粗产物直接用于步骤A。实施例1482-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N-环丙基乙酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用环丙胺(114mg，2.0mmol)、DIPEA(1mL)、[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸(310mg，0.64mmol)和HATU(230mg，0.64mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(54mg，12％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.37(m，2H)，0.59(m，2H)，1.54(m，2H)，1.68(s，9H)，1.77(m，4H)，2.02(m，2H)，2.19(d，J＝7.8Hz，2H)，2.22(m，1H)，2.49(m，1H)，2.67(m，1H)，3.45(m，2H)，3.83(t，J＝8.2Hz，2H)，4.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+523.3。实施例1492-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基乙酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用甲胺盐酸盐(136mg，2.0mmol)、DIPEA(1mL)、[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]乙酸(310mg，0.64mmol)和HATU(230mg，0.64mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(41mg，10％产率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ1.59(m，2H)，1.67(s，9H)，1.72(m，4H)，2.05(m，2H)，2.25(d，J＝7.8Hz，3H)，2.57(s，3H)，2.68(m，1H)，3.50(t，J＝8.2Hz，2H)，3.86(t，J＝8.2Hz，2H)，4.56(d，J＝7.5Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝497.0。实施例150N-环丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤AN-环丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲酰胺在-10℃，将氢化钠(80mg，60％，2.0mmol)加至N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(70mg，0.5mmol)在4mLDMF中的溶液中。10分钟后，加入2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(100mg，0.23mmol)(对于制备，参见以下步骤B、C和D)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后用NH4Cl(10mL)和乙酸乙酯(50mL)猝灭。有机相用NaCl洗涤，然后经Na2SO4干燥。粗产物经HPLC纯化，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(12mg，11％产率)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.56(m，2H)，0.75(m，2H)，1.44(m，4H)，2.24(t，J＝19.5Hz，3H)，2.26(m，1H)，2.75(m，1H)，3.88(m，2H)，4.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.44(s，1H)，8.74(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝494.0。步骤BN-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺在环境温度，将HATU(1.58g，4.17mmol)和N-{3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}乙酰胺(1.00g，3.79mmol)加至2，2-二氟丙酸(0.43g，3.98mmol)和DIPEA(0.80mL，4.55mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。反应混合物搅拌过夜，然后对溶剂进行浓缩。将中间体在冰醋酸(100mL)中加热至80℃，保持3小时，然后对溶剂进行浓缩。在DCM(300mL)中回收粗产物，用饱和NaHCO3溶液(3x100mL)、盐水洗涤，然后经无水MgSO4干燥。对溶剂进行浓缩，产物经正相MPLC纯化(使用MeOH5％和丙酮10％的DCM溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率1.07g(83％)；MS(ESI)(M+H)+＝338.2。步骤C2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺将N-[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]乙酰胺(1.07g，3.17mmol)、6MNaOH水溶液(5mL)和MeOH(5mL)的混合物加热至70℃，保持24小时。反应混合物用水(200mL)稀释，产物用乙酸乙酯(4x100mL)萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，对溶剂进行浓缩后，得到标题化合物，为白色固体。产率0.90g(96％)；MS(ESI)(M+H)+＝296.2。步骤D2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯在0℃，将NaNO2(2.5g，36.23mmol)在9mL水中的溶液加至2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺(11.9g，33.28mmol)在80mLAcOH/HCl(1:2v/v)中的溶液中。将生成的混合物在0℃搅拌1小时，然后在-30℃分批倾倒至(液体)SO2(～80mL)和CuCl2.2H2O(2.3g，13.49mmol)在AcOH(46mL)中的混合物中。将混合物在0℃搅拌2小时，然后逐渐温热至室温，并且搅拌5小时。将所得混合物倾倒在冰(500mL)上，同时剧烈振摇。混合物用冷CH2Cl2萃取(2x500mL)。合并有机相，经无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到所需的产物(盐酸盐)，为米色固体(14.5g，产率98.7％)。MS(ESI)(M+H)+＝405.01。实施例1511-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺步骤A1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例150中相同的操作，使用2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(100mg，0.23mmol)和N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺(60mg，0.47mmol)进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(10mg，9％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，1.44(m，4H)，2.24(t，J＝19.5Hz，3H)，2.26(m，1H)，3.26(m，2H)，3.88(m，2H)，4.37(d，J＝7.6Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.44(s，1H)，8.74(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝481.85。步骤BN-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺按照实施例28(方法B的步骤C)中相同的操作，使用1H-吡唑-4-碳酰氯(0.47g，3.6mmol)、乙胺(3.0mL，2.0M的THF溶液，6.0mmol)和三乙胺(1.01g，1.39mL，10mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为白色固体。产率0.49g(97％产率)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.18(t，J＝7.23Hz，3H)3.34(q，J＝7.23Hz，2H)7.92(s，1H)8.09(s，1H)。实施例1521-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺将N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺(50mg，0.36mmol)溶于THF(3mL)中，将溶液冷却至0℃。然后加入NaH(72mg，60％，1.8mmol)，接着使反应混合物温热至室温，在室温搅拌1小时。使反应混合物再次冷却至0℃，然后缓慢地加入2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(114mg，0.30mmol)，使反应混合物温热至室温，并且搅拌3小时。在-20℃，将反应混合物缓慢地加至乙酸乙酯和NH4Cl的搅拌混合物中，用乙酸乙酯萃取，接着先后用NH4Cl、水和盐水洗涤。真空浓缩，经LCMS纯化(使用高pH的柱，用40-70％乙腈梯度洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率25mg(17％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ1.14(t，J＝7.23Hz，3H)，1.32-1.41(m，2H)，1.40-1.43(m，3H)，1.43-1.53(m，2H)，2.25(t，J＝19.53Hz，5H)，3.89(dd，J＝11.52，2.54Hz，2H)，4.37(d，J＝7.62Hz，2H)，6.65(s，1H)，7.31(t，J＝2.34Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.88-7.94(m，1H)，7.95-8.01(m，1H)，8.40(s，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝481.2；C22H26F2N4O4S+0.4TFA的理论值C，52.05；H，5.06；N，10.65；实测值C，52.41；H，3.78；N，10.41。实施例153N-环丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺步骤AN-环丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺将过硫酸氢钾制剂(1.33g，2.17mmol)加至1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲醛(0.86g，1.97mmol)(对于制备，参见以下步骤B)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后冷却至0℃。加入环丙胺(0.23g，0.27ml，3.94mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.02g，1.37ml，7.88mmol)。搅拌20分钟后，分批加入HATU(1.35g，3.55mmol)，使反应混合物温热至室温。反应混合物用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。合并有机相，用NaCl洗涤(2x20mL)，然后经Na2SO4干燥。粗产物经正相MPLC纯化(使用乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为淡棕色固体。产率0.70g(72％)。1HNMR(400MHz，甲醇-D4)δ0.51-0.59(m，2H)，0.68-0.78(m，2H)，1.37-1.54(m，5H)，2.25(t，J＝19.43Hz，3H)，2.68-2.77(m，1H)，3.27(d，J＝2.54Hz，1H)，3.33(d，J＝2.93Hz，1H)，3.84-3.94(m，2H)，4.38(d，J＝7.62Hz，2H)，6.65(dd，J＝3.32，1.56Hz，1H)，7.30(dd，J＝3.32，2.34Hz，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.88-7.94(m，1H)，7.94-8.00(m，1H)，8.39(d，J＝1.56Hz，1H)；MS(APPI)(M+H)+＝493.3；C23H26F2N4O4S+0.8TFA的理论值C，50.61；H，4.63；N，9.60；实测值C，50.84；H，3.87；N，9.39。步骤B1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲醛在0℃，将氢化钠(0.55mg，60％，13.8mmol)加至1H-吡咯-3-甲醛(0.26g，2.7mmol)在30mLTHF中的溶液中。搅拌1小时后，加入2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰氯(0.95g，2.5mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3小时，用NaHCO3(10mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(150mL)稀释。有机相用NaCl(2x20mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。产物经正相MPLC纯化(使用己烷/乙酸乙酯(1:1)洗脱)，得到标题化合物，为白色固体。产率0.86g(79％)；MS(ESI)(M+H)+＝437.88。实施例1542-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)-N-(2，2-二氟乙基)乙酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用(2，2-二氟乙基)胺(36mg，0.44mmol)、DIPEA(1mL)、(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸(100mg，0.22mmol)和HATU(161mg，0.44mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(58mg，41％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(m，4H)，1.75(s，9H)，2.36(d，J＝7.6Hz，2H)，2.89(m，1H)，3.43(m，7H)，4.02(m，4H)，4.44(t，J＝7.4Hz，2H)，5.62-5.90(m，1H)，7.08(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，8.28(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝513.3。实施例1552-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)-N-环丙基乙酰胺按照实施例24，步骤A中相同的操作，使用环丙胺(24mg，0.44mmol)、DIPEA(1mL)、(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)乙酸(100mg，0.22mmol)和HATU(161mg，0.44mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液进行制备，得到标题化合物，为其相应的TFA盐(34mg，25％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ0.45(m，2H)，0.65(m，2H)，1.66(m，4H)，1.73(s，9H)，2.25(d，J＝7.8Hz，2H)，2.58(m，1H)，2.60(m，1H)，2.86(m，1H)，3.31(m，2H)，3.38(m，2H)，3.86(t，J＝7.6Hz，2H)，4.00(m，2H)，4.44(d，J＝7.3Hz，2H)，6.52(m，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+＝489.3。权利要求1.式I化合物、或其可药用盐、非对映异构体、对映异构体或者它们的混合物其中R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C(＝O)-任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-(C＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、-N(R6)-C(＝O)R5、-S(＝O)2-NR5R6、-C(＝O)-NR5R6、-NH-C(＝O)-NR5R6和-NR5R6；R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基和C3-6杂环烷基，其中定义R2所使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基或C3-6杂环烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-(C＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；R3和R4独立地选自-H、-OH、氨基、R7和-O-R7，其中R7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、苯基和苄基，其中R3和R4不同时为-H，以及其中定义R7所使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、苯基或苄基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基和-NR5R6；或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环，其中所述环任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、-(CH2)m-C(＝O)NR5R6、-(CH2)mNH-C(＝O)NR5R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)-OR6、-(CH2)m-C(＝O)-OR6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-OR6和-NR5R6；以及其中R5和R6独立地选自-H；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C1-6烷基；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C3-6环烷基-C0-m烷基；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C2-6烯基；以及任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的二价C1-6亚烷基，其与另一个二价R5或R6形成环的一部分；以及m为0、1、2或3。2.权利要求1的化合物，其中R1选自C3-7环烷基-C1-2烷基和C2-6杂环烷基-C1-2烷基，其中所述C3-7环烷基或C2-6杂环烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-C(＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和氨基。3.权利要求1的化合物，其中R1选自环己基甲基和四氢吡喃基甲基，其中所述环己基甲基或四氢吡喃基甲基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-C(＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和氨基。4.权利要求2的化合物，其中R1选自环己基甲基和四氢吡喃基甲基，其中所述环己基甲基或四氢吡喃基甲基任选地被一个或多个选自下述的基团取代甲基、羟基、氯、氟和溴。5.权利要求4的化合物，其中R1选自环己基甲基和四氢吡喃-4-基甲基，其中所述环己基甲基或四氢吡喃-4-基甲基任选地被一个或多个选自下述的基团取代氯和氟。6.权利要求1的化合物，其中R1选自环己基甲基、(4，4-二氟环己基)甲基、(4-氟环己基)甲基和四氢-2H-吡喃-4-基甲基。7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-2烷基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-2烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和羟基。8.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2选自乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基和2，2-二甲基-1-丙基，其中所述丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基或2，2-二甲基-1-丙基任选地被一个或多个选自下述的基团取代卤素、甲氧基和乙氧基。9.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2选自1，1-二氟乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、1，1-二甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基和2，2-二甲基-1-丙基。10.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R2选自叔丁基、1，1-二氟乙基和1，1-二甲基-1-丙基。11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环，其中所述环任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、羧基、-(CH2)m-C(＝O)NR5R6和-NR5R6，其中R5和R6独立地选自-H；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C1-6烷基；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C3-6环烷基-C0-m烷基；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C2-6烯基；以及任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的二价C1-6亚烷基，其与另一个二价R5、R6或R7形成环的一部分；以及m为0、1、2或3。12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中式I中的由表示，其中R8选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基、甲氧基-C1-4烷基、乙氧基-C1-4烷基和C2-4烯基；R9选自氢、羟基、卤素、异氰酸基、甲氧基、乙氧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、苯基、苄基、氨基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基和C1-4烷氧基甲基；X选自-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NHCH2-、-NH-C(＝O)CH2-、-NH-C(＝O)-NH-、-O-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-O-和-NH-C(＝O)-O-；为5或6-元杂环，所述杂环在环上除含有所显示的氮原子之外还任选地含有一个选自O和N的额外杂原子。13.权利要求12的化合物，其中所述选自哌啶基、异噁唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡唑基、吡咯基和吡咯烷基。14.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环，所述杂环选自哌啶基、异噁唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡唑基、吡咯基和吡咯烷基，其中所述哌啶基、异噁唑烷基、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡唑基、吡咯基或吡咯烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代甲基、环丙基、氨基、环丁烷基羰基氨基、甲醛基、2-羟基乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、环丁烷基氨基羰基、乙基氨基羰基、环丙基氨基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羟基羰基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基氨基、烯丙基氨基羰基、甲基氨基羰基、氟、氨基羰基、2-氟乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、环丙基甲基氨基羰基、环丁基甲基氨基羰基、苯基、三氟甲基、甲氧基、乙基、甲氧基甲基、苄基、叔丁氧基羰基氨基、乙基氨基羰基氨基、异氰酸基、环丙基氨基羰基氨基、2-羟基乙基氨基羰基氨基、羟基、乙基氨基羧基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、乙基氨基羰基甲基、2-氟乙基氨基羰基甲基、2，2-二氟乙基氨基羰基、2，2-二氟乙基氨基羰基甲基、乙酰基氨基甲基、环丙基羰基氨基甲基、丙酰基氨基甲基和甲基氨基羰基甲基。15.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3和R4独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C2-6烯基和C1-6烷氧基。16.化合物或其可药用盐，所述化合物选自2-叔丁基-N，N-二乙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-5-(哌啶-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-(异噁唑烷-2-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-N-环丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-环丙基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-环己基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-5-(吗啉-4-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-5-(1H-吡唑-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-N-甲基-N-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-甲基-N-(3-甲基丁基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-异丁基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；N，2-二叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-环己基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；2-叔丁基-5-[(3-环丙基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(3-甲基-1H-吡唑-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-3-胺；N-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-3-基)环丁烷基甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲醛；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；2-叔丁基-5-(1H-吡咯-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丁基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-烯丙基-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-胺；2-叔丁基-5-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-(1，1-二甲基丙基)-5-(1H-吡唑-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-环丙基-1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-氟乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-环丙基-1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-异丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二甲基丙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；2-叔丁基-5-[(3-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(3-苯基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺酰基}-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(3，3-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(2-乙基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(3-苯基吡咯烷-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-{[2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]磺酰基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；5-[(3-苄基吡咯烷-1-基)磺酰基]-2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基哌啶-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丁基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(环丙基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(环丁基甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丁基吡咯烷-3-甲酰胺；(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-3-甲酰胺；(3R)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基哌啶-3-甲酰胺；4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺；4-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺；(3S)-1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基吡咯烷-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-丙基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丁基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(环丙基甲基)哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(环丁基甲基)哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-异丙基哌啶-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基吡咯烷-3-甲酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺；[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-胺；N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]环丙烷甲酰胺；N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]丙酰胺；N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N′-乙基脲；N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N′-环丙基脲；N-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N′-(2-羟基乙基)脲；5-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑；2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-(1H-吡唑-1-基磺酰基)-1H-苯并咪唑；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-醇；乙基氨基甲酸(1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)酯；(2S)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基吗啉-2-甲酰胺；(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基吗啉-2-甲酰胺；(2S)-2-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；(2R)-2-叔丁基-5-[(4-甲基哌啶-1-基)磺酰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑；(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基吗啉-2-甲酰胺；(3R)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-醇；N-[(3R)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-胺；N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]环丙烷甲酰胺；N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]丙酰胺；N-[(3S)-1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；(2S)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺；(2R)-4-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基吗啉-2-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-5-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-1H-苯并咪唑；1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-环丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-({2-叔丁基-1-[(反式-4-氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)-N-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；2-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)-N-乙基乙酰胺；2-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)-N-(2-氟乙基)乙酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2-氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-(2，2-二氟乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}丙酰胺；N-{[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}环丙烷甲酰胺；N-[(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]丙酰胺；N-[(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)甲基]环丙烷甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-环丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；2-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N-乙基乙酰胺；2-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N-环丙基乙酰胺；2-[1-({2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-基}磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]-N-甲基乙酰胺；N-环丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-N-乙基-1H-吡咯-3-甲酰胺；N-环丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；2-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)-N-(2，2-二氟乙基)乙酰胺；2-(1-{[2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)-N-环丙基乙酰胺。17.N-环丙基-1-{[2-(1，1-二氟乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-甲酰胺或其可药用盐。18.权利要求1-17中任一项的化合物，其用作药物。19.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。20.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗功能性胃肠道障碍的药物中的用途。21.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗肠易激综合征的药物中的用途。22.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗焦虑症、癌症、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病和心血管病症的药物中的用途。23.一种药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的化合物和可药用载体。24.一种治疗温血动物中功能性胃肠道障碍的方法，所述方法包括对需要所述治疗的动物给药治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物的步骤。25.一种治疗温血动物中肠易激综合征的方法，所述方法包括对需要所述治疗的动物给药治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物的步骤。26.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗胃食管返流疾病(GERD)的药物中的用途，或者在制备用于预防返流的药物中的用途，或者在制备用于抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)的药物中的用途。27.权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗功能性胃肠道障碍的药物中的用途，或者在制备用于治疗机能性消化不良的药物中的用途，或者在制备用于治疗肠易激综合征(IBS)的药物中的用途。28.一种治疗胃食管返流疾病(GERD)或预防返流或抑制暂时性食管下端括约肌松弛(TLESRs)的方法，其中将药学和药理有效量的权利要求1-17中任一项的化合物给药至需要所述治疗的受试者。29.一种治疗功能性胃肠道障碍或治疗机能性消化不良或治疗肠易激综合征(IBS)的方法，其中将药学和药理有效量的权利要求1-17中任一项的化合物给药至需要所述治疗的受试者。30.制备式I化合物的方法，I所述方法包括将式II化合物与R3R4NH化合物反应的步骤，式II化合物中Y选自Cl、Br、F、甲氧基和OH；R1选自C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基、C1-10烷氧基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C(＝O)-任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-(C＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基、-N(R6)-C(＝O)R5、-S(＝O)2-NR5R6、-C(＝O)-NR5R6、-NH-C(＝O)-NR5R6和-NR5R6；R2选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基和C3-6杂环烷基，其中定义R2所使用的所述C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基或C3-6杂环烷基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、-(C＝O)-NH2、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6；R3和R4独立地选自-H、-OH、氨基、R7和-O-R7，其中R7独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、苯基和苄基，其中R3和R4不同时为-H，以及其中定义R7所使用的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、苯基或苄基任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基和-NR5R6；或R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环，其中所述环任选地被一个或多个选自下述的基团取代羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、-(CH2)m-C(＝O)NR5R6、-(CH2)mNH-C(＝O)NR5R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)R6、-(CH2)m-N(R5)C(＝O)-OR6、-(CH2)m-C(＝O)-OR6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-OR6和-NR5R6；以及其中R5和R6独立地选自-H；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C1-6烷基；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C3-6环烷基-C0-m烷基；任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的C2-6烯基；以及任选被-OH、甲氧基、乙氧基或卤素取代的二价C1-6亚烷基，其与另一个二价R5或R6形成环的一部分；以及m为0、1、2或3。全文摘要本发明披露式I化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所定义，以及涉及制备盐和包含所述化合物的药物组合物。它们可用于治疗，特别是用于疼痛控制。文档编号C07D405/06GK101472917SQ200780022777公开日2009年7月1日申请日期2007年4月17日优先权日2006年4月18日发明者威廉·布朗,刘自平,丹尼尔·佩奇,泽纳·卡杜米,桑杰伊·斯里瓦斯塔瓦,马克西姆·特伦布莱,克里斯托弗·沃波尔,魏中勇,华杨申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司