专利名称：作为大麻素cb1受体的激动剂的(吲哚－3－基)－杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及(吲哚-3-基)-杂环衍生物，涉及含有(吲哚-3-基)-杂环衍生物的药物组合物并涉及这些(吲哚-3-基)-杂环衍生物在治疗中，特别是在治疗疼痛中的用途。
疼痛治疗通常受限于当前可用的药物的副作用。对于中度至重度的疼痛，广泛使用阿片类药物(opioid)。这些药剂便宜并且有效但受到严重的且潜在威胁生命的副作用的影响，所述的副作用最显著地是呼吸抑制和肌肉强直。而且，可以施用的阿片类药物的剂量受限于恶心、呕吐、便秘、瘙痒症和尿潴留，通常导致患者选择接受亚适度的疼痛控制而不愿受这些令人痛苦的副作用。而且，这些副作用通常导致患者需要长期住院治疗。阿片类药物是非常上瘾的并在许多领域是限制性药物(scheduled drugs)。因此存在对与当前使用的药品相比，在相等的止痛剂量下具有改善的副作用性质的新止痛剂的需要。
积累的证据表明大麻素(cannabinoid)激动剂具有作为止痛剂和抗炎药的潜能。涉及两种类型的大麻素受体，即大麻素CB1受体(其主要位于中枢神经系统但其也通过外周神经元表达以及更低程度地位于其它外周组织中)和大麻素CB2受体(其大部分位于免疫细胞内(Howlett，A.C.等International Union of Pharmacology.XXVII.Classification of Cannabinoid Receptors.Pharmacol.Rev.54，161-202，2002)。在将CB2受体与调节大麻素免疫和抗炎性反应相联系的同时，大麻素受体激动剂，特别是作用于CB1受体的那些激动剂已经被提出可用于治疗疼痛(见Iversen，L.和Chapman，V.CurrentOpinion in Pharmacology，2，50-55，2002及其中的参考文献)。
WIN 55，212-2，即(R)-(+)-[2，3-二氢-5-甲基-[(吗啉基)甲基]吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪基]-(1-萘基)甲酮的甲磺酸盐作为止痛剂公开于美国专利4,939,138(Sterling Drug Inc.)中。该化合物是氨烷基吲哚的原型(Eissenstat，M.A.等，J.Med.Chem.38，3094-3105，1995)，其为能在急性疼痛、持续性炎性疼痛和神经性疼痛的动物模型中产生与吗啡同等效力的对抗伤害性知觉的有效的大麻素CB1受体激动剂。
具有拟大麻性质的氨烷基吲哚的关键结构特征(Adam，J.和Cowley，P.Expert Opin.Ther.Pa ten ts，12，1475-1489，2002)是在吲哚部分位置1的氨基烷基取代基，以及另外在吲哚环位置3的大的取代基，例如美国专利4,939,138(Sterling Drug公司)和更近期的WO02060447(康涅狄格大学)中公开的氨烷基吲哚中的芳酰基，或WO0158869(Bristol-Myers Squibb)中公开的化合物中经取代的酰氨基。最近，在位置3具有经取代的噁二唑-5-基环的1-(氨烷基)吲哚衍生物作为大麻素受体调节剂和用作止痛剂公开于WO0236590(Amrad Operations PTY Ltd.)中。
仍然存在对具有改良特性(例如增强的水溶性)的大麻素激动剂用作治疗剂的需要。
为此目的，本发明提供了作为大麻素CB1受体激动剂的(吲哚-3-基)-杂环衍生物，其具有下面通式(I)， 其中A表示五元芳香杂环，其中X1、X2和X3独立地选自N、O、S和CR；R是H或(C1-4)烷基；或者R在存在于X2或X3之中时可以与R3一起形成5-8元环；R1是5-8元饱和碳环，任选含有选自O和S的杂原子；R2是H、CH3或CH2-CH3；或者
R2连接R7一起形成6元环，任选含有选自O和S的杂原子，并且该杂原子连接至吲哚环的位置7；R3和R4独立地是H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基由OH、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基-磺酰基、CN或卤素任选取代；或者R3与R4以及它们连接的N一起形成任选还含有选自O和S的杂原子的4-8元环，并且该环由OH、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、或卤素任选取代；或者R3和R5一起形成任选含有选自O和S的其它杂原子的4-8元环，并且该环由OH、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、或卤素任选取代；或者在存在于X2或X3之中时，R与R3一起形成5-8元环；R5是H或(C1-4)烷基；或者R5与R3一起形成任选含有选自O和S的其它杂原子的4-8元环，并且该环由OH、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、或卤素任选取代；R5’是H或(C1-4)烷基；R6表示独立地选自H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的1-3个取代基；R7是H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素；或者R7与R2一起连接形成任选含有选自O和S的其它杂原子的6元环，并且该杂原子连接至吲哚环的位置7；或其药学可接受盐，其可用于治疗疼痛例如手术期间的疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、癌性疼痛和与多发性硬化相关的疼痛和痉挛状态。
如在式I的定义中使用的，杂环A表示5元芳香杂环，其含有1-3个选自N、O和S的杂原子。这表示用于定义杂环A的至少X1、X2和X3之一不能是CR。代表性的杂环A是源于噻吩、呋喃、三唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑和它们的异构体，包括异噻唑、异噻二唑、异噁唑和异噁二唑的那些杂环。优选的杂环A是1，2，4-噁二唑(X1是N，X2是O，X3是N)、1，2，4-噻二唑(X1是N，X2是S，X3是N)和噻唑(X1是S，X2是CR，X3是N)。
在式I的定义中，R在存在于X2或X3时可以与R3一起形成5-8元环，以便与环A一起形成含有稠合至5-元芳香杂环A的5-8元含有N的环的二环体系。这种稠环体系的实例是源于5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]异噁唑、4，5，6，7-四氢-噁唑[5，4-c]吡啶、4，5，6，7-四氢-噻唑[5，4-c]吡啶、5，6，7，8-四氢-4H-异噁唑[5，4-c]氮杂卓、5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑和5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]异噻唑的那些体系。
在式I的定义中使用的术语(C1-4)烷基指具有1-4个碳原子的有支链或无支链的烷基，如丁基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。
在术语(C1-4)烷氧基中，(C1-4)烷基具有如上定义的意义。
术语卤素指F、Cl、Br或I。
如在式I的R1的定义中使用的术语5-8元饱和的碳环表示环戊环、环己环、环庚环或环辛环。这些环可以含有选自O和S的杂原子以形成饱和的杂环，如四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻喃基或四氢噻吩基。优选的碳环是环己基和四氢吡喃基。
在式I的定义中，R2可以与R7连接一起形成任选含有选自O和S的杂原子的6元环，该原子连接至吲哚环的位置7上。在本发明的这些(吲哚-3-基)-取代的5元杂环中，吲哚-3-基是三环的稠合环体系，即2，3-二氢-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉体系(R7和R2一起表示-CH2-CH2-)、2，3-二氢-吡咯并-[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪体系(R7和R2一起表示-O-CH2-)或2，3-二氢-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噻嗪体系(R7和R2一起表示-S-CH2-)的一部分。
在式I的定义中，R3与R4和它们连接的N一起可以形成任选含有选自O和S的其它杂原子的4-8元环。这些环的实例是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂-1-基、吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基。优选为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基和吗啉-4-基。
在式I的定义中，R3和R5一起可以形成任选含有选自O和S的其它杂原子的4-8元环。可以理解R3连接的N和R5连接的碳原于是4-8元环的部分。这些环的实例是吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、氮杂-2-基、吗啉-3-基和硫代吗啉-3-基。
优选为根据式I的(吲哚-3-基)-杂环衍生物，其中R2是H或其中R2和R7连接一起形成任选含有选自O和S的杂原子的6元环，并且该原子连接至吲哚环的位置7上。
进一步优选为其中R、R5、R5’和R6是H的本发明(吲哚-3-基)-杂环衍生物。
也优选为其中R1是环己基或四氢吡喃基的根据本发明式I的(吲哚-3-基)-杂环衍生物。
特别优选其中杂环A是1，2，4-噁二唑(X1是N，X2是O，X3是N)、1，2，4-噻二唑(X1是N，X2是S，X3是N)或噻唑(X1是S，X2是CR，X3是N)的根据式I的(吲哚-3-基)-杂环衍生物。
本发明特别优选的(吲哚-3-基)-杂环衍生物是-7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-{(5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]-噻二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-(4-{[N-(2-羟乙基)-N-异丙氨基]甲基}-[1，3]-噻唑2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-(4-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-(4-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-{5-[(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]-噁二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；
或其药学可接受盐。
本发明的(吲哚-3-基)-杂环衍生物一般可以通过有机化学领域中已知的方法制备。
式I的(吲哚-3-基)-杂环衍生物可例如从式II化合物，其中Y是离去基团，例如卤素或烷基磺酸酯基团，通过用式NHR3R4胺亲核置换该离去基团而制备。其中Y是烷基磺酸酯基团的式II化合物可从其中Y是羟基的式II化合物，在存在碱如三乙胺时，通过与烷基磺酰卤反应而制备。
其中R5’是氢的式I(吲哚-3-基)-杂环可以在存在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠时，用式NHR3R4的胺通过还原胺化而从式III化合物制备。
这是本领域熟知，即Y是羟基且R5’是氢的式II化合物可以通过使用适宜的氧化剂和还原剂，如Burke D.S.，Danheiser，R.L.Handbookof Reagents for Organic SynthesisOxidising and Reducingagents(WileyNew York，1999)中描述的，进行氧化和还原而与式III化合物相互转换。同样，其中Y是羟基且R5和R5’两者都是氢的式II化合物和其中R5是氢的式III化合物可以通过使用适宜的还原剂还原而从其中R8是氢或(C1-4)烷基的式IV化合物制备。其中Y是羟基以及R5’是(C1-4)烷基的式II化合物可使用(C1-4)烷基金属试剂如烷基格利雅试剂或烷基锂，通过亲核加成反应而从式III化合物制备。
式I、式II、式III或式IV化合物可以采用本领域熟知的用于构造杂环的方法从式V-式XII的化合物制备。这些方法描述于一般参考书Katritzky，A.R.Comprehensive heterocyclic chemistry中(第一版，Pergamon Press，1984，特别参见第4卷，第3部分，Five-membered rings with one oxygen，sulfur or nitrogen atom和第6卷的第4B部分，Five-membered rings with two or moreoxygen，sulfur or nitrogen atoms)。
式V至式XII的化合物，其中R1、R2、R6和R7具有如先前定义的含义以及R8是H或(C1-4)烷基，可以通过本领域那些技术人员已知的文献方法或文献方法的修改方法制备。
例如，式VI化合物可以从式V化合物或其活化的衍生物通过在适宜的溶剂中与氨反应而制备。
式VII化合物可以使用硫化剂，如五硫化二磷或Lawesson’s试剂从化合物VI制备。备选地，式VII化合物可以从式VIII化合物通过在溶剂如二甲基甲酰胺中与硫代乙酰胺反应而制备。
式VIII化合物可以从式VI化合物通过在存在碱如三乙胺时，例如使用三氟乙酸酐脱水而制备。
式X化合物可以从式IX化合物通过在适宜的溶剂中与羟胺反应而制备。
其中Y是NH2的式XI化合物可以从式V化合物或其活化衍生物，通过与氰根阴离子反应形成氧代乙腈，随后在存在催化剂如活性炭上的钯时使用还原剂如氢气将腈还原成伯胺而制备。
式XII化合物可以从式VIII化合物通过在适宜的溶剂中与羟胺反应而制备。
式V化合物和式XI化合物可以通过酰化式XIII化合物而制备。例如，其中R8是氢的式V化合物可以通过在溶剂如二甲基甲酰胺中用三氟乙酸酐酰化式XIII化合物，随后在高温下用含水氢氧化钠水解而制备。其中Y是氯的式XI化合物可在存在碱如吡啶时，用氯乙酰氯酰化式XIII化合物而制备。
式IX化合物可以从式XIII化合物通过甲酰化，例如使用Vilsmeier反应(有关综述见Jutz，Adv.Org.Chem.9，pt.1，225-342，1976)而制备。
备选地，式V化合物可以从式XIV化合物使用由Wijngaarden等(J.Med.Chem.36，3693-3699，1993)或Hwu等(J.Org.Chem.59，1577-1582，1994)描述的方法或这些方法的修改方法制备。
式XIII化合物可以通过本领域那些技术人员已知的文献方法或文献方法的修改方法制备。例如，式XIII化合物可以通过烷化式XV化合物、通过用碱如氢化钠处理，随后与其中Y是离去基团例如卤素或烷基磺酸酯基团的烷化剂R1R2CHY反应而制备。式XV化合物可从商业来源获得，可通过本领域那些技术人员已知的文献方法或文献方法的修改方法制备。
备选地，式XIII化合物可以从式XIV化合物采用费歇尔吲哚合成法或其修改方法制备(Chem.Rev.69，227-250，1969)。
式XIV化合物可以通过本领域那些技术人员已知的文献方法或文献方法的修改方法制备。例如，其中R2与R7一起连接形成6元杂环的式XIV化合物可以从式XVI化合物，通过在存在催化剂如氯化镍(II)时，用还原剂如硼氢化钠还原而制备。式XVI化合物可例如在存在镍(II)催化剂时，通过偶联反应如2-氯喹啉与格利雅试剂反应制备。
其中R2与R7连接一起形成含有氧或硫的6元环的式XIV化合物可以通过将其中Z是OH或SH的式XVII化合物与其中Y是离去基团的式XVIII化合物反应形成醚或硫醚，随后通过将硝基还原为胺并通过还原性环化而制备。该还原和环化作用可以在存在催化剂如活性炭上的钯时用氢气进行。
式XVII化合物和式XVIII化合物可以从商业来源获得，可通过本领域那些技术人员已知的文献方法或文献方法的修改方法制备。例如其中Y是溴的式XVIII化合物可以从式XIX化合物在溶剂如甲醇中使用溴化剂例如溴而制备。
式I、式II、式III或式IV化合物可备选地从式XX化合物使用过渡金属催化的偶联反应制备，如在一般性参考书Hegedus，L.S.Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules(第二版，University ScienceSausalito 1999)中描述的。
例如，式III化合物可以采用Suzuki反应(Chem.Rev.95，2457-2483，1995)或其修改方法，将其中Y1是卤素的式XX化合物与其中Y2是硼酸或硼酸酯的式XXI化合物反应而制备。
式XX化合物和式XXI化合物可以从商业来源获得，可通过本领域那些技术人员已知的文献方法或文献方法的修改方法制备。例如其中Y1是溴的式XX化合物可以在溶剂如二甲基甲酰胺中使用溴来溴化式XIII化合物而制备。
本领域那些技术人员应了解，吲哚氮在上面描述的转化期间可以用保护基团(如芳基磺酰基)暂时保护，而在合成的后面阶段去保护并烷基化。应进一步了解，这些保护基可用于修饰中间体的稳定性和吲哚环对亲电子试剂的反应性。合适的保护基描述于Kocienski，P.J.Protecting Groups，Thieme，Stuttgart；New York，1994。
同样，技术人员会理解，式I的多种(吲哚-3-基)杂环衍生物可通过对应某些取代基R3-R7的官能团的合适的转化反应而获得。例如，其中R3或R4是由羟基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基磺酰基或氰基任选取代的C1至C6线性的、支链或环状烷基的式I化合物，可以通过在存在碱如碳酸钾时，将其中R3或R4是氢的式I化合物与C1至C6烷基卤化物或官能化的C1至C6烷基卤化物反应而制备。
式I的(吲哚-3-基)-杂环衍生物和它们的盐可包含至少一个手性中心，并因此作为立体异构体，包括对映体和非对映异构体而存在。本发明包括式I化合物的上述的立体异构体和每种独立的R和S对映体及它们的盐，所述的每种独立的R和S对映体及它们的盐是基本无其它对映体的，即伴有低于5％，优选低于2％，特别低于1％的其它对映体，以及包括这些对映体任何比例的混合物，包括包含基本等量的两种对映体的外消旋混合物。
用于不对称合成或手性分离而获得纯立体异构体的方法是本领域熟知的，例如用手性诱导合成或从商业可获得的手性底物起始合成，或分离立体异构，例如在手性介质上使用色谱或通过用手性平衡离子结晶分离。
药学可接受盐可以通过用无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸或有机酸例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、丁二酸、丙酸、乙酸和甲磺酸处理式I化合物的游离碱获得。
本发明化合物可存在于非溶剂化形式也可存在于与药学可接受溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式。通常，为本发明目的认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
本发明进一步提供含有与药学可接受助剂及任选的其它治疗剂混合的、根据通式I的(吲哚-3-基)-杂环衍生物或其药学可接受盐的药物组合物。术语“可接受”指与组合物的其它成分相容并对其接受者无害。组合物包括如适于口服、舌下、皮下、静脉内、硬膜外、鞘内、肌肉内、经皮肤、肺、局部或直肠施用等，全部以单位剂量的形式施用的那些组合物。优选的施用途径是静脉途径。
对于口服施用，活性成分可表现为分离的单位，例如片剂、胶囊剂、粉剂、粒剂、溶液剂、混悬剂等。
对于肠胃外施用，本发明的药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量的容器中，例如预定量的注射液，例如存在于密封的小瓶和安瓿中，并且还可以在冷冻干燥的(冻干的)条件存储，其在使用前只需要加入无菌液体载体，如水。
与这些药学可接受助剂混合，如在标准参考书Gennaro，A.R.等RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy(第20版，Lippincott Wililams和Wilkins，2000，特别参见第5部分Pharmaceutical Manufacturing)中描述的，可将活性剂压制成固体剂量单位例如丸剂、片剂，或加工成胶囊、栓剂或贴剂。通过药学可接受液体，活性剂可以作为溶液剂、混悬剂、乳剂形式的液体组合物，例如作为注射制剂，或作为喷雾剂如鼻腔喷雾剂施用。
对于制备固体剂量单位，考虑使用常规的添加剂如填充剂、着色剂、聚合体粘合剂等。一般而言，可以使用不干扰活性化合物的功能的任何药学可接受添加剂。使本发明活化剂可作为固体组合物施用的合适的载体包括以合适量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物。对于肠胃外施用，可使用含水混悬液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液，其含有药学可接受分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或丁二醇。
本发明另外包括与适于所述组合物的包装材料组合的如上文描述的药物组合物，所述的包装材料包括关于本组合物用于上文描述的用途的说明书。
本发明的(吲哚-3-基)-杂环衍生物据发现是CB1受体的激动剂，如使用CHO细胞在人CB1受体检测中测定的。用于测定受体结合及大麻素受体调节剂的体外生物活性的方法在本领域是熟知的。通常，将表达的受体与用于测试的化合物接触并测量结合或功能响应的刺激或抑制。
为测量功能响应，将编码CB1受体基因，优选编码人CB1受体基因的分离的DNA在适宜的宿主细胞中表达。这种细胞可以是中国仓鼠卵巢细胞，但其它细胞也是适合的。优选地，该细胞是哺乳动物源的。
用于构建表达重组CB1的细胞系的方法是本领域熟知的(Sambrook等，Molecular Cloninga Laboratory Manual，ColdSpring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，最新版)。受体的表达通过编码期望的蛋白质的DNA的表达而实现。用于连接额外的序列和构建适宜的表达体系的技术如今全都是本领域熟知的。编码期望的蛋白质的部分或全部的DNA可以采用标准的固相技术合成构建，优选包括使连接容易的限制性位点。可将用于所包含的编码序列的转录和翻译的合适控制元件提供给DNA编码序列。众所周知，现在可获得与多种宿主，包括原核宿主如细菌和真核宿主如酵母、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、鸟类细胞等相容的表达体系。
然后将表达该受体的细胞与测试化合物接触以观察结合或功能响应的刺激或抑制。
备选地，含有表达的CB1(或CB2)受体的分离细胞膜可用于测量化合物的结合。
为测量结合，可使用放射性或荧光标记的化合物。最广泛使用的放射性标记的大麻素探针是[3H]CP55940，其对CB1和CB2结合位点具有大约相同的亲和力。
另一种测定法涉及通过测定第二信使反应，例如测量受体介导的cAMP或MAP激酶途径中的变化来筛选大麻素CB1激动剂化合物。因而，这种方法涉及在宿主细胞的细胞表面表达CB1受体并将该细胞与测试化合物接触。随后测量第二信使响应。第二信使的水平将会降低或升高，这取决于测试化合物对结合至受体的影响。
除了直接测量例如暴露的细胞中的cAMP水平，还可使用这样一种细胞，即该细胞除了用编码受体的DNA转染之外，还用另一种编码报告基因的DNA转染，所述编码报告基因的DNA的表达与受体活化相关。通常，报告基因的表达可以通过对第二信使的水平的改变起反应的任何反应元件来控制。适宜的报告基因是例如LacZ、碱性磷酸酶、荧火虫荧光素酶和绿色荧光蛋白基因。这种反式激活测定法的原理是本领域熟知的并描述于例如Stratowa，Ch，Himmler，A.和Czernilofsky，A.P.，Curr.Opin.Biotechnol.6，574(1995)中。为选择CB1受体的活性激动剂化合物，EC50值必须＜10-5M，优选＜10-7M。
该化合物可以在治疗疼痛例如手术期间的疼痛(peri-operativepain)、慢性疼痛、神经性疼痛、癌性疼痛和与多发性硬化相关的疼痛和痉挛状态中用作止痛剂。
本发明的大麻素激动剂还可潜在地用于治疗其它的病症，包括多发性硬化、痉挛状态、炎症、青光眼、恶心和呕吐、食欲不振、睡眠紊乱(sleep disturbances)、呼吸系统病症、变态反应、癫痫症、偏头痛、心血管病症、神经变性病症(neurodegenerative disorders)、焦虑症、外伤性脑损伤和中风。
化合物还可以与其它药物，例如止痛药物如阿片类药物和非甾类抗炎药(NSAIDs)，包括COX-2选择性抑制剂联合使用。
本发明的化合物可以以足够剂量并在足够长的时间内施用给人来减轻症状。举例来说，用于人的剂量水平可以是在每kg体重0.001-50mg的范围，优选在每kg体重0.01-20mg的剂量范围。
本发明通过下面的实施例阐述。
一般方法除非另外说明，微波反应用Emrys OptimizerTM(PersonalChemistry)进行。快速柱色谱在硅胶上进行。半制备型高压液相色谱(半制备HPLC)采用下面列出的方法进行
方法(i)Agilent CombiHT(SB-C18，5μm)12mm ID×100mm；在9分钟内5-95％的乙腈-水梯度；25ml/分钟；0.1％三氟乙酸缓冲液；通过254nm的UV测定。
方法(ii)Waters Xterra(RP18，5μm)30mm×100mm；25分钟内10-100％的乙腈-水梯度；30ml/分钟；0.1％三氟乙酸缓冲液；通过254nm的UV测定。
1H NMR偶合常数以Hz给出。
实施例11-(环己基)甲基-3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐在氮气下将二甲基甲酰胺(360ml)中的7-甲氧基吲哚(45.0g，306mmol)溶液冷却至5℃并20分钟内加入三氟醋酐(60.5ml，433mmol)，保持温度在10℃下。将混合物在5-10℃下搅拌2小时，随后将其注入水中(1600ml)。将得到的悬液搅拌15分钟并滤出7-甲氧基-3-[(三氟甲基)羰基]-1H-吲哚沉淀物，用水将其洗涤至中性。
将潮湿的固体悬浮于4M含水氢氧化钠中(1700ml)并搅拌加热回流2小时。冷却混合物并用二乙醚(2×400ml)洗涤。随后用5M盐酸将水相酸化至pH 1并滤出得到的细的沉淀物，用水将其洗涤至中性并干燥得7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(42.7g)粉红色固体。
在氮气下，于10℃下在20分钟内将氢化钠(60％分散于矿物油中，23.0g，575mmol)分份加入至二甲基甲酰胺(1250ml)中的7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸溶液(42.7g，224mmol)中，保持温度在15℃以下。除去冷却浴并搅拌悬液90分钟。加入环己基甲基溴(64.7ml，464mmol)。将混合物在60℃下搅拌加热3小时。冷却混合物至10℃并注入水中(3600ml)。用二乙醚洗涤乳状液(3×500ml)。使用5M盐酸将水相酸化至pH 1并滤出沉淀物，用水将其洗涤至中性并干燥得1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(55g)白色固体。
在冰-水冷却下，将草酰氯(12.4g，97.4mmol)滴加至1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(7.0g，24.4mmol)和二氯甲烷(150ml)的混合物中并将得到的混合物在室温下搅拌18小时。通过蒸发除去二氯甲烷和过量的草酰氯并将得到的残余物与二氯甲烷(150ml)混合。在冰-水浴冷却下，将氨气起泡进入得到的混合物30分钟。在真空中浓缩反应混合物，随后依次用0.5M盐酸、5％含水碳酸钠和水研制得到的固体，并将其在减压下干燥得到1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(5.1g)褐色固体。
在冰-水冷却下，将三氟醋酐(12.0g，57.1mmol)滴加至1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(4.1g，14.3mmol)、三乙胺(11.6g，115mmol)和1，4-二噁烷(250ml)的混合物中。在室温下将得到的混合物搅拌12小时。加入水(30ml)并在真空中浓缩得到的混合物。加入水(300ml)至获得的残余物，并用二氯甲烷(4×300ml)萃取该混合物。合并有机层，用5％的含水碳酸氢钠和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。通过用正庚烷中的10％(v/v)乙酸乙酯洗脱以柱色谱纯化获得的残余物得到1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(2.48g)结晶固体。
将盐酸羟胺(966mg，13.9mmol)加入至1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(2.48g，9.24mmol)、三乙胺(1.41g，13.9mmol)和乙醇(50ml)的混合物中，随后将得到的混合物回流下搅拌20小时。冷却至室温后，在真空中浓缩反应混合物。将获得的残余物与水(150ml)混合，通过加入含水氢氧化钠将其调节至pH 10并用二氯甲烷(4×100ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将获得的残余物通过用二氯甲烷中的10％(v/v)的丙酮洗脱以柱色谱纯化，得到1-(环己基)甲基-N-羟基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(940mg)。
在氮气下将分子筛(4，粉末，200mg)加入至四氢呋喃(6ml)中的1-(环己基)甲基-N-羟基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(250mg，0.829mmol)悬液中，并在室温下搅拌该混合物30分钟。加入氢化钠(60％悬浮于油中，36mg，0.900mmol)，随后在60℃下搅拌得到的混合物20分钟。将反应混合物冷却至室温并加入N，N-二甲基甘氨酸甲酯(194mg，1.66mmol)至该混合物。在回流温度下将得到的混合物搅拌2小时并随后在真空中浓缩。将获得的残余物与二氯甲烷(200ml)混合，将其用5％的含水碳酸钠洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将获得的油通过用二氯甲烷中的0.6％(v/v)甲醇洗脱的快速柱色谱纯化以得到油状产物。将该油溶解于异丙醇(3ml)中，随后加入氯化氢(二乙醚中的1M溶液；3ml)至该溶液。在真空中浓缩得到的混合物以得到标题化合物(1∶1盐酸盐)(66mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.96-1.30(5H，m)，1.52-1.94(6H，m)，3.13(6H，s)，3.97(3H，s)，4.30(2H，d，J 6.8)，4.83(2H，s)，6.81(1H，d，J 8.0)，7.13(1H，dd，J 8.0，8.0)，7.71(1H，d，J 8.0)，7.85(1H，s)。EsIMSm/z 369.2[M+H]+。
实施例2用备选的合成的或商业获得的氨基酸酯代替N，N-二甲基甘氨酸甲酯，将实施例1的方法另外用于制备下面的化合物。
用于合成氨基酸酯中间体的方法方法A将苄基溴乙酸酯(500mg，2.18mmol)加入至四氢呋喃(7ml)中的吡咯烷(171mg，2.40mmol)和碳酸钠(254mg，2.40mmol)的混合物中。在室温下搅拌混合物18小时，随后在真空中浓缩。将残余物与水(200ml)混合并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有机层，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过用二氯甲烷中的0-10％(v/v)的甲醇洗脱的快速柱色谱纯化得到吡咯烷-1-基乙酸苄酯(230mg，1.05mmol)。
方法B将溴乙酸甲酯(199μl，2.10mmol)加入至乙腈(3ml)中的(S)-2-甲氧基甲基吡咯烷(268μl，2.17mmol)、碳酸钾(319mg，2.31mmol)和碘化钠(315mg，2.10mmol)的混合物中。让混合物在160℃下接受微波照射5分钟，随后在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩。通过用二氯甲烷中的0-10％(v/v)甲醇洗脱的快速柱色谱纯化得到(S)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)乙酸甲酯(133mg，0.71mmol)。
方法C将D-脯氨酸(10.0g，86.9mmol)加入至甲醇(45ml)中的硫酸溶液(3.5ml，65.3mmol)中。搅拌回流该混合物18小时。随后冷却该溶液至0℃并通过加入碳酸钾水溶液(2.5M；10ml)中和。加入甲醛(水中37％的溶液；11ml，136mmol)并在0℃下搅拌混合物15分钟。在0℃下加入硼氢化钠(1.6g，42.3mmol)并在室温下搅拌混合物3小时。滤出沉淀物并将滤出液在二氯甲烷和水之间分配。使用固体碳酸钠将分离的水层调节至pH 10并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在真空中浓缩产生粗的(R)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(13.13g)。
将一份该粗产物(5.0g)通过用二氯甲烷中的0-2％(v/v)甲醇洗脱的快速柱色谱纯化得到(R)-1-甲基吡咯烷-2-羧酸甲酯(1.30g)。
2A1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-1H-吲哚，盐酸盐使用根据方法A制备的吡咯烷-1-基乙酸苄酯，按照实施例1的方法制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.98-1.31(5H，m)，1.54-1.94(6H，m)，2.10-2.24(4H，m)，3.46-3.74(4H，m)，3.97(3H，s)，4.30(2H，d，J 7.2)，4.86(2H，s)，6.81(1H，d，J 8.0)，7.14(1H，dd，J 8.0，8.0)，7.70(1H，d，J 8.0)，7.84(1H，s)。EsIMSm/z 395.2[M+H]+。
2B1-(环己基)甲基-3-{5-[(N-乙基-N-异丙氨基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物用(N-乙基-N-异丙氨基)乙酸甲酯制备，该(N-乙基-N-异丙氨基)乙酸甲酯是根据方法A，用溴乙酸甲酯和N-乙基异丙胺制备的。EsIMSm/z 411.1[M+H]+。
2C1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-(5-{[二-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]噁二唑-3-基)-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物用[二-(2-甲氧基乙基)氨基]乙酸甲酯制备，该[二-(2-甲氧基乙基)氨基]乙酸甲酯是根据方法A，用溴乙酸甲酯和二-(2-甲氧基乙基)胺制备。EsIMSm/z 457.5[M+H]+。
2D1-(环己基)甲基-3-{5-[1-(二甲氨)乙基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物用2-二甲氨丙酸甲酯制备，该2-二甲氨丙酸甲酯是根据方法A，用甲基-2-溴丙酸酯和二甲胺制备。EsIMSm/z 383.0[M+H]+。
2E(S)-1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{5-[(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物用根据方法B制备的(S)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)乙酸甲酯制备。
EsIMSm/z 439.3[M+H]+。
2F(R)-1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{5-[(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物用(R)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)乙酸甲酯制备，该(R)-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)乙酸甲酯是根据方法B，用(R)-2-甲氧基甲基吡咯烷制备。
EsIMSm/z 439.1[M+H]+；[α]D22+21.6°(氯仿中c＝0.8mg/ml)。
2G(R)-1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-[5-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基}-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物用根据方法C制备的(R)-1-甲基吡咯烷-2-乙酸甲酯制备。
EsIMSm/z 395.0[M+H]+；[α]D22+50.1°(氯仿中c＝1.70mg/ml)。
2H(S)-1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-[5-(1-甲基吡咯烷-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基}-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物用(S)-1-甲基吡咯烷-2-乙酸甲酯制备，该(S)-1-甲基吡咯烷-2-乙酸甲酯是根据方法C，用L-脯氨酸代替D-脯氨酸而制备。EsIMSm/z 395.0[M+H]+.[α]D22-51.7°(氯仿中c＝1.35mg/ml)。
2I1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-[5-(1-甲基哌啶-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基}-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物是按照实施例1的方法，用乙基1-甲基哌啶酯(pipecolinate)代替N，N-二甲基甘氨酸甲酯制备。
EsIMSm/z 409.3[M+H]+。
实施例31-(环己基)甲基-3-[(5-氨甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐将分子筛(4，粉末，300mg)加入至四氢呋喃(10ml)中的1-(环己基)甲基-N-羟基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺(500mg，1.66mmol)悬液中，并在室温下搅拌得到的混合物30分钟。加入氢化钠(60％悬浮于油状物中，100mg，2.55mmol)并在65℃下搅拌得到的混合物20分钟。冷却反应混合物至室温并加入N-Boc-甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(871mg，3.32mmol)至该混合物。将得到的混合物加热至回流，同时搅拌2小时，随后将其冷却至室温。加入含水氢氧化钠(4M；5ml)并将得到的混合物搅拌14小时。将反应混合物在真空中浓缩，随后将得到的残余物与水(200ml)混合。用二氯甲烷(4×200ml)萃取得到的混合物。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。获得的油状物通过用二氯甲烷中的0.4％(v/v)甲醇洗脱的柱色谱纯化以得到({3-[1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基][1，2，4]噁二唑-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(125mg)。
将({3-[1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基][1，2，4]噁二唑-5-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.25mmol)和三氟乙酸(4ml)的混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物小心地注入5％的含水碳酸钠(200ml)中并用二氯甲烷(4×200ml)萃取得到的混合物。合并有机层，随后将其用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。获得的油通过用二氯甲烷中的1.5％(v/v)甲醇洗脱的柱色谱纯化得到标题化合物的游离碱黄色油。将这种油溶解于二乙醚中，并随后加入氯化氢(二乙醚中的1M溶液；3ml)至该溶液。将得到的混合物在真空中浓缩得到标题化合物的1∶1盐酸盐(71mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.98-1.29(5H，m)，1.52-1.78(5H，m)，1.79-1.94(1H，m)，3.98(3H，s)，4.31(2H，d，J 7.2)，4.55(2H，s)，6.81(1H，d，J 7.6)，7.14(1H，dd，J 7.6，8.0)，7.72(1H，d，J 8.0)，7.83(1H，s)。EsIMSm/z 341.1[M+H]+。
实施例41-(环己基)甲基-3-{5-[(二甲氨)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基]-7-氟-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可根据实施例1的方法，用7-氟吲哚代替7-甲氧基吲哚制备。EsIMSm/z 357.3[M+H]+，247.4。
实施例57-氯-1-(环己基)甲基-3-{5-[(二甲氨)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可根据实施例1的方法，用7-氯吲哚代替7-甲氧基吲哚制备。EsIMSm/z 375.1，373.1[M+H]+。
实施例61-(环己基)甲基-3-(5-{[N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]三唑-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐将氯化氢气体起泡通过甲醇(200ml)中的1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-腈(如实施例1中描述的制备；3.15g，11.0mmol)冷(0℃)的溶液30分钟。
让得到的混合物放置72小时，然后真空中浓缩三分之二。加入二乙醚结晶该产物，并通过过滤收集产生的固体得到1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲亚胺酸甲酯的盐酸盐(3.82g)。
将1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲亚胺酸甲酯盐酸盐(0.10g，0.297mmol)、水合肼(0.289ml，5.94mmol)、氯化铝(39.6mg，0.297mmol)和甲苯(18ml)混合并让该混合物接受120℃的微波照射60分钟。将得到的混合物在真空中浓缩，再次溶解于甲苯中并在真空中再浓缩两次。将获得的残余物在甲苯/乙腈混合物(12/1)(19.5ml)中悬浮并加入氯乙酰氯(0.118ml，1.49mmol)，随后让该混合物接受120℃的微波照射12分钟。在真空中浓缩得到的混合物并在乙腈(3ml)中将其再溶解。加入N-(2-甲氧基乙基)异丙胺(0.068ml，0.446mmol)、碳酸钾(45.2mg，0.327mmol)和碘化钠(44mg，0.297mmol)并让该混合物接受160℃的微波照射5分钟，随后让其放置72小时，并然后在真空中浓缩。将获得的残余物通过用二氯甲烷中的2.5％-5％(v/v)甲醇洗脱的柱色谱纯化得到标题化合物的1∶1盐酸盐(46mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)0.95-1.12(2H，m)，1.13-1.24(3H，m)，1.50(6H，s(br))，1.55-1.73(5H，m)，1.79-1.93(1H，m)，3.34-3.50(5H，m)，3.70-3.99(6H，m)，4.24(2H，d，J 6.4)，4.67(2H，s(br))，6.70(1H，d，J 7.7)，7.16(1H，t，J 7.7)，7.95(1H，d，J 7.7)，8.02(1H，s(br))；EsIMSm/z 440.3[M+H]+。
实施例71-(环己基)甲基-3-{5-[(二乙氨)甲基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐将氯甲酰基亚磺酰氯(2.4ml，28.4mmol)加入至四氢呋喃(120ml)中的1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(按实施例1中描述从7-甲氧基吲哚制备，4.0g，14mmol)的悬液中并将反应混合物回流下加热15分钟随后冷却。随后在真空中除去溶剂和过量的试剂，得到5-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚)-[1，3，4]-氧噻唑-2-酮(5.2g，14.4mmol)粉红色固体。
将乙基氰基甲酸酯(2.74ml，27.7mmol)加入至间二甲苯(15ml)中的5-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚)[1，3，4]-氧噻唑-2-酮(1.0g，2.77mmol)的悬液中并用EmrysTMOptimizer EXP让反应物接受160℃的微波照射10分钟。以相同规模重复该反应三次，将反应物混合并通过用庚烷中的0-50％(v/v)二氯甲烷洗脱的快速柱色谱纯化得到3-(1-(环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯(4.38g，11mmol)白色固体。
将硼氢化钠分批加至四氢呋喃(80ml)和甲醇(80ml)中的3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯(4.0g，10mmol)的冷的溶液(冰/甲醇浴)中。进一步搅拌反应物20分钟并随后用1M的盐酸(20ml)淬灭反应。在真空中除去甲醇和四氢呋喃并加入二氯甲烷(200ml)和2M的盐酸(50ml)。分离有机层并用盐水(50ml)洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中除去溶剂。将获得的残余物通过用庚烷中的50％(v/v)二乙醚洗脱的快速柱色谱纯化得到[3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]甲醇(3.15g，8.8mmol)浅粉红色固体。
将甲基磺酰氯(0.595ml，7.68mmol)加入至二氯甲烷(150ml)中的[3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇(2.3g，6.4mmol)冷的溶液(冰/甲醇浴)中并随后加入三乙胺(1.16ml，8.32mmol)。将反应物搅拌10分钟并随后将其注入分液漏斗中。用5％含水碳酸钠(2×100ml)、盐水(100ml)洗涤有机层，将其在硫酸镁上干燥并在真空中除去溶剂得到甲磺酸3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(2.9g，6.7mmol)，其无需进一步纯化即可使用。
将二乙胺(0.22ml，2.13mmol)加入至四氢呋喃(1ml)中的甲磺酸3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(93mg，0.2mmol)溶液中并让反应物接受150℃的微波照射15分钟。将反应物注入分液漏斗中并用二氯甲烷(40ml)洗脱。用5％含水碳酸钠(2×20ml)、盐水(2×20ml)洗涤合并的有机层，将其在硫酸镁上干燥并在真空中除去溶剂。将得到的残余物通过快速柱色谱纯化得到标题化合物(54mg，0.13mmol)的游离碱。将该游离碱溶解于二氯甲烷中并加入氯化氢(二乙醚中的2M溶液；1.0ml，2.0mmol)。在真空中浓缩该混合物以得到标题化合物的1∶1盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)0.95-1.12(2H，m)，1.16-1.27(3H，m)，1.45(6H，t，J 7)，1.55-1.63(2H，m)，1.63-1.8(3H，m)，1.8-1.95(1H，m)，3.28-3.32(4H，m)，3.97(3H，s)，4.3(2H，d，J 7)，4.96(2H，s)，6.79(1H，d，J 8)，7.13(1H，t，J 8)，7.95(1H，s)，8.04(1H，d，J 8)；EsIMSm/z 413.1[M+H]+。
实施例8将实施例7的方法进一步用于制备下面的化合物8A1-(环己基)甲基-7-甲氢基-3-(5-{[二-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物用二-(2-甲氧基)胺代替二乙胺制备。EsIMSm/z473.1[M+H]+。
8B1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可用吡咯烷代替二乙胺制备。EsIMSm/z 411.1[M+H]+，342.0。
8C1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{5-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-1H-吲哚，三氟乙酸盐标题化合物可用2-甲基哌啶代替二乙胺制备。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化游离碱得到标题化合物的1∶1三氟乙酸盐。EsIMSm/z 439.3[M+H]+。
8D1-(环己基)甲基-3-(5-{[N-(2-羟乙基)N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可用(2-羟乙基)甲胺代替二乙胺制备。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化游离碱得到标题化合物的1∶1三氟乙酸盐。EsIMSm/z 415.3[M+H]+，328.3。
8E1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-(5-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]甲基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺代替二乙胺制备。EsIMSm/z 429.4[M+H]+。
实施例91-(环己基)甲基-3-{5-[1-(二乙氨)乙基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐将甲基溴化镁溶液(0.52ml，二乙醚中3M，1.56mmol)加入至二乙醚(50ml)中的3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-羧酸乙酯(500mg，1.3mmol)冷的溶液(干冰丙酮浴)中并搅拌反应物15分钟，随后加入另一份甲基溴化镁溶液(0.25ml，二乙醚中3M，0.75mmol)并搅拌反应混合物5分钟。随后用饱和的含水氯化铵(5ml)淬灭反应并让反应物升温至室温。将反应混合物注入分液漏斗中并用水(20ml)洗涤有机层。随后用二乙醚(20ml)回洗水层。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中除去溶剂。将得到的残余物通过快速柱色谱纯化得到1-[3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]乙酮(170mg，0.46mmol)黄色固体。
将二乙胺(0.248ml，2.4mmol)和乙酸(0.137ml，2.4mmol)加入至乙腈(3ml)中的1-[3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]乙酮(90mg，0.24mmol)溶液中并搅拌反应混合物30分钟。加入聚合物支持的氰基硼氢化物(204mg，上样2.35mmol g-1，0.48mmol)至反应物并让反应混合物接受150℃的微波照射10分钟。将反应混合物通过5g StrataTMSCX giga管过滤。用甲醇洗涤该管并随后用甲醇中的2M氨洗脱。蒸发甲醇氨溶液并通过快速柱色谱纯化得到的残余物以得到标题化合物(62mg，0.145mmol)的游离碱。将游离碱溶解于二氯甲烷(1ml)中并加入二乙醚(1ml，2mmol)中的2M HCl，在真空中除去过量的试剂和溶剂得到标题化合物的1∶1盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)1.0-1.2(2H，m)，1.16-1.26(3H，m)，1.38-1.5(6H，m)，1.55-1.78(5H，m)，1.82-1.94(4H，m)，3.32-3.68(4H，m)，3.97(3H，s)，4.3(2H，d，J 7.5)，5.36-5.48(1H，m)，6.8(1H，d，J 8)，7.14(1H，t，J 7.5)，7.94(1H，s)，8.02(1H，d，J 8)；EsIMSm/z 427.4[M+H]+，328.4。
实施例101-(环己基)甲基-3-{5-[(二乙氨)甲基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-7-氟-1H-吲哚，三氟乙酸盐按照实施例7的方法，用1-(环己基)甲基-7-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(从7-氟吲哚制备)并使用二乙胺，制备标题化合物。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化游离碱得到标题化合物的1∶1的三氟乙酸盐。EsIMSm/z 401.3[M+H]+。
实施例117-氯-1-(环己基)甲基-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-1H-吲哚，三氟乙酸盐按照实施例7的方法，用7-氯-1-(环己基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(从7-氯吲哚制备)以及用吡咯烷代替二乙胺制备标题化合物。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化游离碱得到标题化合物的1∶1的三氟乙酸盐。EsIMSm/z 417.3，415.3[M+H]+。
实施例121-(环己基)甲基-7-乙基-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-1H-吲哚，三氟乙酸盐按照实施例7的方法，用1-(环己基)甲基-7-乙基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(从7-乙基吲哚制备)以及用吡咯烷代替二乙胺制备标题化合物。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化游离碱得到标题化合物的1∶1的三氟乙酸盐。EsIMSm/z 409.3[M+H]+。
实施例13(R)-3-环己基-6-{5-[(二乙氨)甲基]-[1，2，4]-噻二唑-3-基}-2，3-二氢-吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，盐酸盐将二异丙基偶氮二甲酸酯(19.5ml，99.2mmol)在0℃下加入至甲苯(150ml)中的(R)-N-Boc-2-环己基乙醇胺(按描述的用于制备(S)对映体的方法制备，Luly等人J.Org.Chem.52，1487-1492，1987；29.4g，94.5mmol)和三苯基膦(37.2g，141.8mmol)的混合物中。搅拌1小时后，在0℃下将2-溴苯酚(12.1ml，104.0mmol)加入至该混合物。在0℃下搅拌反应混合物2小时并在室温下搅拌20小时。将得到的混合物在二氯甲烷和水中分配。用二氯甲烷萃取水层并将合并的有机层用2N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残余物通过用庚烷中的0-10％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化得到(R)-2-(2-叔丁氧基甲酰氨基-2-环己基乙氧基)溴苯(12.80g，32.1mmol)。
将甲苯(4.0ml)中(R)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-环己基乙氧基)溴苯(500mg，1.26mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(146mg，0.126mmol)和叔丁醇钠(181mg，1.88mmol)的混合物接受120℃微波照射10分钟。将得到的混合物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残余物通过用庚烷中的0-17％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化得到(R)-4-叔丁氧基羰基-3-环己基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(270mg，0.85mmol)。将这种反应以相同的规模重复13次得到相同的中间体(总量为3.98g，12.5mmol)。
将(R)-4-叔丁氧基羰基-3-环己基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(3.98g，12.5mmol)、5N盐酸(10ml)和乙醇(10ml)的混合物在70℃下搅拌50分钟。在真空中除去乙醇并将残余物在二氯甲烷和2N氢氧化钠溶液之间分配。用二氯甲烷萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩得到(R)-3-环己基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.72g，12.5mmol)。
将(R)-3-环己基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(2.72g，12.5mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中并在0℃下加入水中的亚硝酸钠溶液(949mg，13.8mmol)。随后，在0℃下加入5N盐酸(6.0ml)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后将其在乙酸乙酯和水之间分配。用乙酸乙酯萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将得到的残余物溶解于二乙醚(50ml)中，并在0℃下加入四氢呋喃中的氢化锂铝(1.0M；9.51ml，9.51mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，随后用冰水淬灭。加入乙酸乙酯至该混合物并通过Celite塞过滤混合物，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。分配滤出液并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残余物通过用庚烷中的0-17％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化得到(R)-4-氨基-3-环己基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.47g，6.33mmol)。
将丙酮酸乙酯(882mg，7.59mmol)加入至乙醇(40ml)中的(R)-4-氨基-3-环己基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪(1.47g，6.33mmol)溶液中。在室温下将反应混合物搅拌15分钟，向反应混合物中加入硫酸(10％v/v于乙醇中；8.0ml)。将反应混合物回流2小时。冷却该混合物至室温并将其在乙酸乙酯和碳酸钠溶液之间分配。用乙酸乙酯萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残余物通过用庚烷中的0-10％(v/v)的乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化得到乙基(R)-3-环己基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-5-羧酸酯(1.49g，4.76mmol)。
将4N氢氧化钠(5.94ml，23.8mmol)加入至乙醇(50ml)中的乙基(R)-3-环己基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-5-羧酸酯(1.49g，4.76mmol)溶液中。在70℃下搅拌混合物40分钟。在真空中除去乙醇，并用2N盐酸中和残余物，并将其在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取水层并将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残余物溶解于喹啉(20ml)中，随后加入铜粉(453mg，7.13mmol)。在210℃下搅拌混合物1小时。将乙酸乙酯和水在室温下加入至该混合物，通过Celite塞过滤混合物，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。用5N盐酸酸化滤出液并将其分配。用乙酸乙酯萃取水层并将合并的有机层用1N盐酸和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残余物通过用庚烷中的0-10％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化得到(R)-3-环己基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪(984mg，4.08mmol)。
将三氟醋酐(0.311ml，2.73mmol)在0℃下加入至N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)中的(R)-3-环己基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪(600mg，2.49mmol)溶液中。在室温下搅拌混合物5小时，随后将其在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残余物通过用庚烷中的0-25％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化得到(R)-3-环己基-6-三氟甲基羰基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪(628mg，1.86mmol)。
将4N NaOH(5.0ml)加入至1，4-二噁烷(20ml)中的(R)-3-环己基-6-三氟甲基羰基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪(628mg，1.86mmol)溶液中。将混合物回流42小时，随后使用5N盐酸将其酸化至pH 1并在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩得到(R)-3-环己基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(572mg)。
按照实施例7的方法，用(R)-3-环己基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸酰胺(从(R)-3-环己基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸制备)代替1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺制备标题化合物。EsIMSm/z411.0[M+H]+；[α]D22-30.7°(c＝1.50mg/ml于氯仿中)。
实施例14按照实施例7的方法，用7-氟-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺代替1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺而制备下面的化合物。
按照实施例1的方法，用7-氟吲哚代替7-甲氧基吲哚并使用甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基甲酯代替环己基甲基溴制备7-氟-1(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
用于合成甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基甲酯中间体的方法将对甲苯磺酰氯(29.8g，157mmol)部分地加入至二氯甲烷(200ml)中的四氢-2H-吡喃-4-基-甲醇(20.0g，172mmol)和吡啶(25.2mL，313mmol)的混合物中。在室温下搅拌混合物17小时，随后用盐酸水溶液(2M；100ml)淬灭。分离层并用二氯甲烷(2×100ml)萃取水层。合并有机层并将其在真空中浓缩。从二氯甲烷∶庚烷(5∶1)中再结晶得到甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4基-甲酯。将母液进一步通过用正庚烷中的50％二氯甲烷洗脱的硅胶柱色谱纯化产生更多量的甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4基-甲酯(总产量为41.6g，154mmol)。
14A3-{5-[(二乙氨)甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基]-7-氟-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可使用二乙胺制备。EsIMSm/z 403.1[M+H]+。
14B7-氟-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]-噻二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可使用吡咯烷代替二乙胺制备。
EsIMSm/z 401.0[M+H]+。
14C3-{5-[(二甲氨)甲基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-7-氟-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可使用二甲胺代替二乙胺制备。EsIMSm/z 375.0[M+H]+。
实施例15按照实施例7的方法，用7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺代替1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺制备下面的化合物。
按照实施例1的方法，用7-氯吲哚代替7-甲氧基吲哚并用甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基甲酯代替环己基甲基溴制备7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
15A7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可使用N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)胺代替二乙胺制备。EsIMSm/z 451.0，449.0[M+H]+。
15B7-氯-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]-噻二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可使用吡咯烷代替二乙胺制备。EsIMSm/z 419.3，417.3[M+H]+。
15C7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；标题化合物可使用N-乙基(2-羟乙基)胺代替二乙胺制备。EsIMSm/z 437.1，435.1[M+H]+。
实施例161-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-(4-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1H-吲哚，盐酸盐将1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(如实施例1中描述从7-甲氧基吲哚制备；5.10g，17.8mmol)、Lawesson′s试剂(7.92g，19.6mmol)和甲苯(150ml)的混合物在室温下搅拌4天。在真空中浓缩反应混合物并将获得的残余物通过用二氯甲烷洗脱的柱色谱纯化以得到1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-硫代羟酸酰胺(3.58g)。
将1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-硫代羟酸酰胺(200mg，0.66mmol)、1，3-二氯丙酮(126mg，0.99mmol)和乙醇(2.0ml)的混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残余物与5％的含水碳酸钠(100ml)混合。用二氯甲烷(4×100ml)萃取得到的混合物。合并有机层，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。通过用正庚烷中的25％(v/v)乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化获得的残余物以得到3-[4(氯甲基)噻唑-2-基]-1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(200mg)。
将3-[4(氯甲基)噻唑-2-基]-1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(100mg，0.27mmol)、(2-甲氧基乙基)甲胺(119mg，1.33mmol)、1，4-二噁烷(2ml)和乙腈(1ml)的混合物接受160℃的微波照射10分钟。将反应混合物在真空中浓缩并将得到的残余物与含水氢氧化钠(1M；50ml)混合并用二氯甲烷(4×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将获得的残余物通过用乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化得到标题化合物的游离碱油状产物。通过加入氯化氢(二乙醚中的1M溶液；3ml)至二乙醚中的该游离碱溶液中(15ml)形成盐酸盐。在真空中浓缩该混合物得到标题化合物的1∶1盐酸盐(95.1mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.00-1.30(5H，m)，1.55-1.94(6H，m)，3.00(3H，s)，3.32-3.66(5H，m)，3.80(2H，t，J 5.0)，3.97(3H，s)，4.29(2H，d，J 7.2)，4.52(2H，s)，6.81(1H，d，J 8.0)，7.16(1H，dd，J 8.0，8.0)，7.62(1H，s)，7.80(1H，d，J 8.0)，7.85(1H，s)。
EsIMSm/z 428.1[M+H]+，339.0。
实施例17用备选的胺代替(2-甲氧基乙基)甲胺，将实施例16的方法进一步用于制备下面的化合物。
17A1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{4-[(吗啉-4-基)甲基]-[1，3]-噻唑-2-基}-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可用吗啉代替(2-甲氧基乙基)甲胺制备。EsIMSm/z426.3[M+H]+，339.1。
17B1-(环己基)甲基-3-{4-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-[1，3]-噻唑-2-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可用4-羟基哌啶代替(2-甲氧基乙基)甲胺制备。EsIMSm/z 440.1[M+H]+，399.0。
17C1-(环己基)甲基-3-(4-{[N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，3]噻唑-2-基)-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可用N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)胺代替(2-甲氧基乙基)甲胺制备。EsIMSm/z 456.4[M+H]+，339.1。
17D(S)-1-(环己基)甲基-3-{4-[(2-羟甲基吡咯烷-1-基)甲基]-[1，3]-噻唑-2-基}-7-甲氧基-1H-吲哚标题化合物可使用(S)-(+)-脯氨醇代替(2-甲氧基乙基)甲胺制备并以游离碱分离。
EsIMSm/z 440.1[M+H]+，339.1；[α]D22-10.0°(氯仿中c＝0.65mg/ml)。
17E1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{4-[(硫代吗啉-4-基)甲基]-[1，3]-噻唑-2-基}-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可用硫代吗啉代替(2-甲氧基乙基)甲胺制备。EsIMSm/z 442.0[M+H]+，339.0。
实施例181-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{4-[1-(吡咯烷-1-基)乙基]-[1，3]-噻唑-2-基}-1H-吲哚，盐酸盐将乙醇(3ml)中的1-氯-2，3-丁二酮(0.717g，5.95mmol)溶液在室温下滴加至乙醇(12ml)中的1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-硫代羟酸酰胺(如实施例16制备；1.20g，3.97mmol)溶液中，并随后在室温下将得到的混合物搅拌3天。将反应混合物在真空中浓缩并将获得的残余物与二氯甲烷(50ml)混合并依次用水和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将获得的残余物通过用正庚烷中的33％(v/v)乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化以得到1-{2-[1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]噻唑-4-基}乙酮褐色固体(1.11g)。
将1-{2-[1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]噻唑-4-基}乙酮(100mg，0.27mmol)、吡咯烷(193mg，2.71mmol)、乙酸(163mg，2.71mmol)和乙腈(3ml)的混合物在室温下搅拌2小时。加入大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯氰基硼氢化物(MP-氰基硼氢化物，上样2.35mmol/g，231mg，0.543mmol)并让得到的混合物接受130℃的微波照射10分钟。通过过滤除去树脂，将其用二氯甲洗涤并在真空中浓缩滤出液。将获得的残余物与含水氢氧化钠(1M；100ml)混合并用二氯甲烷(4×100ml)萃取。合并有机层，随后将其用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。获得的残余物通过在乙酸乙酯中用5％甲醇洗脱的柱色谱纯化。将获得的油溶解于二乙醚(10ml)中，随后将盐酸(二乙醚中的1M溶液；3ml)加入至该溶液。在真空中浓缩得到的混合物得到标题化合物的1∶1盐酸盐(30.1mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ；0.98-1.32(5H，m)，1.54-2.22(13H，m)，3.22-3.44(3H，m)，3.66-3.84(1H，m)，3.97(3H，s)，4.29(2H，d，J 7.2)，4.60-4.72(1H，m)，6.81(1H，d，J 7.6)，7.15(1H，dd，J 7.6，8.0)，7.51(1H，s)，7.79-7.90(2H，m)。EsIMSm/z 424.1[M+H]+，353.1。
实施例191-(环己基)甲基-7-氟-3-(4-{[N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，3]噻唑-2-基)-1H-吲哚，三氟乙酸盐按照实施例16的方法，使用1-(环己基)甲基-7-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(从7-氟吲哚制备)和N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)胺制备标题化合物。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化该游离碱得到标题化合物的1∶1的三氟乙酸盐。EsIMSm/z 444.3[M+H]+，327.3。
实施例19A1-(环己基)甲基-6-氟-3-[4-(二乙氨)甲基]-[1，3]噻唑-2-基)-1H-吲哚，三氟乙酸盐按照实施例16的方法，使用1-(环己基)甲基-6-氟-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(从6-氟吲哚制备)和二乙胺制备标题化合物。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化该游离碱得到标题化合物的1∶1的三氟乙酸盐。EsIMSm/z 400.1[M+H]+，327.1。
实施例207-氯-1-(环己基)甲基-3-(4-{[N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，3]噻唑-2-基)-1H-吲哚，盐酸盐按照实施例16的方法，使用7-氯-1-(环己基)甲基--1H-吲哚-3-羧酸酰胺(从7-氯吲哚制备)和N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)胺制备标题化合物。EsIMSm/z 462.3，460.3[M+H]+，343.1。
实施例211-(环己基)甲基-7-乙基-3-(4-{[N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，3]噻唑-2-基)-1H-吲哚，三氟乙酸盐按照实施例16的方法，用1-(环己基)甲基-7-乙基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(从7-乙基吲哚制备)和N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)胺制备标题化合物。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化该游离碱得到标题化合物的1∶1的三氟乙酸盐。EsIMSm/z 454.5[M+H]+，337.3。
实施例22按照实施例16的方法，用(R)-3-环己基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸酰胺(从(R)-3-环己基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸制备，如实施例13中描述)代替1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺制备下面的化合物。
22A(R)-3-环己基-6-{4-[(二乙氨)甲基]-[1，3]-噻唑-2-基}-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，盐酸盐标题化合物可用二乙胺代替(2-甲氧基乙基)甲胺而制备。EsIMSm/z 410.3[M+H]+，337.3；[α]D22-37.5°(氯仿中c＝1.30mg/ml)。
22B(R)-3-环己基-6-{4-[(N-乙基-N-异丙氨基)甲基]-[1，3]-噻唑-2-基}-2，3-二氢吡咯并-[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，三氟乙酸盐标题化合物可用N-乙基-N-异丙胺代替(2-甲氧基乙基)甲胺而制备。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化该游离碱得到标题化合物的1∶1的三氟乙酸盐。EsIMSm/z 424.3[M+H]+，337.3；[α]D22-27.4°(氯仿中c＝1.25mg/ml)。
22C(R)-3-环己基-6-{4-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，3]-噻唑-2-基}-2，3-二氢吡咯并-[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，三氟乙酸盐标题化合物可用吡咯烷代替(2-甲氧基乙基)甲胺而制备。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化该游离碱得到标题化合物的1∶1的三氟乙酸盐。
EsIMSm/z 408.3[M+H]+，337.3；[α]D22-32.6°(氯仿中c＝2.15mg/ml)。
22D(R)-3-环己基-6-(4-{[N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-2，3-二氢吡咯并-[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，三氟乙酸盐标题化合物可用N-异丙基-N-(2-甲氧基乙基)胺代替(2-甲氧基乙基)甲胺而制备。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化该游离碱得到标题化合物的1∶1的三氟乙酸盐。EsIMSm/z 454.3[M+H]+，337.3；[α]D22-58.4(氯仿中c＝2.09mg/ml)。
22E(R)-3-环己基-6-(4-{[二-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-2，3-二氢吡咯并-[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪，三氟乙酸盐标题化合物可用二-(2-甲氧基乙基)胺代替(2-甲氧基乙基)甲胺而制备。通过半制备HPLC[方法(i)]纯化该游离碱得到标题化合物的1∶1的三氟乙酸盐。
EsIMSm/z 470.3[M+H]+，337.3；[α]D22-28.5°(氯仿中c＝1.20mg/ml)。
实施例23按照实施例16的方法，用7-氯-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺代替1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺制备下面的化合物。
按照实施例1的方法，用7-氯吲哚代替7-甲氧基吲哚并用甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基甲酯(如实施例14中描述制备)代替环己基甲基溴制备7-氯-1(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺。
23A7-氯-3-{4-[(二乙氨)甲基]-[1，3]-噻唑-2-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可使用二乙胺制备。EIMSm/z 420.0，418.4[M+H]+，347.0，345.0。
23B7-氯-3-(4-{[N-(2-羟乙基)-N-异丙氨基]甲基}-[1，3]-噻唑2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚标题化合物可使用N-(2-羟乙基)-N-异丙氨制备。EIMSm/z 448.4[M+H]+，347.1，345.1。
23C7-氯-3-(4-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚标题化合物可使用N-乙基-N-(2-羟乙基)胺制备。EIMSm/z436.3，434.4[M+H]+，347.0，345.0。
23D7-氯-3-(4-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐标题化合物可使用N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺制备。EIMSm/z436.1，434.1[M+H]+，347.0，345.0。
实施例241-(环己基)甲基-3-{4-[(二甲基氨基)甲基]-5-乙基-[1，3]-噻唑-2-基}-7-甲氧基-1H-吲哚盐酸盐在冰-水冷却下将乙醇钠(0.68g，9.94mmol)分份加入至二氯乙酸乙酯(1.22ml，9.94mmol)和二乙醚(10ml)的混合物中并将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入丙醛(0.79ml，10.93mmol)并让反应混合物缓慢升温至室温并继续搅拌72小时。然后将反应混合物倾于水(10ml)上并用二乙醚萃取(2×15ml)。合并有机层，在硫酸镁上干燥，并在真空中浓缩得到粗的3-氯-2-氧-戊酸乙酯(1.8g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。
将1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-硫代羟酸酰胺(0.227g，0.754mmol)和粗的3-氯-2-氧-戊酸乙酯(1.34g，7.52mmol)于二甲基甲酰胺中的混合物在140℃进行微波照射25分钟。真空中浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱用庚烷中的25％丙酮洗脱纯化获得的残余物，得到粗的2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-乙基-噻唑-4-羧酸乙酯(0.490g)。将该材料用于下一步而无需进一步纯化。
将氢硼化锂(200mg，9.09mmol)分份在冰-水冷却下加入至2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-乙基-噻唑-4-羧酸乙酯(490mg，1.15mmol)和四氢呋喃(5ml)的混合物中并将得到的混合物在0℃下搅拌2小时。用含水盐酸(2M；2ml)淬灭反应混合物并用二氯甲烷(2×100ml)萃取水层。合并有机层，在硫酸镁上干燥，并在真空中浓缩得到粗的产物。用庚烷中的66％乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱产生粗的[2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-乙基-噻唑-4-基]-甲醇(210mg)。将该材料用于下一步而无需进一步纯化。
将甲基磺酰氯(90μl，1.16mmol)在冰-水冷却下加入至[2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-5-乙基-噻唑-4-基]-甲醇(210mg，0.547mmol)、二异丙基乙胺(150μl，0.91mmol)和二氯甲烷(5ml)的混合物中并让得到的混合物缓慢升温至室温。继续搅拌22小时。用含水碳酸钠(2ml)淬灭反应混合物，并用二氯甲烷(2×10ml)萃取水层。合并有机层，在硫酸镁上干燥，并在真空中浓缩得到粗的产物。用正庚烷中的10％的丙酮洗脱的快速柱色谱得到3-(4-氯甲基-5-乙基-噻唑-2-基)-1-环己基乙基-7-甲氧基-1H-吲哚(109mg)。
将二甲胺(在四氢呋喃中的2.2M的溶液；0.50ml)加入至在乙腈(2ml)中的3-(4-氯甲基-5-乙基-噻唑-2-基)-1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(38mg，0.095mmol)、碳酸钾(16mg，0.113mmol)和碘化钠(14mg，0.095mmol)的混合物。将混合物160℃下接受微波照射5分钟，然后让其在二氯甲烷(20ml)和5％含水碳酸钠(5ml)之间分配。用二氯甲烷(10ml)萃取水层并将合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将得到的油溶解于二乙醚中，然后将氯化氢(在二乙醚中的1M的溶液；3ml)加至该溶液。在真空中浓缩得到的混合物得到标题化合物的1∶1的盐酸盐(40mg，0.089mmol)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.04-1.15(2H，m)，1.16-1.30(3H，m)，1.43(3H，t，J 7.0)，1.55-1.78(5H，m)，1.82-1.92(1H，m)，3.05(8H，m)，3.99(3H，s)，4.33(2H，d，J 7)，4.62(2H，s)，6.91(1H，d，J 8.0)，7.29(1H，t，J 8.0)，7.62(1H，d，J 8)，8.30(1H，s)EIMSm/z 412.3[M+H]+，367.0。
实施例251-(环己基)甲基-3-{5-[(二乙基氨基)甲基]-4-甲基-[1，3]-噻唑-2-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐将乙基2-氯-3-氧代丁酸酯(0.332ml，2.40mmol)加入至EtOH(5.0ml)中的1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-硫代羟酸酰胺(604mg，2.00mmol)。将混合物回流1小时。冷却至0℃后，通过过滤收集沉淀物得到1-环己基甲基-3-(5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-1H-吲哚(505mg，1.22mmol)。
在0℃下将氢化锂铝(125mg，3.30mmol)加至THF(20ml)中的1-环己基甲基-3-(5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-1H-吲哚(680mg，1.65mmol)溶液。在0℃下搅拌混合物1小时，然后用冰水淬灭并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。通过用庚烷中的25-50％(v/v)乙酸乙酯然后用二氯甲烷中的10％(v/v)甲醇洗脱的快速色谱纯化残余物，得到1-环己基甲基-3-(5-羟甲基-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-1H-吲哚(532mg，1.44mmol)。
将甲基磺酰氟(28mg，0.24mmol)加至二氯甲烷(1.0ml)中的1-环己基甲基-3-(5-羟甲基-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-1H-吲哚(74mg，0.20mmol)和三乙胺(26mg，0.26mmol)的溶液。室温下搅拌混合物40分钟。并将其在二氯甲烷和5％的含水碳酸氢钠之间分配。用二氯甲烷萃取水层，然后用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩得到粗的1-环己基甲基-3-(5-甲磺酰基氧甲基-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-1H-吲哚(65mg，0.15mmol)。将THF(1.5ml)和乙腈(1.5ml)中的粗的1-环己基甲基-3-(5-甲磺酰基氧甲基-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-1H-吲哚(64mg，0.14mmol)、碳酸钾(29mg，0.21mmol)、碘化钠(31mg，0.21mmol)和二乙胺(21mg，0.28mmol)混合物接受160℃的微波照射5分钟。将产生的混合物在二氯甲烷和水之间分配。用二氯甲烷萃取水层并用盐水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残余物通过用庚烷中的50-100％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速色谱纯化，得到1-环己基甲基-3-(5-二乙基氨甲基-4-甲基噻唑-2-基)-7-甲氧基-1H-吲哚(27mg，0.064mmol)。通过加入氯化氢(在二乙醚中的1M的溶液；1ml)至二乙醚(1ml)和乙醇(2ml)中的该游离碱溶液形成盐酸盐。在真空中除去溶剂并干燥沉淀物得到标题化合物的1∶1的盐酸盐(26mg，0.056mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.95-1.25(5H，m)，1.29(6H，t，J 7.2)，1.40-1.52(2H，m)，1.55-1.70(3H，m)，1.72-1.84(1H，m)，3.10-3.25(4H，m)，3.93(3H，s)，4.27(2H，d，J 7.0)，4.56(2H，d，J 5.0)，6.82(1H，d，J 7.6)，7.14(1H，t，J 7.6)，7.72(1H，d，J 7.6)，8.00(1H，s)，9.90(1H，br s)；EsIMSm/z 426.3[M+H]+，353.1。
实施例261-(环己基)甲基-3-{2-[(二乙基氨基)甲基]-[1，3]-噻唑-4-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐在氮气下将氢化钠(60％分散于矿物油中；1.50g，37.4mmol)加至二甲基甲酰胺(50ml)中的7-甲氧基吲哚(5.00g，34.0mmol)溶液。室温下搅拌混合物10分钟后加入溴甲基环己烷(5.20ml，37.4mmol)。室温下搅拌得到的混合物42小时并然后在乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)之间分配。用乙酸乙酯(150ml)萃取水层并将合并的有机层用盐水(150ml)洗涤，在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将该粗的中间体通过用正庚烷中的0-10％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化，得到1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(7.48g，30.7mmol)。
于55℃下在1.5小时内滴加入氯乙酰氯(8.66ml，109mmol)至甲苯(50ml)中的吡啶(2.20ml，27.2mmol)和1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(6.60g，27.2mmol)的搅拌溶液。在55℃下再加热得到的混合物0.5h，然后让其冷却至室温下。加入水(60ml)和甲醇(10ml)。分离有机层并在减压下浓缩得到咖啡色残余物。用正庚烷中的5％(v/v)乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化残余物。将获得的固体反复从乙醚中再结晶得到2-氯-1-[1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙酮白色固体(1.40g)。
将2-氯-1-[1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]乙酮(0.73g，2.30mmol)和2-(叔丁基羰基氧基)硫代乙酰胺(1.21g，6.89mmol)悬浮于乙醇(10ml)中并用EmrysTMOptimizer EXP让得到的混合物接受150℃的微波照射10分钟。在真空中浓缩反应混合物并将获得的残余物通过用正庚烷中的5％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化，得到1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{2-[(叔丁基羰基氧基)甲基]噻唑-4-基}-1H-吲哚黄色油(1.01g)。
将1-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{2-[(叔丁基羰基氧基)甲基]噻唑-4-基}-1H-吲哚(0.92g，2.10mmol)溶解于甲醇(20ml)中并加入4N的氢氧化钠(5ml)。室温下搅拌溶液2小时。真空下浓缩反应混合物并将残余物吸收于二氯甲烷中。加入水(10ml)并分离有机层。用二氯甲烷萃取水层并在真空中浓缩合并的有机层得到1-(环己基)甲基-3-[2-(羟甲基)噻唑-4-基]-7-甲氧基-1H-吲哚浅橙黄色泡沫(0.55g)。
将甲基磺酰氯(174μl，2.25mmol)加至二氯甲烷(8ml)中的1-(环己基)甲基-3-[2-(羟甲基)噻唑-4-基]-7-甲氧基-1H-吲哚(0.40g，1.12mmol)和吡啶(182μl，2.25mmol)溶液。室温下搅拌得到的混合物过夜。加入另外的甲基磺酰氯(87μl，1.12mmol)并继续搅拌0.5小时。真空中浓缩反应混合物并将得到的橙黄色残余物通过用二氯甲烷洗脱的快速柱色谱纯化得到3-[2-(氯甲基)噻唑-4-基]-1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚的黄色油(0.415g)。
将3-[2-(氯甲基)噻唑-4-基]-1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(0.08g，0.214mmol)和二乙胺(221μl，2.14mmol)溶解于乙腈(2ml)中。将得到的混合物暴露于100℃的微波照射下5分钟。真空中浓缩混合物并通过用正庚烷中的33％(v/v)乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化得到的残余物。将得到的产物吸收于二乙醚中，然后加入氯化氢(在二乙醚中的1M的溶液；1ml)。真空中浓缩该溶液并用乙醚研制得到的固体，然后干燥得到标题化合物的1∶1盐酸盐(0.034g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99-1.25(5H，m)，1.43(6H，t，J 7.5)，1.56-1.90(6H，m)，3.35-3.42(4H，m)，3.96(3H，s)，4.27(2H，d，J 7.5)，4.75-4.80(2H，s，被H2O的峰所屏蔽)，6.75(1H，d，J 8.0)，7.08(1H，dd，J 8.0，8.0)，7.64-7.68(3H，m)。EsIMSm/z 412.1[M+H]+，339.0。
实施例271-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{2-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，3]-噻唑-4-基}-1H-吲哚，盐酸盐用吡咯烷代替二乙胺，按实施例26的方法制备该标题化合物。EsIMSm/z 410.3[M+H]+，339.1。
实施例281-(环己基)甲基-3-{2-[(二甲基氨基)甲基]-[1，3]-噻唑-5-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐将草酰氯(3.04ml，34.8mmol)加至二氯甲烷(100ml)中的1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(5g，17.4mmol)悬液中并将得到的溶液搅拌过夜。然后通过蒸发除去过量的溶剂和试剂。将氰化亚铜(6.2g，69.6mmol)、甲苯(200ml)和乙腈(10ml)加至得到的残余物并将得到反应混合物回流下加热7小时。然后加入另外一份的氰化亚铜(1.6g，17.9mmol)并将反应混合物回流下加热过夜。冷却反应混合物并通过dicalite垫过滤。用乙腈洗涤dicalite并蒸发合并的滤液剩下红色固体。通过用庚烷中的50％(v/v)二氯甲烷洗脱的快速柱色谱纯化固体，得到(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代乙腈(4.7g，14.7mmol)。
在氮气下将活性炭(90mg)上的10％钯加入至乙酸(40ml)中的(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代乙腈(975mg，3.29mmol)溶液中。将反应置于氢氛下并搅拌14小时。然后通过dicalite垫过滤反应混合物。用乙酸洗涤dicalite并蒸发合并的滤液剩下红色油。将该红色油吸收于二氯甲烷(50ml)中并滴加入甲基氯氧代乙酯(0.393ml，4.28mmol)，然后滴加入N-乙基二异丙胺(1.7ml，9.87mmol)。搅拌反应混合物1小时并倾入分液漏斗中。依次用2M的含水盐酸(50ml)、5％的含水碳酸钠(50ml)和盐水(50ml)洗涤有机物。在硫酸钠上干燥有机物，过滤并在真空中除去溶剂剩下褐色油。将该油通过使用二氯甲烷，然后用庚烷中的66％(v/v)二甲醚的快速色谱纯化，得到N-[(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-乙基]草酸(oxalamic acid)甲酯(573mg，1.48mmol)黄色/褐色固体。
将五硫化二磷(538mg，1.21mmol)加至氯仿(20ml)中的N-[(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧-乙基]-草酸甲酯(429mg，1.11mmol)并将反应混合物回流下加热3.5小时。冷却反应混合物，将其倾入分液漏斗中并用水然后用盐水洗涤。然后在硫酸镁上干燥有机层、过滤并在真空中除去溶剂。将得到的固体通过用二氯甲烷洗脱的快速柱色谱纯化，得到5-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)噻唑-2-羧酸甲酯(418mg，1.09mmol)褐色固体。
将硼氢化钠(83mg，2.18mmol)在2分钟内分份加至甲醇(10ml)和四氢呋喃(10ml)中的5-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)噻唑-2-羧酸甲酯(418mg，1.09mmol)的溶液。搅拌反应物另外1小时并然后用含水盐酸(1M；10ml)淬灭。将混合物倾入分液漏斗中，用二氯甲烷(50ml)稀释并用水(20ml)洗涤。干燥合并的有机层，过滤并在真空中除去溶剂剩下黄色油。将该油通过用庚烷中的50-100％(v/v)二乙醚的快速柱色谱纯化得到[5-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)噻唑-2-基]-甲醇(308mg，0.86mmol)米白色泡沫。
将甲基磺酰氯(80μl，1.03mmol)，然后将三乙胺(0.156ml，1.12mmol)加至二氯甲烷(20ml)中的[5-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)噻唑-2-基]-甲醇(308mg，0.86mmol)溶液中。搅拌反应物30分钟，然后倾入分液漏斗中，用5％含水碳酸钠，然后用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。在真空中除去溶剂得到甲磺酸5-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-噻唑-2-基甲酯(411mg，0.94mmol)。
将二甲胺(四氢呋喃中2M；1ml，2mmol)加至四氢呋喃(2ml)中的甲磺酸5-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-噻唑-2-基甲酯(93mg，0.215mmol)溶液并让反应混合物暴露于150℃的微波照射下15分钟。用二氯甲烷(40ml)稀释反应混合物并用1∶1(v/v)盐水和饱和的碳酸氢钠的混合物洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并在真空中除去溶剂。将得到的油通过快速柱色谱纯化得到标题化合物(70mg，0.18mmol)游离碱。将该游离碱溶解于二氯甲烷(5ml)，加入氯化氢(二乙醚中的2M溶液；1ml，2mmol)并在真空中除去溶剂得到标题化合物的1∶1盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)0.96-1.12(2H，m)，1.13-1.26(3H，m)，1.5-1.62(2H，m)，1.62-1.78(3H，m)，1.78-1.92(1H，m)，3.01(6H，s)，3.96(3H，s)，4.26(2H，d，J 5.5)，4.71(2H，s)，6.78(1H，d，J 8.0)，7.11(1H，t，J 8.0)，7.41(1H，d，J 8.0)，7.52(1H，s)，8.08(1H，s)；EsIMSm/z 384.0[M+H]+，339.0，243.1。
实施例291-(环己基)甲基-3-{4-[(二乙基氨基)甲基]-[1，3]-噁唑-2-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐将1，3-二氯丙酮(333mg，2.62mmol)加至甲苯(4ml)中的1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(500mg，1.75mmol)溶液中并让反应混合物接受150℃的微波照射30分钟。用二氯甲烷(50ml)稀释得到的黑色溶液并用5％的含水碳酸钠溶液(5×20ml)洗涤，硫酸镁上干燥，过滤并在真空中除去溶剂。将得到的褐色油通过使用石油醚40-60中5％(v/v)丙酮的快速柱色谱纯化，得到3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(510mg，1.42mmol)白色固体。
将二乙胺(0.29m1，2.8mmol)加至3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(100mg，0.28mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液并让反应混合物接受150℃的微波照射15分钟。将反应混合物倾入分液漏斗中，用二氯甲烷(40ml)稀释并用5％含水碳酸钠溶液(2×25ml)、盐水(20ml)洗涤，硫酸镁上干燥并在真空中蒸发溶剂至剩下橙色油。将该油通过使用二氯甲烷中10％(v/v)甲醇的快速柱色谱纯化，得到标题化合物(92mg，0.23mmol)游离碱。将该游离碱溶解于二氯甲烷中并加入氯化氢(二乙醚中1M的溶液；2ml，2mmol)。在真空中浓缩该混合物得到标题化合物的1∶1的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)0.97-1.28(5H，m)，1.44(6H，t，J 7.0)，1.5-1.8(5H，m)，1.8-1.95(1H，m)，3.3-3.5(4H，m)，3.97(3H，s)，4.29(2H，d，J 7.0)，4.38(2H，s)，6.8(1H，d，J 8.0)，7.2(1H，t，J 8.0)，7.8(1H，s)，7.82(1H，s)，8.2(1H，s)；EsIMSm/z 396.0[M+H]+，323.4，295.4，268.3。
实施例301-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，3]-噁唑-2-基}-1H-吲哚，三氟乙酸盐使用EmrysTMOptimizer EXP让1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(563mg，1.97mmol)、2-氯-3-氧-丙酸甲酯(Gangjee等，J.Med.Chem.44，1993-2003，2001；1.48g，9.85mmol)和二甲基乙酰胺(10ml)接受90℃的微波照射2×5分钟。用二氯甲烷(150ml)稀释反应混合物，然后用5％含水硫酸镁(2×100ml)和盐水(150ml)洗涤。在硫酸镁上干燥有机萃取物并在真空中浓缩。将得到的残余物通过用庚烷中25％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化，得到2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-噁唑-5-羧酸甲酯和1-环己基甲基-7-甲氧基-3-噁唑-2-基-1H-吲哚的不可分离的混合物(HPLC测定比率为87∶13；0.613g)。
将氢化锂铝溶液(二乙醚中的1M溶液；2.88ml，2.88mmol)在冰-甲醇冷却下滴加至溶解于四氢呋喃(10ml)中的2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-噁唑-5-羧酸甲酯和1-环己基甲基-7-甲氧基-3-噁唑-2-基-1H-吲哚(557mg)的混合物。0℃下搅拌得到的混合物30分钟，然后用二乙醚(40ml)稀释。然后加入过量十水硫酸钠并室温下搅拌得到的混合物18小时。通过dicalite垫过滤该混合物并用二乙醚(100ml)洗涤；然后在真空中浓缩滤液。将得到的残余物通过用正庚烷中50％乙酸乙酯洗脱的柱色谱纯化，得到[2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-噁唑-5-基]-甲醇黄色固体(242mg，0.71mmol)。
在冰-甲醇冷却下将甲基磺酰氯(98mg，0.85mmol)滴加至溶解于二氯甲烷(15ml)中的[2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-噁唑-5-基]-甲醇(242mg，0.71mmol)溶液，然后滴加入三乙胺(93mg，0.92mmol)，移除冷却浴并搅拌混合物16小时。然后在疏水釉瓷管中用二氯甲烷(30ml)稀释混合物，用饱和碳酸钠溶液(30ml)洗涤。在硫酸镁上干燥有机萃取物，然后在真空中浓缩。让得到的残余物(110mg，0.26mmol)、吡咯烷(185mg，2.60mmol)和四氢呋喃(2.5ml)的混合物接受150℃的微波照射15分钟。真空中浓缩得到的混合物并通过快速柱色谱(1∶49比率的甲醇/二氯甲烷中的2％(v/v)的氨作为洗脱液)纯化得到褐色胶。将该胶通过半制备HPLC[方法(i)]进一步纯化得到1-环己基甲基-7-甲氧基-3-(5-吡咯烷-1-基甲基-噁唑-2-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐(14mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99-1.27(5H，m)，1.54-1.78(5H，m)，1.86(1H，m)，2.00-2.24(4H，m)，3.25-3.44(2H，m)，3.53-3.74(2H，m)，3.97(3H，s)，4.29(2H，d，J 7.0)，4.64(2H，s)，6.81(1H，s，J 7.0)，7.15(1H，t，J 8.0)，7.41(1H，s)，7.79(1H，d，J 7.5)，7.82(1H，s)。EsIMSm/z 394.1[M+H]+，323.1。
实施例311-(环己基)甲基-3-{5-[(二乙基氨基)甲基]-4-甲基-[1，3]-噁唑-2-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐使用EmrysTMOptimizer EXP让1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸酰胺(500mg，1.75mmol)、乙基-2-氯代乙酰乙酸酯(2.88g，17.6mmol)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物接受185℃的微波照射15分钟。用二氯甲烷(100ml)稀释反应混合物，然后用5％含水硫酸镁(2×50ml)、水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。在硫酸镁上干燥有机萃取物并在真空中浓缩。将得到的残余物通过用正庚烷中33％(v/v)二氯甲烷洗脱的柱色谱纯化得到2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-噁唑-5-羧酸乙酯和1-环己基甲基-7-甲氧基-3-(4-甲基-噁唑-2-基)-1H-吲哚的不可分离的混合物(HPLC测定比率为78∶22；0.586g)。以相同的规模重复该反应。
将氢化锂铝溶液(二乙醚中的1M溶液；5.8ml，5.8mmol)在冰-甲醇冷却下滴加至溶解于四氢呋喃(20ml)中的2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-噁唑-5-羧酸乙酯和1-环己基甲基-7-甲氧基-3-(4-甲基-噁唑-2-基)-1H-吲哚(1171mg)的混合物。0℃下搅拌得到的混合物20分钟，然后用二乙醚(40ml)稀释。然后加入过量十水硫酸钠并室温下搅拌得到的混合物18小时。通过dicalite垫过滤该混合物，用二乙醚(100ml)洗涤并在真空中浓缩滤液。将残余物通过用正庚烷中50％乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化得到[2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-噁唑-5-基]-甲醇白色固体(774mg)。
在氮气下于-78℃下将甲基磺酰氯(281mg，2.45mmol)滴加至溶解于二氯甲烷(40ml)中的[2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-甲基-噁唑-5-基]-甲醇(724mg，2.04mmol)溶液。滴加入三乙胺(269mg，2.66mmol)并让该混合物升温至室温，同时搅拌2小时。然后用二氯甲烷(100ml)稀释该混合物，用饱和的碳酸钠溶液(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤。在硫酸镁上干燥有机萃取物，然后在真空中浓缩。让得到的残余物(100mg，0.23mmol)、二乙胺(169mg，2.30mmol)和四氢呋喃(2ml)的混合物接受150℃的微波照射15分钟。真空中浓缩得到的混合物并通过快速柱色谱(用1∶49比率的甲醇/二氯甲烷中的2％(v/v)的氨洗脱)纯化得到褐色胶。将该胶溶解于二氯甲烷(0.5ml)，然后加入氯化氢(二乙醚中的1M溶液；0.5ml)并在真空中浓缩混合物得到标题化合物的1∶1盐酸盐(32mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.85-1.38(6H，m)，1.46(6H，t，J 7.5)，1.55-1.78(4H，m)，1.88(1H，m)，2.39(3H，s)，3.34(4H，q，J 7.6)，3.98(3H，s)，4.34(2H，d，J 6.9)，4.65(2H，s)，6.88(1H，d，J 8.2)，7.23(1H，t，J 8.0)，7.74(1H，d，J 8.0)，8.00(1H，s)EsIMSm/z 410.3[M+H]+，337.1。
实施例321-(环己基)甲基-3-{2-[(二乙基氨基)甲基]-[1，3]-噁唑-5-基}-7-甲氢基-1H-吲哚，盐酸盐在氮气下将活性炭(240mg)上的10％钯加入至乙酸(50ml)的1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-氧代乙腈(如实施例28描述制备；2.39g，8.06mmol)溶液中。将反应置于氢氛下并搅拌过夜。然后将反应混合物通过dicalite垫过滤。用乙酸洗涤dicalite并蒸发合并的滤液至剩下红色油。将该红色油吸收于二氯甲烷(50ml)中并滴加入氯乙酰氯(0.77ml，9.67mmol)，然后逐滴加入三乙胺(3.4ml，24.2mmol)。搅拌反应混合物30分钟并倾入分液漏斗中。依次用5％含水碳酸钠(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤该有机物。在硫酸镁上干燥有机物，过滤并在真空中除去溶剂至剩下红色/褐色油。将该油通过使用庚烷中的20-100％(v/v)二氯甲烷，随后使用庚烷中的25-50％(v/v)二乙醚的快速色谱纯化，得到2-氯-N-[2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基]-乙酰胺(2.32g，6.1mmol)。
将二乙胺(0.55ml，5.3mmol)加至在四氢呋喃(2ml)中的2-氯-N-[2-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基]-乙酰胺(200mg，0.53mmol)溶液并让反应混合物接受150℃的微波照射15分钟。将反应混合物倾入分液漏斗中并加入二氯甲烷(30ml)。依次用5％含水碳酸钠和盐水洗涤该有机物。在硫酸镁上干燥有机物，过滤并在真空中除去溶剂得到褐色固体。将该褐色固体溶解于四氢呋喃(2ml)和(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵中，加入内盐(505mg，2.12mmol)。让得到的反应混合物接受150℃的微波照射15分钟并用甲醇(20ml)淬灭。在真空中除去溶剂并将残余物通过使用庚烷中的50％(v/v)乙酸乙酯的快速色谱，随后通过半制备HPLC[方法(ii)]纯化得到白色固体。将该固体溶解于二氯甲烷(～5ml)中并加入氯化氢(二乙醚中1M的溶液；1ml)。在真空中浓缩该混合物得到标题化合物的1∶1的盐酸盐(77mg，0.2mmol)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH0.97-1.12(2H，m)，1.15-1.25(3H，m)，1.44(6H，t，J 6.9)，1.52-1.62(2H，m)，1.62-1.77(3H，m)，1.77-1.9(1H，m)，3.36(4H，q，J 6.7)，3.95(3H，s)，4.26(2H，d，J 7)，4.64(2H，s)，6.77(1H，d，J 8)，7.11(1H，t，J 8)，7.38(1H，s)，7.41(1H，d，J 8)，7.56(1H，s)；EsIMSm/z 396.1[M+H]+，323.4，268.4。
实施例331-(环己基)甲基-3-(5-乙基-5，6-二氢-4H-吡咯[3，4-d]异噻唑-3-基)-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐将二乙基乙炔二羧酸酯(0.2ml，1.25mmol)加至间二甲苯(0.5ml)中的5-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚)-[1，3，4]-氧杂噻唑-2-酮(如实施例7描述制备；100mg，0.25mmol)悬液并让该反应接受200℃的微波照射5分钟。然后将反应混合物通过使用庚烷中的0-100％(v/v)二氯甲烷的快速柱色谱直接纯化，得到3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-异噻唑-4，5-二羧酸二乙酯(141mg，0.3mmol)。以1.255mmol的规模重复该反应并全部合并，并且通过使用庚烷中的50-60％(v/v)二氯甲烷的快速柱色谱纯化得到相同的中间体(882mg，1.87mmol)。
将氢化锂铝(在THF中1M的溶液；1.91ml，1.91mmol)加入至四氢呋喃(20ml)中的3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-异噻唑-4，5-二羧酸二乙酯(400mg，0.85mmol)的冷的溶液(冰/甲醇浴)中。将过量的十水硫酸钠加至该反应混合物并用力搅拌反应物1.5小时。通过dicalite垫过滤得到的混合物，用二乙醚洗涤。真空中浓缩滤液并将得到的油通过快速柱色谱纯化产生3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-羟甲基-异噻唑-5-基]-甲醇(141mg，0.3mmol)。
将甲基磺酰氯(0.182ml，1.16mmol)，然后将三乙胺(0.175ml，1.12mmol)加至二氯甲烷(10ml)中的3-(1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-4-羟甲基-异噻唑-5-基]-甲醇(194mg，0.5mmol)溶液中并搅拌反应混合物45分钟。加入另外一份甲基磺酰氯(0.07ml，0.44mmol)和三乙胺(0.15ml，1mmol)并进一步搅拌2小时。将反应混合物倾入分液漏斗中，用5％的含水碳酸钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁上干燥并真空中蒸发溶剂。将得到的残余物通过使用庚烷中的33％-100％(v/v)二氯甲烷，然后使用二乙醚的快速柱色谱纯化，得到甲磺酸{4-氯甲基-3-[1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-异噻唑-5-基}甲酯(113mg，0.23mmol)。
将乙胺(0.186ml，0.37mmol)和三乙胺(0.05ml，0.37mmol)加至在四氢呋喃(1ml)中的甲磺酸{4-氯甲基-3-[1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-基]-异噻唑-5-基}甲酯(90mg，0.19mmol)溶液并让反应混合物接受150℃的微波照射15分钟。将反应混合物倾入分液漏斗中，用二氯甲烷(30ml)稀释并用5％含水碳酸钠溶液(2×10ml)、盐水(10ml)洗涤，硫酸镁上干燥并在真空中除去溶剂。以0.166mmol的规模重复该反应得到相同的中间体。合并粗产物并通过使用乙酸乙酯的快速柱色谱纯化得到标题化合物(36mg，0.09mmol)的游离碱。将该游离碱溶解于二氯甲烷中并加入氯化氢(二乙醚中2M的溶液；1ml，2mmol)。在真空中浓缩该混合物得到标题化合物的1∶1的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)0.97-1.15(2H，m)，1.15-1.27(3H，m)，1.47(3H，t，J 7)，1.52-1.61(2H，m)，1.62-1.77(3H，m)，1.81-1.95(1H，m)，3.63(2H，q，J 7)，3.95(3H，s)，4.28(2H，d，J 7)，4.62-4.75(2H，m)，4.95-5.12(2H，m)，6.77(1H，d，J 8)，7.09(1H，t，J 8)，7.43(1H，s)，8.01(1H，d，J 8)；EsIMSm/z 396.0[M+H]+，353.4，351.3，320.3。
实施例341-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-异噁唑-3-基}-1H-吲哚，三氟乙酸盐于-10℃将磷酰氯(12ml，0.13mol)在30分钟内缓慢加入至二甲基甲酰胺(30ml)中。在1小时内让该溶液升温至0℃，然后将1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(如实施例26制备；3.2g，13mmol)分份加入并室温下搅拌该溶液16小时。在冰浴中冷却该溶液并用水稀释，然后小心地用碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机萃取物并真空中除去溶剂。将残余物(3.5g)溶解于含水氢氧化钠溶液(5M；100ml)中并将混合物在100℃下回流另外的16小时。冷却该溶液并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机萃取物并在真空中除去溶剂得到1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(2.2g，8.12mmol)白色固体。
将盐酸羟胺(403mg，5.8mmol)和乙酸钠(713mg，8.7mmol)加至乙醇(8ml)和水(2ml)的混合物中的1-(环己基)甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(780mg，2.9mmol)溶液并室温下搅拌该溶液64小时。真空中浓缩该混合物并用水(50ml)稀释残余物，并且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将产物从二乙醚/庚烷中再结晶产生1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛肟(380mg，1.3mmol)黄色粉末。
将N-氯代琥珀酰亚胺(119mg，0.89mmol)加至冷却至0℃的二氯甲烷(5ml)中的1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛肟(170mg，0.59mmol)溶液，并让混合物升温至室温，同时搅拌1小时。加入炔丙基溴(8μl，0.65mmol)和三乙胺(9μl，0.65mmol)并室温下搅拌该混合物16小时。真空中除去溶剂并通过用正庚烷中的60-80％(v/v)二氯甲烷洗脱的快速柱色谱纯化残余物，得到3-(5-溴甲基-异噁唑-3-基)-1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(150mg，0.37mmol)黄色固体。
将二乙胺(0.024ml，0.34mmol)加至乙腈(3ml)中的3-(5-溴甲基-异噁唑-3-基)-1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(120mg，0.31mmol)溶液。室温下搅拌混合物16小时。过滤该混合物并在真空中除去溶剂。用半制备HPLC[方法(ii)]纯化残余物得到标题化合物的三氟乙酸盐(20mg)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.03-1.09(2H，m)，1.21(3H，m)，1.57-1.74(5H，m)，1.83-1.89(1H，m)，2.14(4H，m)，3.38-3.60(4H，m)，3.96(3H，s)，4.27-4.29(2H，d，J 6.9)，4.69(2H，s)，6.78(1H，d，J 7.5)，7.02(1H，s)，7.08-7.12(1H，m)，7.67(1H，s)，7.67-7.69(1H，d，J 8.1)EsIMSm/z 394.1[M+H]+，323.4。
实施例351-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-(5-{[二-(2-羟乙基)氨基]甲基}-异噁唑-3-基)-1H-吲哚，三氟乙酸盐用二乙醇胺代替吡咯烷，按实施例34的方法制备该标题化合物。EsIMSm/z 428.4[M+H]+，323.4。
实施例361-(环己基)甲基-7-氟-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-噻吩-2-基)-1H-吲哚，盐酸盐将氢化钠(60％分散于矿物油中；0.88g，22.2mmol)加至二甲基甲酰胺(50ml)中的7-氟吲哚(2.0g，14.8mmol)的冰冷溶液，并搅拌混合物15分钟，然后滴加入苯磺酰氯(2.26ml，17.8mmol)。室温下搅拌混合物18小时。然后用水(200ml)稀释该悬液，用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取并用水(3×100ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并真空中浓缩。将残余物通过用异庚烷中的20％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化得到1-苯磺酰基-7-氟吲哚无色固体(3.96g，14.4mmol)。
将二甲基甲酰胺(25ml)中的溴(0.75ml，14.55mmol)溶液在3分钟内滴加至二甲基甲酰胺(10ml)中的1-苯磺酰基-7-氟吲哚(2.0g，7.27mmol)溶液。然后室温下搅拌该混合物10分钟并倾于偏亚硫酸氢钠(2g)、氢氧化铵溶液(3ml)、水(100ml)和碎冰块(100g)的混合物上。搅拌得到的悬液直至全部颜色褪去(discharged)并萃取进叔丁基甲基醚(2×100ml)中。用水(2×100ml)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并在真空中除去溶剂得到1-苯磺酰-3-溴-7-氟吲哚鲜肉色固体(2.35g，6.64mmol)。
让乙醇(4ml)中的1-苯磺酰-3-溴-7-氟吲哚(0.5g，1.41mmol)、5-甲酰-2-噻吩硼酸(0.24g，1.55mmol)、二(三苯基膦)二氯钯(II)(0.06g，0.08mmol)和三乙胺(0.39ml，2.82mmol)溶液接受150℃微波照射420秒。在减压下浓缩得到的悬液并用二氯甲烷洗脱让残余物通过硅土垫(silicapad)得到粗的5-(1-苯磺酰-7-氟吲哚-3-基)-噻吩-2-甲醛褐色固体(0.42g)，将其用于下一步而无需进一步纯化。
依次将4分子筛(1g)、吡咯烷(0.44ml，5.36mmol)、氰基硼氢化钠(0.034g，0.54mmol)和冰醋酸(1滴)加入至粗的5-(1-苯磺酰-7-氟吲哚-3-基)-噻吩-2-甲醛。然后室温下搅拌得到的混合物18小时，过滤并用甲醇(2×30ml)和二氯甲烷(2×30ml)洗涤滤饼。真空下浓缩合并的滤液，溶解于二氯甲烷(20ml)中，用含水氢氧化钠(2M；15ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空下浓缩。然后将残余物通过用二氯甲烷中的0-10％(v/v)甲醇洗脱的快速柱色谱纯化得到1-苯磺酰-7-氟-3-(5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-基)-吲哚黄色油(0.22g，0.46mmol)。
将1-苯磺酰-7-氟-3-(5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-基)-吲哚(0.20g，0.46mmol)和碳酸钾(0.25g，1.82mmol)用甲醇和水(3∶1v/v；4ml)的混合物处理并接受100℃的微波照射600秒。然后将得到的悬液在减压下浓缩并在二氯甲烷(10ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相并用二氯甲烷(10ml)洗涤水相。将合并的有机层在硫酸镁上干燥并在真空中浓缩。将残余物通过用二氯甲烷中的0-10％(v/v)甲醇洗脱的快速柱色谱纯化得到7-氟-3-(5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-基)-吲哚无色固体(0.10g，0.35mmol)。
将氢化钠(60％分散于矿物油中；0.03g，0.71mmol)加至二甲基甲酰胺(3ml)中的7-氟-3-(5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-基)-吲哚(0.10g，0.35mmol)溶液并室温下搅拌该混合物15分钟。加入溴甲基环己烷(0.05ml，0.39mmol)并60℃下搅拌混合物18小时。然后用水(30ml)稀释该悬液，萃取进叔丁基甲基醚(2×30ml)中，用水(2×20ml)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并在减压下蒸发。将残余物通过用甲醇中的5％(v/v)二氯甲烷洗脱的快速色谱纯化得到标题化合物(游离碱)无色固体(0.05g，0.13mmol)。将其溶解于二乙醚(3ml)中并用氯化氢(二乙醚中1M的溶液)处理，蒸发得到标题化合物(1∶1盐酸盐)无色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δH1.02-1.34(5H，m)，1.57-1.93(6H，m)，2.11-2.19(4H，m)，3.38-3.57(4H，m)，4.19(2H，d，J 7.4)，4.65(2H，s)，6.91-7.36(4H，m)，7.58(1H，s)，7.71(1H，d，J 8.1)；EsIMSm/z 396.9[M+H]+，326.0实施例371-(环己基)甲基-3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-[1，3，4]-噁二唑-2-基}-7-甲氧基-1H-吲哚，盐酸盐将草酰氯(0.6ml，6.96mmol)加至二氯甲烷(20ml)中的1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(1.0g，3.48mmol)悬液并搅拌该反应3.5小时。减压下蒸发溶剂并将得到的残余物再溶解于二氯甲烷(20ml)中。将氯乙酸肼(1.3g，8.97mmol)和三乙胺(2.9ml，20.9mmol)加入至该溶液并搅拌反应混合物4小时并然后任其放置过夜。在减压下蒸发溶剂并将得到的残余物通过用庚烷中的50-100％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化得到1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸N’-(2-氯乙酰)肼(397mg，1.05mmol)。
将(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵，内盐(315mg，1.32mmol)加至四氢呋喃(3ml)中的1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸N’-(2-氯乙酰)肼(250mg，0.662mmol)溶液中并让反应混合物接受150℃的微波照射15分钟。用甲醇淬灭反应混合物并蒸发溶剂。将得到的残余物通过使用庚烷的33-50％(v/v)乙酸乙酯的快速色谱纯化得到3-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(169mg，0.47mmol)黄色固体。以0.53mmol的量重复该反应得到相同的中间体(总共276mg，0.77mmol)。
将二乙胺(0.134ml，1.28mmol)加至四氢呋喃(1ml)中3-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(92mg，0.26mmol)溶液并让反应混合物接受150℃的微波照射15分钟。将得到的油通过快速柱色谱纯化得到标题化合物(87mg，0.22mmol)游离碱。将该游离碱溶解于二氯甲烷中并加入氯化氢(二乙醚中2M的溶液；1ml，2mmol)。通过蒸发除去过量试剂和溶剂剩下标题化合物(1∶1盐酸盐)白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)0.97-1.12(2H，m)，1.15-1.26(3H，m)，1.46(6H，t，J 7)，1.53-1.63(2H，m)，1.63-1.78(3H，m)，1.8-1.95(1H，m)，3.44(4H，q，J 7)，3.98(3H，s)，4.33(2H，d，J 7)，4.84(2H，s)，6.85(1H，d，J 7)，7.19(1H，t，J 7.9)，7.73(1H，d，J 8)，7.94(1H，s)；EsIMSm/z 397.1[M+H]+，324.4，270.5。
实施例381-(环己基)甲基-7-甲氧基-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，3，4]-噻二唑-2-基}-1H-吲哚，盐酸盐将五硫化二磷(62mg，0.139mmol)加至四氢呋喃(0.5ml)中的1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸N’-(2-氯乙酰)肼(如实施例37描述制备；50mg，0.139mmol)溶液中并让反应混合物接受150℃的微波照射5分钟。以0.7mmol的量重复该反应两次。将合并的反应混合物倾入分液漏斗中并用二氯甲烷稀释(60ml)。将有机层用5％含水碳酸钠(2×30ml)、盐水(30ml)洗涤，在硫酸钠上干燥并在真空中除去溶剂。将得到的残余物通过快速柱色谱纯化得到3-(5-氯甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(186mg，0.49mmol)。
将吡咯烷(0.101ml，1.235mmol)加至四氢呋喃中3-(5-氯甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-1-环己基甲基-7-甲氧基-1H-吲哚(93mg，0.25mmol)溶液并让反应混合物接受150℃的微波照射5分钟。将得到的反应混合物通过快速柱色谱纯化得到标题化合物(42mg，0.1mmol)游离碱。将该游离碱溶解于二氯甲烷中并加入氯化氢(二乙醚中1M的溶液；1ml，1mmol)。在真空中除去过量的试剂和溶剂得到标题化合物的1∶1的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，CDCl3)0.94-1.1(2H，m)，1.13-1.23(3H，m)，1.5-1.75(8H，m)，1.8-1.9(5H，m)，2.66-2.73(4H，m)，3.95(3H，s)，4.12(2H，s)，4.23(2H，d，J 7)，6.73(1H，d，J 7.8)，7.17(1H，t，J 8)，7.66(1H，s)，7.77(1H，d，J 8)；EsIMSm/z 411.1[M+H]+，340.0，324.4，286.1，270.5。
实施例397-氯-3-{5-[(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚，盐酸盐用于合成2，2-二甲基-吡咯烷酮的方法将硼氢化钠(3.36g，89mmol)分份加入至甲醇(200ml)中的NiCl2.6H2O的搅拌的和冷却的溶液(0℃)。搅拌该反应混合物30分钟后加入甲醇(100ml)中的甲基-4-甲基-4-硝基戊酸酯溶液。保持0℃的反应温度，然后分份加入硼氢化钠(7.86g，208mmol)。然后让反应搅拌72小时，之后通过硅藻土垫过滤。将得到的滤饼用甲醇(150ml)洗涤并蒸发滤液至干燥。用二氯甲烷(400ml)研制得到的固体并通过硅藻土垫过滤。用二氯甲烷(200ml)洗涤滤饼后蒸发滤液得到产物2，2-二甲基-吡咯烷酮淡绿色胶(6.8g)。
用于合成2，2-二甲基-吡咯烷盐酸盐的方法将氢化锂铝(四氢呋喃中的1M的溶液；120ml，120mmol)缓慢加至搅拌的四氢呋喃(150ml)中的2，2-二甲基-吡咯烷酮(6g，53mmol)溶液。加料一旦完成，将反应升温至回流，并在氩氛下回流搅拌16小时。这以后，让反应冷却至0℃，以45分钟间隔加入水(2.2ml)、10％的氢氧化钠溶液(2.2ml)和水(6.6ml)。将得到的浆状物用二乙醚(150ml)稀释并通过硅藻土垫过滤。用二乙醚(250ml)洗涤滤饼并将滤液用盐酸(二乙醚中的1M溶液，63ml)酸化。将得到的黄色固体滤出，得到2，2-二甲基-吡咯烷盐酸盐(4.8g)。
用于合成(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯的方法将乙基氯乙酸酯(0.15ml，1.37mmol)、碳酸钾(416mg，1.5mmol)和2，2-二甲基-吡咯烷(0.280mg，2.06mmol)悬浮于乙醇(3ml)中并让其接受120℃的微波照射45分钟。将得到的混合物悬浮于二乙醚(30ml)中，用2M盐酸(30ml)萃取并丢弃有机层。用稍过量的4N氢氧化钠溶液处理水层并用二乙醚(3×30ml)萃取。合并有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下除去溶剂得到(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯(156mg)。
用7-氯吲哚代替7-甲氧基吲哚、用甲苯-4-磺酸四氢吡喃-4-基甲酯(如实施例14中描述制备)代替环己基甲基溴以及用(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙酯代替N，N-二甲基甘氨酸甲酯，按照实施例1的方法制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.45(10H，m)，2.22(5H，m)，3.35(2H，m)，3.59(1H，br s)，3.91(2H，d，J 11.1)，4.12(1H，br s)，4.52(2H，d，J 7.1)，4.71(1H，br s)，4.95(1H，br s)；7.23(1H，t，J 7.6)，7.32(1H，d，J 7.6)，8.08(1H，s)，8.13(1H，d，J 7.6)。EsIMSm/z 429.5[M+H]+。
实施例401-(环己基)甲基-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]噻二唑-3-基}-1H-吲哚-7-腈，盐酸盐使用EmrysTMOptimizer EXP，让DMF(2×4ml)中的[3-(7-溴-1-环己基甲基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-甲醇(如实施例7描述从7-溴吲哚制备；2×250mg，0.16mmol)、氰化锌(II)(2×72mg，0.61mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(2×21mg，18.3μmol)悬液接受200℃的微波照射5分钟。合并反应物并倾入分液漏斗中，加入二氯甲烷(～50ml)。
依次用水(2×20ml)、1M含水HCl(20ml)和盐水(20ml)洗涤该有机物，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。得到的油状物通过用庚烷中的50-100％(v/v)二氯甲烷洗脱的快速柱色谱纯化得到1-环己基甲基-3-(5-羟甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-1H-吲哚-7-腈(416mg，1.18mmol)浅黄色油，静置使其结晶。
依次将甲基磺酰氯(0.110ml，1.42mmol)和三乙胺(0.214ml，1.53mmol)加至二氯甲烷(40ml)中的1-环己基甲基-3-(5-羟甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-1H-吲哚-7-腈(416mg，1.18mmol)的溶液中。让反应搅拌1小时并然后倾入分液漏斗中。将该有机物用2M含水碳酸钠溶液(20ml)、盐水(20ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并在真空中除去溶剂得到甲磺酸3-(7-氰基-1-环己基甲基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(503mg，1.17mmol)，其无需进一步纯化即可使用。
将吡咯烷(0.12ml，1.4mmol)加至二氯甲烷(3ml)中的甲磺酸3-(7-氰基-1-环己基甲基-1H-吲哚-3-基)-[1，2，4]噻二唑-5-基甲酯(120mg，0.28mmol)溶液并让反应接受100℃的微波照射5分钟。将反应物直接通过用庚烷中的二氯甲烷，然后用25-50％(v/v)乙酸乙酯洗脱的快速柱色谱纯化得到标题化合物(71mg，0.175mmol)游离碱。将该游离碱(35mg，0.086mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中并加入氯化氢(二乙醚中1M的溶液)。在真空中浓缩该混合物得到标题化合物的1∶1的盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)1.06-1.36(7H，m)，1.62-1.80(5H，m)，1.91-2.07(1H，m)，2.09-2.34(2H，br m)，3.35-4.20(4H，br m)，4.42(2H，d，J 7)，5.07(2H，s)，7.37(1H，t，J 8)，7.69(1H，dd，J 7，1)，8.23(1H，s)；8.84(1H，dd，J 8，1)EsIMSm/z 406.4[M+H]+。
实施例41体外测定对在CHO细胞中表达的人类CB1受体的功效和效力将表达人CB1受体和荧光素酶报告基因的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)细胞悬浮于含有青霉素/链霉素(50U/50μg/ml)和两性霉素(1μg/ml)的酚红/无血清DMEM/F-12nut mix中并以3×104细胞/孔的密度(100μl终体积)接种于96孔板中。在测定前将细胞孵育过夜(37℃下约18小时，5％CO2/95％空气)。
将测试化合物(二甲基亚砜中的10mM溶液)稀释于F12 Nut Mix中得到0.11mM-0.11nM范围的储备溶液。将储备溶液(10μl)直接加入至相应的孔中。将板在37℃下孵育5小时让激动剂诱导荧光素酶的表达。在柔和的光下，将LucLite底物(Packard；按照厂商提供的说明书重构；100μl)加入至每孔。用Top Seal覆盖板并然后在室温下孵育5分钟，然后在Packard TopCount上计数(单光子计数，0.01分钟计数时间，5分钟计数延迟)。
通过最小平方和方法拟合“最佳-拟合”曲线得到每秒计数(CPS)相对化合物浓度(M)的曲线以获得EC50值。表1显示获得的本发明代表性化合物的pEC50值。
表1
实施例42小鼠的甩尾潜伏期训练小鼠安静地坐在甩尾装置(Ugo Basile，意大利)中，同时测量甩尾潜伏期。让小鼠的尾在离尾尖约2.5cm的点曝露于辐射热的聚焦束。甩尾潜伏期定义为施加热刺激和尾撤缩之间的间隔。采用12秒的截止值以避免组织损伤。四组八只小鼠用载体或测试化合物的三种剂量的一种处理，由静脉内施用(载体盐水中的10％Tween-80；注射体积10ml/kg)。在施用测试化合物前测量甩尾潜伏期并在施用化合物后以规则的间隔(通常为20、40和60分钟)测量甩尾潜伏期。在Tmax计算ED50。
实施例2G、13、14B、15A、15B、15C、20、23B、23C、23D和39明显增加了甩尾潜伏期，ED50＜5μmol/kg。
权利要求
1.具有通式I的(吲哚-3-基)-杂环衍生物 通式I其中A表示5-元芳香杂环，其中X1、X2和X3独立地选自N、O、S和CR；R是氢或(C1-4)烷基；或R在存在于X2或X3中时可以与R3一起形成5-8元环；R1是5-8元饱和的碳环，任选含有选自O和S的杂原子；R2是H、CH3或CH2-CH3；或者R2与R7连接在一起形成6元环，该6元环任选含有选自O和S的杂原子，并且该杂原子结合至吲哚环的位置7；R3和R4独立地是H、(C1-6)烷基或(C3-7)环烷基，该烷基由OH、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、(C1-4)烷基-磺酰基、CN或卤素任选取代；或者R3与R4以及它们结合的N一起形成任选含有选自O和S的其它杂原子的4-8元环，并且该环由OH、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、或卤素任选取代；或者R3和R5一起形成任选含有选自O和S的其它杂原子的4-8元环，并且该环由OH、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、或卤素任选取代；或者R在存在于X2或X3之中时与R3形成5-8元环；R5是H或(C1-4)烷基；或者R5与R3一起形成任选含有选自O和S的其它杂原子的4-8元环，并且该环由OH、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷氧基-(C1-4)烷基、或卤素任选取代；R5’是H或(C1-4)烷基；R6表示独立地选自H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN和卤素的1-3个取代基；R7是H、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、CN或卤素；或者R7与R2连接一起形成6元环，该6元环任选含有选自O和S的其它杂原子，并且该杂原子连接至吲哚环的位置7；或其药学可接受盐。
2.如权利要求1所述的(吲哚-3-基)-杂环衍生物，其中R2是H或与R7连接一起形成6元环，该6元环任选含有选自O和S的杂原子，并且该原子结合至吲哚环的位置7。
3.如权利要求1或2所述的(吲哚-3-基)-杂环衍生物，其中R、R5、R5’和R6是H。
4.如权利要求1-3任意之一项所述的(吲哚-3-基)-杂环衍生物，其中R1是环己基或四氢吡喃基。
5.如权利要求1-4任意之一项所述的(吲哚-3-基)-杂环衍生物，其中杂环A是1，2，4-二唑(X1是N，X2是O，X3是N)、1，2，4-噻二唑(X1是N，X2是S，X3是N)或噻唑(X1是S，X2是CR，X3是N)。
6.权利要求1的(吲哚-3-基)-杂环衍生物，其选自-7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-{5-[(吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]-噻二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-(5-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1，2，4]-噻二唑-3-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-(4-{[N-(2-羟乙基)-N-异丙氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-(4-{[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-(4-{[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]甲基}-[1，3]-噻唑-2-基)-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；-7-氯-3-{5-[(2，2-二甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-[1，2，4]-二唑-3-基}-1-(四氢吡喃-4-基)甲基-1H-吲哚；或其药学可接受盐。
7.权利要求1-6任意之一项的(吲哚-3-基)-杂环衍生物，其用于治疗。
8.一种药物组合物，其含有与药学可接受助剂混合的权利要求1-6任意之一项的(吲哚-3-基)-杂环衍生物。
9.权利要求1中定义的式I的(吲哚-3-基)-杂环衍生物的用途，其用于制备用于治疗疼痛的药物。
10.一种治疗疼痛的方法，其中所述的疼痛是例如手术期间的疼痛、慢性痛、神经性疼痛、癌性疼痛和与多发性硬化相关的疼痛和痉挛状态，该方法是通过施用治疗有效量的权利要求1-6任意之一项的(吲哚-3-基)-杂环衍生物于需要它的患者来进行的。
全文摘要
本发明涉及作为大麻素CB1受体的激动剂的具有通式(I)的(吲哚－3－基)－杂环衍生物，其中A表示五元芳香杂环，其中X
文档编号C07D403/00GK1929836SQ200580007120
公开日2007年3月14日 申请日期2005年2月28日 优先权日2004年3月5日
发明者J·亚当-沃勒尔, A·J·莫里森, G·维斯哈特, 清位孝夫, D·R·麦克阿瑟 申请人:阿克佐诺贝尔公司