专利名称：黑皮素受体激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及适用于治疗，特别适于肥胖和相关疾病治疗的新型肽。
背景技术：
对于许多非常普遍的疾病的发展，例如动脉粥样硬化，高血压，2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))，血脂障碍，冠心病，以及骨关节炎和各种恶性肿瘤，肥胖是公知的危险因素。它通过减少能动性和降低生活质量而引起相当多的问题。遍及整个工业化世界，肥胖、进而这些疾病的发病率日益增长。迄今为止仅有一些药理学治疗可供利用，即西布曲明(经血清素能和去甲肾上腺素能机理发挥作用，Abbott)和奥利司它(减少脂肪由消化道吸收，Roche制药)。然而，由于肥胖作为危险因素在严重的、甚至致命的以及普通的疾病中的重要影响，对于可用于肥胖治疗的药物化合物仍然有需求。
术语肥胖意思是脂肪组织过量。在本文中，肥胖被视为引起健康危险的过度肥胖的任何程度。正常和肥胖个体之间的区别可能仅仅是估计的，但是肥胖引起的健康危险很可能是肥胖增长的连续。然而，在本发明的上下文中，体重指数(BMI＝按千克计的体重除以按米计的身高的平方)在25以上的个体被认为肥胖。
甚至轻微的肥胖也会增加早产儿死亡(premature death)，糖尿病，高血压，动脉粥样硬化，胆囊病和某些类型的癌症的危险。在工业化的西方世界，在过去几十年里，肥胖的流行程度已经显著增加。由于肥胖的高流行和其健康后果，它的治疗应当具有高度的公共健康首要性。
当能量摄取超出能量消耗时，过量的卡路里贮藏在脂肪组织中，如果这种净正平衡长时间保持，就会引起肥胖，即，对于体重平衡有两方面，任何一方的异常(摄入或消耗)能导致肥胖。
阿黑皮素原(POMC)是β-内啡肽和黑皮素(melanocortin)肽(包括黑素细胞刺激激素(α-MSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH))的前体。POMC在一些外周和中枢组织中表达，这些组织包括黑素细胞，脑垂体和下丘脑神经元。在不同的组织中，POMC前体被有差别地加工，取决于表达的部位而产生不同的黑皮素肽表达。在脑垂体的前叶中，主要产生ACTH，而在中叶和下丘脑神经元内，主要的肽是α-MSH，β-MSH，去乙酰基-α-MSH和β-内啡肽。黑皮素肽中的几种，包括ACTH和α-MSH，已经被证实在经脑室内注射入大鼠时具有食欲抑制活性(Vergoni等，European Journal of Phar-macology179，347-355(1990))。在US5731408中公开的人造环α-MSH类似物，MT-II，也有食欲抑制作用。
已经鉴别出五种黑皮素受体亚型的家族(黑皮素受体1-5，也称为MC1，MC2，MC3，MC4和MC5)。MC1，MC2和MC5主要在外周组织中表达，而MC3和MC4主要被中枢表达，然而，M3还在几种外周组织中表达。MC3受体除了参与能量体内平衡之外，还被认为与几种炎性疾病有关。对于这些疾病，例如痛风性关节炎，MC3激动剂具有积极效果。MC5受体主要被外周表达，并被认为与外分泌和炎症有关。MC4受体显示与体重调节和摄食行为有关，因为MC4敲除小鼠会发生肥胖(Huzar等，Cell88，131-141(1997))。此外，有关刺豚鼠的异位中枢表达(MC1，MC3和MC4拮抗剂)或者脑内内源性存在的MC3和MC4拮抗剂(刺豚鼠基因相关肽，AGRP)的过度表达的研究证实，这两种拮抗剂的过度表达会导致肥胖的发生(K1eibig等，PNAS92，4728-4732(1995))。此外，AGRP C-末端片段的icv注射会增加摄食，且抵销了α-MSH对食物摄取的抑制作用。
已经描述了人类中若干具有推测归因于MC4受体内移码突变的肥胖的家族病例(例如Yeo等，Nature Genetics20，111-112(1998)，Vaisse等，Nature Genetics20，113-114)。
综上，MC4激动剂可充当食欲减退药，并且可用于肥胖或肥胖相关疾病的治疗以及其它疾病、病症或症状的治疗，它们通过MC4受体的激活而得到改善。
MC4拮抗剂可用于恶病质、食欲缺乏的治疗，以及用于年老体弱患者中缩腰(waisting)的治疗。此外，MC4拮抗剂可用于慢性疼痛、神经病和神经源性炎症的治疗。
许多专利申请公开了如黑皮素受体调节剂之类的小分子，这些申请的例子有WO 03/009850，WO 03/007949和WO 02/081443。
许多专利中也公开了肽作为黑皮素受体调节剂的用途。EP292291公开了大量的具有增强效力的α-MSH 7个氨基酸残基的衍生物，其特征在于例如位于α-MSH序列中第7位的D-Phe和二硫桥的存在。
US 5,731,408公开了环肽，其长度为七个氨基酸，在4位具有D-2-Nal，它们是MC-4拮抗剂。
US 4,457,864公开了α-MSH的十三肽类似物，它们显示增强的效力和长效性。优选的化合物在4和7位分别具有Nle和D-Phe。
WO 98/27113公开了对于黑皮素受体具有特异结合亲和性的肽，它们包括结构X-Y-His-B-Arg-Z，其中X和Y是氨基酸残基，Z是芳香族氨基酸残基，B是D-(2-噻吩基)丙氨酸和D-(3-吡啶基)丙氨酸。
Proc.2ndInter.和17thAmerican Peptide Symp.(June 9-14，2001，San Diego，992，893)公开了具有结构Ac-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2的MT-II类似物；Peptides，20(3)，1999，401-409公开了具有结构Ac-Nle-c[Asp-Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2的MT-II类似物；Bioorg.Med.Chem.Lett，13(7)，2003，1307-1311公开了具有结构Ac-Nle-c[Asp-Gln-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2的MT-II类似物；Biochem.Res.Commun.272(1)，2000，23-28中公开了两种MT-II类似物Ac-Nle-C[Asp-Glu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2和Ac-Nle-c[Asp-Lys-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2；J.Peptide Res.，62，2003，199-206提到了MT-II类似物Ac-Nle-c[Asp-Pro-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2。
提供高效和具有适合溶解度、从而具有结合适当选择性和生物利用度的黑皮素受体调节剂仍然是一项挑战。
发明概述发明人令人惊奇地发现，特异的MT-II类似物对一种或多种黑皮素受体(即MC1，MC2，MC3，MC4和/或MC5受体)具有高度调控作用。因而，本发明涉及式I的肽X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R1(I)其中X1表示Nle或X-Nle，其中X表示氨基酸或二、三、四或五肽，它由选自D和L型的Asp，Glu，His，Arg，高Arg，Tyr，Asn，Ser，Thr，Lys，Orn，Dap，Dab和Gln的极性或亲水性氨基酸残基组成，并且其中X可进一步包含一个或两个选自Gly、β-Ala或者D和L型的Pro、Hyp和Ala的氨基酸残基；其中X1的N-末端氨基可以任选地以酰基部分、R-C(O)-酰化，其中R表示具有多达6个碳原子的烷基或烯基，其中所述烷基可选地以一个或多个选自羟基和氨基的取代基取代。
X2表示Glu，Asp，Cys，高Cys，Lys，Orn，Dab，Dap；X3表示Cit，Dab，Dap，环己基甘氨酸，环己基丙氨酸，Val，Ile，叔-丁基甘氨酸，Leu，Tyr，Glu，Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(烷基)，Gln(芳基)，Asn，Asn(烷基)，Asn(芳基)，Ser，Thr，Cys，Pro，Hyp，Tic，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，(2-噻吩基)丙氨酸，3-(噻吩基)丙氨酸，(4-噻唑基)Ala，(2-呋喃基)丙氨酸，(3-呋喃基)丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基部分可选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、氨基或氰基取代。
X4表示D-Phe，其中D-Phe中的苯基部分可选地由选自卤素、羟基、烷氧基、硝基、甲基、三氟甲基或氰基中的一个或多个取代基取代；X5表示Arg；X6表示Trp，2-Nal，(3-苯并[b]噻吩基)丙氨酸或(S)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸；
X7表示Glu，Asp，Cys，高Cys，Lys，Orn，Dab，Dap；其中在X2和X7之间有一键，使式I的肽通过二硫桥(X2和X7二者独立地是Cys或高Cys)或者通过由X2或X7侧链的羧基基团和X2或X7侧链的氨基基团形成的酰胺键成环；R1表示-N(R″)2或者-OR″，每个R”独立地表示氢或C1-6烷基，它们可选地以一个或多个胺或羟基取代；条件是，如果X3表示Hyp，Ala，Pro，Glu，Lys或Gln，并且X1表示Ac-Nle，那么X2不表示Asp；和其任何药学上可接受的盐，溶剂化物或前药。
在另一项实施方案中，本发明涉及所述肽在治疗中的用途。
在另一项实施方案中，本发明涉及治疗方法，包括对有此需要的患者施用所述肽。
在又一项实施方案中，本发明涉及所述的肽在制备药物中的用途。
定义本文使用的无前缀的术语“烷基”指具有例如1至10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，例如C1-8-烷基。典型的C1-8-烷基基团包括例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲-丁基，异丁基，叔-丁基，正戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，4-甲基戊基，新戊基，正戊基，正己基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基等。本文使用的术语“C1-8-烷基”还包括仲C3-8-烷基和叔C4-8-烷基。更普遍地，术语“烷基”旨在表示伯、仲和叔烷基。
本文使用的无前缀的术语“烯基”指直链或支链单价烃基，其中包括至少一个碳-碳双键并具有例如2至10个碳原子，例如“C2-8-烷基”。典型的C2-8-烯基基团包括例如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，1，2-丁二烯-1-基和己-5-烯基。
术语“卤素”旨在表示氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧基”旨在表示式-O-R’的基团，其中R’是如上表示的烷基。
在上下文中，术语“芳基”旨在表示碳环芳环基团或稠合的芳环基团，其中环的至少一个是芳香族的。典型的芳基基团包括苯基，联苯基，萘基等等。
在本发明上下文中使用的氨基酸缩写具有以下含义
在上下文中，术语“激动剂”规定为表示激活受体的物质。
在上下文中，术语“拮抗剂”规定为表示通过结合相应受体而中和或抵消激动剂作用的物质。
在上下文中，术语“药学上可接受的盐”规定为表示对患者无害的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐，药学上可接受的金属盐，铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸盐。适合的无机酸的代表例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic acid)、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐进一步的例子包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的药学上可接受的盐，在此引入作为参考。金属盐的例子包括锂、钠、钾、镁盐等。铵和烷基化铵盐的例子包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羧乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。
本文使用的化合物的“治疗有效量”意指足以治愈、减轻或部分阻止特定疾病及其并发症的临床表现的量。足以完成此的量被定义为“治疗有效量”。适于各个目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重性以及患者的体重和一般情况。应当理解，可采用常规实验，通过构建数值矩阵(matrix of values)并测试该矩阵中的不同的点来确定适当的剂量，这些都在受过训练的医师或兽医的普通技能之内。
本文使用的术语“治疗”意指处理和护理患者，以便对抗病状，例如疾病或病症。该术语规定包括特定病症治疗的全范围，其中患者经受例如活性化合物的给药以减轻症状或并发症，延迟疾病、病症或病状的发展，以减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、病症或病状以及预防病症，其中预防应理解为处理和护理患者以对抗疾病、病症或病状，并包括活性化合物的给药以预防症状和并发症发作。受治疗的患者优选是哺乳动物，尤其是人，但它还包括动物，例如狗、猫、牛、绵羊和猪。
本文使用时，术语“溶剂化物”是由溶质(这种情况下，是按照本发明的化合物)和溶剂形成的确定化学计量学的复合物。溶剂可以是例如水，乙醇或乙酸。
发明描述在一项实施方案中，X1表示Nle或R-C(O)-Nle，其中R表示包括多达6个碳原子的烷基或烯基。
在一项实施方案中，R表示多达6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。特别提及的是甲基。所述烷基可以被一个或多个选自羟基和氨基的取代基取代。
在一项实施方案中，R1表示-N(R”)2，其中每个R”表示氢，或者其中一个R”表示C1-3烷基，例如甲基，乙基或丙基，它可选地被氨基(例如2-氨基-乙基)取代。
在一项实施方案中，X表示Z1-Z2-Z3-Z4-Z5，Z2-Z3-Z4-Z5，Z3-Z4-Z5，Z4-Z5或Z5，其中Z1表示氨基酸，尤其是Gly；Z2表示氨基酸，尤其是Ser或Ala；Z3表示Ser，Ala，Lys，Gln，Asn或D-Ser；Z4表示Tyr，Lys，His，Arg，高Arg，Gln或Asn；和Z5表示Ser，Dab，Ala，Hyp，Gly，Pro或Thr；并且其中X的N-端被R-C(O)-酰化，其中R表示包括多达6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，尤其是甲基。所述烷基还可以被一个或多个选自羟基和氨基的取代基取代。特别提及的是2-羟基-3-甲基丁酰基和2，4-二氨基丁酰基。
在一项实施方案中，X表示
Ala-Lys-Tyr-Ser-(SEQ ID NO1)，Ala-Lys-Ala-，Asn-Arg-Gly-，Asn-Arg-Hyp-，Asn-Asn-Pro-，Asn-Asn-Thr-，Asn-His-Gly-，Asn-His-Pro-，Asn-高Arg-Hyp-，Asn-高Arg-Thr-，Asn-Tyr-Ser-，Dab-，D-Ser-Arg-Pro-，D-Ser-Arg-Thr-，D-Ser-Asn-Hyp-，D-Ser-Asn-Ser-，D-Ser-His-Ser-，D-Ser-His-Thr-，D-Ser-高Arg-Gly-，D-Ser-高Arg-Pro-，D-Ser-Tyr-Gly-，D-Ser-Tyr-Hyp-，Gln-Arg-Hyp-，Gln-Arg-Ser-，Gln-Asn-Pro-，Gln-Asn-Thr-，Gln-His-Hyp-，Gln-His-Thr-，Gln-高Arg-Gly-，Gln-高Arg-Ser-，Gln-Tyr-Gly-，Gln-Tyr-Pro-，Gly-Ser-Gln-His-Ser-(SEQ ID NO2)，Gly-Ser-Gln-高Arg-Ser-(SEQ ID NO3)，
Ser-Arg-Gly-，Ser-Arg-Pro-，Ser-Arg-Ser-，Ser-Arg-Thr-，Ser-Asn-Gly-，Ser-Asn-Ser-Ser-Gln-His-Ser-(SEQ ID NO4)，Ser-Gln-Ser-，Ser-His-Gly-，Ser-His-Hyp-，Ser-His-Pro-，Ser-His-Ser-，Ser-高Arg-Pro-，Ser-高Arg-Ser-，Ser-高Arg-Thr-，Ser-，Ser-Tyr-Hyp-，Ser-Tyr-Ser-或者Ser-Tyr-Thr-，它们之中的每一个均在N-端被R-C(O)-酰化，其中R表示包括多达6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，尤其是甲基。所述烷基还可以被一个或多个选自羟基和氨基的取代基取代。特别提及的是2-羟基-3-甲基丁酰基和2，4-二氨基丁酰基。
在一项实施方案中，X1表示Ac-Nle。
在一项实施方案中，X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle(SEQID NO5)。
在一项实施方案中，X1表示Ac-Ser-His-Ser-Nle(SEQ ID NO88)。
在一项实施方案中，X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氯)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Cgl，Val，Cha，Phe，Dap，Ile，Thr，tBuGly，(4-噻唑基)Ala或Hyp。
在一项实施方案中，X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Phe，Dap，Thr，(4-噻唑基)Ala，Hyp，Ans或Gln。
在一项实施方案中，X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla。
在一项实施方案中，X3表示Met(O2)。
在一项实施方案中，X3表示Hyp或3-PyAla。
在一项实施方案中，X4表示D-Phe，D-Phe(4-氯)，D-Phe(4-碘)，D-Phe(3-三氟甲基)，D-Phe(2-甲基)或D-Phe(2-氯)。
在一项实施方案中，X4表示D-Phe或D-Phe(4-氯)，尤其是D-Phe。
在一项实施方案中，X6表示Trp。
在一项实施方案中，X2表示Glu，X7表示Lys，在另一实施方案中，X2表示Asp，X7表示Lys。
在一项实施方案中，X2-X3-X4-X5-X6-X7表示c[X2-X3-D-Phe-Arg-Trp-Lys]，其中X2表示Glu或Asp并且X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氯)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Cgl，Val，Cha，Phe，Dap，Ile，Thr，tBuGly，(4-噻唑基)Ala或Hyp。尤其是，X2可表示Glu。特别地，X3可表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla，特别提及的有Hyp。
在一项实施方案中，X2-X3-X4-X5-X6-X7表示c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]。
在一项实施方案中，X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla，并且X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle。
在一项实施方案中，X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla，X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle，并且X4表示D-Phe，X6表示Trp，X2表示Asp。
在一项实施方案中，X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla，X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle，并且X4表示D-Phe，X6表示Trp，X2表示Glu。
在一项实施方案中，本发明的肽选自以下组中Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO6)Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO7)Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氯)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO8)Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO9)Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO10)Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO11)Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO12)Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO13)Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO14)Ac-Nle-c[Glu-Ile-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO15)Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO16)Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氟)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO17)Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO18)Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO19)H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO20)2-羟基-3-甲基丁酰基-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO21)H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO22)H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO23)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(4-碘)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO24)Hex-5-enoyl-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO25)Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO26)Ac-Gly-Ser-Gln-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO27)Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO28)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO29)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-氨基乙基)酰胺(SEQ ID NO30)Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe(4-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO31)Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO32)Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO33)Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO34)Ac-Ser-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO35)
Ac-Gln-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO36)Ac-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO37)Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO38)Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO39)Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO40)Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO41)Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO42)Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO43)Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO44)Ac-Asn-高Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO45)Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO46)Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO47)Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Ar9-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO48)Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO49)Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO50)Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO51)Ac-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO52)Ac-D-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO53)Ac-Gln-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO54)Ac-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO55)Ac-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyy-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO56)Ac-D-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO57)Ac-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO58)Ac-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO59)Ac-D-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO60)Ac-Ser-高Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO61)Ac-Asn-高Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO62)Ac-Gln-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO63)Ac-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO64)Ac-D-Ser-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO65)Ac-Gln-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO66)Ac-Ser-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO67)Ac-Asn-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO68)Ac-Ser-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO69)Ac-Asn-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO70)
Ac-D-Ser-高Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO71)Ac-Gln-高Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO72)Ac-Ser-Asn-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO73)Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO74)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO75)Ac-Ser-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO76)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO77)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO78)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(3-三氟甲基)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO79)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-甲基)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO80)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO81)Ac-Nle-c[Asp-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO82)Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO83)Ac-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO84)Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO85)Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO86)Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO87).
本发明其它的实施方案根据权利要求书是清楚的。
在本发明的一项实施方案中，所述化合物是黑皮素受体激动剂。
在本发明的一项实施方案中，所述化合物是MC4激动剂。
在本发明的一项实施方案中，所述化合物是选择性的MC4激动剂。关于这点，选择性应理解成与化合物针对于MC1，MC3和/或MC5的活性有关。如果与作为有效的MC1，MC3和/或MC5激动剂相比，化合物是明显更有效的MC4激动剂，则它被认为是选择性的MC4激动剂。可按照试验IV(MC1)和试验V(MC4)所述，在受体结合试验中确定化合物针对于MC1和MC4的效力。如果化合物针对于MC4的效力比针对于MC1的效力高10倍以上，例如50倍以上，例如100倍以上，则它被认为相对于MC1而言是选择性的MC4激动剂。可按照试验II(MC3和MC5)和试验III(MC4)所述，在功能试验中测定化合物针对于MC3、MC4和MC5的效力。如果化合物针对于MC4的效力比针对于MC3的效力高10倍以上，例如50倍以上，例如100倍以上，则它被认为相对于MC3而言是选择性的MC4激动剂。如果化合物针对于MC4的效力比针对于MC5的效力高10倍以上，例如50倍以上，例如100倍以上，则它被认为相对于MC5而言是选择性的MC4激动剂。在具体的实施方案中，本发明的化合物相对于MC1、相对于MC3、相对于MC5、相对于MC1和MC3、相对于MC1和MC5、相对于MC3和MC5或者相对于MC1、MC3和MC5而言是选择性的MC4激动剂。
在一项实施方案中，本发明的化合物是选择性的MC4激动剂和MC3拮抗剂。关于这点，如果化合物如上讨论的，相对于MC1和MC5而言是选择性的MC4激动剂，如试验II所述测量时可拮抗MC3，则它被认为是选择性的MC4激动剂和MC3拮抗剂。IC50值小于100nM，例如小于10nM，例如小于5nM，例如小于1nM的化合物被认为是MC3拮抗剂。
在一项实施方案中，本发明的化合物既是选择性的MC3激动剂又是选择性的MC4激动剂。关于这点，如果与化合物是有效的MC1和MC5激动剂相比，该化合物是明显更有效的MC3和MC4激动剂，则它被认为是选择性的MC3和MC4激动剂。通过比较如试验IV所述测定的对于MC1的效力和如试验II所述测定的对于MC3的效力，可确定化合物针对于MC1和MC3的选择性。如果化合物针对于MC3的效力比针对于MC1的效力高10倍以上，例如50倍以上，例如100倍以上，则它被认为相对于MC1而言是选择性的MC3激动剂。通过比较如试验II所述测定的效力，可以确定化合物相对于MC3和MC5的选择性。如果化合物针对于MC3的效力比针对于MC5的效力高10倍以上，例如50倍以上，例如100倍以上，则它被认为相对于MC5受体而言是选择性的MC3激动剂。化合物相对于MC3和MC5而言的MC4选择性可以如上所述确定。
本发明的化合物可调节黑皮素受体，因此认为它们特别适于可通过调节黑皮素受体活性得到治疗的疾病或状态的治疗。尤其是，本发明的化合物被认为适于通过激活MC-4受体而治疗疾病或状态。
在一项实施方案中，本发明提供延迟IGT发展成2型糖尿病的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一项实施方案中，本发明提供延迟2型糖尿病发展成胰岛素需求型糖尿病的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一项实施方案中，本发明涉及治疗肥胖或预防超重的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一项实施方案中，本发明提供调节食欲的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一项实施方案中，本发明涉及引发饱满感的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一项实施方案中，本发明涉及在成功减重之后预防重量恢复的方法。
在一项实施方案中，本发明涉及预防重量增加的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一项实施方案中，本发明涉及增加能量消耗的方法。
在一项实施方案中，本发明提供治疗与超重或肥胖有关的疾病或状态的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一项实施方案中，本发明涉及治疗食欲过盛的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
在一项实施方案中，本发明涉及治疗选自下述的疾病或状态的方法动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低(IGT)、血脂障碍、冠心病、胆囊病、胆石症、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的风险，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
具体地，本发明的化合物可适用于肥胖或超重患者中的疾病的治疗。因此，本发明还提供治疗肥胖患者中选自下述的疾病或状态的方法2型糖尿病、葡萄糖耐量减低(IGT)、血脂障碍、冠心病、胆囊病、胆石症、骨关节炎、癌症、性功能障碍和肥胖患者中早产儿死亡的风险，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的本发明的化合物。
另外，NC4激动剂对胰岛素敏感性、通过调节奖赏系统对药物滥用、对出血性休克均具有积极效果。此外，MC3和MC4激动剂具有退热作用，并且都被推测与外周神经再生有关，还已知MC4受体可降低应激反应。
在以上公开的所有治疗方法中，本发明的化合物可以单独给药。然而，它还可以与一种或多种另外的治疗活性化合物顺序地或者相伴地联合给药。
一方面，本发明涉及一种药物组合物，其中包含本发明的化合物，并可选地联合一种或多种另外的治疗活性化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，单位剂型包括约0.05mg至约1000mg，例如约0.1mg至约500mg，例如约0.5mg至约200mg的本发明的化合物。
本发明还涉及本发明的化合物在制备治疗选自下述的疾病或状态的药剂中的用途超重或肥胖、食欲过盛、动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低(IGT)、血脂障碍、冠心病、胆囊病、胆石症、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的风险。
本发明还涉及本发明的化合物单独或与另外的治疗活性化合物相组合在制备药剂中的用途，该药剂可有效用于延迟IGT发展成2型糖尿病、延迟2型糖尿病发展成胰岛素需求型糖尿病、调节食欲、引发饱满感、预防成功减重之后可重量恢复或增加能量消耗。
如上所述，本发明的化合物可以与一种或多种治疗活性化合物组合给药或应用。适合的另外的化合物可选自抗糖尿病剂、抗高血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂和适于治疗糖尿病引起的或与其相关的并发症的药剂。
适合的抗糖尿病剂包括胰岛素、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)衍生物，例如WO 98/08871(Novo Nordisk A/S)中公开的那些(在此引入作为参考)，以及口服活性降血糖剂。
适合的口服活性降血糖剂优选包括咪唑啉类，磺酰脲类，双胍类，氯茴苯酸类，二唑烷二酮类，噻唑烷二酮类，胰岛素增敏剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂，如钾通道开放剂之类的作用于胰腺β-细胞的ATP-依赖性钾通道的药剂，例如WO97/26265、WO99/03861和WO00/37474(Novo Nordisk A/S)中公开的那些(在此引入作为参考)，钾通道开放剂，例如ormitiglinide，钾通道阻滞剂，例如那格列奈或BTS-67582，胰高血糖素拮抗剂例如WO99/01423和WO00/39088(NovoNordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)中公开的那些(在此引入它们的所有作为参考)，GLP-1激动剂，例如WO00/42026公开的那些(Novo Nordisk A/S and Agouron Pharmaceuticals，Inc.)(在此引入作为参考)，DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂，PTPase(蛋白质酪氨酸磷酸酶)抑制剂，葡糖激酶激活剂，例如Hoffmann LaRoche在WO02/08209中描述的那些，参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂，葡萄糖摄取调节剂，GSK-3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，改变脂质代谢的化合物，例如抗高血脂剂和抗脂血症剂，降低食物摄取的化合物，及PPAR(过氧化物酶体增殖物激活的受体)和RXR(视黄醇类X受体)激动剂，例如ALRT-268，LG-1268或LG-1069。
适合的另外的治疗活性化合物的其它例子包括胰岛素或胰岛素类似物，磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲，氯磺丙脲，妥拉磺尿，格列本脲，格列吡嗪，格列美脲，格列齐特(glicazide)，格列本脲，双胍，例如甲福明，美格列奈，例如瑞格列奈或色那列奈/那格列奈。
适合的另外的治疗活性化合物的其它例子包括噻唑烷二酮胰岛素增敏剂例如曲格列酮，环格列酮，吡格列酮，罗格列酮，isaglitazone，达格列酮，恩格列酮，CS-011/CI-1037或T 174或者WO 97/41097(DRF-2344)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121和WO 98/45292(Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s ResearchFoundation))公开的化合物，它们在此引入作为参考。
适合的另外的治疗活性化合物的其它例子包括胰岛素增敏剂，例如GI 262570，YM-440，MCC-555，JTT-501，AR-H039242，KRP-297，GW-409544，CRE-16336，AR-H049020，LY510929，MBX-102，CLX-0940，GW-501516或者WO 99/19313(NN622/DRF-2725)、WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193(Dr.Reddy’s ResearchFoundation)和WO 00/23425、WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190及WO 00/63189(Novo Nordisk A/S)中公开的化合物，这些文献在此引入作为参考。
适合的另外的治疗活性化合物的其它例子包括α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如伏格列波糖，乙格列酯，米格列醇或阿卡波糖。
适合的另外的治疗活性化合物的其它例子包括糖原磷酸化酶抑制剂，例如WO 97/09040(Novo Nordisk A/S)描述的化合物。
适合的另外的治疗活性化合物的其它例子包括葡糖激酶激活剂。
适合的另外的治疗活性化合物的其它例子包括作用于胰腺β-细胞的ATP-依赖性钾通道上的药剂，例如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列吡嗪，格列齐特，BTS-67582或瑞格列奈。
适合的另外的治疗活性化合物的其它例子包括那格列奈。
适合的另外的治疗活性化合物的其它例子包括抗高血脂剂或抗脂血剂，例如考来烯胺，考来替泊，氯贝丁酯，吉非贝齐，洛伐他汀，普伐他汀，辛伐他汀，普罗布考或右旋甲状腺素。
所述另外的治疗活性化合物的其它例子包括抗肥胖化合物或食欲调节剂。这样的化合物选自由下述组成的组CART(可卡因苯丙胺调节的转录物)激动剂，NPY(神经肽Y)拮抗剂，MC3(黑皮素3)激动剂，MC4(黑皮素4)激动剂，阿立新拮抗剂，TNF(肿瘤坏死因子)激动剂，CRF(促皮质激素释放因子)激动剂，CRF BP(促皮质激素释放因子结合蛋白)拮抗剂，优洛可定(urocortin)激动剂，β3肾上腺素能激动剂例如CL-316243、AJ-9677、GW-0604、LY362884、LY377267或AZ-40140，MSH(黑素细胞刺激激素)激动剂，MCH(黑素细胞-聚集激素)拮抗剂，CCK(缩胆囊肽)激动剂，血清素再摄取抑制剂(氟西汀，赛乐特或西酞普兰)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，5HT(血清素)激动剂，铃蟾肽激动剂，甘丙肽(galanin)拮抗剂，生长激素，生长因子例如催乳素或胎盘催乳激素，生长激素释放化合物，TRH(促甲状腺激素(thyreotropin)释放激素)激动剂，UCP 2或3(解偶联蛋白2或3)调节剂，化学解耦联剂，瘦素(leptin)激动剂，DA(多巴胺)激动剂(溴隐亭，刺剂)，脂酶/淀粉酶抑制剂，PPAR调节剂，RXR调节剂，TRβ激动剂，肾上腺素能CNS刺激剂，AGRP(agouti related protein)抑制剂，H3组胺拮抗剂，例如WO 00/42023，WO 00/63208和WO 00/64884中公开的那些(这些文献在此引入作为参考)，exendin-4，GLP-1激动剂和睫状神经营养因子。进一步的抗肥胖剂是安非他酮(抗抑郁剂)，托吡酯(抗惊厥药)，依考匹泮(ecopipam)(多巴胺D1/D5拮抗剂)，纳曲酮(阿片样拮抗剂)，和肽YY3-36(Batterham等，Nature418，650-654(2002))。
在一项实施方案中，抗肥胖剂是瘦素。
在一项实施方案中，抗肥胖剂是肽YY3-36。
在一项实施方案中，抗肥胖剂是血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂例如西布曲明。
在一项实施方案中，抗肥胖剂是脂酶抑制剂例如奥利司他。
在一项实施方案中，抗肥胖剂是肾上腺素能CNS刺激剂例如右旋安菲他明、安非他明、芬特明、马吲哚苯二甲吗啉、安非拉酮、芬氟拉明或右芬氟拉明。
适合的另外的治疗活性化合物的其它例子包括抗高血压剂。抗高血压剂的例子是β-阻滞剂例如阿普洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，普萘洛尔和美托洛尔，ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂例如贝那普利，卡托普利，依那普利，福辛普利，赖诺普利，喹那普利和雷米普利，钙通道阻滞剂例如硝苯地平，非洛地平，尼卡地平，伊拉地平，尼莫地平，地尔硫卓和维拉帕米，以及α-阻滞剂例如多沙唑嗪，乌拉地尔，派唑嗪和特拉唑嗪。
在本发明用途和方法的实施方案中，本发明的化合物可以与一种以上上述的化合物一起联合给药或施用，例如联合甲福明和磺酰脲类例如格列本脲；磺酰脲类和阿卡波糖；那格列奈和甲福明；阿卡波糖和甲福明；磺酰脲类，甲福明和曲格列酮；胰岛素和磺酰脲类；胰岛素和甲福明；胰岛素，甲福明和磺酰脲类；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀；等。
药物组合物按照本发明使用的化合物可以单独或者结合药学上可接受的载体或赋形剂给药，可以是单剂或多剂给药。可以以药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的助剂和赋形剂，依照常规技术，例如Remington药学科学和实践(The Science and Practice ofPharmacy)，第20版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，2000所公开的技术，配制按照本发明的药物组合物。
可以具体地配制所述药物组合物，以便通过任何适合的途径给药，例如经口，直肠，鼻，肺，局部(包括颊和舌下)，透皮，脑池内的，腹膜内，阴道和非肠道的(包括皮下的，肌内的，鞘内的，静脉内的和真皮内的)途径，口服途径是优选的。可以理解，优选的途径将取决于要治疗的受试者的一般情况和年龄，要治疗的病症性质和选择的活性组分。
已经明确，许多MT-II类似物显示短的半衰期，从而这些化合物的影响在给药后非常迅速地消失。此问题可以采用较短给药间隔的给药方案或无间隔的给药方案(即连续给药)，或者特征在于由不给药的周期中断的连续给药周期的给药方案来避免。
各种泵和装置是本领域已知的，它们适用于连续或断续给药。在其最简单的形式中，这样放置含有以有效形式给予的药物的储器，从而由重力(任选经控制流动的阀)强制所述药物经针或类似穿透外皮的装置进入受试者，以便允许皮下、真皮内或静脉内给药。采用泵而不是重力以提供需要的力量也是已知的。这样的泵可以是外部泵，或者它们可和储器一起移植入受试者体内。这里描述的泵可以由受试者携带，且泵的流速可单独地调整以优化其效果，其中考虑到使用的药物和要治疗的受试者。
当前发明的组合物特别地可用于受控、持续、延长、受阻和缓慢释放药物输送系统的制剂中。更具体地，组合物可用于非肠道的控制释放和持续释放系统(两个系统均导致在给药次数上许多倍的减少)制剂，并且不限于此，这为熟练的技术人员公知。甚至更优选地，由控制释放和持续释放系统皮下给药。不限制本发明的范围，控制释放体系和组合物的有用实例是水凝胶、油凝胶、液晶、聚合胶束(polymeric micelles)、微球和纳米粒子。
适于口服给药的药物组合物包括固体剂型，例如硬或软胶囊，片剂，锭剂(troches)，糖衣片(dragees)，药丸，糖锭剂(lozenges)，粉剂和颗粒剂。适当的时候，它们可以以包衣例如肠溶衣制备，或者可以按照本领域公知的方法配制它们，以便提供活性组分的受控制释放，例如持续或延长释放。
适于口服给药的液体剂型包括溶液，乳剂，水性或油性悬浮液，糖浆剂和酏剂。
适于非肠道给药的药物组合物包括无菌水性和非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳剂以及使用之前在无菌可注射溶液或分散液中重构的无菌粉末。贮库注射制剂也涵盖在本发明的范围内。
其它的适合的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏、乳剂、凝胶、吸入剂、皮肤贴片、植入片等。
一般口服剂量是约0.001至约100mg/kg体重每天，优选约0.01至约50mg/kg体重每天，更优选约0.05至约10mg/此体重每天，以一次或多次剂量(例如1至3次剂量)给药。如上所讨论，预计连续或断续给药是有益的。精确剂量将取决于给药频率和模式，所治疗受试者的性别，年龄，重量和一般情况，所治疗的病症和任何要治疗的伴发病的性质和严重性，以及对熟练技术人员明显的其它因素。
通过熟练技术人员已知的方法，制剂可方便地以单位剂型给药。典型的适于每天一次或多次(例如每天1至3次)口服给药的单位剂型可包含0.05至约1000mg，优选约0.1至约500mg，更优选约0.5mg至约200mg。
对于非肠道途径，例如静脉内的、鞘内的、肌内的和类似的给药，一般剂量在按照口服给药所采用剂量的大约一半的数量级。
按照本发明适用的化合物通常以游离物质或其药学上可接受的盐的形式应用。实例是具有游离碱效用的化合物的酸加成盐和具有游离酸效用的化合物的碱加成盐。术语“药学上可接受的盐”指按照本发明使用的化合物的无毒性盐，它们通常通过使游离碱与适当的有机或无机酸反应或者通过使酸与适当的有机或无机碱反应而制备。当按照本发明使用的化合物(例如式(I)的化合物)含有游离碱时，这样的盐以常规的方式通过以化学当量的药学上可接受的酸处理该化合物的溶液或悬浮液而制备。当按照本发明使用的化合物(例如式(I)的化合物)含有游离酸时，这样的盐以常规的方式通过以化学当量的药学上可接受的碱处理该化合物的溶液或悬浮液而制备。具有羟基基团的化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与适当的阳离子例如钠或铵离子的组合。其它的非药学上可接受的盐在可用于本发明的化合物的制备中也是有用的，并且这些构成本发明的又一方面。
为了非肠道给药，可以采用无菌含水溶液、含水丙二醇或芝麻油或花生油中的本发明所使用化合物的溶液。如果需要，这样的水溶液应当适当地缓冲，并且首先以足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等渗。水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。采用的无菌水性介质均可通过熟练技术人员已知的标准技术容易地获得。
适合的药学载体包括惰性固体稀释剂或填充剂，无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的例子有乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。同样地，载体或稀释剂可包括本领域已知的任何持续释放的材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们可单独的或与蜡混合应用。通过联合应用按照本发明使用的化合物和药学上可接受的载体所制成的药物组合物可以多种适于所公开的给药途径的剂型容易地给药。该制剂可通过药学领域已知的方法方便地以单位剂型呈递。
本发明适于口服给药的制剂可以作为离散的单元例如胶囊或片剂呈递，每个单元含有预定量的活性组分，并且它们可包含适合的赋形剂。此外，口服可利用的制剂可以是粉剂或颗粒剂，水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或者水包油或油包水液体乳剂形式。
旨在口服施用的组合物可按照任何已知的方法制备，这样的组合物可含有一种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂中的药剂，以便提供药学上精致和可口的制剂。片剂可包含与无毒性、药学上可接受的适用于片剂制备的赋形剂混合的活性组分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如，淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者它们可以通过已知技术包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。例如，可采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可以。它们还可通过美国专利Nos.4,356,108；4,166,452；和4,265,874描述的技术包衣(这些文献在此引入作为参考)，以制成渗透治疗片剂，用于控制释放。
适于口服使用的制剂还可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)相混合，或者以软明胶胶囊提供，其中活性组分与水或油介质混合(例如花生油，液体石蜡，或橄榄油)相混合。
水性悬浮液可包含与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性化合物。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素纳，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然产生的磷酯例如卵磷酯，或环氧烷和脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如，十七碳乙烯氧基鲸蜡醇，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液还可包含一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，和一种或多种增甜剂，例如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者在例如液体石蜡的矿物油中悬浮活性成分来制备。油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可加入增甜剂，例如以上阐明的那些，以及调味剂，以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂可提供与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性化合物。适合的分散或润湿剂和悬浮剂例如是上文所述的那些。另外的赋形剂，例如增甜、调味和着色剂也可以存在。
包括按照本发明使用的化合物的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。适合的乳化剂可以是天然产生的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然产生的磷酯，例如大豆、卵磷脂和衍生于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含增甜和调味剂。
可以用增甜剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可包含润药(demulcent)、防腐剂和调味剂以及着色剂。这类药物组合物可以是无菌可注射的水性或油状悬浮液形式。这种悬浮液可按照已知的方法采用以上描述的适合的分散或润湿剂和悬浮剂制备。无菌可注射的制剂还可以是处于无毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水，林格氏溶液，和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油也可方便地用作溶剂或悬浮介质。为此目的，任何温和的不挥发性油可以采用合成的单-或二甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)也可用于可注射的制剂中。
组合物还可以是适于本发明化合物的直肠给药的栓剂形式。这些组合物可以通过将药物和适合的非刺激性赋形剂相混合来制备，所述赋形剂在常温是固体，但在直肠温度下是液体，从而将在直肠中融化以释放药物。这样的植物包括例如可可脂和聚乙二醇。
为了局部使用，含有本发明化合物的霜、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等均包括在内。为了此应用，局部应用应当包括口洗剂和含漱剂。
按照本发明适用的化合物还可以是以脂质体输送系统形式给药，例如小型单层囊泡，大型单层囊泡，和多层囊泡。脂质体可以由许多磷脂制成，例如胆固醇、硬脂胺，或磷脂酰胆碱。
此外，某些按照本发明适用的化合物可以用水或通常的有机溶剂形成溶剂化物。这样的溶剂化物也包括在本发明范围之内。
从而，在又一实施方案中，提供了药物组合物，其中包含按照本发明使用的化合物，或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以是压片的，以粉末或小丸形式置于硬明胶胶囊内，或者它可以是锭剂或糖锭剂形式。固体载体的量可以广泛变化，但通常是约25mg至约1g。如果采用液体载体，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊或者诸如水性或非水性液体悬浮液或溶液之类的无菌可注射液体形式。
实施例本发明的所有化合物可以通过熟练技术人员采用标准的偶合和去保护步骤合成。所有必需的工具和合成方法的说明可以见于“TheFine Art Of Solid Phase Synthesis”，2002/3 Catalog，Novabiochem。
典型的包括环化步骤的实施例如下Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
1.a按照Fmoc策略，在0.25mmol规模Applied Biosystems 431A肽合成仪内，采用制造商提供的FastMoc UV方案，合成受保护的肽基树脂H-Nle-Glu(OPip)-Met(O2)-D-Phe-Arg(Pmc)-Trp(Boc)-Lys(Mtt)-(Rink树脂)，该方案采用HBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基-)-1，1，3，3四甲基脲六氟磷酸盐介导的偶联反应，在NMP(N-甲基吡咯烷酮)内进行，并通过UV监控Fmoc保护基的去保护。用于合成的起始树脂是具有0.51mmol/g负荷量的0.50g(4-((2′，4′-二甲氧基苯基)-(Fmoc-氨基)甲基)-苯氧基树脂(Rink树脂)(Novabiochem)。使用的被保护的氨基酸衍生物是Fmoc-Nle-OH，Fmoc-D-Phe-OH，Fmoc-Arg(Pmc)-OH，Fmoc-Lys(Mtt)-OH，Fmoc-Trp(Boc)-OH，Fmoc-Glu(OPip)-OH，Fmoc-Met(O2)-OH。
1.b接着，将得自(1.a)的肽树脂用乙酸(1.0mmol)，HODhbt(3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪)(1.0mmol)，DIC(二异丙基碳二亚胺)(1.0mmol)，DIEA(N，N-二异丙基乙胺)(0.25mmol)，NMP 5ml的预活化溶液乙酰化。2小时后于室温滤出树脂并用NMP和DCM(二氯甲烷)洗涤。
1.c将得自(1.b)的树脂用5×10ml 2％TFA(三氟乙酸)，2％TES(三乙基硅烷)在DCM中随着有规律的混合处理60分钟。树脂以NMP，具有5％DIEA的NMP和NMP洗涤。在5mL NMP中，采用HODhbt(1.0mmol)，PyBOP((苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷六氟磷酸盐1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷六氟磷酸盐))(1.0mmol)和DIEA(2.0mmol)随着有规律的混合对肽环化4小时。树脂以NMP和DCM洗涤。
1.d通过在室温下用10mL 2.5％水、2.5％TES的TFA溶液搅拌60分钟，由得自(1.c)的被保护的肽基树脂切下肽。过滤切割混合物，滤液通过氮蒸气浓缩至约1ml。用50ml二乙醚从此油中沉淀出粗制肽，用50ml二乙醚洗涤3次。
这种粗制环肽通过制备性RP-HPLC纯化。对于分析数据，参见以下实施例4。
在下列实施例中，Rt值是保留时间，质量数值是通过MS检测器、通过采用以下LC/MS装置之一获得的那些。
LC/MS系统1Agilent 1100系列，电喷射；柱Waters XTerraC185μm 3.0×50mm；水/乙腈，含0.05％TFA；梯度0至6.75分钟5％→100％乙腈，洗脱直至t＝9.0分钟；流速1.5ml/分钟。
LC/MS系统2Sciex API-100四极MS，电喷射；柱WatersXTerraC185μm 3.0×50mm；水/乙腈，含0.05％TFA；梯度0至7.5分钟5％→90％乙腈，洗脱直至t＝10.0分钟；流速1.5ml/分钟。
LC/MS系统3Sciex API-150Ex四极MS，电喷射；柱WatersXTerraC185μm 3.0×50mm；水/乙腈，含0.05％TFA；梯度1.0至2.0分钟5％→15％乙腈，2.0至28.0分钟15％→45％乙腈，28.0至30.0分钟45％→90％乙腈，洗脱直至t＝30.0分钟；流速1.5ml/分钟。
LC/MS系统4如上针对系统3所述，但具有另一梯度1.0至3.0分钟5％→20％乙腈，3.0至16.0分钟20％→50％乙腈，16.0至18.0分钟50％→90％乙腈，洗脱直至t＝18.0分钟。
实施例1Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统2)Rt＝6.40min；(m+1)＝1050
实施例2Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.06min；(m+1)＝1015实施例3Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氯)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.41min；(m+1)＝1117实施例4Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.50min；(m+1)＝1065实施例5Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.13min；((m+2)/2)＝501
实施例6Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.21min；(m+1)＝1040实施例7Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.69min；(m+1)＝1000实施例8Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.88min；(m+1)＝1061实施例9Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝3.17min；(m+1)＝1054实施例10Ac-Nle-c[Glu-Ile-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.97min；(m+1)＝1015实施例11Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.96min；(m+1)＝1015实施例12Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氟)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝3.08min；(m+1)＝1084实施例13Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝2.97min；(m+1)＝1050实施例14Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统2)Rt＝2.4min；(m+1)＝1387实施例15H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统2)Rt＝2.1min；(m+1)＝1457实施例162-羟基-3-甲基丁酰基-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 第一非对映体LC/MS(系统2)Rt＝2.5min；(m+1)＝1108第二非对映体LC/MS(系统2)Rt＝2.6min；(m+1)＝1108实施例17H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统1)Rt＝1.84min；((m+2)/2)＝554实施例18H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]NH2 LC/MS(系统1)Rt＝1.9min；(m+1)＝1243实施例19Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(4-碘)-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.73min；(m+1)＝1140实施例20己-5-烯酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.92min；((m+2)/2)＝534
实施例21Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统2)Rt＝2.21min；((m+2)/2)＝756实施例22Ac-Gly-Ser-Gln-homoArg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统1)Rt＝2.15min；((m+2)/2)＝772实施例23Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统2)Rt＝2.54min；(m+1)＝1561实施例24Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统4)Rt＝5.66min；(m+1)＝1015实施例25Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-氨基乙基)酰胺 LC/MS(系统4)Rt＝4.71min；((m+2)/2)＝530实施例26Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe(4-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2 LC/MS(系统4)Rt＝3.3min；((m+2)/2)＝543实施例27Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝8.46min；((m+2)/2)＝690
实施例28Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.60min；((m+2)/2)＝664实施例29Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.51min；((m+2)/2)＝694实施例30Ac-Ser-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.75min；((m+2)/2)＝680实施例31Ac-Gln-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.62min；((m+2)/2)＝700实施例32Ac-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝6.87min；(m+1)＝651实施例33Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝6.88min；(m+1)＝652实施例34Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝8.11min；((m+2)/2)＝690实施例35Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝8.24min；((m+2)/2)＝690实施例36Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.13min；((m+2)/2)＝676
实施例37Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.16min；((m+2)/2)＝6g7实施例38Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.2min；((m+2)/2)＝706实施例39Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.13min；((m+2)/2)＝699实施例40Ac-Asn-高Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.47min；((m+2)/2)＝707实施例41Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝6.8min；((m+2)/2)＝665实施例42Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝9.06min；((m+2)/2)＝702实施例43Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.7min；((m+2)/2)＝669实施例44Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.59min；((m+2)/2)＝682实施例45Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统3)Rt＝5.92min；((m+2)/2)＝678实施例46Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.93min；((m+2)/2)＝678实施例47Ac-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝6.06min；((m+2)/2)＝685实施例48Ac-D-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝6.13min；((m+2)/2)＝685实施例49Ac-Gln-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝7.85min；((m+2)/2)＝677实施例50Ac-Asn-Asn-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝8.03min；((m+2)/2)＝671实施例51Ac-Ser-Tyr-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝9.04min；((m+2)/2)＝683实施例52Ac-D-Ser-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝6.04min；((m+2)/2)＝671实施例53Ac-Gln-His-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.61min；((m+2)/2)＝691实施例54
Ac-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝6.02min；((m+2)/2)＝680实施例55Ac-D-Ser-Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.77min；((m+2)/2)＝680实施例56Ac-Ser-高Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.99min；((m+2)/2)＝687实施例57Ac-Asn-高Arg-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.91min；((m+2)/2)＝701实施例58Ac-Gln-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝7.11min；((m+2)/2)＝680实施例59Ac-Asn-Asn-Thr-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝6.95min；((m+2)/2)＝672实施例60Ac-D-Ser-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝8.78min；((m+2)/2)＝661实施例61Ac-Gln-Tyr-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝8.48min；((m+2)/2)＝682实施例62Ac-Ser-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.73min；((m+2)/2)＝648
实施例63Ac-Asn-His-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS (系统3)Rt＝5.56min；((m+2)/2)＝662实施例64Ac-Ser-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.71min；((m+2)/2)＝658实施例65Ac-Asn-Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.77min；((m+2)/2)＝672实施例66Ac-D-Ser-高Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.93min；((m+2)/2)＝665实施例67Ac-Gln-高Arg-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.72min；((m+2)/2)＝685实施例68Ac-Ser-Asn-Gly-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝6.84min；((m+2)/2)＝637实施例69Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝8.68min；((m+2)/2)＝676实施例70Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.73min；((m+2)/2)＝664实施例71Ac-Ser-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.94min；((m+2)/2)＝673
实施例72Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.65min；((m+2)/2)＝656实施例73Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Ser-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.4min；((m+2)/2)＝650实施例74Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(3-三氟甲基)-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝7.41min；((m+2)/2)＝697实施例75Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-甲基-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝5.88min；((m+2)/2)＝670实施例76Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(2-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝6.22min；((m+2)/2)＝680实施例77Ac-Nle-c[Asp-Thr-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝9.87min；(m+1)＝989实施例78Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝9.58min；(m+1)＝974实施例79Ac-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝11.87min；((m+2)/2)＝521实施例80Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
LC/MS(系统3)Rt＝8.98min；((m+2)/2)＝525实施例81Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝9.78min；((m+2)/2)＝523实施例82Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2LC/MS(系统3)Rt＝8.28min；((m+2)/2)＝677药理学方法试验(I)MC4类似物对食欲的功效测试实验方案，采用随意饲养的大鼠模型。
采用来自丹麦M&B繁殖和研究中心A/S的TACSPRD amol大鼠或Wistar大鼠，用于这些实验。大鼠在实验开始体重为200-250g。在实验开始之前，180-200g体重的大鼠抵达至少10-14天。在8只大鼠一组中试验每个剂量的化合物。8只大鼠的载体组包括在每批实验内。
当动物到达时，它们单独居住在颠倒的光照/黑暗期(上午7:30关闭光源，下午7:30打开光源)，意味着光在白天期间关闭，在晚上期间打开。由于大鼠通常在光熄灭时开始食物摄取，并且在晚间进食其每日食物摄取量的主要部分，这种设置意味着我们已经颠倒了食物摄取的开始时间，直至7:30，当光熄灭之时。在10-14天的适应期期间，大鼠自由获得食物和水，在此期间对所述动物处理至少3次。在大鼠寄宿笼中实施此实验。在给药之前立即通过体重将大鼠随机分成不同的治疗组(n＝8)。它们在上午7:00左右按照体重以1-3mg/kg溶液或者腹膜内、经口或皮下给药。记录每组的给药时间。给药之后，使大鼠返回它们的寄宿笼，在此它们可获得食物和水。每小时单独记录食物消耗量，共计7小时，然后在24小时之后、有时在48小时之后记录食物消耗量。在实验期结束时，使动物安乐死。
在Microsoft excel表中记录各数据。在采用适于极端值的Grubbs统计学评价检验之后排除极端值，结果通过GraphPad Prism程序以图显示。
试验(II)黑皮素受体3和5(MC3和Mc5)cAMP功能试验，采用AlphaScreenTMcAMP检测试剂盒在分别稳定表达MC3和MC5受体的细胞上进行针对MC3和MC5受体的cAMP试验。由cDNA通过PCR克隆受体并插入pcDNA 3表达载体内。采用1mg/ml G418选择稳定克隆。
约80-90％融合的细胞用PBS洗涤3次，用Versene从平板中取出细胞并在PBS中稀释。在1300rpm离心2分钟，除去上清液。细胞用刺激缓冲液洗涤两次，并在刺激缓冲液中再悬浮至1或2×106细胞/ml的终浓度。将25μl细胞悬浮液加至含有25μl试验化合物或参照化合物的微量滴定板内(均稀释在缓冲液中)。该板在室温下(RT)在低速振摇的平板振摇器上培养30分钟。通过每孔加入和25μl受体珠与抗-cAMP、2分钟之后每孔加入50μl供体珠及生物素化cAMP的裂解缓冲液终止反应。平板接着以塑料密闭，振摇30分钟，并使其静止过夜，在AlphaTM微量平板读数仪中计数。
采用windows程序GraphPad Prism，GraphPad软件，USA，通过剂量反应曲线的非线性回归分析(最少6点)计算EC50值。所有结果以nM表示。
为了在MC3功能性cAMP试验中测量拮抗活性，MC3受体用3nMα-MSH刺激，并且通过增加潜在拮抗剂的用量来加以抑制。拮抗剂的IC50值定义为50％抑制MC3刺激的浓度。
试验(III)黑皮素受体4(MC4)cAMP试验表达MC4受体的BHK细胞用潜在的MC4激动剂刺激，采用FlashPlatecAMP试验(NENTMLife Science Products cat no SMP004)测量cAMP的刺激程度。
通过将编码MC4受体的cDNA转染至BHK570/KZ10-20-48中制备表达MC4受体的BHK细胞，并选择表达MC4受体的稳定克隆。除表达MC4受体的CHO细胞系之外，MC4受体eDNA购自Euroscreen。细胞在DMEM、10％FCS、1mg/ml G418、250nM MTX和1％青霉素/链霉素中生长。
约80-90％融合的细胞用PBS洗涤3次，以Versene从平板中取出并在PBS中稀释。在1300rpm离心2分钟，除去上清液。细胞用刺激缓冲液洗涤两次，并在刺激缓冲液中再悬浮至0.75×106细胞/ml的终浓度。(使用7ml/96孔板)。将50μl细胞悬浮液加至含有50μl试验化合物或参照化合物的Flashplate内(均稀释在H2O中)。将该混合物振摇5分钟，室温下静置25分钟。反应用100μl Detection Mix prowell(Detection Mix＝11ml.检测缓冲液+100μl(～2μCi)cAMP[125I]示踪物)终止。接着平板以塑料密闭，振摇30分钟，并使其静置过夜(或者2小时)，在Topcounter中以2分钟/孔计数。一般采用在flashplate试剂盒方案中描述的试验步骤(Flash PlatecAMP assay(NENTMLife Science Products cat no SMP004))。然而cAMP标准品在0.1％HAS和0.005％tween 20而不是刺激缓冲液中稀释。
采用windows程序GraphPad Prism，GraphPad软件，USA，通过剂量反应曲线的非线性回归分析(最少6点)计算EC50值。所有结果均以nM表示。
试验(IV)黑皮素受体1(MC1)结合试验在稳定表达MC1受体的HEK293细胞膜上实施MC1受体结合试验。在250μl总体积中进行该试验；25μl125NDP-α-MSH(最终浓度22pM)25μl试验化合物/对照和200μl细胞膜(35μg/ml)。将试验化合物溶于DMSO。将放射性配体，膜和试验化合物稀释于缓冲液；25mM HEPES pH7.4，0.1mM CaCl2，1mM MgSO4，1mM EDTA，0.1％HAS和0.005％Tween-20。将样本于30℃在Greiner微量滴定板中培养90分钟，并用预先以0.5％PEI润湿60分钟且在通过过滤将未结合型放射性配体与结合型放射性配体分开之前以NaCl(0.9％)洗涤2-3次的GF/B过滤器分离。过滤之后，滤器以冰冷的0.9％NaCl洗涤10次。将滤器在50℃干燥30分钟，密封且向每个孔中加入30μl Microscint 0(Packard，cat no.6013616)，将板在Topcounter中按1分钟/孔计数。
采用windows程序GraphPad Prism，GraphPad软件，USA，通过结合曲线的非线性回归分析分析数据。
试验(V)黑皮素受体4(MC4)结合试验体外125NDP-α-MSH结合至表达人MC4受体的重组BHK细胞(过滤试验(filtration assay))。
在5ml分钟微型吸附(minisob)瓶(Sarstedt No.55.526)或96孔滤板，Millipore MADVN 6550中进行试验，并采用表达人MC4受体的BHK细胞(得自Wikberg教授，Uppsala，Sweden)。在-80℃保存BHK细胞直至试验，该试验在稀释的这种细胞悬浮液中直接进行，不需要进一步制备。将悬浮液稀释至产生最大的10％特异性结合，大约50-100倍稀释。在200μl总体积中进行该试验；将50μl细胞悬浮液，50μl125NDP-α-MSH(最终浓度≈79pM)，50μl试验肽和50μl结合缓冲液pH7混合并在25℃培养2小时。(结合缓冲液；25mM HEPES pH 7.0，1mMCaCl2，1mM MgSO4，1mM EGTA，0.02％杆菌肽和0.2％BSA)。将肽溶于H2O并在结合缓冲液中稀释。将放射性配体和膜在结合缓冲液中稀释。通过以5ml冰冷的0.9％NaCl稀释终止培养，接着通过经0.5％聚乙烯亚胺预处理1小时的Whatman GF/C过滤器迅速过滤。过滤器以3×5ml冰冷的NaCl洗涤。采用Cobra II自动γ计数器对保留在过滤器上的放射性计数。
采用windows程序GraphPad Prism，GraphPad软件，USA，通过结合曲线的非线性回归分析分析数据。
试验(VI)能量消耗评价使用来自丹麦M&B繁殖和研究中心A/S的TAC∶SPRD大鼠或Wistar大鼠。在适应至少一周之后，将大鼠单独放入代谢室(Oxymax系统，Columbus仪器，Columbus，Ohio；每天校准系统)内。测量期间，动物可自由得到水，但是不向室内提供食物。光照∶黑夜循环是12∶12，在6.00开灯。动物在室内呆了大约2小时之后(即当达到基线能量消耗(baseline energy expenditure)时)，给予(po，ip或sc)化合物或载体，并继续记录以便建立化合物的作用时间。每10-18分钟收集每只动物的数据(耗氧量，二氧化碳生成和流速)共计22小时适应期的2小时(基线)和测量的20小时。在每个10-18分钟循环中进行流入空气中O2和CO2含量的变化的校正。
计算每代谢体重((kg体重)0.75)的耗氧量和二氧化碳生成数据，和每只动物的热量数据。耗氧量(VO2)被视作所关心的主要能量消耗参数。
本文引用的所有参考文献，包括出版物，专利申请和专利，在此以相同的程度全文引入作为参考，就象每篇参考文献被单独和具体地引入作为参考一样，它们在此均全文列出(至法律允许的最大程度)。
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根据适用的法律允许，本发明包括所附权利要求书中所记载保护主题的所有修饰和等价物。
序列表<110>Novo Nordisk A/S<120>新型黑皮质素受体激动剂<130>6756.204 W0<160>87<170>PatentIn version 3.3<210>1<211>4<212>PRT<213>人工的<220>
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<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>15Xaa Glu Ile Phe Ara Trp Tysl 5<210>16<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>叔丁基甘氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>16Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Tys1 5<210>17<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>3，4-二氟<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)
<223>酰胺化<400>17Xaa Glu Phe Phe Arg Trp Lys1 5<210>18<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>18
Xaa Glu Phe Phe Arg Trp Lys1 5<210>19<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>19Ser Tyr Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>20<211>11<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(11)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(11)..(11)<223>酰胺化<400>20Ala Lys Tyr Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>21<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>2-羟基-3-甲基-丁酰基-Ser<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(8)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>21Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5
<210>22<211>8<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Dbu<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(8)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>3-PyAla<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(5)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>酰胺化<400>22Xaa Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5
<210>23<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>23Ala Lys Ala Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>24
<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型4-碘<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>24Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5
<210>25<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>己-5-烯酰基-Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>25Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>26<211>12<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>26Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>27<211>12<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>HomoArg<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化<400>27Gly Ser Gln Xaa Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>28<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(12)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(8)..(8)<223>Met(02)<220>
<221>MOD_RES<222>(9)..(9)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(12)..(12)<223>酰胺化
<400>28Gly Ser Gln His Ser Xaa Glu Met Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>29<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>29Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>30<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-Ii类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>2-氨基乙基酰胺
<400>30Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>31<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>Phe(4-氨基)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型Phe(4-氯)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>31Xaa Asp Phe Phe Arg Trp Lys1 5<210>32<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)
<223>酰胺化<400>32Asn Tyr Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>33<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>33Ser His Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1510<210>34<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>34Gln Arg Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>35<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥
<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>35Ser Xaa Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>36<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle
<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>36Gln Xaa Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>37<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)
<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>37Ser Asn Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>38<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>38Ser Asn Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>39<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>39Ser Tyr Xaa Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>40<211>10<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>40Ser Tyr Xaa Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>41<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)
<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>41Ser His Xaa Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>42<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES
<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>42Gln His Xaa Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>43<211>12<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>43Gln Arg Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>44<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp
<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>44Asn Arg Xaa Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>45<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化
<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>45Asn Xaa Xaa Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>46<211>10
<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>46Ser Asn Xaa Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>47<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>47Gln Tyr Pro Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>48<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>48Ser His Pro Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>49<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>49Asn His Pro Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>50<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)
<223>酰胺化<400>50Ser Arg Pro Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>51<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>51Ser Arg Pro Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>52<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>52Ser Xaa Pro Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>53<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg
<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>53Ser Xaa Pro Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>54<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化
<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>54Gln Asn Pro Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>55<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)
<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>55Asn Asn Pro Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>56<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES
<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>56Ser Tyr Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>57<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>57Ser His Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys<210>58<211>10<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>58Gln His Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>59<211>10<212>PRT
<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>59Ser Arg Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>60<211>10
<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>60Ser Arg Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>61<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>61Ser Xaa Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>62<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>62Asn Xaa Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>63<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>63Gln Asn Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>64<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)
<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>64ASh Asn Thr Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>65<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES
<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>65Ser Tyr Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>66<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>66Gln Tyr Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>67<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle
<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>67Ser His Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>68<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle
<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>68Asn His Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>69<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)
<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>69Ser Arg Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>70<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES
<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>70Asn Arg Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>71<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>71Ser Xaa Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>72<211>10<212>PRT<213>人工的
<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>高Arg<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>72Gln Xaa Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10
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<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
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<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>73Ser Asn Gly Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>74<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>74Ser Tyr Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>75<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>75Ser His Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>76<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>76Ser Arg Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>77<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化
<400>77Ser His Ser Xaa Asp Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>78<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>78Ser His Ser Xaa Glu Ser Phe Arg Trp Lys1 5 10
<210>79<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型Phe(3-三氟甲基)<220>
<221>MOD_RES
<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>79Ser His Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>80<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型Phe(2-甲基)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型Phe(2-甲基)<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>80Ser His Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>81<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>4Hyp
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型Phe(2-氯)<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>81Ser Glu Ser Xaa Glu Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10<210>82<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化
<400>82Xaa Asp Thr Phe Arg Trp Lys1 5<210>83<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>2，3-二氨基丙酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)
<223>酰胺化<400>83Xaa Asp Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>84<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>Ala(4-噻唑基)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES
<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>84Xaa Asp Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>85<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>Phe(4-氨基)<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>85Xaa Asp Phe Phe Arg Trp Lys1 5<210>86<211>7<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(2)..(7)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(3)..(3)<223>瓜氨酸<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>酰胺化<400>86Xaa Asp Xaa Phe Arg Trp Lys1 5<210>87<211>10<212>PRT<213>人工的<220>
<223>MT-II类似物<220>
<221>MOD_RES<222>(1)..(1)<223>乙酰化<220>
<221>MOD_RES<222>(4)..(4)<223>Nle<220>
<221>MOD_RES<222>(5)..(10)<223>桥<220>
<221>MOD_RES<222>(6)..(6)<223>Ala(4-噻唑基)<220>
<221>MOD_RES<222>(7)..(7)<223>D型
<220>
<221>MOD_RES<222>(10)..(10)<223>酰胺化<400>87Ser His Ser Xaa Asp Xaa Phe Arg Trp Lys1 5 10
权利要求
1.按照式I的肽X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-R1(I)其中X1表示Nle或X-Nle，其中X表示氨基酸或二、三、四或五肽，它由选自D和L型的Asp，Glu，His，Arg，高Arg，Tyr，Asn，Ser，Thr，Lys，Orn，Dap，Dab和Gln的极性或亲水性氨基酸残基组成，并且其中X可进一步包含一个或两个选自Gly、β-Ala或者D和L型的Pro、Hyp和Ala中的氨基酸残基；其中X1的N-末端氨基可选地被酰基部分R-C(O)-所酰化，其中R表示具有多达6个碳原子的烷基或烯基，其中所述烷基可选地被一个或多个选自羟基和氨基的取代基取代；X2表示Glu，Asp，Cys，高Cys，Lys，Orn，Dab，Dap；X3表示Cit，Dab，Dap，环己基甘氨酸，环己基丙氨酸，Val，Ile，叔-丁基甘氨酸，Leu，Tyr，Glu，Ala，Nle，Met，Met(O)，Met(O2)，Gln，Gln(烷基)，Gln(芳基)，Asn，Asn(烷基)，Asn(芳基)，Ser，Thr，Cys，Pro，Hyp，Tic，2-PyAla，3-PyAla，4-PyAla，(2-噻吩基)丙氨酸，3-(噻吩基)丙氨酸，(4-噻唑基)Ala，(2-呋喃基)丙氨酸，(3-呋喃基)丙氨酸，Phe，其中所述Phe的苯基部分可选地被卤素、羟基、烷氧基、硝基、苯甲酰基、甲基、三氟甲基、氨基或氰基取代；X4表示D-Phe，其中D-Phe中的苯基部分可选地被选自卤素、羟基、烷氧基、硝基、甲基、三氟甲基或氰基中的一个或多个取代基取代；X5表示Arg；X6表示Trp，2-Nal，(3-苯并[b]噻吩基)丙氨酸或(S)-2，3，4，9-四氢-1H-β-咔啉-3-羧酸；X7表示Glu，Asp，Cys，高Cys，Lys，Orn，Dab，Dap；其中在X2和X7之间有连键，使得式I的肽或者通过二硫桥(X2和X7独立地均是Cys或高Cys)或者通过由X2或X7的侧链中的羧基基团和X2或X7的侧链中的氨基基团形成的酰胺键成环；R1表示-N(R〃)2或者-OR″，每个R”独立地表示氢或C1-6烷基，它可选地被一个或多个胺或羟基取代；条件是，如果X3表示Hyp，Ala，Pro，Glu，Lys或Gln，并且X1表示Ac-Nle，那么X2不表示Asp；及其任何药学上可接受的盐，溶剂化物或前药。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1表示-N(R”)2，其中每个R”表示氢，或者其中一个R”表示可选地被一个或多个选自羟基和氨基的取代基所取代的C1-3烷基。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中X1表示Nle或R-C(O)-Nle。
4.按照权利要求1或2的化合物，其中X表示Z1-Z2-Z3-Z4-Z5，Z2-Z3-Z4-Z5，Z3-Z4-Z5，Z4-Z5或Z5，其中Z1表示氨基酸；Z2表示氨基酸；Z3表示Ser，Ala，Lys，Gln，Asn或D-Ser；Z4表示Tyr，Lys，His，Arg，高Arg，Gln或Asn；和Z5表示Ser，Dab，Ala，Hyp，Gly，Pro或Thr；并且其中X的N-端被R-C(O)-酰化。
5.按照权利要求4的化合物，其中X表示Ala-Lys-Tyr-Ser-(SEQ ID NO1)，Ala-Lys-Ala-，Asn-Arg-Gly-，Asn-Arg-Hyp-，Asn-Asn-Pro-，Asn-Asn-Thr-，Asn-His-Gly-，Asn-His-Pro-，Asn-高Arg-Hyp-，Asn-高Arg-Thr-，Asn-Tyr-Ser-，Dab-，D-Ser-Arg-Pro-，D-Ser-Arg-Thr-，D-Ser-Asn-Hyp-，D-Ser-Asn-Ser-，D-Ser-His-Ser-，D-Ser-His-Thr-，D-Ser-高Arg-Gly-，D-Ser-高Arg-Pro-，D-Ser-Tyr-Gly-，D-Ser-Tyr-Hyp-，Gln-Arg-Hyp-，Gln-Arg-Ser-，Gln-Asn-Pro-，Gln-Asn-Thr-，Gln-His-Hyp-，Gln-His-Thr-，Gln-高Arg-Gly-，Gln-高Arg-Ser-，Gln-Tyr-Gly-，Gln-Tyr-Pro-，Gly-Ser-Gln-His-Ser-(SEQ ID NO2)，Gly-Ser-Gln-高Arg-Ser-(SEQ ID NO3)，Ser-Arg-Gly-，Ser-Arg-Pro-，Ser-Arg-Ser-，Ser-Arg-Thr-，Ser-Asn-Gly-，Ser-Asn-Ser-Ser-Gln-His-Ser-(SEQ ID NO4)，Ser-Gln-Ser-，Ser-His-Gly-，Ser-His-Hyp-，Ser-His-Pro-，Ser-His-Ser-，Ser-高Arg-Pro-，Ser-高Arg-Ser-，Ser-高Arg-Thr-，Ser-，Ser-Tyr-Hyp-，Ser-Tyr-Ser-或者Ser-Tyr-Thr-，它们之中的每一个均在N-端被R-C(O)-酰化。
6.按照权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中R表示具有多达6个碳原子的烷基，其可选地被一个或多个选自羟基和氨基的取代基取代。
7.按照权利要求6的化合物，其中R表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，其可选地被一个或多个选自羟基和氨基的取代基取代。
8.按照权利要求6的化合物，其中R表示2-羟基-3-甲基丁酰基或2，4-二氨基丁酰基。
9.按照权利要求1-3的化合物，其中X1表示Ac-Nle。
10.按照权利要求1-2或4-8中任意一项所述的化合物，其中X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle(SEQ ID NO5)或Ac-Ser-His-Ser-Nle(SEQ ID NO6)。
11.按照权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氯)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Cgl，Val，Cha，Phe，Dap，Ile，Thr，tBuGly，(4-噻唑基)Ala，Hyp，Ans或Gln。
12.按照权利要求1-11中任意一项所述的化合物，其中X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Phe，Dap，Thr，(4-噻唑基)Ala或Hyp。
13.按照权利要求1-12中任意一项所述的化合物，其中X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla。
14.按照权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中X3表示Met(O2)，Hyp或3-PyAla。
15.按照权利要求1-14中任意一项所述的化合物，其中X4表示D-Phe，D-Phe(4-氯)，D-Phe(4-碘)，D-Phe(3-三氟甲基)，D-Phe(2-甲基)或D-Phe(2-氯)。
16.按照权利要求1-15中任意一项所述的化合物，其中X4表示D-Phe或D-Phe(4-氯)。
17.按照权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中X4表示D-Phe。
18.按照权利要求1-17中任意一项所述的化合物，其中X6表示Trp。
19.按照权利要求1-18中任意一项所述的化合物，其中X2表示Glu，X7表示Lys。
20.按照权利要求1-18中任意一项所述的化合物，其中X2表示Asp，X7表示Lys。
21.按照权利要求1-13中任意一项所述的化合物，其中X2-X3-X4-X5-X6-X7表示c[X2-X3-D-Phe-Arg-Trp-Lys]，其中X2表示Glu或Asp；X3表示Met(O2)，Tic，3-PyAla，Ser，Cit，Leu，Phe(4-氨基)，Phe(3，4-二氯)，Phe(3，4-二氟)，Dab，Cgl，Val，Cha，Phe，Dap，Ile，Thr，tBuGly，(4-噻唑基)Ala或Hyp。
22.按照权利要求21的化合物，其中X2表示Glu，X3表示Tic、Met(O)2、Ser、Hyp、Cit、Dap、(4-噻唑基)Ala或3-PyAla。
23.按照权利要求22的化合物，其中X3表示Hyp。
24.按照权利要求21的化合物，其中X2-X3-X4-X5-X6-X7表示c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]。
25.按照权利要求1的化合物，其中X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla，X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle。
26.按照权利要求1的化合物，其中X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla；X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle；X4表示D-Phe；X6表示Trp；X2表示Asp。
27.按照权利要求1的化合物，其中X3表示Tic，Met(O)2，Ser，Hyp，Cit，Dap，(4-噻唑基)Ala或3-PyAla；X1表示Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-(SEQ ID NO5)或Ac-Nle；X4表示D-Phe；X6表示Trp；X2表示Glu。
28.按照权利要求1的化合物，它选自Ac-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO6)Ac-Nle-c[Glu-Leu-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO7)Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氯)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO8)Ac-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO9)Ac-Nle-c[Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO10)Ac-Nle-c[Glu-Cgl-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO11)Ac-Nle-c[Glu-Val-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO12)Ac-Nle-c[Glu-Tic-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO13)Ac-Nle-c[Glu-Cha-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO14)Ac-Nle-c[Glu-Ile-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO15)Ac-Nle-c[Glu-tBuGly-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO16)Ac-Nle-c[Glu-Phe(3，4-二氟)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO17)Ac-Nle-c[Glu-Phe-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO18)Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO19)H-Ala-Lys-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO20)2-羟基-3-甲基丁酰基-Ser-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO21)H-Dab-Nle-c[Glu-3-PyAla-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO22)H-Ala-Lys-Ala-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO23)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe(4-碘)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO24)己-5-烯酰基-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO25)Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO26)Ac-Gly-Ser-Gln-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO27)Ac-Gly-Ser-Gln-His-Ser-Nle-c[Glu-Met(O2)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO28)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO29)Ac-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-(2-氨基乙基)酰胺(SEQ ID NO30)Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe(4-氯)-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO31)Ac-Asn-Tyr-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO32)Ac-D-Ser-His-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO33)Ac-Gln-Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO34)Ac-Ser-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO35)Ac-Gln-高Arg-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO36)Ac-Ser-Asn-Ser-Me-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO37)Ac-D-Ser-Asn-Ser-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO38)Ac-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO39)Ac-D-Ser-Tyr-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO40)Ac-Ser-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO41)Ac-Gln-His-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO42)Ac-Gln-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO43)Ac-Asn-Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO44)Ac-Asn-高Arg-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO45)Ac-D-Ser-Asn-Hyp-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO46)Ac-Gln-Tyr-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO47)Ac-Ser-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO48)Ac-Asn-His-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO49)Ac-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO50)Ac-D-Ser-Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO51)Ac-Ser-高Arg-Pro-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID 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NO82)Ac-Nle-c[Asp-Dap-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO83)Ac-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO84)Ac-Nle-c[Asp-Phe(4-氨基)-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO85)Ac-Nle-c[Asp-Cit-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO86)和Ac-Ser-His-Ser-Nle-c[Asp-(4-噻唑基)Ala-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2(SEQ ID NO87).
29.一种延迟IGT发展成2型糖尿病的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
30.一种延迟2型糖尿病发展成胰岛素需求型糖尿病的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
31.一种治疗肥胖或预防超重的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
32.一种调节食欲的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
33.一种引发饱满感的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
34.一种预防在成功减重之后的重量恢复的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
35.一种增加能量消耗的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
36.一种治疗与超重或肥胖有关的疾病或状态的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
37.一种治疗食欲过盛的方法，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
38.一种治疗选自下述的疾病或状态的方法动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低(IGT)、血脂障碍、冠心病、胆囊病、胆石症、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的风险，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
39.一种治疗肥胖患者中选自下述的疾病或状态的方法肥胖患者中的2型糖尿病、葡萄糖耐量减低(IGT)、血脂障碍、冠心病、胆囊病、胆石症、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的风险，该方法包括对有此需要的患者施用有效量的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地联合使用一种或多种另外的治疗活性化合物。
40.按照权利要求29-39中任意一项所述的方法，其中所述的另外的治疗活性化合物选自抗糖尿病剂、抗高血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂和适于治疗糖尿病引起的或与其相关的并发症的药剂。
41.按照权利要求29-39中任意一项所述的方法，其中按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物以包含约0.05mg至约1000mg的单位剂型给予患者。
42.按照权利要求29-41中任意一项所述的方法，其中按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物通过非肠道或舌下途径给药。
43.按照权利要求42的方法，其中按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物以连续或打断的连续给药方案经非肠道给药。
44.按照权利要求43的方法，其中使用泵，所述泵或者是外部的，或者被植入要治疗的患者。
45.按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，用于治疗中。
46.一种药物组合物，其中包含按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物，并可选地与选自下述的另一种治疗活性组分相组合抗糖尿病剂、抗高血脂剂、抗肥胖剂、抗高血压剂和适于治疗由糖尿病引起的或与其相关的并发症的药剂。
47.按照权利要求46的组合物，其中单位剂型包含0.1-2000mg的按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物。
48.按照权利要求1-28中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，该药剂适于延迟IGT发展成2型糖尿病、延迟2型糖尿病发展成胰岛素需求型糖尿病、治疗肥胖或预防超重、调节食欲、引发饱满感、在成功减重之后预防重量恢复、增加能量消耗、治疗与超重或肥胖有关的疾病或状态、治疗食欲过盛、治疗动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低(IGT)、血脂障碍、冠心病、胆囊病、胆石症、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的风险，或者适于治疗肥胖患者中选自下述的疾病或状态2型糖尿病、葡萄糖耐量减低(IGT)、血脂障碍、冠心病、胆囊病、胆石症、骨关节炎、癌症、性功能障碍和早产儿死亡的风险。
49.按照权利要求48的用途，其中所述药剂旨在供肥胖患者使用。
全文摘要
提供了式X1－X2－X3－X4－X5－X6－X7－R
文档编号C07K14/68GK1860128SQ200480028482
公开日2006年11月8日 申请日期2004年9月29日 优先权日2003年9月30日
发明者K·W·康德弗雷伯斯, U·森斯弗斯, K·马德森, N·L·约翰森, L·克里斯滕森, T·K·汉森, B·S·乌尔夫 申请人:诺沃挪第克公司