专利名称：一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种原料药的制备方法，尤其是一种新的适合工业化生产的阿戈美拉汀的制备方法。
背景技术：
阿戈美拉汀或N-[2_(7-甲氧基-I-萘基)乙基]乙酰胺具备有价值的药理学性质，它既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。动物试验与临床研究表明该药具有中枢神经系统活性，尤其具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟等作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。较早在专利EP0447285中报道的合成方法是以7_甲氧基_1_四氢萘酮为起始原料，经八步来制备阿戈美拉汀，其平均收率低于30%，且反应条件苛刻、生产成本高，不利于工业化生产。专利CN 101735091A报道的阿戈美拉汀的合成方法先合成中间体(7-甲氧基-I-萘基)乙腈，再合成2-(7-甲氧基-I-萘基)乙胺，最后酰化反应生成N-[2-(7-甲氧基-I-萘基)乙基]乙酰胺。反应物料仍较多，操作复杂，且开放条件下进行酰化反应，三废污染较大，总体收率偏低。中国医药工业杂志2008，39 (3)中以四氢呋喃为溶剂，乙酸酐为酰化剂在高压釜中一步法氢化制备阿戈美拉汀(化合物I)。该工艺在实际操作中，于反应开始阶段就生成10% -15%的二聚物杂质，且此杂质的生成是不可逆的，严重影响产品质量和收率，增加了生产成本。专利CN 101643433A报道“一锅煮”制备阿戈美拉汀的合成工艺，即在特种高压氢化设备中，于Raney-Ni、70°C和30bar氢气条件下缓慢加入乙酸酐和(7-甲氧基I-萘基)乙腈，还原反应得到阿戈美拉汀。文献中提及采用此工艺可以将二聚物的形成最小化，但是精品收率也仅为89%，且使用到了需要连续进料的高压氢化设备，在普通生产条件下难以达到。
发明内容
本发明的目的在于为解决现有技术中存在的缺点与不足，提供一种易操作、成本低、适合工业生产的阿戈美拉汀的制备新方法，特别适合大规模的工业化生产。为实现上述目的，本发明公开了如下的技术方案一种阿戈美拉汀的工业化制备方法，其特征在于在无水溶剂的条件下，将化合物
(II)与酰化试剂混合，加入缚酸剂，搅拌下通入工业氢气气体，氢气置换空气3次，加压氢化反应得到化合物(I)；
权利要求
1.一种氢化制备阿戈美拉汀的生产方法，其特征在于在无水溶剂中，将式(II)与酰化试剂混合，加入缚酸剂，催化剂，搅拌下通入工业氢气，在一定压力下反应得到化合物(I)；其中所述的化合物(II)与酰化试剂的重量份数比为1:1-5;所述无水溶剂为四氢呋喃、甲苯或DMSO ；所述的酰化试剂为乙酸酐或乙酰氯；所述的催化剂为Raney-Ni ；所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、乙二胺、氨、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
2.权利要求I所述的生产方法，其中化合物(II)与无水溶剂的重量份数比为I 1-10。
3.权利要求I所述的生产方法，其中所述化合物(II)与酰化试剂的重量份数比为I 2。
4.权利要求I所述的生产方法，其中所述化合物(II)与缚酸剂比例为I: 1-5。
5.权利要求I所述的生产方法，其中所述的化合物(II)与催化剂比例为I: O. 1-0. 5。
6.权利要求I所述的生产方法，其中所述的反应压力为O.5-3MPa。
7.权利要求I所述的生产方法，其中所述的反应时间为l_5h。
8.权利要求I所述的生产方法，其中所述的反应温度为20-100°C。
全文摘要
本发明提供了一种氢化制备阿戈美拉汀的工业生产新方法，它是在无水溶剂中，将式(II)与酰化试剂混合，加入缚酸剂，催化剂，搅拌下通入工业氢气，在一定压力下反应得到化合物(I)。本发明以(7-甲氧基-1-萘基)乙腈为原料，加入酰化剂和缚酸剂，催化氢化制备得到目标化合物N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺。本发明与现有技术相比，反应时间短，反应副产物少，反应收率高，后处理简单、产品质量稳定、生产成本低，适合于大规模的工业化生产。
文档编号C07C233/18GK102942501SQ20121053200
公开日2013年2月27日 申请日期2012年12月10日 优先权日2012年12月10日
发明者周学福, 王志国, 魏文涛 申请人:天津泰普药品科技发展有限公司