作为选择性雌激素受体－β激动剂的取代的苯并吡喃类化合物的制作方法

专利名称：作为选择性雌激素受体－β激动剂的取代的苯并吡喃类化合物的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的环烷基-苯并吡喃化合物及其衍生物，含有这些化合物的组合物，它们作为选择性雌激素受体-β激动剂的用途，以及它们在治疗雌激素受体-β介导的疾病，例如前列腺癌、良性前列腺肥大、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神经变性病症、尿失禁、中枢神经系统(CNS)病症、胃肠(GI)道病症和骨质疏松症中的应用。
雌激素在雄性和雌性生殖系统、中枢神经系统、骨胳系统和心血管系统的的发育以及内环境平衡中起重要的作用。雌激素受体(ER)目前是唯一的一种具有不同亚型的类固醇亚族核受体。最近，从大鼠前列腺的cDNA文库中克隆了一种新的ER异型，ER-β(亦称ER-betal)，其存在于鼠科动物和人的前列腺中。因此，先前的ER现在指定为ER-α。ER-α和ER-β共有高氨基酸同源性，具有类似的结合17-β雌二醇(E2)的结合亲合力，并且可以异二聚或均二聚形成一种信号复合物；Kuiper GG等人，Endocrinol.138863-70(1997)；KuiperGG等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 935925-30(1996)。虽然E2激活ER-α和ER-β，但是ER-α促进转录和细胞增殖，而ER-β抑制ER-α的激活。有趣的是，3-β，17-β-雄烷二醇和5-α-雄甾烷已被提出作为ER-β的内源配体；Weihua Z.等人，PNAS 986330-5(2001)。3-β，17-β-雄烷二醇是二氢睾酮(DHT)的一种主要的代谢物，DHT是在雄性附属生殖器中由5-α还原的活性胞内雄激素。ER-β的激活还促进谷胱甘肽S-转移酶和醌还原酶表达的增加。已经表明这两种酶具有化学保护的解毒特性；Chang WY等人，Prostate40115-24(1999)；Montano MM等人J.Biol.Chem.27325443-9(1998)。
随着最近对ER-β的确认和对ER-α与ER-β具有不同的生物学作用的认识，ER选择性调节剂将同样具有重要的临床应用。由于ER-β在许多组织包括前列腺、膀胱、卵巢、睾丸、肺、小肠、血管内皮和脑的各部位中的强烈表达，选择性调节ER-β的化合物将在治疗多种疾病如前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神经变性病症、尿失禁、CNS病症、胃肠道病症和骨质疏松症中具有临床重要性。这些化合物对含有ER-α的组织影响极小，因此显示出不同的副作用特征。因此，ER-β激动剂与ER-α拮抗剂或激动剂相比，显示出不同的治疗学特征，并且优先在依赖于ER-β信号的组织中发挥益处。
前列腺产生在精液和血液中发现的成分。一些是调节肽。前列腺包括基质和上皮细胞，后者包含圆柱形分泌细胞和基底的非分泌细胞。基底细胞以及基质细胞的增殖产生良性前列腺肥大(BPH)，这是一种常见的前列腺疾病。BPH是一种渐进性的病情，其特征是前列腺组织瘤状膨大，造成尿道阻塞。这导致了排尿频率增加，noncuria，尿流不畅和开始尿流时停顿或迟延。BPH的后果包括膀胱平滑肌的过度增大、膀胱代谢失调和尿路感染的发病率增加。BPH的发展对于老龄化的男性人群被认为是一种不可避免的现象。观察到在70岁以上的男性中大约有70％患BPH。目前BPH的药物治疗是使用α肾上腺素能(andrenergic)拮抗剂缓减症状或使用类固醇5-α还原酶抑制剂减小增生的组织体。这些方法的治疗效果有限。
当采用了观察等待(watchful waiting)的策略时，前列腺癌的致死率在患有局部肿瘤的男子中通常会降低(9％-15％)。然而，这些比率是关于局部有疾病的患者的；而未必是适用于处于更高危险的年轻男子。患有Tla阶段肿瘤的年轻男子较相同阶段的年长男子预测的危险期更长，因此对于可能的治疗方法选择了年轻男子作为候选。在观察等待的研究中，高疾病进展率(34％-80％)表明临床上明显的前列腺癌几乎没有处于静止状态的。
发明概要本发明涉及新的式(I)的苯并吡喃衍生物
或式II的衍生物 其中R1，R2，R3和R4彼此独立地是-H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，卤素，酰胺基或-CF3；R5是氢或C1-C6烷基；Y1，Y2和Y3彼此独立地是-H或C1-C6烷基；和G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物包括下列化合物，不应该认为这些化合物是以任何方式限制包括在本发明中的化合物范围a)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，b)(±)-2-(4-羟苯基)-6-三氟甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，c)(±)-2-(4-羟苯基)-6-甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，
d)(±)-2-(4-羟苯基)-6-氟代-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，e)(±)-2-(4-羟苯基)-5-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，f)(±)-2-(4-羟苯基)-7-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，g)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-8-甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，h)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环庚基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，i)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-8-甲氧基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，j)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-11，11-二甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，k)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-11，11-二乙基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，l)(±)-2-(4-羟苯基)-6-甲氧基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，m)(±)-2-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，n)(±)-2-(2-甲基-4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，o)(±)-2-(4-羟苯基)-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，p)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-7-甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，q)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环己基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，r)(±)-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，s)(±)-2-(4-氨羰基苯基)-6-氨羰基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，t)(±)-2-(4-氨羰基苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，u)(±)-2-(4-羟苯基)-6-氨羰基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，v)(±)-2-(4-甲氧苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，w)(±)-2-甲基-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，x)(±)-2-乙基-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，y)(±)-2-(1-甲基乙基)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；其药学上可接受的盐或其对映异构体。
在第二个实施方案中，本发明提供了一种含有治疗有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在进一步的实施方案中，本发明提供了使用式(1)化合物作为雌激素受体(“ER”)β的激动剂的医疗方法，进一步用于治疗ERβ-介导的疾病，如前列腺癌、良性前列腺肥大、睾丸癌、心血管疾病、神经变性病症、尿失禁、中枢神经系统(CNS)病症、胃肠(GI)道病症和骨质疏松症。
发明详述本申请中使用了a)术语“酰胺基”(amido)是指氨羰基(-C(O)NH2)基团；b)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；b)术语“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等；c)术语“C1-C6烷氧基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；d)符号 是指未标明立体化学的键；e)符号 是指向前伸出页面平面的键；f)符号 是指向后伸出页面平面的键；
g)制备例和实施例中使用的下列术语具有如下指明的含义“ng”是指纳克；“μg”是指微克；“mg”是指毫克；“g”是指克；“kg”是指千克；“nmole”是指纳摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“mol”是指摩尔；“μL”指微升；“mL”是指毫升；“L”是指升；″Rf″是指保留系数；“℃”是指摄氏度；″bp″是指沸点；“mm Hg”是指以毫米汞柱为单位的压力；“mp”是指熔点；“dec”是指分解；“[α]D20”是指在20℃下1分米的测定池中得到的钠D线的比旋光度；“c”是指以g/mL为单位的浓度；“nM”是指纳摩尔浓度；“μM”是指微摩尔浓度；“mM”是指毫摩尔浓度；“M”是指摩尔浓度；“Ki”是指抑制常数；“Kd”是指解离常数；“psi”是指磅每平方英寸；“rpm”是指每分钟转数；“HPLC”是指高效液相色谱；“HRMS”是指高分辨质谱；“THF”是指四氢呋喃；“盐水”是指饱和的氯化钠水溶液；″L.O.D.″是指干燥失重；“μCi”是指微居里；“i.p.”是指经腹膜内；“i.v.”是指经静脉内；和“DPM”是指每分钟衰变数；h)符号 应该理解甲基连接在1位，R表示的一个取代基或多个取代基可以连接在2，3，4，5或6位的任意位置；i)符号 是指苯基或取代的苯基并且应该理解每一个取代基可以连在1，2，3，4，5或6位的任何一个位置。进一步应该理解当R表示的一个取代基连在1位时，另一个取代基可以连在2，3，4，5或6位的任何位置；当R表示的一个取代基连在2位时，另一个取代基可以连在1，3，4，5或6位的任何位置；当R表示的一个取代基连在3位时，另一个取代基可以连在1，2，4，5或6位的任何位置；当R表示的一个取代基连在4位时，另一个取代基可以连在1，2，3，5或6位的任何位置；当R表示的一个取代基连在4位时，另一个取代基可以连在1，2，3，5或6位的任何位置；当R表示的一个取代基连在5位时，另一个取代基可以连在1，2，3，4或6位的任何位置；当R表示的一个取代基连在6位时，另一个取代基可以连在1，2，3，4或5位的任何位置；j)式(I)和式(II)的三环环系的编号体系和命名如下其中G是-CH2- 环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃其中G是-CH2-CH2- 环己基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃其中G是-CH2-CH2-CH2-
环庚基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃k)术语“光学异构超出量”或“ee”是指一种对映异构体E1的超出量占两种对映异构体混合物E1加E2的百分比，即{(E1-E2)÷(E1+E2)}×100＝ee；本发明的方法使用的化合物可以有一个或多个不对称中心。由于这些手性中心，本发明的化合物存在外消旋物和单独的对映异构体，以及非对映异构体和非对映异构体的混合物。所有不对称形式、单独的异构体及其结合都在本发明的范围之内。三个主要的手性中心，标记为2，3和4，已在式(I)中示出。式(I)化合物优选的相对的立体化学是手性中心2，3和4都是顺式构型，这通过下文的式IB和IC说明 对本发明来说，标明“IB外消旋”或“IC外消旋”或其结构的化合物是指化合物IB和IC的外消旋结构。同样，对本发明来说，标明“ID外消旋”或“ IE外消旋”或如下文所示结构的化合物是指化合物ID和IE的外消旋结构。
为了相对于其对映异构体优先制备出一种旋光异构体，可以有许多的路线。例如，可以制备对映异构体的混合物，然后分离这两种对映异构体。分离外消旋混合物通常使用的方法是使用手性高压液相色谱法。关于对映异构体混合物的拆分的更详细的资料可以在J.Jacques等人的Enantiomers，Racemates，and Resolutions，(1991)得到。术语“其药学上可接受的盐”是指酸加成盐或者碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”的表述意在表示式(I)碱化合物的任何无毒有机酸或无机酸加成盐。示例性的形成合适盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。示例性的形成合适盐的有机酸包括一、二和三羧酸。示例性的上述的酸例如醋酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和如苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸的磺酸。所述盐可以是水合物形式或者基本上无水的形式。通常，这些化合物的酸加成盐可溶于水和各种亲水性的有机溶剂，一般情况下，酸加成盐与它们的游离碱形式相比熔点更高。
“药学上可接受的碱加成盐”的表述意在表示式(I)化合物的任何无毒有机或无机碱加成盐。形成合适盐的示例性的碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨，和脂肪族有机胺、脂环有机胺或芳族有机胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。与这类化合物可以形成一碱价盐或二碱价盐。
下文提供了式(I)的优选实施方案(1)其中标记为2，3和4的手性中心全部是顺式的化合物；(2)优选其中G是-CH2-的化合物；(3)优选其中Y2和Y3都是-H的化合物；(4)优选其中R1和R2中的一个是-OH的化合物；(5)优选其中R3是-H的化合物；(6)优选其中Y1是-H的化合物；(7)优选其中R1和R2中的一个是-OH而另一个是-H的化合物。
应该理解式(I)进一步的优选实施方案可以按要求选择上述的一个或多个优选实施方案。例如，(1)的限定可以与(2)的限定结合；(3)的限定可以与(4)的限定结合；(1)，(2)，(3)，(5)，(6)和(7)的限定可以结合；等等。
本发明另一个实施方案是式III的化合物 其中R1a是-H，-OH或-F；R2a是-H，-CH3或-OCH3；R3a是-H或-CH3；G是-CH2-，-CH2-CH2-，或-CH2-CH2-CH2-；和或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案是式IV的化合物 其中R1b是酰胺基或羟基；R2b是-H，或C1-C6烷基；R3b是-H，或C1-C6烷基；R4b是酰胺基或羟基；和G是-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-；
或其药学上可接受的盐。
本发明包含的化合物的示例性的实例包括下列化合物的外消旋混合物和具体的对映异构体 外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋
外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋
外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋 外消旋外消旋
外消旋外消旋 和 外消旋外消旋反应流程式(I)化合物及其中间体可以如下文反应流程A至D描述的方法制备。除非另有说明，所有取代基如前定义。试剂和原料对于本领域普通技术人员是可以容易地获得的。
流程图A
在这里使用的R1′，R2′，R3′和Y1′分别相应于取代基R1，R2，R3和Y1，但R1，R2，R3取代基是羟基和Y1取代基是-H(-O-Y1基团是羟基)的情况除外。在这类情况下，对应的羟基用例如甲氧基甲基(“MOM”)或甲氧基乙氧基甲基(“MEM”)的烷氧基甲醚保护。
在反应流程A步骤1a中，应用本领域普通技术人员熟知的技术和方法用适当的保护基保护式(2)苯酚的羟基得到式(4)保护的苯酚。例如，用式(2)苯酚与含有合适的无水溶剂例如无水二甲基甲酰胺(DMF)和合适的强碱例如金属氢化物，最优选氢化钠的悬浮液化合。向该悬浮液中加入适量的烷氧基甲醚氯化物，优选MOM-C1，加入量与要保护的式(2)苯酚的羟基的数目决定的克分子数粗略相等。反应可以在室温下进行约30分钟-约2天的时间。然后用水和适当的醚，例如二乙醚或EtOAc使反应终止，再用适当的碱如氢氧化钠或NaHCO3和盐水洗涤有机层。式(4)保护的苯酚用本领域熟知的技术进行分离和纯化，例如通过萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
在流程图A步骤1b中，应用本领域熟知的方法和技术将式(3)的2-氧代环烷烃羧酸酯经三氟甲磺酸酯(triflate)活化得到式(5)活化的环烷烃羧酸酯；G.T.Crisp等人，J.Org.Chem.57，6972-6975(1992)。例如，将式(3)的2-氧代环烷烃羧酸甲酯在无水条件下溶解在合适的溶剂中，例如四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或二乙醚，然后与合适的活化剂例如三氟甲磺酸酐接触。反应在存在碱的情况下进行，例如N-甲基吗啉、碳酸钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠、吡啶和2，6-二叔丁基-4-甲基-吡啶。反应通常在-78℃-室温的温度范围下进行。通常反应需要1-24小时。然后停止反应。式(5)的产品可以用本领域熟知的技术分离和纯化，例如通过萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
在流程图A步骤2中，式(4)的保护的苯酚和式(5)活化的环烷烃羧酸酯偶联得到式(6)的偶联产物。偶联反应在例如丁基锂、氯化锌和Pd物质存在的情况下进行。反应优选在合适的溶剂例如四氢呋喃(THF)中进行，并且开始时可以在无水条件下进行。优选地，式(4)保护的苯酚溶于合适的溶剂例如THF，在降低的温度下用丁基锂处理，然后加入在溶剂中的氯化锌并且允许温度上升到室温。钯物质，例如四(三苯基膦)Pd(0)与式(5)活化的环烷烃羧酸酯一起加入，并优选将温度升至溶剂回流的温度反应约6-24小时。式(6)的偶联产物可以用本领域熟知的技术进行分离和纯化，例如通过萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
在流程图A步骤3中，应用本领域熟知的技术和方法用适当的还原剂还原式(6)的偶联产物得到式(7)的还原产物。例如，在合适的溶剂或溶剂混合物，例如甲醇中，使式(6)的偶联产物与合适的还原剂，例如钯物质，优选与钯上含5％或10％的碳的还原剂接触。反应优选在有合适的碱存在的情况下进行，例如三烷基胺，更优选三乙胺。然后反应混合物加热到约30℃-约回流温度的温度范围，反应约2-24小时。式(7)的还原产物可以用本领域熟知的技术进行分离和纯化，例如通过萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
在流程图A步骤4中，式(7)的还原产物可以转化为式(8)的魏因雷布-酰胺(Weinreb-amide)。可以应用J.M.Williams等人，Tetrahedron Letters36，5461-5464(1995)描述的反应类型完成本反应。例如，式(7)的还原产物在合适的非质子溶剂，例如四氢呋喃中与N，O-二甲基羟基胺的盐酸盐化合，优选在无水条件下并且冷却至约0℃-约-30℃的温度范围内，更优选冷却至大约-10℃进行反应。然后以摩尔比约1.5的比例加入合适的格氏试剂，优选异丙基氯化镁，反应混合物搅拌约15分钟-2小时。然后用质子源例如饱和的氯化铵终止反应。式(8)的魏因雷布-酰胺可以用本领域熟知的技术分离和纯化，例如通过萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
在流程图A步骤5中，式(8)的魏因雷布-酰胺与式(9)的芳基锂化合形成式(10)的酮。例如，式(9)的芳基锂加入到式(8)魏因雷布-酰胺在合适的非质子溶剂如无水THF的溶液中，冷却至约-20℃-约5℃的温度范围内，优选冷却至0℃，然后搅拌约15分钟-3小时。然后用质子源例如饱和的碳酸氢钠终止反应。式(10)的酮可以用本领域熟知的技术进行分离和纯化，例如通过萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
在流程图A步骤6a或6b中，式(10)的酮进行酸催化环化，然后还原得到的半酮缩醇制备式(IA或IA′)的化合物，其为式(I)化合物的外消旋混合物的代表。例如，在步骤6a中，对甲苯磺酸按与式(10)的酮的克分子数大致相等的比例加入到在合适的醇溶剂例如无水甲醇中的式(10)的酮中。然后将混合物加热到40℃-60℃，优选50℃，反应12-24小时，优选18小时。然后将反应冷却至室温，按与A.Srikrishna等人，Tetrahedron，vol.51，no.11，3339-3344页，1995描述的类似的步骤，将合适的还原剂，例如氰基硼氢钠与合适的指示剂例如溴甲氧甲酚绿(bromocreosol green)一起加入。然后慢慢地加入氢氯酸饱和的甲醇直到保持为黄色。越过最后的变色点后，反应搅拌约1-2小时。然后用合适的质子受体例如饱和的碳酸氢钠终止反应。这套步骤6a的反应条件产生手性中心的顺式构型(例如IB或IC的化合物)。步骤6b的R3SiH/TFA条件产生手性中心的反式构型(例如ID或IE的化合物)。然后式(IA)或(IA′)的产物可以用本领域熟知的技术进行分离和纯化，例如萃取、蒸发、研磨、色谱法和重结晶。
另外，式(6)的偶联产物可以按照反应流程B中的描述合成。除非另有说明，所有取代基如前定义。试剂和起始原料是本领域普通技术人员可以容易地获得的。
流程图B 在流程图B中步骤1，应用流程图A步骤1a中提出的技术和方法将式(11)溴苯酚的羟基用适当的保护基保护得到式(12)保护的溴苯酚。
在流程图B中步骤2，根据流程图A步骤2中提出的技术和方法将式(12)的保护的溴苯酚和式(5)活化的环烷烃羧酸酯偶联得到式(6)的偶联产物。
可供选择的制备具体的溴代中间体的方法在流程图C中提供。
流程图C 另外，其中Y1是甲基的具体的式(1)化合物可以按照流程图D制备。
流程图D 另外，式(16)和(17)所示的式(II)的酰胺基化合物可以按照流程图E中的描述合成。除非另有说明，所有取代基如前定义。
流程图E 试剂和起始原料是本领域普通技术人员可以容易地获得的。在流程图E步骤1中，式(13)的二羟基化合物可以转化为式(14)的单三氟甲磺酸酯和式(15)的双三氟甲磺酸酯的混合物。可以使用常规的色谱法分离合成的混合物。在流程图E步骤2中，式(14)的单三氟甲磺酸酯和式(15)的双三氟甲磺酸酯在钯催化装基化条件下与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷交叉偶联得到式(16)和(17)的羧酰胺。
另外，式(19)的酰胺基化合物可以按照流程图F中的描述合成。除非另有说明，所有取代基如前定义。
流程图F 试剂和起始原料是本领域普通技术人员可以容易地获得的。在流程图F步骤1中，式(13)的二羟基化合物可以选择性的转化为式(18)的苄醚。在流程图F步骤2中，三氟甲磺酸化剩余的苯酚，然后立刻在流程图E步骤2相同的条件下交叉偶联。最后，经过HPLC纯化后除去苄基获得式(19)的羧酰胺。
另外，R5是C1-C6烷基的化合物可以按流程图G描述的方法制备。
流程图G 在流程图G中，式(10)的酮与烷基有机金属试剂例如甲基锂或溴化乙基镁反应形成式(20)的叔醇。在流程图A步骤6a中描述的酸性条件下，叔醇形成式(21)的苯并吡喃。
制备例1 在氮气保护，0℃条件下搅拌氢化钠(在矿物油中占60％，3.81g，95.45mmol)的无水DMF(50mL)悬浮液，然后滴加氢醌(5.00g，45.45mmol)的无水DMF(50mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(7.2mL，95.45mmol)并注意到有气体逸出。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水终止反应，然后加入二乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例1(5.64g，63％)。1H NMR(CDCl3)6.97(s，4H)，5.11(s，4H)，3.47(s，6H)。
制备例2 在氮气保护，0℃条件下搅拌氢化钠(在矿物油中占60％，0.67g，16.67mmol)的无水DMF(25mL)悬浮液，然后滴加α，α，α-三氟甲基-对-甲氧甲酚(2.50g，15.15mmol)的无水DMF(25mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(1.3mL，16.67mmol)。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水终止反应，然后加入二乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例2(2.50g，80％)。1H NMR(CDCl3)7.25(d，J＝8.6，2H)，6.83(d，J＝8.3，2H)，4.93(s，2H)，3.19(s，3H).
制备例3 在氮气保护，0℃条件下搅拌氢化钠(在矿物油中占60％，0.89g，22.17mmol)的无水DMF(25mL)悬浮液，然后滴加gualacol(2.50g，20.16mmol)的无水DMF(25mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(1.7mL，22.17mmol)。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水终止反应，然后加入二乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例3(2.22g，66％)。1HNMR(CDCl3)6.97-6.89(m，4H)，5.01(s，2H)，3.89(s，3H)，3.22(s，3H).
制备例4 在氮气保护，0℃条件下搅拌氢化钠(在矿物油中占60％，0.41g，10.30mmol)的无水DMF(25mL)悬浮液，然后滴加2-溴-4-甲基苯酚(2.50g，14.71mmol)的无水DMF(25mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(0.78mL，10.30mmol)。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水终止反应，然后加入二乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例4(2.45g，72％)。
制备例5 在氮气保护，0℃条件下搅拌氢化钠(在矿物油中占60％，0.58g，14.40mmol)的无水DMF(25mL)悬浮液，然后滴加2-溴-4-氟-苯酚(2.50g，13.09mmol)的无水DMF(25mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(1.1mL，14.40mmol)。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水终止反应，然后加入二乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例5(2.71g，88％)。1H NMR(CDCl3)7.40-7.35(m，1H)，7.01-6.89(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，4.99(s，2H)，3.87(s，3H)。
制备例6 在氮气保护，0℃条件下搅拌氢化钠(在矿物油中占60％，1.90g，47.68mmol)的无水DMF(25mL)悬浮液，然后滴加间苯二酚(2.50g，22.70mmol)的无水DMF(25mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(3.6mL，47.68mmol)并注意到有气体逸出。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水终止反应，然后加入二乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例6(2.49g，55％)。1H NMR(CDCl3)7.20(t，J＝8.2，1H)，6.74-6.68(m，3H)，5.16(s，4H)，3.48(s，6H)。计算的MS 198.2；MS(M+1)199.0。
制备例7 在氮气保护，0℃条件下搅拌氢化钠(在矿物油中占60％，1.11g，27.78mmol)的无水DMF(25mL)悬浮液，然后滴加4-溴-间苯二酚(2.50g，13.22mmol)的无水DMF(25mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(2.1mL，27.78mmol)并注意到有气体逸出。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水终止反应，然后加入二乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例7(2.46g，67％)。1H NMR(CDCl3)7.40(d，J＝7.8，1H)，6.87(d，J＝2.7，1H)，6.63(dd，J＝2.7，7.8，1H)，5.22(s，2H)，5.14(s，2H)，3.51(s，3H)，3.46(s，3H)。计算的MS 277.12；MS(M+1)277.2，279.2。
制备例8 在氮气保护，0℃条件下搅拌氢化钠(在矿物油中占60％，1.58g，39.21mmol)的无水DMF(50mL)悬浮液，然后滴加2，6-二溴氢醌(5.00g，18.67mmol)的无水DMF(50mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(3.0mL，39.21mmol)并注意到有气体逸出。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水终止反应，然后加入二乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例8(3.49g，53％)。1H NMR(CDCl3)7.23(s，2H).5.10(s，4H)，3.46(s，6H).
制备例9 在氮气保护，0℃条件下搅拌氢化钠(在矿物油中占60％，3.00g，74.92mmol)的无水DMF(50mL)悬浮液，然后滴加甲氧基氢醌(5.00g，35.67mmol)的无水DMF(50mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(5.2mL，74.92mmol)并注意到有气体逸出。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水终止反应，然后加入二乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例9(5.84g，72％)。′H NMR(CDCl3)7.05(d，J＝8.6，1H)，6.63(d，J＝2.7，1H)，6.55(dd，J＝9.0，2.7，1H)，5.14(s，2H)，5.12(s，2H)，3.86(s，3H)，3.51(s，3H)，3.47(s，3H)。
制备例10
在氮气保护，0℃条件下搅拌氢化钠(在矿物油中占60％，3.54g，88.61mmol)的无水DMF(100mL)悬浮液，然后滴加4-甲氧基苯酚(10.00g，80.55mmol)的无水DMF(50mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(6.7mL，88.61mmol)。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水终止反应，然后加入二乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例10(11.55g，85％)。
制备例11 在氮气保护，室温条件下向己烷洗涤的氢化钠(在矿物油中占60％，1.64g，68.2mmol)的无水THF(70mL)悬浮液中滴加4-溴-2-甲酚(10.6g，56.8mmol)并滴加甲氧基甲基溴化物(5.6mL，68.2mmol)的无水THF(30mL)溶液。搅拌18小时后，混合物在稀碳酸氢钠水溶液和二乙醚之间分配。用水和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，得到呈透明油状的制备例11(12.74g，97％)。
制备例12 制备例8(1.00g，2.81mmol)的溶液冷却至-78℃，然后滴加s-BuLi(环己烷中1.3M，2.10mL，2.81mmol)。搅拌溶液15分钟，然后加入甲基碘(0.18mL，2.81mmol)并搅拌过夜，允许温热到室温。用饱和的碳酸氢钠终止反应，然后加入乙酸乙酯。用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用10％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例12(0.66g，81％)。1H NMR(CDCl3)7.12(d，J＝2.9，1H)，6.83(d，J＝2.9，1H)，5.10(s，2H)，5.04(s，2H)，3.63(s，3H)，3.48(s，3H)，2.30(s，3H)。计算的MS291.1；MS(M+1)291.2，293.2。
制备例13 该制备例按照J.Org.Chem.57，1992，6972-6975进行。搅拌冷却至-78℃的2-氧代环戊烷羧酸甲酯(10.0g，70.42mmol)的无水二氯甲烷(300mL)溶液，然后加入二异丙基乙胺(61.5mL，352.1mmol)和三氟甲磺酸酐(14.2mL，84.51mmol)。反应搅拌16小时，允许反应升至室温。用水终止反应，然后用10％柠檬酸洗涤，再用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用15％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈深色油状的制备例13(12.0g，63％)，不再进一步纯化即可使用制备例13。1H NMR(CDCl3)3.79(s，3H)，2.75-2.68(m，4H)，2.03-1.98(m，2H)。
制备例14
使用制备例13的类似制备方法，不同之处是使用2-氧代-1-环庚烷羧酸甲酯(5.00g，29.37mmol)，得到呈深色油状的制备例14(4.34g，49％)。
制备例15 搅拌冷却至-78℃的2-氧代-5，5-二甲基-环戊烷羧酸甲酯(J.Chem.Soc.，1996，1539-1540)(0.85g，5.00mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液，然后加入二异丙基乙胺(4.4mL，25.00mmol)和三氟甲磺酸酐(1.0mL，6.00mmol)。反应搅拌16小时，允许反应升至室温。用水终止反应，然后用10％柠檬酸洗涤，再用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用15％乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到呈深色油状的制备例15(1.16g，77％)，不再进一步纯化即可使用制备例15。1H NMR(CDCl3)3.78(s，3H)，2.64(t，J＝7.1，2H)，1.83(t，J＝7.1，2H)，1.18(s，6H)。
制备例16 搅拌冷却至-78℃的2-氧代-5，5-二乙基-环戊烷羧酸甲酯(J.Chem.Soc.，1996，1539-1540)(2.94g，14.85mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液，然后加入二异丙基乙胺(13.0mL，74.25mmol)和三氟甲磺酸酐(3.0mL，17.82mmol)。反应搅拌16小时，允许反应升至室温。用水终止反应，然后用10％柠檬酸洗涤，再用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用15％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈深色油状的制备例16(3.96g，82％)，不再进一步纯化即可使用制备例16。1H NMR(CDCl3)3.78(s，3H)，2.60(t，J＝7.4，7.8，2H)，1.83(t，J＝7.8，7.1，2H)，1.46(q，J＝7.4，7.4，7.4，4H)，0.91(t，J＝7.4，7.4，6H)。
制备例17 制备例1(0.95g，4.81mmol)的无水THF(25mL)溶液冷却至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，2.8mL，4.81mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌溶液(二乙醚中1.0M，4.8mL，4.81mmol)，允许得到的溶液升至室温。将该溶液用导管导入制备例13(0.88g，3.21mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.37g，0.32mmol)的无水THF(25mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例17(0.56g，55％)。1H NMR(CDCl3)7.04(d，J＝9.0，1H)，6.90(dd，J＝3.1，9.0，1H)，6.81(d，J＝3.1，1H)，5.10(s，2H)，5.02(s，2H)，3.56(s，3H)，3.46(s，3H)，3.42(s，3H)，2.80(t，J＝8.6，8.2，4H)，2.05-1.95(m，2H)。计算的MS322.2；MS(M+1)323.1。
制备例18 制备例2(2.50g，12.14mmol)的无水THF(40mL)溶液冷却至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，7.9mL，13.35mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌溶液(二乙醚中1.0M，12.1mL，12.14mmol)，允许得到的溶液升至室温。将该溶液用导管导入制备例13(3.32g，12.14mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.70g，0.61mmol)的无水THF(40mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用15％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例18(2.87g，72％)。1H NMR(CDCl3)7.49(dd，J＝1.9，8.2，1H)，7.37(d，J＝2.3，1H)，7.20(d，8.6，1H)，5.16(s，2H)，3.55(s，3H)，3.43(s，3H)，2.80(t，J＝7.4，7.8，4H)，2.06-1.98(m，2H)。计算的MS 330.1；MS(M+1)331.1。
制备例19
制备例6(2.49g，12.57mmol)的无水THF(25mL)溶液冷却至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，7.4mL，12.57mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌溶液(二乙醚中1.0M，12.6mL，12.57mmol)，允许得到的溶液升至室温。将该溶液用导管导入制备例13(2.30g，8.38mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.48g，0.41mmol)的无水THF(25mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈无色油状的制备例19(1.70g，41％)。1H NMR(CDCl3)7.15(t，J＝8.2，8.6，1H)，6.78(d，J＝8.2，2H)，5.09(bs，4H)，3.52(s，3H)，3.42(s，6H)，2.83-2.77(m，4H)，2.04-1.99(m，2H)。计算的MS 322.1；MS(M+1)323.1。
制备例20 制备例1(2.00g，10.13mmol)的无水THF(25mL)溶液冷却至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，5.9mL，10.13mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌溶液(二乙醚中1.0M，10.1mL，10.13mmol)，允许得到的溶液升至室温。将该溶液用导管导入制备例14(2.04g，6.75mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.40g，0.34mmol)的无水THF(25mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈无色油状的制备例20(2.13g，90％)。1H NMR(CDCl3)6.98(d，J＝9.0，1H)，6.85(dd，J＝3.1，9.0，1H)，6.65(d，J＝3.1，1H)，5.10(s，4H)，3.45(s，3H)，3.44(s，3H)，3.38(s，3H)，2.56-2.50(m，4H)，1.84-1.80(m，2H)，1.65-1.60(m，4H)。计算的MS 350.1；MS(M+1)351.1。
制备例21 制备例9(2.18g，9.56mmol)的无水THF(40mL)溶液冷却至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，6.2mL，10.52mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌(二乙醚中1.0M，9.6mL，9.56mmol)，允许得到的溶液升至室温。将该溶液用导管导入制备例13(2.62g，9.56mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.55g，0.48mmol)的无水THF(40mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈无色油状的制备例21(0.62g，18％)。1H NMR(CDCl3)6.57(d，J＝2.7，1H)，6.40(d，J＝2.7，1H)，5.11(s，2H)，4.89(s，2H)，3.81(s，3H)，3.58(S，3H)，3.47，(s，3H)，3.44(s，3H)，2.83-2.77(m，4H)，2.03-1.96(m，2H)。计算的MS 352.1；MS(M+1)353.1。
制备例22 制备例1(1.13g，5.71mmol)的无水THF(40mL)溶液冷却至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，3.4mL，5.71mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌溶液(二乙醚中1.0M，5.7mL，5.71mmol)，允许得到的溶液升至室温。将该溶液用导管导入制备例15(1.15g，3.80mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.55g，0.48mmol)的无水THF(40mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用15％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈无色油状的制备例22(0.42g，32％)。1H NMR(CDCl3)7.05(d，J＝9.0，1H)，6.92(dd，J＝3.1，9.0，1H)，6.62(d，J＝3.1，1H)，5.11(S，2H)，5.01(s，2H)，3.49(s，3H)，3.46(s，3H)，3.40(s，3H)，2.70(t，J＝7.0，7.4，2H)，1.86(t，J＝7.4，7.0，2H)，1.59(bs，6H)。计算的MS 350.1；MS(M+1)351.1。
制备例23 制备例1(3.64g，18.38mmol)的无水THF(50mL)溶液冷却至-78℃，然后加入t-BuLi(戊烷中1.7M，3.4mL，5.71mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌溶液(二乙醚中1.0M，10.8mL，18.38mmol)，允许得到的溶液升至室温。将该溶液用导管导入制备例16(3.96g，12.25mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.71g，0.61mmol)的无水THF(50mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用15％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈无色油状的制备例23(3.30g，84％)。1H NMR(CDCl3)7.05(d，J＝9.0，1H)，6.89(dd，J＝3.1，9.0，1H)，6.62(d，J＝2.7，1H)，5.11(s，2H)，5.00(s，2H)，3.49(s，3H)，3.46(s，3H)，3.40(s，3H)，2.65(bt，J＝7.8，7.0，2H)，1.87(t，J＝7.8，7.4，2H)，1.45-1.38(m，4H)，0.90-0.82(m，6H)。计算的MS 378.1；MS(M+1)379.1。
制备例24 制备例4(2.43g，10.51mmol)的无水THF(25mL)溶液冷却至-78℃，然后加入s-BuLi(环己烷中1.3M，8.9mL，11.56mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌的溶液(二乙醚中1.0M，10.51mL，10.51mmol)，让得到的溶液升至室温。将该溶液用导管导入制备例13(2.88g，10.51mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.60g，0.52mmol)的THF(25mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈浅黄色油状的制备例24(1.07g，26％)。1H NMR(CDCl3)7.05(bs，2H)，6.95(bs，1H)，5.10(s，2H)，3.59(s，3H)，3.48(s，3H)，2.85(t，J＝7.0，7.0，4H)，2.32(s，3H)，2.06-1.99(m，2H)。计算的MS 276.1；MS(M+1)277.1。
制备例25 制备例5(2.60g，11.06mmol)的无水THF(25mL)溶液冷却至-78℃，然后加入s-BuLi(环己烷中1.3M，9.3mL，12.16mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌溶液(二乙醚中1.0M，11.0mL，11.06mmol)，让得到的溶液升温至室温。将该溶液用导管导入制备例13(3.03g，11.06mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.63g，0.50mmol)的THF(25mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用15％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈浅黄色油状的制备例25(1.49g，48％)。1H NMR(CDCl3)7.07-7.04(m，1H)，6.93-6.90(m，1H)，6.82(dd，J＝3.1，9.0，1H)，5.05(s，2H)，3.56(s，3H)，3.42(s，3H)，2.82-2.78(m，4H)，2.03-1.96(m，2H)。计算的MS 280.1；MS(M+1)281.1。
制备例26 制备例7(2.46g，8.88mmol)的无水THF(25mL)溶液冷却至-78℃，然后加入s-BuLi(环己烷中1.3M，6.8mL，8.88mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌的溶液(二乙醚中1.0M，8.9mL，8.88mmol)，让得到的溶液升温至室温。将该溶液用导管导入制备例13(1.60g，5.86mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.51g，0.44mmol)的THF(25mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈无色油状的制备例26(1.20g，42％)。1H NMR(CDCl3)7.05(d，J＝8.6，1H)，6.81(d，J＝2.0，1H)，6.69(dd，J＝2.3，8.6，1H)，5.15(s，2H)，5.09(s，2H)，3.58(s，3H)，3.48(s，3H)，3.43(s，3H)，2.79(t，J＝7.0，7.4，4H)，2.04-1.95(m，2H)。计算的MS 322.2；MS(M+1)323.1。
制备例27
制备例12(1.24g，4.26mmol)的无水THF(20mL)溶液冷却至-78℃，然后加入s-BuLi(环己烷中1.3M，3.3mL，4.26mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌的溶液(二乙醚中1.0M，4.3mL，4.26mmol)，让得到的溶液升温至室温。将该溶液用导管导入制备例13(1.17g，4.26mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.24g，0.21mmol)的无水THF(20mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈无色油状的制备例27(0.54g，38％)。1H NMR(CDCl3)6.80(d，J＝2.4，1H)，6.61(d，J＝2.3，1H)，5.09(s，2H)，4.79(s，2H)，3.57(s，3H)，3.48(s，3H)，3.46(s，3H)，2.83-2.76(m，4H)，2.29(s，3H)，2.02-1.96(m，2H)。计算的MS 336.2；MS(M+1)337.2。
制备例28 制备例10(2.00g，11.90mmol)的无水THF(20mL)溶液冷却至-78℃，然后加入s-BuLi(环己烷中1.3M，7.7mL，13.09mmol)。搅拌溶液15分钟，然后温热至0℃。滴加氯化锌的溶液(二乙醚中1.0M，11.9mL，11.90mmol)，让得到的溶液升温至室温。将该溶液用导管导入制备例13(3.26g，11.90mmol)和四(三苯基膦)Pd(0)(0.69g，0.58mmol)的THF(20mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应16小时。反应冷却至室温，然后用水终止反应。加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤产生的有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到呈无色油状的标题化合物(1.28g，38％)，通过1H NMR测定其为区域异构体的混合物。计算的MS 292.1；MS(M+1)293.1。
制备例29 外消旋制备例17(0.27g，0.84mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.27g)在甲醇(15mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例29(0.20g，75％)。1H NMR(CDCl3)6.98(d，J＝8.6，1H)，6.86(d，J＝3.1，1H)，6.81(dd，J＝3.1，9.0，1H)，5.1(s，2H)，5.08(s，2H)，3.64-3.59(m，1H)，3.50(s，3H)，3.45(s，3H)，3.39-3.30(m，1H)，3.19(s，3H)，2.12-1.98(m，4H)，1.93-1.82(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)。计算的MS 324.2；MS(M+1)325.2。
制备例30 外消旋制备例18化合物(1.51g，4.58mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.19g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例30(0.95g，63％)。1H NMR(CDCl3)7.42(m，2H)，7.15(d，J＝9.0，1H)，5.26(s，2H)，3.65-3.62(m，1H)，3.51(s，3H)，3.35-3.31(m，1H)，3.15(s，3H)，2.16-2.00(m，4H)，1.90-1.86(m，1H)，1.70-1.68(m，1H).计算的MS 332.1；MS(M+1)333.1。
制备例31 外消旋制备例24(1.07g，3.88mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.13g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例31(0.72g，67％)。1H NMR(CDCl3)6.96-6.93(m，3H)，5.17(s，2H)，3.67-3.60(m，1H)，3.50(s，3H)，3.34-3.28(m，1H)，3.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15-1.99(m，4H)，1.90-1.83(m，1H)，1.70-1.63(m，1H).计算的MS 294.1；MS(M+1)295.1。
制备例32 外消旋制备例25化合物(1.31g，4.68mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.24g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例32(1.01g，77％)。计算的MS 282.1；MS(M+1)283.1。
制备例33 外消旋制备例19(1.70g，5.28mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.34g)在甲醇(50mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到呈透明油状的制备例33(0.99g，58％)。1H NMR(CDCl3)7.05(t，J＝8.6，8.2，1H)，6.78(d，J＝8.2，2H)，5.11(dd，J＝6.6，18.4，4H)，4.18-4.11(m，1H)，3.49(s，6H)，3.21(s，3H)，3.15-3.08(m，1H)，2.28-2.19(m，2H)，2.03-1.89(m，3H)，1.62-1.50(m，1H)。计算的MS 324.2；MS(M+1)325.2。
制备例34 外消旋制备例26(1.20g，3.73mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.60g)在甲醇(25mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例34(0.82g，68％)。1H NMR(CDCl3)7.06(d，J＝8.6，1H)，6.77(d，J＝2.3，1H)，6.60(dd，J＝2.4，8.6，1H)，5.20(s，2H)，5.14(dd，J＝6.6，9.7，2H)，3.61-3.54(m，1H)，3.50(s，6H)，3.45(s，3H)，3.31-3.26(m，1H)，2.16-1.94(m，4H)，1.86-1.80(m，1H)，1.71-1.60(m，1H).计算的MS324.2；MS(M+1)325.2。
制备例35 外消旋制备例27(0.54g，1.61mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.25g)在甲醇(25mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例35(0.49g，89％)。1H NMR(CDCl3)6.69(d，J＝2.8，1H)，6.65(d，J＝3.1，1H)，5.04(m，2H)，4.93(dd，J＝5.9，16.0，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.57(s，3H)，3.42(s，3H)，3.25-3.19(m，4H)，2.25(s，3H)，2.17-2.12(m，1H)，2.05-1.85(m，4H)，1.70-1.60(m，1H)。计算的MS 338.2；MS(M+1)339.2制备例36 外消旋制备例20(0.75g，2.14mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.38g)在甲醇(35mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例36(0.63g，84％)。1H NMR(CDCl3)6.95(d，J＝9.0，1H)，6.85(d，J＝3.1，1H)，6.79(dd，J＝3.1，9.0，1H)，5.15(s，2H)，5.13-5.05(m，2H)，3.56-3.51(m，1H)，3.50(s，3H)，3.45(s，3H)，3.30(s，3H)，3.08-3.04(m，1H)，2.23-2.17(m，1H)，2.04-1.80(m，6H)，1.55-1.40(m，3H)。计算的MS 352.2；MS(M+1)353.2。
制备例37 外消旋制备例21化合物(0.62g，1.76mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.08g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例37(0.50g，81％)。1H NMR(CDCl3)6.50(d，J＝2.7，1H)，6.44(d，J＝2.7，1H)，5.14-5.05(m，4H)，3.80(m，4H)，3.58(s，3H)，3.46(s，3H)，3.25(m，4H)，2.15-2.09(m，1H)，2.07-1.90(m，4H)，1.72-1.64(m，1H)。计算的MS 354.1；MS(M+1)355.1。
制备例38 外消旋制备例22化合物(0.42g，1.19mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.05g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例38(0.16g，38％)。1H NMR(CDCl3)7.00(d，J＝8.2，0.5H)，6.94(d，J＝7.8，0.5H)，6.84-6.75(m，1.5H)，6.67(d，J＝3.1，0.5H)，5.12-5.01(m，4H)，3.77(d，J＝9.0，0.5H)，3.64(d，J＝11.3，0.5H)，3.52(s，1.5H)，3.49(s，1.5H)，3.48-3.43(s，4.5H)，3.35(s，1.5H)，2.55-2.42(m，0.5H)，2.17-2.02(m，1H)，1.95-1.88(m，0.5H)，1.81-1.75(m，1H)，1.69-1.60(m，0.5H)，1.55-1.50(m，0.5H)，1.15(s，1.5H)，1.01(s，1.5H)，0.78(s，3H)。计算的MS 352.2；MS(M+1)353.2。
制备例39 外消旋制备例23(1.25g，3.89mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.58g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用15％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例39(0.89g，72％)。计算的MS 380.2；MS(M+1)381.2。
制备例40 外消旋制备例28(0.58g，1.80mmol)的甲醇(10mL)溶液加入到5％钯/碳(0.15g)在甲醇(50mL)/三乙胺(1.0mL)中的悬浮液中。将混合物在氢气气氛(60psi)下放在帕尔振荡器上，40℃下放置12小时。用氮气吹扫该反应，然后经硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液，然后用15％乙酸乙酯/己烷进行色谱分离，得到呈透明油状的制备例40(0.25g，43％)。计算的MS294.1；MS(M+1)295.1。
制备例41 外消旋本制备例按照Tet.Letters 36，31，1995，5461-5464中的记载进行。在冰/丙酮浴中将制备例29(0.50g，1.54mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.23g，2.31mmol)在无水THF(25mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，2.3mL，4.62mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例41(0.49g，90％)，不再进一步表征即可使用制备例41。
制备例42 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例30(0.95g，2.86mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.42g，4.29mmol)在无水THF(40mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，4.3mL，8.58mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例42(0.86g，83％)，不再进一步表征即可使用制备例42。
制备例43 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例31(0.71g，2.55mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.37g，3.83mmol)在无水THF(40mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，2.5mL，5.10mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例43(0.36g，46％)，不再进一步表征即可使用制备例43。
制备例44 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例32(0.98g，3.48mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.51g，5.22mmol)在无水THF(40mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，5.2mL，10.42mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例44(0.61g，56％)，不再进一步表征即可使用制备例44。
制备例45 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例33(0.97g，2.99mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.44g，4.49mmol)在无水THF(40mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，4.5mL，9.00mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例45(0.71g，67％)，不再进一步表征即可使用制备例45。
制备例46 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例34(0.82g，2.53mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.37g，3.80mmol)在无水THF(30mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，3.8mL，7.60mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例46(0.80g，90％)，不再进一步表征即可使用制备例46。
制备例47 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例35(0.48g，1.42mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.21g，2.13mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，2.1mL，4.20mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例47(0.46g，88％)，不再进一步表征即可使用制备例47。
制备例48 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例36(0.63g，2.53mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.26g，2.68mmol)在无水THF(30mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，2.7mL，5.40mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例48(0.54g，76％)，不再进一步表征即可使用制备例48。
制备例49 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例37(0.50g，1.41mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.24g，2.12mmol)在无水THF(30mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，2.1mL，4.20mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例49(0.31g，57％)，不再进一步表征即可使用制备例49。
制备例50 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例38(0.16g，0.45mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.07g，0.68mmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，0.7mL，1.40mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例50(0.15g，87％)，不再进一步表征即可使用制备例50。
制备例51 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例39(0.25g，0.77mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.11g，1.16mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，1.2mL，2.40mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氯化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例51(0.20g，74％)，不再进一步表征即可使用制备例51。
制备例52 外消旋在冰/丙酮浴中将制备例40(0.91g，3.07mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.45g，4.64mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液冷却至-10℃，加入异丙基氯化镁(2.0M，3.1mL，6.20mmol)，然后搅拌反应30分钟。用饱和的氧化铵终止反应。加入乙酸乙酯，用盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例52(0.36g，36％)，不再进一步表征即可使用制备例52。
制备例53 在氮气保护，0℃条件下冷却氢化钠(在矿物油中占60％，2.54g，63.58mmol)的无水DMF(50mL)悬浮液，然后滴加4-溴苯酚(10.00g，57.80mmol)的无水DMF(50mL)溶液。向悬浮液中滴加甲氧基甲基氯化物(4.8mL，63.58mmol)。使反应温热至室温并且搅拌一个小时。用水和二乙醚终止反应。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用10％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例53(10.42g，83％)。1H NMR(CDCl3)7.38(d，J＝8.8，2H)，6.93(d，J＝8.7，2H)，5.14(s，2H)，3.43(s，3H)。
制备例54 在氮保护气氛下将制备例53(3.03g，14.00mmol)的无水THF(40mL)溶液冷却至-78℃，然后滴加仲丁基锂(环己烷中1.3M，10.7mL，14.00mmol)。在-78℃下搅拌溶液30分钟，得到0.40M的溶液。保持温度在-78℃，立刻使用该溶液。
制备例55 外消旋在0℃下将制备例54(0.4OM，42.5mL，17.00mmol)加入到制备例41(6.00g，17.00mmol)的无水THF(50mL)溶液中，在0℃下搅拌得到的溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈无色泡沫状的制备例55(7.11g，97％)。1H NMR(CDCl3)7.61(d，J＝8.6，2H)，6.83(d，J＝8.6，2H)，6.76(d，J＝2.7，1H)，6.71(d，J＝8.7，1H)，6.60(dd，J ＝ 2.7，8.61H)，5.18(s，2H)，5.08-4.95(m，4H)，4.27-4.23(m，1H)，3.83-3.79(m，1H)，3.43(s，3H)，3.40(s，3H)，3.39(s，3H)，2.25-1.93(m，5H)，1.79-1.70(m，1H)。
制备例56 外消旋在0℃下将制备例54(0.40M，8.9mL，3.57mmol)加入到制备例42(0.86g，2.38mmol)的无水THF(50mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例56(1.03g，99％)。
制备例57 外消旋在0℃下将制备例54(0.40M，6.1mL，2.34mmo)加入到制备例43(0.36g，1.17mmol)的无水THF(20mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例57(0.41g，92％)。1H NMR(CDCl3)7.61(d，J＝7.4，2H)，6.92-6.81(m，3H)，6.76-6.65(m，2H)，5.15(s，2H)，4.93(m，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.82-3.76(m，1H)，3.45(s，3H)，3.40(s，3H)，2.23-1.92(m，8H)，1.80-1.69(m，1H).
制备例58 外消旋在0℃下将制备例54(0.40M，9.8mL，3.92mmol)加入到制备例44(0.61g，1.96mmol)的无水THF(20mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例58(0.59g，92％)。1H NMR(CDCl3)7.61(d，J＝7.4，2H)，6.92-6.80(m，3H)，6.78-6.72(m，1H)，6.63-6.59(m，1H)，5.17(dd，J＝6.6，9.4，2H)，4.90(dd，J＝4.5，6.6，2H)，4.30-4.26(m，1H)，3.80-3.75(m，1H)，3.43(s，3H)，3.39(s，3H)，2.20-1.91(m，5H)，1.80-1.70(m，1H)。
制备例59 外消旋在0℃下将制备例54(0.40M，7.5mL，3.03mmol)加入到制备例45(0.71g，2.01mmol)的无水THF(20mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例59(0.80g，93％)。1HNMR(CDCl3)7.55(d，J＝7.0，2H)，6.80-6.75(m，3H)，6.48(d，J＝8.2，2H)，5.15-5.06(m，2H)，4.96(s，4H)，4.39-4.31(m，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.46(s，6H)，3.40(s，3H)，2.55-2.45(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.70-1.60(m，1H).计算的MS 430.2；MS(M+1)431.2。
制备例60 外消旋在0℃下将制备例54(0.40M，8.5mL，3.40mmol)加入到制备例46(0.80g，2.26mmol)的无水THF(20mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例60(0.87g，90％)。1H NMR(CDCl3)7.61(d，J＝8.6，2H)，6.99-6.96(m，1H)，6.86(d，8.7，2H)，6.50-6.46(m，2H)，5.15(s，2H)，5.40-4.97(m，2H)，4.92(s，2H)，4.26-4.21(m，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.44(s，3H)，3.40(s，3H)，3.38(s，3H)，2.24-1.90(m，5H)，1.79-1.71(m，1H)。计算的MS 430.2；MS(M+1)431.2。
制备例61 外消旋在0℃下将制备例54(0.40M，4.7mL，1.88mmol)加入到制备例47(0.46g，1.25mmol)的无水THF(20mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例61(0.43g，77％)。1HNMR(CDCl3)7.61(d，J＝8.6，2H)，6.80(d，J＝9.0，2H)，6.51(d，J＝2.7，1H)，6.41(d，J＝2.7，1H)，5.13(s，2H)，4.97-4.85(m，4H)，4.26-4.21(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.61(s，3H)，3.42(s，3H)，3.37(s，3H)，2.33-2.22(m，1H)，2.15-1.89(m，7H)，1.80-1.69(m，1H)。计算的MS 444.2；MS(M+1)445.2。
制备例62 外消旋在0℃下将制备例54(0.40M，6.8mL，2.74mmol)加入到制备例48(0.54g，1.37mmol)的无水THF(20mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例62(0.25g，40％)。1H NMR(CDCl3)7.55(d，J＝8.6，2H)，6.83(d，J＝9.0，1H)，6.76-6.72(m，3H)，6.57(dd，J＝3.2，9.0，1H)，5.14(s，2H)，5.00-4.92(m，4H)，4.10-4.03(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.45(s，3H)，3.43(s，3H)，3.38(s，3H)，2.38-2.30(m，1H)，2.10-1.82(m，8H)，1.55-1.45(m，1H)。
制备例63 外消旋在0℃下将制备例54(0.40M，4.0mL，1.62mmol)加入到制备例49(0.31g，0.81mmol)的无水THF(10mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例63(0.12g，32％)。1HNMR(CDCl3)7.65(d，J＝8.0，2H)，6.99-6.96(m，1H)，6.80(d，J＝8.0，2H)，6.29(d，J＝2.7，1H)，6.23(d，J＝2.7，1H)，5.13(s，2H)，5.02-4.89(m，4H)，4.24-4.19(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.67(s，3H)，3.60(s，3H)，3.44(s，3H)，3.39(s，3H)，2.30-2.27(m，1H)，2.13-2.02(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，1.80-1.74(m，1H)。
制备例64 外消旋在0℃下将制备例54(0.40M，1.5mL，0.59mmol)加入到制备例50(0.15g，0.39mmol)的无水THF(10mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例64(50mg，28％)。
制备例65 外消旋在0℃下将制备例54(0.40M，2.1mL，0.85mmol)加入到制备例51(0.20g，0.57mmol)的无水THF(10mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例65(0.21g，86％)。
制备例66 外消旋在0℃下将制备例52(0.40M，5.5mL，2.22mmol)加入到制备例50(0.36g，1.11mmol)的无水THF(20mL)溶液中，在0℃下搅拌所得溶液30分钟。用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例66(0.41g，92％)。
制备例67 外消旋将3.4mL(5.6mmol)的1.7M叔丁基锂加入溶于10mL THF中在-78℃的0.92g(2.8mmol)制备例11中。用导管将该混合物导入溶于10mL无水THF中在-78℃的0.7g(2.0mmol)的制备例41中，同时进行磁力搅拌，然后使全部混合物升至室温。5小时后，混合物在二乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用水，饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，在真空中浓缩，然后用10％乙酸乙酯/己烷在硅胶上进行快速色谱分离，产生制备例67(0.51g，57％)。产物的1H NMR(CDCl3)在2.13ppm显示出芳甲基的单峰，然后使用这种产物。
制备例68 外消旋将3.6mL(6.1mmol)的1.7M叔丁基锂加入溶于10mL THF中在-78℃的0.70g(3.0mmol)4-溴-O-甲氧基甲基-间甲酚中。用导管将该混合物导入溶于10mL无水THF中在-78℃的0.98g(2.77mmol)的制备例41中，同时进行磁力搅拌，然后使全部混合物升至室温。5小时后，混合物在二乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用水，饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥，在真空中浓缩，然后用10％乙酸乙酯/己烷/0.1％三乙胺在硅胶上进行快速色谱分离，产生制备例68(0.31g，25％)。1H NMR(CDCl3)7.39(d，J＝9.5，1H)，6.83(s，1H)，6.70(dd，J＝9.5，2.5，1H)，6.68(s，1H)，6.61(d，J＝2.5，1H)，5.15-4.98(m，4H)，4.76(d，J＝6.3，1H)，4.65(d，J＝6.4，1H)，4.24(m，1H)，3.68(m，1H)，3.47(m，1H)，3.44(s，3H)，3.43(s，3H)，3.30(s，3H)，2.00(s，3H)，2.28-1.88(m，4H)，1.74(m，1H).
实施例1制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(1.04g，16.51mmol)加入制备55(7.10g，16.51mmol)的无水甲醇(200mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(5.18g，82.55mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用10％二乙醚/二氯甲烷进行快速色谱分离。产物在二乙醚(～2mL)中再溶解，用二氯甲烷沉淀，过滤得到呈浅紫色固体的实施例1(2.10g，45％)。1H NMR(d6-DMSO)9.28(s，1H)，8.80(s，1H)，7.20(d，J＝8.6，2H)，6.73(d，J＝8.6，2H)，6.61(d，J＝8.7，1H)，6.53(d，J＝2.7，1H)，6.45(dd，J＝2.7，8.5，1H)，4.92(d，J＝2.0，1H)，3.38-3.32(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.07-2.02(m，1H)，1.65-1.59(m，1H)，1.45-1.22(m，4H)。计算的MS 282.1；MS(M-1)281.1。
实施例1A制备(2R，3R，4R)-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃和(2S，3S，4S)-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 (2S，3R，4S)(2R，3S，4R)使用标准的HPLC仪器，将实施例1的产物进行色谱分离(3.51g，Chiralpak AD 8×32cm柱，80％庚烷/异丙醇洗脱液，350mL/min，252nm)。浓缩纯级分，得到呈白色泡沫状的(S，S，S)(1.67g，99.9％ee，6.9min.)和(R，R，R)(1.71g，98.9％ee，9.3min.)。
实施例2制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-三氟甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(0.11g，1.76mmol)加入制备例56(1.03g，2.35mmol)的无水甲醇(40mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(0.74g，11.75mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈浅粉色泡沫的制备例2(0.38g，48％)。1H NMR(d6-DMSO)9.37(s，1H)，7.54(d，J＝1.9，1H)，7.40(dd，J＝1.9，8.6，1H)，7.24(d，J＝8.2，2H)，7.00(d，J＝8.6，1H)，6.74(d，J＝8.2，2H)，5.17(d，J＝2.0，1H)，3.53(t，J＝7.4，6.6，1H)，2.65-2.62(M1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.46-1.29(m，4H)。计算的MS 334.1；MS(M-1)333.1。
实施例3制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(0.05g，0.78mmol)加入制备例57(0.40g，1.04mmol)的无水甲醇(50mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(0.33g，5.20mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈浅紫色固体的实施例3(0.21g，72％)。1H NMR(CDCl3)7.33(d，J＝9.0，2H)，7.00(d，J＝1.2，1H)，6.92(dd，J＝2.0，8.2，1H)，6.87-6.81(m，3H)，5.44(s，1H)，5.09(d，J＝2.0，1H)，3.50-3.46(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.30(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.82(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.57-1.36(m，3H)。计算的MS 280.1；MS(M-1)279.1。
实施例4制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-氟-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(0.07g，1.14mmol)加入制备例58(0.59g，1.52mmol)的无水甲醇(30mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(0.48g，7.60mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈浅紫色固体的实施例4(0.34g，79％)。1H NMR(CDCl3)7.33(d，J＝8.6，2H)，6.88-6.76(m，5H)，5.13(s，1H)，5.08(d，J＝2.3，1H)，3.49-3.45(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.83-1.75(m，1H)，1.67-1.58(m，1H)，1.56-1.39(m，3H)。计算的MS 284.1；MS(M-1)283.1。
实施例5制备(+)-2-(4-羟苯基)-5-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(0.09g，1.40mmol)加入制备例59(0.80g，1.86mmol)的无水甲醇(30mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(0.58g，9.30mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用5％二乙醚/二氯甲烷进行快速色谱分离，得到呈浅粉色固体的实施例5(0.41g，78％)。1H NMR(d6-DMSO)9.31(s，1H)，9.30(s，1H)，7.20(d，J＝8.2，2H)，6.83(t，J＝7.4，10.0，1H)，6.75(d，J＝8.6，2H)，6.39(d，J＝7.9，1H)，6.28(d，J＝7.9，1H)，4.87(d，J＝1.0，1H)，3.46-3.41(m，1H)，2.60-2.56(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.62-1.56(m，1H)，1.51-1.29(m，4H)。计算的MS 282.1；MS(M-1)281.1。
实施例6制备(+)-2-(4-羟苯基)-7-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(94mg，1.50mmol)加入制备例60(0.86g，2.00mmol)的无水甲醇(50mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(0.63g，10.00mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用5％二乙醚/二氯甲烷进行快速色谱分离，得到呈浅黄色固体的实施例6(0.32g，57％)。1H NMR(d6-DMSO)9.31(s，1H)，9.30(s，1H)，7.21(d，J＝8.6，2H)，6.84-6.80(m，1H)，6.73(d，J＝8.6，2H)，6.38(d，J＝7.8，1H)，6.29(d，J＝8.2，1H)，4.87(s，1H)，3.45-3.41(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.18-2.09(m，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.50-1.22(m，4H)。计算的MS 282.1；MS(M-1)281.1。
实施例7制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-8-甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(45mg，0.73mmol)加入制备例61(0.15g，2.00mmol)的无水甲醇(30mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(0.29g，4.65mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用5％二乙醚/二氯甲烷进行快速色谱分离，得到呈淡黄色固体的实施例7(0.15g，54％)。1H NMR(d6-DMSO)9.29(s，1H)，8.66(s，1H)，7.24(d，J＝8.6，2H)，6.65(d，J＝8.2，2H)，6.36(s，2H)，4.89(s，1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.08(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.62-1.59(m，1H)，1.42-1.21(m，5H)。计算的MS 296.1；MS(M-1)295.1。
实施例8制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环庚基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(25mg，0.41mmol)加入制备例62(0.25g，0.54mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(0.17g，2.70mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用5％二乙醚/二氯甲烷进行快速色谱分离，然后用HPLC色谱分离(YMC ODS-A 0.46×5cm柱，5-95％梯度，0.1％TFA/水和0.1％ TFA/乙腈，3.0mL/分钟，214nm)，得到呈淡粉色固体的实施例8(35mg，21％)。1H NMR(d6-DMSO)9.31(s，1H)，8.77(s，1H)，7.21(d，J＝8.6，2H)，6.75(d，J＝8.6，2H)，6.49-6.46(m，2H)，6.47(dd，J＝2.4，8.7，1H)，4.93(s，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，1.78-1.40(m，5H)，1.35-1.26(m，1H)，1.20-1.07(m，1H)，1.02-0.83(m，2H)。计算的MS 310.2；MS(M-1)309.2。
实施例9制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-8-甲氧基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(12mg，0.20mmol)加入制备例63(0.12g，0.26mmol)的无水甲醇(15mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(0.08g，1.30mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用40％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈淡黄色固体的实施例9(37mg，46％)。1H NMR(d6-丙酮)8.25(bs，1H)，7.90(bs，1H)，7.32(，J＝8.3，2H)，6.85(d，J＝2.7，2H)，6.30(d，J＝2.7，1H)，6.24(d，J＝2.4，1H)，4.94(d，J＝2.3，1H)，3.74(s，3H)，3.44-3.40(m，1H)，2.69-2.62(m，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.85-1.69(m，1H)，1.59-1.55(m，1H)，1.49-1.41(m，2H)，1.39-1.33(m，1H)。计算的MS 312.2；MS(M-1)311.2。
实施例10制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-11，11-二甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(45mg，0.73mmol)加入制备例64(40mg，0.09mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(27mg，0.43mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷使用chromatotron(1mm板)进行色谱分离，得到呈浅粉色固体的实施例10(16毫克，59％)。1H NMR(d6-丙酮)8.20(s，1H)，7.80(s，1H)，7.28(d，J＝8.2，2H)，6.84(d，J＝8.6，2H)，6.72(d，J＝8.6，1H)，6.64(d，J＝3.2，1H)，6.60(dd，J＝3.1，8.6，1H)，4.73(d，J＝2.7，1H)，3.04-2.98(m，2H)，1.64-1.59(m，1H)，1.43-1.37(m，2H)，1.25-1.20(m，1H)，1.19(s，3H)，0.53(s，3H)。计算的MS 310.2；MS(M-1)309.2。
实施例11制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-11，11-二乙基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(31mg，0.48mmol)加入使用了制备例65(0.21g，0.57mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(150mg，2.40mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用30％乙酸乙酯/己烷使用chromatotron(2mm板)进行色谱分离，得到呈浅粉色固体的实施例11(50mg，26％)。1NMR(MeOD)7.20(d，J＝8.2，2H)，6.75(d，J＝8.2，2H)，6.70(d，J＝8.2，1H)，6.56(d，J＝2.8，1H)，6.52(dd，J＝2.7，8.2，1H)，4.70(d，J＝3.5，1H)，3.20(d，J＝10.5，1H)，2.92-2.83(m，1H)，1.61-1.53(m，2H)，1.49-1.20(m，5H)，1.05-0.95(m，4H)，0.50(t，J＝8.8，3H)。计算的MS 338.2；MS(M-1)337.2。
实施例12制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-甲氧基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋将对甲苯磺酸(47mg，0.75mmol)加入制备例66(0.40g，1.00mmol)的无水甲醇(20mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，反应18小时。将反应冷却至室温，然后加入溴甲氧甲酚绿(10mg)和氰基硼氢钠(0.31g，5.00mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。在观察不到颜色的变化后，搅拌反应一个小时。用饱和的碳酸氢钠结束反应，加入乙酸乙酯，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用40％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈浅紫色固体的实施例12(0.15g，51％)。1HNMR(CDCl3)7.33(d，J＝8.2，2H)，6.85-6.82(m，3H)，6.72-6.66(m，2H)，5.27(s，1H)，5.05(d，J＝2.0，1H)，3.79(s，3H)，3.50-3.45(m，1H)，2.58-2.54(m，1H)，2.19-2.11(m，1H)，1.84-1.79(m，2H)，1.67-1.58(m，1H)，1.55-1.68(m，2H)。计算的MS 296.1；MS(M-1)295.1。
实施例13制备(+)-2-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋在氮气鼓泡清除氧气的条件下，将对甲苯磺酸(0.17g，0.86mmol)加入制备例67(0.51g，1.10mmol)的无水甲醇(15mL)溶液中。移去鼓泡器，然后在氮气保护下将得到的溶液加热到50℃，反应18小时。混合物在室温下加入溴甲氧甲酚绿(～1mg)和氰基硼氢钠(0.35g，5.50mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。不再观察到向蓝色自发变色后，混合物在二乙醚和饱和酒石酸钠钾水溶液之间分配。在无水硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用3％二乙醚/二氯甲烷在硅胶上进行快速色谱分离，产生0.11g(34％)的顺/反立体异构体的混合物(3∶2)。在C18柱上用乙腈/水梯度加0.1％TFA进行反相色谱分离，得到10mg(3％)的顺式稠合的(cis-fused)实施例13。1HNMR(DMSO-d6)9.30(s，1H)，8.81(s，1H)，7.10(s，1H)，7.03(d，J＝8.2，1H)，6.74(d，J＝8.2，1H)，6.63(d，J＝8.2，1H)，6.55(d，J＝2.8，1H)，6.47(dd，J＝2.7，8.2，1H)，4.95(s，1H)，3.37(m，1H)，2.55(m，1H)，2.12(s，3H)，2.02(m，1H)，1.65-1.24(m，5H)。计算的MS 296.3；MS(M-1)295.1。
实施例14制备(+)-2-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋含反式稠合的(trans-fused)产物的带再一次在C18反相柱上用40∶60乙腈/水色谱分离，得到8.2mg(2％)的反式稠合的实施例14。1NMR(DMSO-d6)9.05(s，1H)，7.10(s，1H)，7.03(d，J＝8.2，1H)，6.74(d，J＝8.2，1H)，6.62-6.55(m，2H)，6.47(dd，J＝2.7，8.2，1H)，4.13(d，J＝11.0，1H)，2.95(m，1H)，2.43(m，1H)，2.20(m，1H)，2.12(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.17(m，1H)。
实施例15制备(+)-2-(2-甲基-4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋在氮气鼓泡清除氧气的条件下将对甲苯磺酸(0.10g，0.52mmol)加入制备例68(0.31g，0.70mmol)的无水甲醇(15mL)溶液中。移去鼓泡器，然后在氮气保护下将得到的溶液加热到50℃，反应18小时。混合物在室温下加入溴甲氧甲酚绿(～1mg)和氰基硼氢钠(0.22g，3.5mmol)。滴加HCl(气体)饱和的甲醇直到保持黄色。不再观察到向蓝色自发变色后，混合物在乙醚和水之间分配。用水，饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用3％二乙醚/二氯甲烷在硅胶上进行色谱分离，产生0.07g粗产物。在C18柱上用乙腈/水梯度加0.1％TFA进行反相色谱分离，冷冻干燥后得到17mg(8％)呈红色胶状的实施例15。1H NMR(DMSO-d6)9.21(s，1H)，8.83(s，1H)，7.26(d，J＝8.0，1H)，6.60(d，J＝7.6，2H)，6.56(s，2H)，6.47(dd，J＝7.6，2.8，2H)，5.04(s，1H)，3.42(m，1H)，2.50(m，1H)，2.19(s，3H)，2.07(m，1H)，1.64-1.18(m，5H)。
制备例69 按照Tetrahedron，53，39，1997，13329-13338页中的记载制备。将4-甲氧基苯酚(7.5g，60.67mmol)的硫酸(12mL，121.3mmol)/TFA(9.0mL，121.3mmol)溶液冷却至0℃，然后加入2-氧代环戊烷羧酸甲酯(17.25g，121.3mmol)。在室温下搅拌48小时。注入饱和碳酸氢钠直到呈碱性，然后加入乙酸乙酯，再用1N氢氧化钠和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用100％二氯甲烷进行快速色谱分离。从二氯甲烷/己烷中沉淀获得粗产物，得到呈浅黄色固体的制备例69(1.84g，17％)。1H NMR(CDCl3)7.25(d，J＝7.3，1H)，7.03(dd，J＝2.9，8.8，1H)，6.82(d，J＝2.9，1H)，3.82(s，3H)，3.03(t，J＝5.7，5.8，2H)，2.90(t，J-7.3，8.1，2H)，2.23-2.15(m，2H)。计算的MS 216.1；MS(M+1)217.1。
制备例70 将苯酚(5.00g，53.19mmol)在80％硫酸(60mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入2-氧代环戊烷羧酸甲酯(18.88g，133.97mmol)。在室温下搅拌48小时。注入饱和碳酸氢钠直到呈碱性，然后加入乙酸乙酯，再用1N氢氧化钠和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用100％二氯甲烷进行快速色谱分离。从二氯甲烷/己烷中沉淀所得的粗产物，得到呈白色固体的制备例70(1.32g，13％)。1H NMR(CDCl3)7.46-7.40(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，3.09-3.4(m，2H)，2.93-2.88(m，2H)，2.24-2.18(m，2H)。计算的MS 186.1；MS(M+1)187.1。
制备例71 将甲基氢醌(4.09g，33.00mmol)在80％硫酸(40mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入2-氧代环戊烷羧酸甲酯(11.70g，82.50mmol)。在室温下搅拌48小时。注入饱和碳酸氢钠直到呈碱性，然后加入乙酸乙酯，再用1N氢氧化钠和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩。将粗固体在1N NaOH中溶解，用二乙醚洗涤，然后用1NHCl从水层沉淀。过滤混合物，得到呈褐色固体的制备例71(3.10g，43％)。1HNMR(d6-DMSO)9.61(s，1H)，7.11(s，1H)，6.78(s，1H)，2.67(t，J＝6.4，7.3，4H)，2.15(s，3H)，2.08-2.01(m，2H)。计算的MS 216.1；MS(M+1)217.1。
制备例72 将氢醌(3.10g，28.17mmol)在80％硫酸(40mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入2-氧代环戊烷羧酸甲酯(10.00g，70.42mmol)。在室温下搅拌9天。倒入冰水中，然后过滤。在甲醇中溶解固体，在真空中浓缩。固体在氯仿中溶解，热过滤，然后在真空中浓缩。用4％甲醇/氯仿色谱分离滤液，得到呈浅黄色固体的制备例72(1.10g，19％)。1H NMR(d6-DMSO)9.67(s，1H)，7.23(d，J＝8.8，1H)，6.95(dd，J＝2.9，8.8，1H)，6.84(d，J＝2.4，1H)，2.98(t，J＝6.8，8.3，2H)，2.71(t，J＝7.3，7.3，2H)，2.10-2.02(m，2H).计算的MS 202.2；MS(M+1)203.2。
制备例73 搅拌4-溴苯酚(25.00g，144.5mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氟(23.96g，158.95mmol)和咪唑(10.82g，158.95mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液18小时。加入二乙醚，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥有机层。在真空中浓缩滤液，然后用10％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈透明油状的制备例73(40.98g，99％)。1HNMR(CDCl3)7.24(d，J＝8.8，2H)，6.73(d，J＝8.8，2H)，0.99(s，9H)，0.20(s，6H)。
制备例74 搅拌制备例71(2.20g，10.19mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.30g，15.28mmol)和咪唑(1.04g，15.28mmol)在无水DMF(200mL)中的溶液18小时。加入二乙醚，用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥有机层。在真空中浓缩滤液，然后用20％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离，得到呈白色固体的制备例74(3.33g，99％)。1H NMR(CDCl3)7.16(s，1H)，6.75(s，1H)，3.04-3.00(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.29(s，3H)，2.25-2.20(m，2H)，1.04(s，9H)，0.24(s，6H)。
制备例75 制备例73(2.04g，7.11mmol)的无水THF(25mL)溶液冷却至-78℃，然后滴加sBuLi(环己烷中1.3M，5.5mL，7.11mmol)。在-78℃下搅拌溶液15分钟，不进行进一步的纯化即可使用。
制备例76 将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.00g，6.68mmol)加入到搅拌的制备例72(0.90g，4.45mmol)和咪唑(0.45g，6.68mmol)的无水DMF(15mL)溶液中。搅拌得到的溶液48小时，然后用饱和的碳酸氢钠终止反应。加入二乙醚，用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥有机层，然后在真空中浓缩。用10％乙酸乙酯/己烷将得到的粗产物进行色谱分离，得到呈白色固体的制备例76(1.01g，72％)。1H NMR(CDCl3)7.24(d，J＝4.4，1H)，6.96(dd，J＝2.9，9.3，1H)，6.82(d，J＝2.5，1H)，3.03(m，2H)2.93(m，2H)，2.20(m，2H)。计算的MS314；MS(M+1)315。
制备例77 制备例76(0.50g1.58mmol)的无水二氯甲烷(30mL)溶液冷却至-78℃，然后加入二异丁基氢化铝(甲苯中1.0M，1.8mL，1.81mmol)，搅拌3小时。用甲醇(5.0mL)终止反应，然后升温至室温。加入乙酸乙酯，然后用碳酸氢盐和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩。将得到的泡沫再溶解于无水THF(10ml)，然后冷却至-78℃。加入制备例75(0.21M，22.5mL，4.74mmol)，然后搅拌10分钟。加入1N HCl(50mL)，升温至室温，并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩得到呈红色油状的制备例77(0.81g，100％)。该物料不进行进一步纯化即可用于下一步。
实施例16制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋在室温下搅拌制备例77(0.81g，1.58mmol)和氟化四丁铵(THF中1.0M，6.3mL，6.32mmol)的THF(20mL)溶液30分钟，然后加入1N HCl(7mL)搅拌5分钟。加入乙酸乙酯，用浓缩的碳酸氢盐和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥有机层，然后在真空中浓缩。粗产物用5％甲醇/二氯甲烷进行快速色谱分离。得到的物料再溶解于甲醇(10mL)中，加入5％钯/碳(60mg)和氨(甲醇中2.0M，0.25mmol，0.13mL)，在反应上放置氢气气球，并在室温下搅拌过夜。将反应物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，然后用10％二乙醚/二氯甲烷进行快速色谱分离，得到呈浅粉色固体的实施例16(40mg，10％)。1H NMR(MeOD)7.19(d，J＝8.8，2H)，6.75(d，J＝8.3，2H)，6.62(m，2H)，6.47(dd，J＝2.9，8.8，1H)，4.14(d，J＝11.3，1H)，3.00(m，1H)，2.48(m，1H)，2.28(m，1H)，1.70(m，2H)，1.56(m，2H)，1.28(m，1H)。计算的MS 282；MS(M+1)283。
制备例78 外消旋制备例69(0.76g，3.52mmol)的无水二氯甲烷(60mL)溶液冷却至-78℃，然后加入二异丁基氢化铝(甲苯中1.0M，3.9mL，3.87mmol)搅拌2小时。用甲醇终止反应，然后升温至室温。加入乙酸乙酯，然后用碳酸氢盐和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩。将得到的泡沫再溶解于无水THF(10ml)，然后冷却至0℃。加入芳基格氏试剂(aryl griniard)(0.51M，3.6mL，1.84mmol)，然后搅拌10分钟。加入1N HCl(50mL)，升温至室温，并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩，然后用50％二氯甲烷/己烷进行色谱分离，得到呈红色油状的制备例78(0.33g，30％)。1H NMR(CDCl3)7.33(d，J＝8.3，2H)，6.89(d，J＝8.8，2H)，6.80(d，J＝8.8，1H)，6.68-6.63(m，2H)，5.04(d，J＝2.5，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.47-3.43(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.82-1.76(m，1H)，1.67-1.57(m，1H)，1.50-1.30(m，3H)。
制备例79 制备例70(0.44g，2.37mmol)的无水二氯甲烷(40mL)溶液冷却至-78℃，然后加入二异丁基氢化铝(甲苯中1.0M，2.8mL，2.84mmol)搅拌2小时。用甲醇终止反应，然后升温至室温。加入乙酸乙酯，然后用碳酸氢盐和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩。将得到的泡沫再溶解于无水THF(10ml)，然后冷却至-78℃。加入制备例75(0.21M，35.5mL，7.11mmol)，然后搅拌10分钟。加入1N HCl(50mL)，升温至室温，并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩得到制备例79(0.40g，43％)。该物料不进行进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(MeOD)7.25-7.18(m，2H)，7.1-7.08(m，2H)，6.91-6.83(m，2H)，6.80-6.75(m，2H)，4.90(m，2H)，3.35-3.31(m，1H)，2.81-2.60(m，3H)，2.28-2.17(m，1H)，1.98-1.90(m，2H)，1.00(s，9H)，0.24(s，6H)。计算的MS 396.2；MS(M-1)395.4。
制备例80 制备例74(1.00g，3.03mmol)的无水二氯甲烷(60mL)溶液冷却至-78℃，然后加入二异丁基氢化铝(甲苯中1.0M，3.6mL，3.63mmol)并搅拌2小时。用甲醇终止反应，然后升温至室温。加入乙酸乙酯，然后用碳酸氢盐和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩。将得到的泡沫再溶解于无水THF(10ml)，然后冷却至-78℃。加入制备例75(0.21M，45.4mL，9.09mmol)，然后搅拌10分钟。加入1N HCl(50mL)，升温至室温，并搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，然后用盐水洗涤。在硫酸钠上干燥有机层，在真空中浓缩得到呈红色油状的制备例80(0.51g，99％)。该物料不进行进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(CDCl3)7.30(d，J＝8.2，2H)，6.87(d，J＝8.6，2H)，6.70(s，1H)，6.60(s，1H)，5.50(s，1H)，4.99(s，2H)，2.93-2.69(m，4H)，2.38-2.32(m，1H)，2.28(s，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.09(s，9H)，1.08(s，9H)，0.32(s，6H)，0.22(s，6H)。计算的MS 540.3；MS(M-1)539.1。
制备例81 外消旋制备例82 外消旋将制备例78(0.33g，1.07mmol)和5％钯/碳(33mg)在甲醇(50mL)中的溶液在60psi氢气，室温下放置在帕尔振荡器上振荡过夜。用氮气冲洗混合物，通过硅藻土过滤并在真空中浓缩。得到的油用60％二氯甲烷/己烷进行快速色谱分离，得到为浅粉色固体的制备例81(90mg，27％)和制备例82(50mg，15％)。制备例81-1H NMR(CDCl3)7.35(d，J＝8.6，2H)，6.90(d，J＝8.6，2H)，6.81(d，J＝8.8，1H)，6.68-6.63(m，2H)，5.04(d，J＝2.5，1H)，3.79(s，3H)，3.75(s，3H)，3.47-3.43(m，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.17-2.08(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.52-1.35(m，3H).计算的MS310.2；MS(M+1)311.2。
制备例82-1H NMR(CDCl3)7.31(d，J＝8.6，2H)，6.90(d，J＝8.7，2H)，6.82(d，J＝8.8，1H)，6.74(d，J＝2.9，1H)，6.67(dd，J＝2.9，8.8，1H)，4.24(d，J＝10.8，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.12-3.06(m，1H)，2.58-2.50(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，1.78-1.70(m，2H)，1.63-1.55(m，2H)，1.34-1.23(m，1H)。计算的MS 310.2；MS(M+1)311.2。
实施例17制备(+)-2-(4-羟苯基)-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋实施例18制备(+)-2-(4-羟苯基)-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋在室温下搅拌制备例79(0.40g，1.01mmol)和氟化四丁铵(THF中1.0M，1.1mL，1.10mmol)的THF(5mL)溶液30分钟，然后加入1N HCl(5mL)搅拌5分钟。加入乙酸乙酯，用浓缩的碳酸氢盐和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥有机层，然后在真空中浓缩。将粗物料再溶解于甲醇(10mL)，然后加入氨(甲醇中2.0M，0.26mL，0.52mmol)。加入5％钯/碳(30mg)，在反应上放置氢气气球，并在室温下搅拌过夜。将反应物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，然后用2％二乙醚/二氯甲烷进行快速色谱分离，得到呈浅粉色泡沫状的实施例17和18。
实施例17-1H NMR(d6-DMSO)9.41(s，1H)，7.24(d，J＝8.6，2H)，7.10(d，J＝7.5，1H)，7.02-6.99(m，1H)，6.87-6.80(m，2H)，6.73(d，J＝8.6，2H)，5.02(s，1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.55(m，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.42-1.25(m，3H)。计算的MS266.2；MS(M-1)265.2。
实施例18-1H NMR(d6-DMSO)9.42(s，1H)，7.22(d，J＝7.0，3H)，7.04(t，J＝7.4，7.9，1H)，6.86(t，J＝7.4，7.4，1H)，6.76-6.73(m，3H)，4.25(d，J＝11.00，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.35-2.22(m，1H)，1.68-1.22(m，2H)，1.56-1.48(m，1H)，1.21-1.13(m，1H)。计算的MS 266.2；MS(M-1)265.2。
实施例19制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-7-甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋实施例20制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-7-甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋在室温下搅拌制备例80(0.42g，0.78mmol)和氟化四丁铵(THF中1.0M，1.6mL，1.63mmol)的THF(20mL)溶液30分钟，然后加入1N HCl(7mL)搅拌5分钟。加入乙酸乙酯，用浓缩的碳酸氢盐和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥有机层，然后在真空中浓缩。粗产物用60％乙酸乙酯/己烷进行快速色谱分离。得到的物料再溶解于甲醇(10mL)中，加入5％钯/碳(60mg)，在反应上放置氢气气球，并在室温下搅拌过夜。将反应物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，然后用3％甲醇/二氯甲烷进行快速色谱分离，得到呈浅粉色固体的实施例19和20。
实施例19-1H NMR(MeOD)7.24(d，J＝9.0，2H)，6.77(d，J＝9.3，2H)，6.56(s，1H)，6.54(s，1H)，4.92(d，J＝1.6，1H)，3.39-3.31(m，1H)，2.58-2.49(m，1H)，2.15-2.03(m，4H)，1.79-1.71(m，1H)，1.63-1152(m，1H)，1.49-1.28(m，3H)。计算的MS 296.1；MS(M-1)295.1。
实施例20-1H NMR(MeOD)7.22(d，J＝8.6，2H)，6.78(d，J＝8.7，2H)，6.59(s，1H)，6.52(s，1H)，4.17，(10.9，1H)，3.01-2.92(m，1H)，2.56-1.45(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.10(s，3H)，1.78-1.62(m，2H)，1.59-1.50(m，2H)，1.33-1.25(m，1H)。计算的MS 296.1；MS(M-1)295.1。
制备例83 将氢醌(6.0g，54.49mmol)在80％硫酸(20mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入2-氧代环己烷羧酸乙酯(19.48g，114.43mmol)。在室温下搅拌24小时。倒入冰水中，然后通过真空抽滤收集沉淀。用足量的H2O洗涤收集的固体。用4％甲醇/氯仿溶解固体，在快速色谱柱上进行色谱分离(硅胶；CH2Cl2中MeOH梯度2-5％，得到呈米色非晶态固体的制备例83(3.40g，29％)。1NMR(d6-DMSO)9.59(s，1H)，7.13(app d，J＝9.7，1H)，6.89-6.92(m，2H)，2.62-2.65(m，2H)，2.33-2.36(m，2H)，1.64-1.74(m，4H)；MS(IS)m/e217(M+1)。
制备例84 室温下搅拌制备例83(2.82g，13.06mmol)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.95g，19.58mmol)，咪唑(1.78g，26.11mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.32g，2.61mmol)在无水DMF(75mL)中的溶液18小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤合并了的萃取液，干燥(硫酸钠)并蒸发得到浅黄色固体。得到的固体通过快速色谱分离(硅胶；己烷中二乙醚梯度10-20)纯化，得到呈白色固体的制备例84(3.80g，88％)。1H NMR(CDCl3)7.35(d，J＝2.93Hz，1H)，7.06(d，J＝8.80Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.29，2.94Hz，1H)，2.44(t，J＝6.36Hz，2H)，2.36(t，J＝6.36Hz，2H)，1.62-1.66(m，2H)，1.52-1.57(m，2H)，0.78(s，9H)，0.00(s，6H)；MS(IS)m/e331(M+1)。
制备例85 制备例84(1.00g，3.03mmol)的无水四氢呋喃(35mL)溶液冷却至-78℃，然后加入1.0摩尔浓度的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(3.48mL，3.48mmol)，温度不能超过65℃。在-78℃下搅拌反应物3.5小时。用饱和的氯化铵水溶液和饱和的酒石酸钠钾水溶液终止反应，然后将生成的混合物温热至室温。用乙酸乙酯萃取产生的含水混合物。用饱和的酒石酸钠钾水溶液和盐水洗涤合并了的萃取液，然后干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。产生的白色晶体溶于无水THF(30ml)。将其滴加到-78℃的搅拌的制备例75(8.91mmol)无水THF(18mL)溶液中，滴加时间为30分钟。在-78℃下搅拌反应物1.5小时。加入水(50mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)，升温至室温，并搅拌30分钟。用二乙醚然后用乙酸乙酯萃取产生的含水混合物。用饱和的酒石酸钠钾水溶液，水和盐水洗涤合并了的有机相，然后干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。在快速色谱柱上(硅胶；己烷中乙酸乙酯梯度25-60％)纯化产生的物料，得到呈米色泡沫状固体的制备例85(1.10g，67％)。MS(IS)m/e 539(M-1)；制备例86 外消旋在室温下搅拌制备例85(0.89g1.65mmol)和氟化四丁铵(THF中1.0M，3.46mL，3.46mmol)的THF(25mL)溶液10分钟，然后加入TFA(0.65mL，8.2mmol)搅拌4小时。将反应混合物倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取产生的含水混合物。用盐水洗涤合并了的萃取液，然后干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。粗产物进行快速色谱分离(硅胶；己烷中乙酸乙酯梯度25-50％)，得到产物制备例86，410mg(85％)。MS(IS)M/e 295(M+1)；
实施例21制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环己基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋制备例86(380mg，1.30mmol)溶于甲醇(17mL)，加入2.0M的氨的甲醇溶液(0.323mL，0.65mmol)和5％钯/碳(225mg)。在反应上放置氢气气球，并在室温下搅拌过夜。将反应物通过硅藻土过滤，在真空中浓缩，然后将得到的物料进行快速色谱分离(硅胶；己烷中乙酸乙酯梯度25-45％)，得到呈浅粉色固体泡沫状的实施例21，190mg(50％)。实施例21-1H NMR(DMSO-d6)9.30(s，1H)，8.77(s，1H)，7.16(d，J＝8.60Hz，2H)，6.73(d，J＝8.60，2H)，6.67(app d，J＝2.35Hz，1H)，6.63(d，J＝8.60Hz，1H)，6.49(app dd，J＝9.00，2.74Hz，1H)，4.99(s，1H)，3.29-3.34(m，1H)，2.24-2.28(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)，1.59-1.65(m，1H)，1.47-1.56(m，1H)，1.33-1.39(m，1H)，0.90-1.12(m，4H).MS(IS)m/e 295(M-1)。
实施例22制备(+)-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋参见制备例81。
实施例23制备(+)-2-(4-甲基苯基)-6-甲氧基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋参见制备例82。
制备例87 外消旋制备例88 外消旋搅拌实施例1(0.100g，0.354mmol)和碳酸铯(0.287g，0.88mmol)的DMF(5mL)溶液5分钟。一次性加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.136g，0.38mmol)，搅拌溶液16小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液，水(2X)和盐水洗涤合并了的萃取液，干燥(硫酸钠)并蒸发得到黄色固体。通过快速色谱分离(硅胶；己烷中乙酸乙酯梯度0-10-25)纯化产生的固体，分别得到呈白色固体的制备例88(0.038g，20％)和随后得到的制备例87(0.052g，36％)。制备例88的1H NMR(CDCl3)7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝2.8Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.8，9.0Hz，1H)，6.96(d，J＝9.0Hz，1H)，5.22(d，J＝2.0Hz，1H)，3.57(dt，J＝2.8，7.8Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.22(m，1H)，1.82(m，1H)，1.55(m，3H)，1.38(m，1H)。制备例87的1H NMR(CDCl3)7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝2.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.8，8.0Hz，1H)，5.12(d，J＝2.0Hz，1H)，4.55(br s，1H)，3.49(dt，J＝2.8，7.8Hz，1H)，2.62(dq，J＝2.4，8.4Hz，1H)，2.16(m，1H)，1.80(m，1H)，1.53(m，3H)，1.31(m 1H)。
实施例24制备(+)-2-(4-氨羰基苯基)-6-氨羰基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋搅拌制备例88(0.038g，0.07mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.003g，0.0035mmol)在DMSO(1mL)和六甲基二硅氮烷(0.25mL)中的溶液。加入常压的一氧化碳覆盖层，将反应加热至80℃16小时。将反应冷却至室温。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液，水(2X)和盐水洗涤合并了的萃取液，干燥(硫酸钠)并蒸发得到黄色固体。通过快速色谱分离(硅胶；己烷中乙酸乙酯梯度0-50-80)纯化产生的固体，得到呈白色固体的实施例24(0.011g，47％)。实施例24的1H NMR(CDCl3)7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝2.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.8，8.0Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.10(br s，2H)，5.80(br s，2H)，5.24(d，J＝1.6Hz，1H)，3.57(br t，J＝7.8Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.21(m，1H)，1.80(m，1H)，1.53(m，3H)，1.34(m，1H)。
实施例25
制备(+)-2-(4-氨羰基苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋搅拌制备例87(0.052g，0.126mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.005g，0.006mmol)在DMSO(1mL)和六甲基二硅氮烷(0.25mL)中的溶液。加入常压的一氧化碳覆盖层，将反应加热至80℃16小时。将反应冷却至室温。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液，水(2X)和盐水洗涤合并了的萃取液，干燥(硫酸钠)并蒸发得到黄色固体。通过快速色谱分离(硅胶；己烷中乙酸乙酯梯度0-50-80)纯化产生的固体，得到呈白色固体的实施例25(0.022g，47％)。实施例25的1H NMR(CDCl3)7.83(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝2.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.8，8.4Hz，1H)，5.9-6.2(br d，2H)，5.16(d，J＝2.0H，1H)，3.49(dt，J＝2.0，7.8Hz，1H)，2.62(dq，J＝2.0，8.0Hz，1H)，2.15(m，1H)，1.81(m，1H)，1.42-1.65(m，3H)，1.29(m，1H)。
制备例89 外消旋搅拌实施例1(0.100g，0.354mmol)和碳酸铯(0.287g，0.88mmol)的DMF(4mL)溶液5分钟。加入苄基氟(0.045mL，0.39mmol)，搅拌溶液4小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液，水(2X)和盐水洗涤合并了的萃取液，干燥(硫酸钠)并蒸发得到黄色固体。产生的固体通过快速色谱分离(硅胶；己烷中乙酸乙酯梯度0-15-30)纯化，得到不可分的两种中间体单苯甲基醚2∶1混合物(0.062g，47％)。制备例89主要苄醚的1H NMR(CD3OD)7.46(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28-7.41(m，3H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝2.8Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，5.11(s，2H)，5.02(d，J＝2.2Hz，1H)，3.47(t，J＝8.4Hz，1H)，2.63(m，1H)，2.16(m，1H)，1.81(m，1H)，1.62(m，1H)，1.51(m，2H)，1.37(m，1H)。
实施例26制备(+)-2-(4-羟苯基)-6-氨羰基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋搅拌制备例89的中间体苄醚(0.062g，0.166mmol)和碳酸铯(0.108g，0.33mmol)的DMF(4mL)溶液5分钟。加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.089g，0.249mmol)，搅拌溶液4小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液，水(2X)和盐水洗涤合并了的萃取液，干燥(硫酸钠)并蒸发得到黄色固体。产生的固体通过快速色谱分离(硅胶；己烷中乙酸乙酯梯度0-10-20)纯化，得到不可分的两种中间体三氟甲磺酸酯2∶1混合物(0.070g，84％)。搅拌产生的三氟甲磺酰胺和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.003g，0.0035mmol)在DMF(0.42mL)和六甲基二硅氮烷(0.12mL)中的溶液。加入常压的一氧化碳覆盖层，将反应加热至80℃16小时。将反应冷却至室温。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和的碳酸氢钠水溶液，水(2X)和盐水洗涤合并了的萃取液，干燥(硫酸钠)并蒸发得到黄色固体。产生的固体通过快速色谱分离(硅胶；己烷中乙酸乙酯梯度0-50-80)纯化，得到呈白色固体的不可分的羧酰胺2∶1混合物(0.021g，37％)。在H2(40psi)下搅拌羧酰胺(0.021g，.051mmol)和10％Pd/碳(0.005g)在THF(4mL)和MeOH(10mL)中的溶液4小时。用N2吹扫，然后过滤得到需要的实施例26和实施例25的混合物，通过HPLC将其分离。
实施例27制备(+)-2-(4-甲氧苯基)-6-羟基-环戊基3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 外消旋搅拌实施例1(0.060g，0.21mmol)和二异丙基乙胺(0.044mL，0.25mmol)在MeOH(0.1mL)和乙腈(1mL)中的溶液5分钟。加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.105mL，己烷中2.0M，0.21mmol)，然后搅拌反应物16小时。浓缩混合物得到浅黄色固体。通过快速色谱分离(硅胶；己烷中乙酸乙酯梯度0-10-20)纯化产生的固体，得到实施例22(0.009g，14％)，呈白色固体的实施例27(0.021g，33％)，实施例7(0.008g，9％)，以及回收原料(0.018g，30％)。实施例27的1H NMR(CDCl3)7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝3.2Hz，1H)，6.59(dd，J＝3.2，8.4Hz，1H)，5.06(d，J＝1.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.46(dt，J＝2.4，8.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.13(m，1H)，1.81(m，1H)，1.36-1.70(m，4H)。计算的MS296.2；MS(M-1)295.1。
制备例90 将制备例55(150mg，0.35mmol)和THF(4mL)的混合物冷却至0℃。滴加甲基锂(Et2O中1.6M，0.31mL)。搅拌反应30分钟，用饱和的NH4Cl终止反应。用EtOAc(2X)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤然后在真空中浓缩。制备例90的产物是纯的，不进一步进行纯化即可用于下一步。计算的HRMS469.2202；实测(电喷雾，M+Na)469.2205。
实施例28制备(+)-2-甲基-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氧-2H-1-苯并吡喃 将对甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)加入制备例90(60mg，0.13mmol)的无水甲醇(6mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，在氮气下反应18小时。将反应冷却至室温，在真空中浓缩然后通过快速色谱分离纯化(10g SiO2，40mL/min，20-50％EtOAc/Hex25分钟)，得到黄色固体实施例28(30mg，0.1mmol，70％)。计算的HRMS 296.1412；实测(EI+)296.1436。
制备例91 将制备例55(115mg，0.27mmol)和THF(4mL)的混合物冷却至0℃。滴加EtMgCl(THF中2.0M，0.27mL)。搅拌反应30分钟，用饱和的NH4Cl终止反应。用EtOAc(2X)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤然后在真空中浓缩。通过快速色谱分离纯化(10g SiO2，40mL/min，0-30％EtOAc/Hex25分钟，然后30％EtOAc7分钟)，得到呈浅黄色油状的制备例91(95mg，77％)。计算的HRMS 483.2359；实测(电喷雾，M+Na)483.2325。
实施例29制备(+)-2-乙基-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 将对甲苯磺酸(29mg，0.15mmol)加入制备例91(70mg，0.15mmol)的无水甲醇(6mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，在氮气下反应18小时。将反应冷却至室温，在真空中浓缩然后通过快速色谱分离纯化(10g SiO2，40mL/min，10-40％EtOAc/Hex25分钟)，得到粉色固体实施例29(40mg，0.13mmol，87％)。计算的HRMS310.1569；实测(EI+)310.1578。
制备例92
将制备例55(115mg，0.27mmol)和THF(4mL)的混合物冷却至0℃。滴加i-PrMgCl(THF中2.0M，0.27mL)。反应温热至室温，搅拌过夜。用饱和的NH4Cl终止反应，用EtOAc(2X)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤然后在真空中浓缩。通过快速色谱分离纯化(10g SiO2，40mL/min，0-30％EtOAc/Hex25分钟，然后30％EtOAc7分钟)，得到呈浅黄色油状的制备例92(70mg，55％)。计算的HRMS 497.2515；实测(电喷雾，M+Na)497.2500；实施例30制备(+)-2-(1-甲基乙基)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃 将对甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)加入制备例92(60mg，0.13mmol)的无水甲醇(6mL)溶液中，然后将得到的溶液加热至50℃，在氮气下反应18小时。将反应冷却至室温，在真空中浓缩然后通过快速色谱分离纯化(10g SiO2，40mL/min，10-40％EtOAc/Hex25分钟)，得到粉色固体实施例30(32mg，0.1mmol，78％)。计算的MS323.16；实测(电喷雾，M-1)323.1。
试验方法ER结合检测在缓冲剂中进行竞争ER结合试验，缓冲剂含有50mM N-[2-羟乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸(Hepes)pH7.5，1.5mM EDTA，150mM NaCl，10％甘油，1mg/mL卵清蛋白，5mM DTT，每孔0.025μCi的3H-雌二醇(NEN #NET517，118Ci/mmol，1mCi/mL)和10ng/孔的ERα或ERβ受体(PanVera)。竞争化合物以10种不同的浓度加入。在1μM的E2(17-β雌二醇，Sigma，St.Louis，MO)存在下测定非特异性结合。结合反应(140μL)在室温下培养4小时，然后将70μL冷葡聚糖涂层的炭(DCC)缓冲剂加入到每个反应中(DCC缓冲剂通过每50ml试验缓冲剂添加0.75g炭[Sigma]和0.25g葡聚糖[Pharmacia]制备)。培养平板4℃下在定轨振荡器上混合8分钟，然后4℃下以3000转/分离心10分钟。120μl的一份混合物转入另一96孔白色平底板(Costar)中，并向每孔中加入175μl Wallac Optiphase Hisafe3闪光液体。密封平板，然后在定轨振荡器上剧烈摇动。培养2.5小时后，在Wallac Microbeta计数器中计算放射性。计算出IC50和在10μM时的抑制百分率。通过与ERα和ERβ受体饱和结合确定对应3H-雌二醇的Kd。化合物的IC50值利用Cheng-Prusoff等式换算为Ki值，通过饱和结合试验确定Kd值。实施例1-30的化合物在所述试验中是有活性的。表1化合物结合ERβ受体的Ki小于100nM。优选的化合物结合ERβ受体的Ki小于20nM。更优选的化合物结合ERβ受体的Ki小于1nM。与ERα受体相比，选择性结合Erβ受体的化合物结合ERβ受体的Ki较结合ERα受体的Ki低。优选对ERβ有选择性的化合物是表1所示的结合ERβ受体的Ki(ERα)/Ki(ERβ)值大于4的化合物。
表1Ki(nM)ERα/Ki(nM)ERβ的比值
LNCaP人PCa异种移植试验评价ERβ激动剂对于雄激素敏感的LNCaP人前列腺癌(PCa)在在良好性成熟(5-6周)的Hsd无胸腺Nude-nu(无胸腺裸鼠)雄性小鼠中异种移植生长的作用。2.0×106LNCaP肿瘤细胞通过两侧皮下路径注入睾丸完好的雄性小鼠的前导管区。经过阴囊路径阉割的小鼠作为阳性对照组。测试化合物从注射肿瘤的下一天开始每天用药一次，通过皮下或胃管灌食法多倍剂量以0.2ml体积对带异种移植物的小鼠给药。根据组平均体重每周重新配制测试化合物。本研究的运载体是1％羧甲基纤维素(CMC)与0.25％吐温80。每周记录电子卡规测量的体重和肿瘤尺寸，并直接记录到电子JMPTM(SAS；Cary，NC)电子数据表中。肿瘤体积单位mm3在JMP中使用下列公式计算LXWXHX0.5236。单个小鼠的肿瘤和体重的反应每周记录，当LNCaP肿瘤体积进入对数扩大阶段时，每3-4天测量病区。生长率使用肿瘤对数值的线性模型确定，使用线性外推模型(SAS；Cary，NC)确定治疗失效(treatmentfailure)(肿瘤体积＝1300-1500mm3)的时间。因为考虑对动物的人道，当它们的肿瘤体积接近1200-1400mm3时就将动物杀死。尸体解剖时，记录最后的肿瘤尺寸和体重，经过心脏刺孔获得全血并使其在冰块上凝结。血清转入适当贴标签的0.5ml Eppendorf微管中，样品在-80℃储藏用于生物标志物分析。
一般的大鼠准备程序从Charles River Laboratories(Portage，MI)得到75天(除非另有说明)的雌性斯普拉格道利大鼠(重量范围200-225g)。在Charles River Laboratories这些动物两侧切除卵巢(OVX)或者进行了Sham外科手术过程，一周后运到。到达后，将其分组放入悬挂的金属笼子，每个笼子3或4只，随意进食(钙含量大约为0.5％)和水一周。室温保持在22.2±1.7℃，最小相对湿度40％。室内光周期是12小时明亮，12小时黑暗。
给药方案组织收集一周适应周期之后(因此，是OVX后两周)，开始每日服用式(1)化合物(″F-I″)。17α-乙炔基雌二醇或F-I以1％羧甲基纤维素中的悬浮液或溶于20％环糊精的形式口服给药，除非另有说明。每日动物给药，给药4天。实施上述给药方案之后，称重，用氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1，v∶v)混合物麻醉动物，通过心脏刺孔收集血样。然后用CO2使动物窒息而死，通过中线切割切除子宫，确定子宫的湿重。17α-乙炔基雌二醇从Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO获得。
心血管疾病/高脂质血症由上所述的血样在室温下凝结2小时，以3000转/分离心10分钟后得到血清。使用伯林格马内姆诊断学的高性能胆固醇试验确定血清胆固醇。简要地说，胆固醇氧化成胆甾-4-烯-3-酮和过氧化氢。然后过氧化氢与苯酚和4-氨基非那宗在过氧化物酶下反应，产生对醌亚胺染料，用分光光度计在500nm处读数。然后对照标准曲线计算出胆固醇浓度。全部试验使用Biomek自动工作站自动完成。
子宫嗜曙红细胞过氧化物酶(EPO)检验由上所述的子宫保持4℃直到进行酶法分析。然后将子宫在50体积的50mM含0.005％Triton X-100的Tris缓冲液(pH8.0)中均化。Tris缓冲液中加入0.01％过氧化氢和10mM邻苯二胺(最后浓度)，在450nm监测吸光度的增加一分钟。子宫中的嗜曙红细胞的存在表示化合物对雌激素的活性。在反应曲线初始的直线部分确定15秒时间间隔中最大速度。
抑制骨损失(骨质疏松症)的检测方法上面描述的一般的准备过程之后，每日处理小鼠35天(每一处理组6只小鼠)，在第36天通过二氧化碳使小鼠窒息而死。按此处描述测量35天的时期足以使骨密度最大程度的减少。在小鼠死时，切除子宫，解剖去掉无关组织，为了确认与彻底切除卵巢有关的雌激素不足，在挤出所含流体后测定湿重。对应卵巢切除，子宫重量通常减少约75％。然后将子宫放入10％中性缓冲的福尔马林中为随后的组织分析作准备。
切除右股骨，在末端的干骺端通过图像分析程序(NIH影像)产生并研究数字化X-射线。还通过定量的计算层析成象扫描了近侧方位的动物胫骨。根据上述方法，将F-I或乙炔基雌二醇(EE2)混入20％的羟丙基β-环糊精中对试验动物口服给药。
使用的治疗方法和剂量本文描述的待治疗的各种疾病和病症是本领域技术人员熟知的和清楚的。也应理解本领域技术人员可以用治疗有效量的式(I)化合物治疗目前正为疾病或病症而痛苦的患者，或者通过预防性的治疗为疾病或病症而痛苦的患者从而影响有关的疾病和病症。
本文使用的术语“患者”是指患有具体的雌激素受体-β介导的疾病的温血动物，例如哺乳动物。应理解豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人是在本术语含义范围内的动物的实例。
这里使用的术语式(I)化合物“治疗有效量”是指对控制与雌激素受体-β介导的疾病有关的疾病和病症有效的量，与雌激素受体-β介导的疾病例如前列腺癌、良性前列腺肥大、睾丸癌、心血管疾病、神经变性病症、尿失禁、CNS紊乱、胃肠道病症和骨质疏松症。术语“控制”是用来指所有可以减缓、中断、阻止或停止本文描述的疾病和病症的发展的过程，而未必是需要完全消除全部的疾病和病症的症状，但是包括与雌激素受体-β介导的疾病有关的疾病和病症的预防性治疗，与雌激素受体-β介导的疾病例如前列腺癌、良性前列腺肥大、睾丸癌、心血管疾病、神经变性病症、尿失禁、CNS、胃肠道病症和骨质疏松症。
治疗有效量可以通过主治诊断医师作为本领域技术人员使用常规的技术和观察类似情况下得到的结果容易地确定。在确定治疗有效量的剂量过程中，主治诊断医师考虑许多因素，包括但不限于哺乳动物的种类；其大小、年龄和大体的健康情况；涉及的具体疾病；疾病的程度或复杂情况或严重程度；个体患者的反应；给药的特定化合物；给药方式；给药的制剂的生物利用率特性；选择的配药方案；伴随的药物治疗的使用及其他相关的情况。
式(I)化合物的治疗有效量预计从大约0.001毫克每公斤体重每天(mg/kg/天)至大约100mg/kg/天不等。优选的量可以由本领域技术人员确定。
在有效治疗患有上述的疾病和病症的患者时，式(I)化合物可以以使化合物生物可利用的任何形式或方式按治疗有效量给药，包括口服、吸入和肠胃外的路径。例如，式(I)化合物可以通过口服，吸入气雾剂或干燥粉，皮下注射，肌内注射，静脉注射，透皮给药，鼻内给药，直肠给药，局部给药等等方式给药。口服或吸入给药通常优选用于治疗呼吸系统疾病，例如哮喘。配制配方的本领域技术人员可以根据选择的化合物的具体特性，要治疗的疾病或病症的情况，疾病或病症的阶段及其他相关的情况容易地选择恰当的给药形式和方式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCo.(1990))。
本发明的化合物可以单独给药或与药学上可接受的载体或赋形剂结合以药物组合物的形式给药，载体或赋形剂的比例和性质由选择的化合物的溶解度和化学性质，选择的给药途径，和标准制药准则确定。本发明的化合物虽然本身是有效的，但可以以其药学上可接受的盐例如酸加成盐或碱加成盐的形式配制配方和给药，这是为了稳定、方便结晶、提高溶解度等等目的。
在另一个实施方案中，本发明提供了含有治疗有效量的式(I)化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合或以其他方式结合的药物组合物。
药物组合物按药物领域众所周知的方法制备。可以作为活性成分的运载体或介质的载体或赋形剂可以是固体、半固体或液体原料。合适的载体或赋形剂是本领域众所周知的。可使药物组合物适于口服、吸入、肠胃外使用或局部使用，可以以片剂、胶囊、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液、悬浮液等等形式给患者用药。
本发明的化合物可以例如与一种惰性稀释剂或与一种可食用的载体口服给药。它们可以包在胶囊中或压成药片。为了口服治疗给药，化合物可以与赋形剂混合，并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂、咀嚼胶等等形式使用。这些制剂应该含有至少4％的本发明化合物，即活性成分，但是可以根据具体形式而变化，在单元重量的4％至大约70％之间方便地变化。存在于组合物的化合物的量应可以得到合适的剂量。本发明优选的组合物和制剂可以由本领域技术人员确定。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可以还含有一种或多种下列的助剂粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖，崩解剂例如海藻酸、Primogel、玉米淀粉等等；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂例如胶体二氧化硅；并可以加入甜味剂例如蔗糖或糖精或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙子香料。当药剂单位形式是胶囊时，除了含有上述类型的原料之外，可以含有液体载体例如聚乙二醇或脂肪油。其它的药剂单位形式可以含有修饰药剂单位物理形式的其它的不同的原料，例如作为涂层。这样，片剂或丸剂可以涂有糖、片胶或其它的肠溶衣试剂。糖浆除了含有本化合物，可以含有蔗糖作为甜味剂和一定的防腐剂、染料和着色剂和食用香料。制备这些不同的组合物使用的材料应该是药学纯的和使用量下是无毒的。
为了肠胃外治疗给药，本发明的化合物可以加入到一种溶液或悬浮液中。这些制剂应该含有至少0.1％的本发明化合物，但是可以在制剂重量的0.1和大约50％之间改变。存在于这种组合物中的式(I)化合物的量应当可以得到合适的剂量。优选的组合物和制剂能够由本领域技术人员确定。
本发明的化合物也可以通过吸入，例如用气雾剂或干燥粉给药。可以用一种液化的或压缩的气体或用一种分配本发明化合物或其配方的合适的泵送系统释放。通过吸入式(I)化合物给药的配方可以以单相、双相的或三相的系统输送。对于用式(I)化合物的气雾剂给药，许多系统是可用的。干粉配方是通过将式(I)化合物制粒或碾磨至合适的粒径制备的，或者是通过混合已制粒的或碾磨的式(I)化合物与合适的载体例如乳糖等等制备的。通过吸入的释放系统包括必要的容器、活化剂、阀门、亚容器等等。优选的通过吸入给药的气雾剂和干粉配方能够由本领域技术人员确定。
本发明的化合物还可以局部给药，这样做时载体适当地含有溶液、软膏或者凝胶基剂。基剂例如可以含有一种或多种下列物质矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、例如水和醇的稀释剂，和乳化剂和稳定剂。局部配方含式(I)或其药学上可接受的盐的浓度可以从约0.1到约10％w/v(重量每单位体积)。
该溶液或者悬浮液还可以含有一种或多种下列助剂无菌稀释剂例如注射用水，盐水溶液，固定油类，聚乙二醇，甘油，丙二醇或者其它的合成溶剂；抗菌剂例如苄醇或者羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如维生素C或者亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或者磷酸盐和调节渗透压的试剂例如氯化钠或者葡萄糖。肠胃外制剂可以装在玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
权利要求
1.一种式I的化合物 或一种式II的化合物 其中R1，R2，R3和R4彼此独立地是-H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，卤素，酰胺基或-CF3；R5是氢或C1-C6烷基；Y1，Y2和Y3彼此独立地是-H或C1-C6烷基；和G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其药学上可接受的盐。
2.一种式I的化合物 其中R1，R2和R3彼此独立地是-H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，卤素或-CF3；R5是氢或C1-C6烷基；Y1，Y2和Y3彼此独立地是-H或C1-C6烷基；和G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其药学上可接受的盐。
3.一种式II的化合物 其中R1，R2，R3和R4彼此独立地是-H，C1-C6烷基，-OH，C1-C6烷氧基，卤素，酰胺基或-CF3；R5是氢或C1-C6烷基；Y2和Y3彼此独立地是-H或C1-C6烷基；和G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1，2或3的化合物，其中G是-CH2-。
5.根据权利要求1至4的任一权利要求的化合物，其中Y2和Y3两个都是-H。
6.根据权利要求1至5的任一权利要求的化合物，其中R1和R2至少有一个是-OH。
7.根据权利要求1至6的任一权利要求的化合物，其中R3是-H。
8.根据权利要求1，2或4至7的任一权利要求的化合物，其中Y1是-H。
9.根据权利要求4的化合物，其中R1和R2中的一个是-OH且另一个是-H。
10.一种式III的化合物 其中R1a是-H，-OH或-F；R2a是-H，-CH3或-OCH3；R3a是-H或-CH3；G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1，2或4至9任一权利要求的化合物，其中化合物是式IB或IC的化合物 或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1，2或4至9任一权利要求的化合物，其中化合物是式ID或IE的化合物 或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
14.根据权利要求13的化合物，其中化合物是下式的(2S，3R，4S)对映异构体化合物 或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求13的化合物，其中化合物是下式的(2R，3S，4R)对映异构体化合物 或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
17.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
18.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
19.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
20.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
21.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
22.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
23.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
24.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
25.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
26.根据权利要求1的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
27.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
28.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
29.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
30.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
31.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
32.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
33.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
34.根据权利要求1的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
35.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
36.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
37.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
38.一种式IV的化合物 其中R1b是酰胺基或羟基；R2b是-H或C1-C6烷基；R3b是-H或C1-C6烷基；R4b是酰胺基或羟基；和G是-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求1，3或38的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
40.根据权利要求1，3或38的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
41.根据权利要求1，3或38的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
42.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
43.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
44.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
45.根据权利要求1或2的化合物，其中化合物是下式的化合物 外消旋或其药学上可接受的盐或对映异构体。
46.选自下列一组化合物的一种化合物a)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，b)(±)-2-(4-羟苯基)-6-三氟甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，c)(±)-2-(4-羟苯基)-6-甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，d)(±)-2-(4-羟苯基)-6-氟代-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，e)(±)-2-(4-羟苯基)-5-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，f)(±)-2-(4-羟苯基)-7-羟基-环戊基[c]34-二氢-2H-1-苯并吡喃，g)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-8-甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，h)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环庚基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，i)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-8-甲氧基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，j)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-11，11-二甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，k)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-11，11-二乙基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，l)(±)-2-(4-羟苯基)-6-甲氧基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，m)(±)-2-(4-羟基-3-甲基苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，n)(±)-2-(2-甲基-4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，o)(±)-2-(4-羟苯基)-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，p)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-7-甲基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，q)(±)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环己基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，r)(±)-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，s)(±)-2-(4-氨羰基苯基)-6-氨羰基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，t)(±)-2-(4-氨羰基苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，u)(±)-2-(4-羟苯基)-6-氨羰基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃v)(±)-2-(4-甲氧苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃w)(±)-2-甲基-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，x)(±)-2-乙基-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，y)(±)-2-(1-甲基乙基)-2-(4-羟苯基)-6-羟基-环戊基[c]3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃；或其药学上可接受的盐或其对映异构体。
47.一种药物组合物，含有权利要求1至46的任一权利要求的化合物和药学上可接受的载体。
48.一种在需要选择性地结合雌激素受体β的患者中选择性地结合雌激素受体β的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至46的任一权利要求的化合物。
49.一种治疗患有雌激素受体β介导的疾病的患者的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至46的任一权利要求的化合物。
50.一种在需要治疗前列腺癌的患者中治疗前列腺癌的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至46的任一权利要求的化合物。
51.根据权利要求47，48，49或50的任一权利要求的方法，其中所述患者是人。
52.一种药物组合物，含有权利要求1至33的任一权利要求的化合物和药学上可接受的载体。
53.一种在需要选择性地结合雌激素受体β的患者中选择性地结合雌激素受体β的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至46的任一权利要求的化合物。
54.一种治疗患有雌激素受体β介导的疾病的患者的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至46的任一权利要求的化合物。
55.一种在需要治疗前列腺癌的患者中治疗前列腺癌的方法，包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1至46的任一权利要求的化合物。
56.根据权利要求35，36或37的任一权利要求的方法，其中所述患者是人。
全文摘要
本发明涉及取代的苯并吡喃衍生物，立体异构体及其药物上可接受的盐，以及其制备方法。本发明的化合物可用作雌激素受体β激动剂。这种激动剂可用于治疗雌激素受体β介导的疾病，例如前列腺癌。
文档编号A61P25/28GK1589268SQ02822991
公开日2005年3月2日 申请日期2002年11月7日 优先权日2001年11月19日
发明者J·A·多奇, V·G·克里斯南, C·W·卢加三世, B·L·纽保尔, B·H·诺尔曼, L·A·普菲菲尔, T·I·理查森 申请人:伊莱利利公司