作为大麻素CB₁受体调节剂的4,5-二氢-(1H)-吡唑衍生物的制作方法

专利名称：作为大麻素CB₁受体调节剂的4,5-二氢-(1H)-吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物和有机化学领域，并提供作为大麻素CB1受体调节剂的4，5- 二 氢-(IH)-吡唑(吡唑啉)衍生物，以及它们的中间体和制剂，以及应用这些化合物的方法。
背景技术：
大麻素(CB)受体为内源性大麻素系统的一部分，该内源性大麻素系统与神经学、 精神病学、心血管、胃肠、生殖和进食障碍以及癌症有关(De Petrocellis, 2004 ；Di Marzo, 2004 ；Lambert, 2005 ；Vandevoorde,2005)。CB2受体主要存在于免疫系统(脾、扁桃体、免疫细胞)，而且还存在于星形胶质细 胞、小胶质细胞并且一定程度地存在于中枢神经系统。CB2受体调节已经与炎症性和神经 性疼痛的感受，以及过敏、哮喘、多发性硬化、骨质疏松和(神经)炎症性状况有关系(Van Sickle, 2005 ；Giblin，2007 ；Ibrahim,2005 ；Ashton，2006，Ofek,2006)。SR141716A，现称为利莫纳班，及其它CB1受体调节剂(包括CB1A^B2受体亚型选 择性受体拮抗剂)具有数种潜在的治疗应用，包括治疗以下障碍或状况的药剂精神病，焦 虑症，抑郁症，注意缺陷，记忆障碍，认知障碍，食欲障碍，肥胖症，成瘾，欲望，药物依赖性， 神经变性障碍，痴呆，张力障碍，肌肉强直，颤抖，癫痫症，多发性硬化，创伤性脑损伤，中风， 帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，癫痫症，亨廷舞蹈病，图雷特综合征，脑缺血，脑中风，颅脑创 伤，中风，脊髓损伤，神经炎性障碍，斑块硬化，病毒性脑炎，脱髓鞘作用相关的障碍，以及用 于治疗疼痛障碍，包括神经性疼痛障碍，脓毒性休克，青光眼，糖尿病，癌症，呕吐，恶心，胃 肠机能紊乱，胃溃疡，腹泻，性功能障碍，冲动控制障碍和心血管障碍的药剂(Boyd，，2005 ； Sorbera, 2005 ；Carai,2005 ；Lange,2004&2005 ；Hertzog,2004 ；Smith,2005 ；Thakur,2005 ； Padgett, 2005 ；Muccioli，2005&2006 ；Reggio, 2003 ；Adam, 2006 ；容^WttW它尸，2007)。具有大麻素CB1受体拮抗或反向激动亲和性的二芳基吡唑啉衍生物已经在WO 01/70700、WO 03/026647、WO 03/026648、W02005/074920 中被要求保护并由 Lange (2004a， b, 2005a, b)进行了描述。充当对CB1受体的激动剂或部分激动剂的吡唑啉衍生物还没有被 报道，但是某些吡唑啉衍生物已经被要求保护作为害虫控制剂(JP 61189270)和作为有丝 分裂驱动蛋白抑制剂(W02006/068933、W02003079973)。本发明的目的是开发具有CB1受体激动活性的新型化合物。

发明内容
本发明人令人意外地发现，用(取代的)烷基结构部分替换W001/70700中描述的 4，5_ 二氢-吡唑中的3-芳基或3-杂芳基并结合(1)在吡唑啉结构部分1-位处的不同取 代模式和(2)在吡唑啉结构部分5位处存在一个或两个烷基取代基，获得具有强效CB1受 体亲和性的新型化合物。发现这些化合物中的一些充当CB1受体的部分或完全激动剂。本 发明的化合物还显示对CB2受体的亲和性。该化合物可以充当CB2受体激动剂、CB2受体拮抗体或CB2受体反向激动剂。本发明涉及通式(I)的化合物
权利要求
通式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、N 氧化物、同位素标记的类似物，或任何上述物质的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R表示C3 10线性烷基、C4 10支化烷基、C4 10炔基、C3 10 杂烷基或C5 8 环烷基 C1 5 烷基，这些基团任选被1 3个氟原子取代，或R表示芳基 C1 3 烷基或杂芳基 C1 3 烷基，其任选被1 3个取代基Y取代，取代基Y可以是相同或不同的，选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基和氰基，或R表示环丙基，其任选被C1 5 烷基、苄基、芳基或杂芳基取代，这些基团任选被1 3个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，R2表示芳基或杂芳基，其任选被1 5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，n是0或1R3表示线性或支化C3 10烷基、C3 8环烷基、C5 10 双环烷基、C6 10 三环烷基或C8 11 四环烷基，这些基团任选被1 5个选自甲基、乙基、羟基、氨基、氟的取代基取代，或R3表示被芳基或杂芳基取代的C3 8 环烷基，该芳基或杂芳基任选被1 5个取代基Y取代，其中Y具有上文给出的含义，或R3表示C5 8 杂环烷基、C6 10 双环杂烷基、C7 10 三环杂烷基，这些基团任选被1 5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或R3表示C3 8 环烷基 C1 3 烷基、C5 10 双环烷基 C1 3 烷基、C6 10 三环烷基 C1 3 烷基，这些基团任选被1 5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或R3表示支化或线性C3 8 杂环烷基 C1 3 烷基、C5 10 双环杂烷基 C1 3 烷基、C6 10 三环杂烷基 C1 3 烷基，这些基团任选被1 5个选自甲基、乙基、羟基、氨基或氟的取代基取代，或R3表示芳基或杂芳基，其任选被1 5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R3表示芳基 C1 5 烷基、杂芳基 C1 5 烷基或二(杂)芳基 C1 5 烷基，在这些基团中，所述苯基或杂芳环任选被1 5个取代基Y取代，其中Y具有上述含义，或R3表示线性或支化C4 8烯基或C4 8炔基，该线性或支化C4 8烯基或C4 8炔基任选被1 3个氟原子取代，或当n＝1时，R3表示支化或线性C2 10 杂烷基，其包含1 2个选自N、O或S的杂原子，R5表示氢原子或C1 2烷基，其任选被1 3个氟原子取代，R6表示C1 2烷基，其任选被1 3个氟原子取代。F2008800204374C00011.tif
2.根据权利要求1的化合物或其互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类 似物，或任何上述物质的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R2表示任选被1、2 或3个取代基Y取代的苯基、噻吩基或吡啶基，Y和其它符号具有权利要求1中给出的含义。
3.根据权利要求2的化合物，其中η=1，且其它符号具有权利要求2中所给出的含义。
4.根据权利要求3的化合物，其中R5表示氢原子或甲基，R6表示甲基，且其它符号具有 权利要求3中所给出的含义。
5.根据权利要求4的化合物，其中R表示任选被1-3个氟原子取代的C4_8支化或C3_8 线性烷基，R2表示任选被1、2或3个取代基Y取代的苯基，Y和其它符号具有权利要求4中 所给出的相同的含义。
6.根据权利要求5的化合物，其中R表示C3_5线性烷基，R2表示任选被卤素原子取代 的苯基，且其它符号具有权利要求5中所给出的相同的含义。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标 记的类似物，或任何上述物质的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，所述化合物是旋 光活性的对映体。
8.通式(IV)的化合物。其中R、R5和R6具有与权利要求1中所给出的相同含义，R2表示苯基、噻吩基或吡啶基， 这些基团任选被1-3个取代基Y取代，该Y基团具有权利要求1中所给出的含义，此类化合 物适用于合成通式(I)的化合物。
9.通式(III)的化合物其中R选自任选被1-3个取代基Yl取代的苯基、吡啶基或噻吩基，其中Yl选自卤素、 甲基丄&、00&或0013，1 2表示正丙基、正丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、 3,3,3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基或1，1- 二甲基-3，3，3-三氟丙基，此类化合物适用于合 成通式(I)的化合物。
10.通式(VIII)的化合物其中R、R2, R5和R6具有与权利要求1中所给出的相同含义，此类化合物适用于合成其 中n = 1的通式(I)的化合物。
11.一种药剂，它包含根据权利要求1-7中任一项的化合物，或其药理学上可接受的 盐、水合物或溶剂合物。
12.权利要求1-7中任一项的化合物，其用于治疗多发性硬化、创伤性脑损伤、疼痛、食 欲障碍、癫痫症、阿尔茨海默氏病、图雷特综合征、脑缺血或胃肠机能紊乱。
13.一种药物组合物，其除了包含制药上可接受的载体和/或至少一种制药上可接受 的辅助物质之外，还包含作为活性成分的药理学上活性量的权利要求1-7中一项的至少一 种化合物，或其药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
14.根据权利要求11的药物组合物，其用于防止或治疗多发性硬化、创伤性脑损伤、疼 痛、食欲障碍、癫痫症、阿尔茨海默氏病、图雷特综合征、脑缺血或胃肠机能紊乱。
15.根据权利要求13的药物组合物，还包含至少一种附加的治疗剂。
16.根据权利要求1-7的化合物用于制备药物组合物的用途，该药物组合物用于治疗 多发性硬化、创伤性脑损伤、疼痛、骨质疏松、食欲障碍、癫痫症、阿尔茨海默氏病、图雷特综 合征、脑缺血、呕吐、恶心和胃肠机能紊乱，所述疼痛包括慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛 和炎性疼痛。
17.制备根据权利要求1的化合物的方法，包括以下步骤(i)在碱存在下，使通式(II)的酮衍生物与通式R5R6CHI的卤化物衍生物起反应，以产 生通式(IIa)的化合物，优选在自由基引发剂存在下，使该通式(IIa)的化合物与溴化剂在 惰性有机溶剂中起反应，以产生通式(IIb)的化合物，使该通式(IIb)的化合物进一步通过 消除反应，在升高的温度下，在有机溶剂中与氯化锂反应，以产生通式(III)的化合物通过使通式(IIIa)的酰胺与通式RMgBr的格利雅试剂在惰性有机溶剂存在下起反应， 以产生通式(IIIb)的酮衍生物，或通过使通式R-C( = 0)-N(0CH3)CH3的酰胺和通式R5R6C = CHMgBr的烯属格利雅试剂反应，以产生通式(IIIb)的酮衍生物，随后将通式(IIIb)的酮衍 生物在惰性有机溶剂存在下在其烯键处用溴进行溴化，接着与碱反应，以产生通式(IIIc) 的化合物，使通式(IIIc)的化合物通过过渡金属催化的交叉偶合反应，在基于钯的催化剂 存在下与通式R2-B(OH)2的化合物反应，以产生通式(III)的化合物R,("I)( )使通式(III)的烯酮衍生物与胼、胼盐或水合胼反应，以制备通式(IV)的4，5-二 氧吡唑衍生物，随后使它与羧酸R3-CO2H在偶合试剂存在下，在惰性有机溶剂中起反应，以 制备通式(I)的吡唑啉衍生物，其中η = O R'5,HO R (HI)RrH2NNH2-H2O2R3CO2H偶合试剂或·通过使通式(IV)的化合物与酰基氯R3-COCl,优选在碱存在下反应，以获得通式(I)的 批唑啉衍生物，其中η = 0，R,RcH Rk(IV)R3CO2CI碱O,(I) 其中 η = O或通过使通式(IV)的化合物与异氰酸酯衍生物R3-N = C = O(VII)在惰性有机溶剂存 在下反应，以获得通式(I)的吡唑啉-I-甲酰胺衍生物，其中η = 1，R 凡R3N=C=O (VII)FU人Rk(IV)CT、|ΝΗ]ηR3(I) 其中 η =R5Y、la)IO-N丨>O5pt/ . 'τΛ ·通过使通式(IV)的化合物与光气、双光气或三光气反应，优选在碱存在下进行，以获 得通式(VIII)的化合物，进一步使它在惰性溶剂中与化合物NH2R3反应，以获得通式(I)的 吡唑啉-1-甲酰胺衍生物，其中η = 1 其中，所有符号，R、R2、R3、R5和R6具有权利要求1中所给出的含义。
全文摘要
本发明涉及作为大麻素CB1受体调节剂的4，5-二氢-(1H)-吡唑(吡唑啉)衍生物、含这些化合物的药物组合物、它们的合成方法、可用于它们的合成的新型中间体的制备方法和组合物的制备方法。本发明还涉及此类化合物和组合物的用途，尤其是它们在将它们施用于患者以在涉及CB1受体的障碍，或可以经由控制那些受体而治疗的障碍中达到治疗效果的用途。该化合物具有通式(I)其中，符号具有说明书中给出的含义。
文档编号C07D409/04GK101939300SQ200880020437
公开日2011年1月5日 申请日期2008年6月12日 优先权日2007年6月15日
发明者B·J·梵维利特, H·C·瓦尔斯, J·H·M·兰格, M·伊尔迪利姆 申请人:索尔瓦药物有限公司