专利名称：用于制备3-氨基-戊-1,5-二醇的新方法
用于制备3-氨基-戊-l，5-二醇的新方法
类风湿性关节炎(RA)是主要发生在女性中的未知病因的全身疾病。与 RA相关的渐进性关节破坏是由称作血管翳的复合炎性组织介导的，所述 血管翳由巨噬细胞、成纤维细胞、滑膜细胞和血管组成。分秘的称作细胞 因子的蛋白控制血管翳的形成和功能。据认为在介导RA的发炎中起作用 的特异性细胞因子包括TNFa、 IL-lB和IL-6。
P38aMARK是对于用于产生TNFa和IL-lb的细胞内信号途径重要的 酶。包括紧张信号如脂多糖、渗透压休克或热杯克和促炎细胞因子如TNFoc， IL-1B在内的多细胞外刺激刺激P38途径。P38a途径的活化同时引起TNFa， IL-li3的基团表达的转录和翻译介导，这同时是细胞型和信号特异性的。
已经表明选择性中和促炎细胞因子(肿瘤坏死因子如TNFoc和白介素 [IL]-1B)的生物试剂降低肿胀和脆弱关节的数量并且延迟关节组织的破坏。 吡啶基咪唑类P38抑制剂阻止关节组织的破坏和TNFa和IL-1J3在单核细 胞中和关节炎的动物模型中的产生。目前，不存在上市的、口服活性的、 安全和有效的主要用来抑制TNFa或IL-lfi的试剂。6-(2，4-二氟苯氧 基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-811-吡啶并[2,3-￡1]嘧啶-7-酮(l)正在被开发为口服试剂，其将抑制IL-1B， TNFa和相关的细胞因子 产生，与目前用于RA的标准口服治疗剂相比，具有提供增加的安全性和 效用的潜力。
国际专利公开WO 02/18379 (A2)， WO 01/29401 (Al)和WO 02/064594 (A2)和美国专利申请公开2005/0107408 (Al)公开了用于制备6-(2,4-二氟 苯氧基)-2-[3-羟基小(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶 -7-酮(l)的方法及其在治疗P38介导的疾病中的应用。
如下面的方案1中所示，6-(2,4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(l)可以通过偶合3-氨基-戊 -1，5-二醇(2)和砜中间体(3)来制备NH,
BSA,THF
HO
、OH
NH,
TMSO
OTMS
3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5HI3NQ2(MW 119.16)
砜(3)
C'sHuF^C^S (MW 367.33)
C^H^NA (MW 406.39)
用于制备化合物(l)的关键中间体之一是3-氨基-戊-1,5-二醇(2)。用于 制备中间体(2)的几种合成路线己经公开于文献(HelveticaChimicaActa，第 8巻，第2145-2155页(1964)中和PCT/EP2007/063835中。这些合成路线具 有高制造成本、环境影响和用于商业规模制造的技术困难的缺点。
在文献方法(Hdvetica Chimica Acta,第8巻，第2145-2155页(1964)) 中，3-氨基-戊-l,5-二斷2)(方案2中所示)是经由未保护的二乙基-3-氨基-戊二酸酯HC1盐(4)的氢化铝锂(LAH)还原制备的。
方案2
ONH,. HCI
l.LAH, 二乙醚 ->
O 、0
二乙基-3-氨基-戊二酸酯HC1盐(4) C9H17N04(238.74)
2.H20， 二氯甲烷
3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5Hi3N02(l 19.16)
二乙基-3-氨基-戊二酸酯HC1盐(4)是按照文献程序(J. Amer. Chem. Soc.第77巻，第5427页(1955))制备的。从铝盐中分离水溶性3-氨基-戊 -1，5-二醇(2)非常困难，并且导致收率差。大规模处理LAH是危险的。
用于制备3-氨基-戊-1,5- 二醇(2)的另 一 种方法描述于 PCT/EP2007/063835中并且示于方案3中。
8<formula>formula see original document page 9</formula>3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5H,3N02 (MW 119.16)
去苄基化的二甲基-3-iV-苄基氨基-戊二酸酯(6)的还原，之后的水性后
处理导致3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的回收差。从在二甲基-3-7V-苄基氨基-戊二 酸酯(6)还原之后的水性后处理，实现3-7V-苄基氨基-戊-l,5-二醇(7)的非常 良好回收。3-iV-苄基氨基-戊-l,5-二醇(7)不溶于水，因此从铝盐中的萃取相 当容易。3-W-苄基氨基-戊-l，5-二醇(7)经由结晶甲苯磺酸盐纯化。在非水性 条件下，可以进行苄基的最后脱保护以得到3-氨基-戊-1，5-二醇(2)。
可以在两种方法中进行二甲基-3-7V-苄基氨基-戊二酸酯(6)至3-7V-苄基 氨基-戊-l,5-二醇(7)的还原。 一种方法采用硼氢化钠，其是便宜的。此方 法需要长的反应时间如72小时，并且导致难以从下游工艺中除去的杂质。 一种备选的方法采用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(vitride)的甲苯溶液，所 述vitride是一种容易称量的还原剂。在vitride还原后从铝盐中回收苄基保 护的3-7V-节基-氨基-戊-l,5-二醇(7)需要用二氯甲烷溶剂的多次萃取，例如 5或6次萃取。氨基二醇的结晶甲苯磺酸盐的形成消除了蒸馏的需要。此 方法，从二甲基-3-iV-苄基氨基-戊二酸酯(6)开始的总收率为69%。
本发明提供一种用于制备关键中间体3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的新方 法，所述的关键中间体可用于制备6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-l-(2-羟基 乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1)，其作为用于治疗类 风湿性关节炎的MAP-激酶抑制剂正在被研究。3-氨基-戊-1，5-二醇(2)由容易获得的便宜的丙酮-1,3-二甲酸二甲酯(8) 开始，以两个分开的步骤(四个化学反应)中进行。关键反应是二甲基-3-氨 基-A^6oc-戊二酸酯(IO)(叔丁氧羰基=Boc)使用硼氢化钠的还原(Boc保
护基团显著地促进了酯还原的速率)和使用酸性树脂用一个单一的化学操 作组合的Boc基团的脱保护和3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的纯化。Amberlyst聚
合物基离子交换树脂主要包括具有不同表面性质和孔隙率的官能化苯乙 烯二乙烯苯共聚物的使用。官能团通常是硫酸型的。这些树脂以多孔 (gdlular)或大网络球形珠粒的形式供应。市售酸性树脂的实例是Amberlite IR-120, Amberlyst 15， Amberlite FPC22H和AmberliteFPC23H。
酸性树脂的使用消除了在最后步骤中水性后处理的需要，并且以高收 率和良好的质量提供3-氨基-戊-1,5-二醇(2)。从丙酮-1,3-二甲酸二甲酯(8) 开始的总收率为89%,并且3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的纯度为99.5%。
本发明提供一种用于由便宜的、容易得到的原料丙酮-l,3-二甲酸二甲 酯(8)制备3-氨基-戊-l，5-二醇的直接两步方法。本发明的方法进一步提供 采用安全和便宜的还原剂如硼氢化钠对二甲基-3-氨基-A^oo戊二酸酯 (IO)的容易还原。本发明的方法可以由方案4示出方案4
<formula>formula see original document page 11</formula>
丙酮-1,3-二甲酸二甲酯(8) C7H10O5(MW 174.15)
.甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9) C7H'iN04(MW 173.17)
.甲基-3-氨基-,Boc-戊二酸酯(10) Cl2H21N06(MW: 275.18)
步骤D
Me-THF NaBK/MeOH
步骤E ))AmberliteFPC22H树脂
2) NH3/MeOH
3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5Hl3N02(MW: 119.16)
3-氨基-N-Boc-戊-l,5-二醇(1) C10H21NO2(MW: 219.18)
可以由便宜的丙酮-l,3-二甲酸二甲酯(8折始，根据方案5，以两步制 备中间体二甲基-3-氨基吞Boc-戊二酸酯(10)。首先，中间体二甲基-3-烯氨 基-戊二酸酯(9)通过在MeOH或Me-THF溶剂中，用碳酸氢铵处理丙酮 -1,3-二甲酸二甲酯(8)得到(步骤A)。 2-甲基四氢呋喃(Me-丁HF)是质子惰性 醚溶剂，其虽然是强路易斯碱如THF，只与水部分地混溶。Me-THF是可 商购溶剂，其是由可再生源制备的。Me-THF的性质使其在溶剂极性和路 易斯碱强度方面处于四氢呋喃和二乙醚之间(Organic Process Research & Development,第11巻，第156页(2007)。
方案5<formula>formula see original document page 11</formula>二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)的一锅还原，接着游离胺的保护可以
使用阮内氢化和二碳酸二叔丁酯在MeOH或Me-THF溶剂中实现(步骤 B/C)。
<formula>formula see original document page 12</formula>可以将中间体二甲基-3-氨基-A^Soc-戊二酸酯(10)用硼氢化钠还原为 -氨基-1800戊-1,5-二醇(11)，然后将其在水性处理之后分离(步骤D)。
步骤D
<formula>formula see original document page 12</formula>最后，l叔丁氧羰基的脱保护和需要的3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的纯化
可以通过将3-氨基-7V-Boc-戊-l,5-二醇(ll)与强酸性树脂一起回流实现，并 且通过将树脂用7N氢氧化铵水溶液处理，从树脂中释放出需要的氨基二 醇(2)(步骤E)。步骤E
Amberlite FPC22H
Me-THF, 75 QC
3-4小时
MeOH中的NH
4'C至RT
3-氨基-N-Boc-戊-l,5-二醇(11) C,0H21NO2(MW: 219.18)
3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5H13N02(MW: 119.16)
实施例
根据本发明，提供下列实施例以举例说明关键中间体(2)的制备，所述 关键中间体(2)可用于制备6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-l-(2-羟基乙基)-丙 基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(1)。
实施例1
丙酮-l,3-二甲酸二甲酯(8)与碳酸氢铵的反应(步骤A)
o
o
o
MeO
步骤A NhUHCC^
Me-THF/MeOH
MeO
OMe
丙酮-1，3-—甲酸二甲酯(8) C7H10O5(MW 174.15)
.甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9) C7HnN04(MW 173.17)
在配备有机械搅拌器、热电偶和氮气进口/鼓泡器的2L四颈圆底烧中，
加入60 ml的Me-THF， 73.6 g的碳酸氢铵和在180 ml的MeOH中的80.0 g的丙酮-l，3-二甲酸二甲酯(8)。将反应物于20。C搅拌18hrs。反应的进展 由气相色谱监测。在反应完成结束(< 1%原料)时，过滤固体，在大气压下 蒸馏MeOH，并且将在Me-THF中的步骤A产物(9) (二甲基-3-烯氨基-戊 二酸酯)直接放入下一步骤(B/C)。气相色谱显示98%的(9)。
实施例2
烯氨基-二酯(9)的阮内Ni还原，之后是用二碳酸二叔丁酯的保护(步骤B/C)<formula>formula see original document page 14</formula>
在配备有机械搅拌器、热电偶、氮气进口和氢气进口的1L高压釜中，
加入220 ml含有80 g 二甲基-3-烯氨基-戊二酸酯(9)的Me-THF溶液，溶 解于120.0 ml的Me-THF中的96.0 g的二碳酸二叔丁酯[Boc20， 1.1叫uiv] 和8.0g的海绵阮内镍。搅拌反应混合物，然后将反应器置于真空下并且 保持5分钟。然后将反应器加压至20 psi氮气并且保持5分钟。将真空/ 氮气循环再重复三次。将反应物在真空下放置。将反应物加压至20 -100 psi 氢气之间并且保持5分钟，接着释放氢气至10psi压力。将氢气吹扫再重 复三次。然后将反应物在20 -100 psi氢气压力之间放置，并且加热反应物。 当反应温度达到85。C时，将H2压力调节在30 -200psi之间，并且将反应 物以500rpm的速率搅拌。将反应物保持在85 。C / 30-200 psi H2之间。如 果你在30psiH2压力运行反应，则反应在3小时之后需要用氢脱气一次。 在6小时后，将该批料冷却至4(TC的温度，并且释放H2压力。对反应产 物采样，并且由气相色谱监测反应(<1%原料)。将反应冷却至20。C，用硅 藻土过滤并且收集有机滤液。将含有需要的二甲基-3-氨基-W-5oc-戊二酸 酯(IO)的有机层直接用于下一步骤。
实施例3
二甲基-3-氨基-A^oc-戊二酸酯(IO)的硼氢化钠还原和3-氨基-iV-召oc-戊
-1,5-二醇(11)的形成
14NaBH4/MeOH
Me-THF
.甲基-3-氨基-W-Boc-戊二酸酯(10) Cl2H2lN06(MW: 275.18)
3-氨基-N-Boc-戊-1，5-二醇(]1) C,0H2iNO2(MW: 219.18)
在配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气进口/鼓泡器的2L四
颈圆底烧中，加入117.6 g 二甲基-3-氨基-A^8oc-戊二酸酯(10)在Me-THF 中的溶液(34 wt。/。的Me-THF溶液)以及16.5 g的硼氢化钠。在加热至55 °C 后，将用100 ml Me-THF稀释的26.7 ml的无水甲醇慢慢地加入到反应物 中。在整个加入过程中，将反应温度保持在55 。C和60。C之间。在加入 后，将该批料保持在55 °C的温度。反应的进展由NMR监湖L基于NMR， 反应在3 hrs (<0.5%的SM)完成。将过量的硼烷用20 ml的丙酮猝灭。将该 批料反向(reverse)猝灭到容纳有125 ml的60 °C水的容器中，接着在1小 时的期间内加入30 ml的3N HC1。在酸加入过程中，反应物pH从14下 降至11。将含有需要的3-氨基-7V-Boc-戊-l,5-二醇(11)的有机相在60 °C 分离并且直接用于下一脱保护和纯化步骤。
实施例4
-氨基-7\^ ^-戊-1,5-二醇(11)的脱保护和纯化和3-氨基-戊-l,5-二醇(2)的
<formula>formula see original document page 15</formula>
3-氨基-N-Boc-戊-l,5-二， C10H2iNO2(MW: 219.18)
3-氨基-戊-1,5-二醇(2) C5H13N02(MW: 119.16)在配备有机械搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气进口/鼓泡器的1L四 颈圆底烧中，加入150.0 ml的3-氨基-A^Soc-戊-l,5-二醇(ll)溶液和96.0 g 的Amberlite FPC22H离子交换树脂。将反应物加热至75 QC (批料温度)， 并且将反应物保持在75。C。反应的进展由气相色谱(GC)监测。基于GC， 脱保护在4小时(〈"/。SM)完成。将该批料冷却至20。C并且过滤，以收 集树脂。将树脂用50ml的甲醇漂洗。将树脂转移至分开的1L反应器中， 所述反应器装有预冷却(4 。C)的150 ml的7N氨甲醇溶液[通过于0 。C将氨 鼓泡到甲醇中制备]。该加入是放热的，因此将氨甲醇溶液非常慢地加入到 树脂中。将反应物温热至室温(RT)，并且将反应物于20。C保持1小时。 将该批料过滤，其中分开地收集树脂和含有需要化合物的氨甲醇溶液。使 用150ml的7N氨甲醇溶液，将树脂的萃取过程用氨甲醇溶液重复两次。 为了除去淡黄色，将合并的甲醇溶液用碳/硅藻土的床(30克的碳1英寸硅 藻土床)过滤。在大气压下蒸馏甲醇，得到总收率为89%的需要的3-氨基-戊-1,5-二醇(2)。
权利要求
1.一种用于制备二甲基-3-氨基-N-Boc-戊二酸酯(10)的一锅方法，该方法包括a)在MeOH或Me-THF中，式(9)的化合物的阮内镍还原；和b)在MeOH或Me-THF溶剂中，该胺中间体用二碳酸二叔丁酯的原位保护，以形成式(10)的化合物
2.权利要求l所述的方法，其中式(9)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>OMe是通过包含如下步骤的方法制备的在MeOH或Me-THF中，将式(8)的 化合物<formula>formula see original document page 2</formula>用碳酸氢铵处理。
3. —种用于经由式(10)的化合物在THF或Me-THF溶剂中的硼氢化 钠还原制备式(ll)的化合物的方法HO
4.权利要求3所述的方法，其中式(10)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(10)是通过包含如下步骤的方法制备的a)在MeOH或Me-THF中，式(9)的化合物的阮内镍还原;b)在MeOH或Me-THF溶剂中，该胺中间体用二碳酸二叔丁酯的原位〈 护，以形成式(10)的化合物 <formula>formula see original document page 2</formula>
5.权利要求4所述的方法，其中式(9)的化合^<formula>formula see original document page 4</formula>是通过包含如下步骤的方法制备的在MeOH或Me-THF中，将式(8)的 化合物 <formula>formula see original document page 4</formula>用碳酸氢铵处理。
6. —种用于制备式(2)的化合物的方法 <formula>formula see original document page 4</formula> (2)该方法包括a)通过与酸性树脂一起回流而从式(ll)的化合物中脱保护叔丁氧羰基，<formula>formula see original document page 4</formula>得到式(2)的3-氨基-戊-l，5-二醇，其中所述氨基-二醇结合到所述树脂上;禾口b)通过下面的步骤原位纯化式(2)化合物用MeOH清洁所述树脂，并且 通过用7N氢氧化铵水溶液在甲醇中处理所述树脂而释放树脂结合的3-氨 基-戊-1，5-二醇(2)。
7. 权利要求6所述的方法，其中所述酸性树脂选自Amberlite IR-120， Amberlyst 15 ， Amberlite FPC22H禾口 AmberliteFPC23H。
8. 权利要求6所述的方法，其中式(ll)的化合物是经由式(10)的化合物在THF或Me-THF溶剂中的硼氢化钠还原而制备的
9.权利要求8所述的方法，其中式(10)的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(10)是通过包含如下步骤的方法制备的a)在MeOH或Me-THF中，式(9)的化合物的阮内镍还原;<formula>formula see original document page 5</formula>和b)在MeOH或Me-THF溶剂中，该胺中间体用二碳酸二叔丁酯的原位保 护，以形成式(10)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(10)。
10.权利要求9所述的方法，其中式(9)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>是通过包括以下步骤的方法制备的在MeOH或Me-THF中，用碳酸氢铵 处理式(8)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(8)。
全文摘要
本发明提供一种用于制备关键中间体3-氨基-戊-1，5-二醇(2)的新方法，所述的关键中间体可用于制备6-(2，4-二氟苯氧基)-2-[3-羟基-1-(2-羟基乙基)-丙基氨基]-8-甲基-8H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮(1)，其是一种可以用于治疗类风湿性关节炎的MAP-激酶抑制剂。
文档编号C07C269/04GK101679211SQ200880020074
公开日2010年3月24日 申请日期2008年6月6日 优先权日2007年6月15日
发明者凯沙布·萨尔马, 加里·R·李, 托马斯·P·克利里, 纪耀辉, 蒂玛·拉瓦尔帕里 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司