专利名称：9-(吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺和3-(吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺衍生物和 ...的制作方法
专利说明9-(吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺和3-(吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺衍生物和它们治疗癌症的用途 发明领域 本发明涉及新的化合物、它的药物组合物和使用方法。另外，本发明涉及治疗和预防癌症的治疗方法，和这些化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗和预防脊髓增生病和癌症。
背景技术：
受体酪氨酸激酶(RTK′s)是在细胞信号中起关键作用的蛋白激酶的子族，并且涉及各种癌症相关的过程，包括细胞增殖、存活、血管生成和转移性病灶。目前，高达100种不同的RTK′s(包括原肌球蛋白相关的激酶(Trk’s))已经得到了鉴定。
Trk′s是被一组称为神经营养蛋白(NT)的可溶性生长因子活化的高亲合性受体。Trk受体家族具有3个成员TrkA、TrkB和TrkC。在NTs之中，有(i)活化TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)活化TrkB的脑衍生的生长因子(BDNF)和NT-4/5，和(iii)活化TrkC的NT3。每个Trk受体含有胞外区域(配体结合)、跨膜区域和细胞内区域(包括激酶区域)。当结合配体时，激酶催化自磷酸化，并在下游引发信号转导途径。
Trk′s在其演变期间广泛地在神经元组织中表达，其中Trk′s对这些细胞的保持和存活是很关键的。然而，Trk/神经营养蛋白轴(或途径)的后胚胎作用仍然在讨论中。有报道表明，Trk′s在神经系统的发展和功能中都起到重要的作用(Patapoutian，A.等人Current Opinion inNeurobiology，2001，11，272-280). 过去十年，公开了许多有关Trk信号与癌症关系的文献。例如，当Trk′s在成年人的神经系统外部以低水平表达的时候，Trk在晚期前列腺癌症中的表达增加。正常前列腺组织和雄激素依赖性前列腺肿瘤表达低水平的Trk A和不可检测水平的Trk B和C。然而，Trk受体的所有异构型以及它们的同源配体在晚期雄激素非依赖性前列腺癌症中是向上调节的。其它的证据表明，这些晚期前列腺癌细胞的存活率变得依赖于Trk/神经营养蛋白轴。因此，Trk抑制剂可以得到一类引起细胞程序死亡(apoptosis)的药剂，具体针对雄激素非依赖性的前列腺癌症(Weeraratna，A.T.等人The Prostate，2000，45，I40-I48)。
此外，文献还表明，Trk′s的过度表达、活化、扩增和/或突变与分泌型乳房癌(Cancer Cell，2002，2，367-376)、结肠直肠癌(Bardelli等人，Science，2003，300，949-949)和卵巢癌(Davidson，B.等人，Clinical CancerResearch，2003，9，2248-2259)有关。
只有少数关于选择性的Trk酪氨酸激酶抑制剂的报道。Cephalon描述了CEP-751、CEP-701(George，D.等人，Cancer Research，1999，59，2395-2341)及其它吲哚并咔唑类似物(WO0114380)作为Trk抑制剂。当与外科或化学引起的雄激素剥离相结合时，与单独的单疗法相比较，CEP-701和/或CEP751呈现了更好的效果。在WO0220479和WO0220513中，GlaxoSmithKline公开了某些羟吲哚化合物作为Trk A抑制剂。最近，Japan Tobacco报道了吡唑基缩合的环状化合物作为Trk抑制剂(JP2003231687A)。Pfizer最近也公开了某些异噻唑Trk A抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，3444-3448)。
除了上述之外，Vertex Pharmaceuticals在WO0250065、WO0262789、WO03027111和WO200437814中描述了吡唑化合物作为GSK3、Aurora等的抑制剂；AstraZeneca报道了吡唑化合物作为IGF-1受体激酶的抑制剂(WO0348133)。AstraZeneca也在国际申请WO 2005/049033、WO2005/103010、WO 2006/082392、WO 2006/087530和WO 2006/087538中报道了Trk抑制剂。
RTK′s的另一个这样的家族是JAK家族。JAK(Janus相关的激酶)/STAT(信号转导物和活化剂或转录过程)信号途径涉及各种高增殖的和癌症相关的过程，包括细胞循环进展、细胞程序死亡、血管生成、侵入、转移性病灶和免疫系统失去作用(Haura等人，Nature Clinical PracticeOncology，2005，2(6)，315-324；Verna等人，Cancer and Metastasis Reviews，2003，22，423-434)。
JAK家族包括四种非受体酪氨酸激酶Tyk2、JAK1、JAK2和JAK3，它们在细胞素和生长因子介导的信号转导中起到关键性作用。与细胞表面受体结合的细胞素和/或生长因子可以促进受体二聚作用，并且通过自身磷酸化来促进受体相关的JAK的活化。活化的JAK将受体磷酸化，产生包含SH2区域的信号蛋白的引入位点，尤其是蛋白的STAT家族(STAT1、2、3、4、5a、5b和6)。受体结合的STATs通过JAKs而被自身磷酸化，促进它们与受体的分离、和随后的二聚作用和向细胞核迁移。只要在细胞核中，STATs可与DNA结合，并与其它转录因子协同，调节许多基因(包括但不限于编码细胞程序死亡的抑制剂(例如Bcl-XL，Mcl-1)和细胞周期调节剂(例如细胞周期蛋白D1/D2，c-myc)的基因)的表达(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324；Verna等人，Cancer and Metastasis Reviews，2003，22，423-434)。
在过去的十年中，已经公开了大量关于组成性JAK和/或STAT信号与高增殖病症和癌症之间联系的科学文献。在各类癌症和高增殖病症中已经检测到了STAT家族(尤其是STAT3和STAT5)的组成性活化(Haura等人，Nature Clinical Practice Oncology，2005，2(6)，315-324)。此外，JAK/STAT途径的异常活化在许多激酶(例如Flt3，EGFR)的下游提供了重要的增殖和/或抗凋亡动力，这些激酶的组成性活化作为关键驱动力被牵涉到各种癌症和高增殖病症中(Tibes等人，Annu Rev PharmacolToxicol 2550，45，357-384；Choudhary等人，International Journal ofHematology 2005，82(2)，93-99；Sordella等人，Science 2004，305，1163-1167)。另外，负调控蛋白(例如细胞素信号的抑制剂(SOCS)蛋白)的损坏也可以影响疾病中的JAK/STAT信号途径的活化状态(JC Tan andRabkin R，Pediatric Nephrology 2005，20，567-575)。
在各种疾病环境(settings)中，已经鉴定了JAK2的一些变异形式。例如，导致JAK2激酶区域与低聚化区域融合(TEL-JAK2、Bcr-JAK2和PCM1-JAK2)的迁移和各种血液恶性肿瘤的发病原理有关系(SDTurner and Alesander DR，Leukemia，2006，20，572-582)。新近，在很多真性红细胞增多症、实质性的血小板增多和突发性的骨髓纤维化患者中，在JAK2中检测到独特获得的突变，这些突变编码缬氨酸替换为苯丙氨酸(V617F)(a Valine-to-phenylalanine(V617F)substitution)，并且在一些其它疾病中替换至较小的程度。在没有细胞素刺激的情况下，突变体JAK2蛋白能够活化下游信号，导致自发增长和/或对细胞素的超敏反应，并且认为其在导致这些疾病的过程中起到关键性作用(MJ Percy andMcMullin MF，Hematological Oncology 2005，23(3-4)，91-93)。
在免疫抑制领域，JAKs(尤其是JAK3)起到重要的生物学作用，并且有过使用JAK激酶抑制剂作为预防器官移植排斥的工具的报道(Changelian，P.S.等人Science，2003，302，875-878)。Merck(Thompson，J.E.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，1219-1223)和Incyte(WO2005/105814)报道了基于咪唑的JAK2/3抑制剂，其具有单个nM水平的酶效能。最近，Vertex PCT公开描述了氮杂吲哚作为JAK抑制剂(WO2005/95400)。AstraZeneca公开了喹啉-3-甲酰胺作为JAK3抑制剂(WO2002/92571)。
除了上述之外，Vertex Pharmaceuticals在WO2002/50065、WO2002/62789、WO2003/027111和WO2004/37814中描述了吡唑化合物作为GSK3、Aurora等等的抑制剂；AstraZeneca报道了吡唑化合物作为IGF-1受体激酶(WO2003/48133)和Trk(WO2005/049033，WO2005/103010，WO2006/082392)的抑制剂。
本发明概述 按照本发明，本申请人因此发现了式(I)的新化合物
式(I) 或其可药用盐。
人们相信，式(I)的化合物或其可药用盐具有有利的效果、代谢和/或药效性能。
人信相信，式(I)的化合物或其可药用盐具有Trk激酶抑制活性，并且相应地用于其抗增殖和/或促凋亡(例如抗癌)活性和人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述化合物或其可药用盐的方法、包含它们的药物组合物和它们在药物制备中的用途，该药物用于在温血动物例如人中产生抗增殖和/或促凋亡效果。
此外，按照本发明，本申请人提供了这种化合物或其可药用盐在癌症治疗中的使用方法。
人们期望，式(I)的化合物或其可药用盐的性能在治疗与细胞增殖相关的疾病状态中具有价值，例如癌(实质固态瘤和白血病)、纤维增殖型和分化性病症、牛皮癣、类风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和带有视网膜血管增殖的眼睛疾病。
此外，预期式(I)的化合物或其可药用盐在治疗或预防选自下列的癌症中具有价值先天性纤维肉瘤，中胚层肾瘤，间皮瘤，急性髓母细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，多发性骨髓瘤，黑素瘤，食道癌，骨髓瘤，肝细胞癌，胰腺癌，子宫颈癌，尤因氏肉瘤，神经母细胞瘤，卡波西肉瘤，卵巢癌，乳腺癌(包括分泌型的乳腺癌)，结肠直肠癌，前列腺癌(包括激素难治疗的前列腺癌)，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，胃癌，头和颈癌，肾癌，淋巴瘤，甲状腺癌(包括乳突状甲状腺癌)，间皮瘤和血癌；尤其是卵巢癌，乳腺癌，结肠直肠癌，前列腺癌和肺癌-NSCLC和SCLC；更尤其是前列腺癌；且更尤其是激素难治疗的前列腺癌。
还相信式(I)的化合物或其可药用盐进一步在治疗或预防炎症性病症中具有价值，这种病症包括例如变态反应，包括过敏性鼻炎/窦炎，皮肤变态反应(荨麻疹，血管性水肿，特异性皮炎)，食品变态反应，药品变态反应，昆虫变态反应和罕有的变应性紊乱例如肥大细胞增多症；哮喘；关节炎，包括骨关节炎，类风湿性关节炎和脊椎关节病；自身免疫病症，包括系统性红斑狼疮，皮肤肌炎，多肌炎，炎症性的神经病(Guillain Barré，炎症性的多发性神经病)，克罗恩病，溃疡性结肠炎，血管炎(韦格纳肉芽肿，结节性动脉周围炎)和罕有的病症，例如风湿性多肌痛，颞动脉炎，Sjogren′s综合症，Bechet′s疾病，Churg-Strauss综合症，和Takayasu′s动脉炎；心血管性炎症；胃肠性炎症；感染和免疫病症；白细胞生物和免疫病症；神经炎症；和移植病症。另外，式(I)的化合物或其可药用盐在持久性疼痛状态的治疗或预防中具有价值，包括神经性疼痛，和与炎症相关的疼痛。
相信，式(I)的化合物或其可药用盐还具有JAK激酶抑制活性，并且相应地用于其抗增殖和/或促凋亡活性和人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述化合物或可药用盐其的方法、包含它的药物组合物和它们在药物制备中的用途，该药物在温血动物例如人中用于产生抗增殖和/或促凋亡效果。此外，按照本发明，本申请人提供了所述化合物或其可药用盐在脊髓增生病、脊髓发育不良综合症和癌症的治疗中的使用方法。
通过抑制酪氨酸激酶，尤其是JAK家族，且更尤其是JAK2，式(I)化合物或其可药用盐的性能在脊髓增生病、脊髓发育不良综合症和癌症的治疗中具有价值。治疗方法靶向酪氨酸激酶活性(尤其是JAK家族活性，且更尤其是JAK2活性)，其涉及各种脊髓增生病、脊髓发育不良综合症和癌症相关的过程。由此，预期酪氨酸激酶(尤其是JAK家族，且更尤其是JAK2)的抑制剂针对下列病症具有活性脊髓增生病例如慢性粒细胞性白血病，真性红细胞增多症，实质性血小板增多，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，突发性的骨髓纤维化，慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸性白细胞增多综合征，脊髓发育不良综合症和肿瘤病，例如乳房癌，卵巢癌，肺癌，结肠癌，前列腺癌或其它组织的癌，以及血癌，骨髓瘤和淋巴瘤，中枢和周围神经系统的肿瘤，及其它肿瘤类型，例如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。预期酪氨酸激酶抑制剂，尤其是JAK家族抑制剂，且更尤其是JAK2抑制剂，可有效用于治疗其它增殖疾病，包括但不局限于自身免疫疾病、炎症性疾病、神经性疾病和心血管性疾病。
此外，预期式(I)的化合物或其可药用盐在治疗或预防选自下列的脊髓增生病中具有价值慢性粒细胞性白血病，真性红细胞增多症，实质性血小板增多，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，突发性的骨髓纤维化，慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸性白细胞增多综合征，脊髓发育不良综合症和选自下列的癌症食道癌，骨髓瘤，肝细胞癌，胰腺癌，子宫颈癌，尤因氏肉瘤，神经母细胞瘤，卡波济氏肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，结肠直肠癌，前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，胃癌，头和颈癌，间皮瘤，肾癌，淋巴瘤和血癌；尤其是骨髓瘤，血癌，卵巢癌，乳腺癌和前列腺癌。
详细说明 本发明提供了式(I)的化合物
式(I) 或其可药用盐，其中 Q可以选自N和C(R3)； D可以选自N和CH； R1可以选自H，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-至5-元碳环，5-元杂环基，-OR1a，-SR1a，-N(R1a)2，-N(R1a)C(O)R1b，-N(R1a)N(R1a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R1b，-C(O)2R1a，-C(O)N(R1a)2，-OC(O)N(R1a)2，-N(R1a)C(O)2R1a，-N(R1a)C(O)N(R1a)2，-OC(O)R1b，-S(O)R1b，-S(O)2R1b，-S(O)2N(R1a)2，-N(R1a)S(O)2R1b，-C(R1a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-至5-元碳环和5-元杂环基可以任选被一个或多个R10取代； R1a在每次出现时可以独立地选自H和C1-6烷基，3-至5-元碳环和5-元杂环基，其中所述C1-6烷基、3-至5-元碳环和5-元杂环基在每次出现时可以任选和独立地被一个或多个R10取代； R1b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-至5-元碳环和5-元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-至5-元碳环和5-元杂环基在每次出现时可以任选和独立地被一个或多个R10取代； R2可以选自H，卤代，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR2a，-SR2a，-N(R2a)2，-N(R2a)C(O)R2b，-N(R2a)N(R2a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R2b，-C(O)2R2a，-C(O)N(R2a)2，-OC(O)N(R2a)2，-N(R2a)C(O)2R2a，-N(R2a)C(O)N(R2a)2，-OC(O)R2b，-S(O)R2b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(R2a)2，-N(R2a)S(O)2R2b，-C(R2a)＝N(R2a)和-C(R2a)＝N(OR2a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基可以任选被一个或多个R20取代； R2a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环和杂环基在每次出现时可以任选和独立地被一个或多个R20取代； R2b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基在每次出现时可以任选和独立地被一个或多个R20取代； R3可以选自H，卤代，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR3a，-SR3a，-N(R3a)2，-N(R3a)C(O)R3b，-N(R3a)N(R3a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R3b，-C(O)2R3a，-C(O)N(R3a)2，-OC(O)N(R3a)2，-N(R3a)C(O)2R3a，-N(R3a)C(O)N(R3a)2，-OC(O)R3b，-S(O)R3b，-S(O)2R3b，-S(O)2N(R3a)2，-N(R3a)S(O)2R3b，-C(R3a)＝N(R3a)和-C(R3a)＝N(OR3a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基可以任选被一个或多个R30取代； R3a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环和杂环基在每次出现时可以任选和独立地被一个或多个R30取代； R3b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基在每次出现时可以任选和独立地被一个或多个R30取代； R4可以选自H，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-N(R4a)C(O)R4b，-N(R4a)N(R4a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R4b，-C(O)2R4a，-C(O)N(R4a)2，-OC(O)N(R4a)2，-N(R4a)C(O)2R4a，-N(R4a)C(O)N(R4a)2，-OC(O)R4b，-S(O)R4b，-S(O)2R4b，-S(O)2N(R4a)2，-N(R4a)S(O)2R4b，-C(R4a)＝N(R4a)和-C(R4a)＝N(OR4a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基可以任选被一个或多个R40取代； R4a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环和杂环基在每次出现时可以任选和独立地被一个或多个R40取代； R4b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基在每次出现时可以任选和独立地被一个或多个R40取代； R5可以独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR5a，-SR5a，-N(R5a)2，-N(R5a)C(O)R5b，-N(R5a)N(R5a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R5b，-C(O)2R5a，-C(O)N(R5a)2，-OC(O)N(R5a)2，-N(R5a)C(O)2R5a，-N(R6a)C(O)N(R5a)2，-OC(O)R5b，-S(O)R5b，-S(O)2R5b，-S(O)2N(R5a)2，-N(R5a)S(O)2R5b，-C(R5a)＝N(R5a)和-C(R5a)＝N(OR5a)； R5a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基； R5b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基； R10在每次出现时可以独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR10a，-SR10a，-N(R10a)2，-N(R10a)C(O)R10b，-N(R10a)N(R10a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R10b，-C(O)2R10a，-C(O)N(R10a)2，-OC(O)N(R10a)2，-N(R10a)C(O)2R10a，-N(R10a)C(O)N(R10a)2，-OC(O)R10b，-S(O)R10b，-S(O)2R10b，-S(O)2N(R10a)2，-N(R10a)S(O)2R10b，-C(R10a)＝N(R10a)和-C(R10a)＝N(OR10a)； R10a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基； R10b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基； R20在每次出现时可以独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR20a，-SR20a，-N(R20a)2，-N(R20a)C(O)R20b，-N(R20a)N(R20a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R20b，-C(O)2R20a，-C(O)N(R20a)2，-OC(O)N(R20a)2，-N(R20a)C(O)2R20a，-N(R20a)C(O)N(R20a)2，-OC(O)R20b，-S(O)R20b，-S(O)2R20b，-S(O)2N(R20a)2，-N(R20a)S(O)2R20b，-C(R20a)＝N(R20a)和-C(R20a)＝N(OR20a)； R20a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基； R20b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基； R30在每次出现时可以独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR30a，-SR30a，-N(R30a)2，-N(R30a)C(O)R30b，-N(R30a)N(R30a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R30b，-C(O)2R30a，-C(O)N(R30a)2，-OC(O)N(R30a)2，-N(R30a)C(O)2R30a，-N(R30a)C(O)N(R30a)2，-OC(O)R30b，-S(O)R30b，-S(O)2R30b，-S(O)2N(R30a)2，-N(R30a)S(O)2R30b，-C(R30a)＝N(R30a)和-C(R30a)＝N(OR30a)； R30a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基； R30b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基； R40在每次出现时可以独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR40a，-SR40a，-N(R40a)2，-N(R40a)C(O)R40b，-N(R40a)N(R40a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R40b，-C(O)2R40a，-C(O)N(R40a)2，-OC(O)N(R40a)2，-N(R40a)C(O)2R40a，-N(R40a)C(O)N(R40a)2，-OC(O)R40b，-S(O)R40b，-S(O)2R40b，-S(O)2N(R40a)2，-N(R40a)S(O)2R40b，-C(R40a)＝N(R40a)和-C(R40a)＝N(OR40a)； R40a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基；和 R40b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基。
在该说明书中，术语中使用的前缀Cx-y，例如Cx-y烷基等等(其中x和y是整数)，表明基团中所存在的碳原子的数值范围；例如，C1-4烷基包括C1烷基(甲基)，C2烷基(乙基)，C3烷基(丙基和异丙基)和C4烷基(丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和叔丁基)。
烷基-本文使用的术语“烷基”是指具有具体数目碳原子的直链和支链饱和烃基。谈到个别烷基例如“丙基”仅仅具体用于直链型式，谈到个别支链烷基例如“异丙基”仅仅具体用于支链型式。
烯基-本文使用的术语“烯基”是指具有具体数目碳原子、并且包含至少一个碳-碳双键的直链和支链烃基。例如，“C2-6烯基”包括但不局限于基团例如C2-6烯基，C2-4烯基，乙烯基，2-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，3-丁烯基，4-戊烯基和5-己烯基。
炔基-本文使用的术语“炔基”是指具有具体数目碳原子、并且包含至少一个碳-碳三键的直链和支链烃基。例如，“C2-6炔基”包括但不局限于基团例如C2-6炔基，C2-4炔基，乙炔基，2-丙炔基，2-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，4-戊炔基和5-己炔基。
卤代-本文使用的术语“卤代”是指氟、氯、溴和碘。在一方面，“卤代”可以是氟、氯和溴。在另一个方面，“卤代”可以是氟和氯。
碳环-本文使用的术语“碳环”是指包含3至12个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环碳环，其中一个或多个-CH2-基团可以任选被相应数目的-C(O)-基团代替。“碳环”的说明性例子包括但不局限于金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，茚满基，萘基，氧代环戊基，1-氧代茚满基，苯基和四氢萘基。在一方面，“碳环”可以是环丙基。
3-至5-元碳环-在一方面，“碳环”可以是“3-至5-元碳环”。术语“3-至5-元碳环”是指包含3至5个环原子的饱和或部分饱和的单环碳环，其中一个或多个-CH2-基团可以任选被相应数目的-C(O)-基团代替。“3-至5-元碳环”的说明性例子包括环丙基，环丁基，环戊基，氧代环戊基和环戊烯基。在一方面，“3-至5-元碳环”可以是环丙基。
杂环基-本文使用的术语“杂环基”是指包含4至12个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，除非另作说明，否则其可以是碳或氮连接的，而且-CH2基团可以任选被-C(O)-替代。环硫原子可以任选被氧化为S-氧化物形式。环中的氮原子可以任选被氧化为N-氧化物形式。术语“杂环基”的说明性例子包括但不局限于1，3-苯并二氧杂环戊烯基，3，5-二氧代哌啶基，呋喃基，咪唑基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉代，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，噁唑基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代-1，3-噻唑烷基，哌嗪基，哌啶基，2H-吡喃基，吡唑基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，吡咯烷基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，4-吡啶酮基，喹啉基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，硫吗啉代，噻吩基，吡啶基-N-氧化物基(oxidyl)和喹啉基-N-氧化物基(oxidyl)。
5-或6-元杂环基-在另一个方面，“杂环基”可以是“5-或6-元杂环基”，其是指包含5或6个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，而且其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-基团替代。除非另作说明，“5-或6-元杂环基”基团可以是碳或氮连接的。环中的氮原子可以任选被氧化为N-氧化物形式。环硫原子可以任选被氧化为S-氧化物形式。“5-或6-元杂环基”的说明性例子包括但不局限于3，5-二氧代哌啶基，呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉代，噁唑基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代-1，3-噻唑烷基，哌嗪基，哌啶基，2H-吡喃基，吡唑基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，吡咯烷基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，4-吡啶酮基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，硫吗啉代，噻吩基，吡啶-N-氧化物基(oxidyl)。
6-元杂环基-在另一个方面，“杂环基”和“5-或6-元杂环基”可以是“6-元杂环基”，其是指包含6个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，而且其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-基团替代。除非另作说明，“6-元杂环基”基团可以是碳或氮连接的。环中的氮原子可以任选被氧化为N-氧化物形式。环硫原子可以任选被氧化为S-氧化物形式。“6-元杂环基”的说明性例子包括但不局限于3，5-二氧代哌啶基，吗啉代，哌嗪基，哌啶基，2H-吡喃基，吡嗪基，哒嗪基，吡啶基和嘧啶基。
5-元杂环基-在进一步方面，“杂环基”和“5-或6-元杂环基”可以是“5-元杂环基”，其是指包含5个环原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，而且其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-基团替代。除非另作说明，“5-元杂环基”基团可以是碳或氮连接的。环中的氮原子可以任选被氧化为N-氧化物形式。环硫原子可以任选被氧化为S-氧化物形式。“5-元杂环基”的说明性例子包括但不局限于呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁唑基，吡唑基，吡咯基，吡咯烷基，四氢呋喃基，噻唑基和噻吩基。
在具体R基团(例如R1a、R10，等等)在式(I)的化合物中出现不止一次的情况下，是指每次出现时对R基团的每次选择不依赖于任何其它出现时的任何选择。例如，-N(R)2基团是指包括1)两个R取代基相同的那些-N(R)2基团，例如，两个R取代基都是例如C1-6烷基的那些；和2)每个R取代基不同的那些-N(R)2基团，例如，一个R取代基是例如H、另一个R取代基是例如碳环的那些。
除非具体说明，否则基团的键合原子可以是该基团的任何合适原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
有效量-本文使用的短语“有效量”是指化合物或组合物的数量，该数量足以显著地和积极地改变所治疗的症状和/或病症(例如，提供正临床响应)。用于药物组合物中的活性组分的有效量将随所治疗的具体病症、病症的严重程度、治疗的持续时间、共同治疗的性质、所使用的具体活性组分、使用的具体可药用赋形剂/载体和在主治医师的知识和专业范围内的类似因素而变化。
尤其是，用于治疗癌的式(I)化合物的有效量是在温血动物例如人中足够有征兆地减轻癌和骨髓及外骨髓增殖疾病的症状，从而减缓癌和骨髓及外骨髓增殖疾病的发展，或降低具有癌和骨髓及外骨髓增殖疾病症状的患者恶化的危险的数量。
离去基团-本文使用的短语“离去基团”指的是容易被亲核物质例如胺亲核物质和醇亲核物质或硫醇亲核物质取代的基团。合适离去基团的例子包括卤素，例如氯和溴；和磺酰氧基，例如甲磺酰氧基和甲苯-4-磺酰氧基。
任选取代的-本文使用的短语“任选取代的”表示取代是任选的，并因此标明的基团可以被取代或不被取代。如果期望取代，所标明基团上的任意数目的氢可以被选择的所示取代基取代，条件是，不超过具体取代基上的原子的正常价，而且取代可导致稳定化合物。
一个或多个-在一方面，当将具体基团称为任选被“一个或多个”取代基取代的时，具体基团可以是未取代的。在另一个方面，具体基团可以携带一个取代基。在另一个方面，具体基团可以携带两个取代基。还在另一个方面，具体基团可以携带三个取代基。在又一个方面，具体基团可以携带四个取代基。在进一步方面，具体基团可以携带一或两个取代基。在进一步方面，具体基团可以是未取代的，或可以携带一或两个取代基。
可药用-本文使用的术语“可药用”是指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，在可靠的医学判断范围内，其适合与人和动物的组织接触，没有过分的毒性、刺激性、变态反应和/或其它问题或并发症，与合理的益处/危险比例相称。
保护基-本文使用的术语“保护基”指的是用于防止所选择的反应基团(例如羧基，氨基，羟基和巯基)进行不希望有的反应的那些基团。
羟基的合适保护基的说明性例子包括但不局限于酰基；烷酰基例如乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；和芳甲基，例如苄基。上述羟基保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基，可以例如通过用合适碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，对于甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基，可以例如利用氟化物或酸的水溶液除去；或对于芳甲基例如苄基，可以例如在催化剂例如碳载钯的存在下、利用氢化来除去。
氨基的合适保护基的说明性例子包括但不局限于酰基；烷酰基例如乙酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，和叔丁氧羰基；芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基；和芳酰基，例如苯甲酰基。上述氨基保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。由此，例如，酰基例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基，可以例如通过用合适碱例如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠水解来除去。或者，酰基例如叔丁氧羰基，可以例如通过用合适酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去，对于芳基甲氧羰基例如苄氧羰基，可以例如通过用催化剂例如碳载钯氢化或通过用路易斯酸例如三氯化硼处理来除去。伯氨基的合适替代性保护基是例如邻苯二甲酰基团，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或2-羟乙胺或用肼处理来除去。胺的另一个合适保护基是例如环醚，例如四氢呋喃，其可以通过用合适酸例如三氟乙酸处理来除去。
可以在使用化学领域熟知的常规技术的合成中的任何方便的步骤除去保护基，或可以在随后的反应步骤或后处理期间将它们除去。
对于取代基R1，为了举例说明的目的，下列取代基定义具有所示的含义
在许多情况下，用
的ACD/Name命名和/或核对本文讨论的化合物。
式(I)的化合物可以形成稳定的可药用酸盐或碱盐，并且在此情况下，给予盐形式的化合物可能是合适的。酸加成盐的例子包括乙盐酸，己二酸盐，抗坏血酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，胆碱，柠檬酸盐，环己基氨基磺酸盐，哌嗪，乙磺酸盐，富马酸盐，谷氨酸盐，甘醇酸盐，半硫酸盐，2-羟乙基磺酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，羟基马来酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，葡甲胺，2-萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，过硫酸盐，苯乙酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，奎尼酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，氨基磺酸盐，磺胺酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)，三氟乙酸盐和十一烷酸盐。碱盐的例子包括铵盐；碱金属盐，例如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，例如铝、钙和镁盐；与有机碱成的盐，例如二环己基胺盐和N-甲基-d-葡糖胺；和与氨基酸成的盐，例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。此外，含有碱性氮的基团可以被例如下列试剂季铵化低级卤化烃，例如甲基、乙基、丙基和丁基卤化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯；硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、十四烷基和十八烷基卤化物；芳烷基卤化物，例如苄基溴，及其它试剂。优选无毒的生理学可接受的盐，虽然可以使用其它盐，例如在分离或纯化产物过程中使用。
盐可以由常规方法形成，例如，在盐不能溶解的溶剂或介质中或在溶剂例如水中，通过产物的游离碱形式与一个或多个当量的合适酸的反应，将溶剂或介质在真空下或通过冷冻干燥除去，或在合适离子交换树脂上通过所存在盐的阴离子与另一种阴离子交换。
一些式(I)化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且应该理解，本发明包括所有这种旋光的、非对映异构体和几何异构体。本发明进一步涉及式(I)化合物的任何和所有互变异构形式。
还应该理解，某些式(I)的化合物可以以溶剂化和未溶剂化的形式存在，例如水合形式。应该理解，本发明包括所有的这种溶剂化形式。
本发明的其它实施方案如下。这些其它实施方案涉及式(I)的化合物和其可药用盐。这种具体取代基可以(在合适的情况下)用于在上文或在下文中的任一项定义、权利要求或实施方案中。
Q 在一方面，Q可以选自N和C(R3)；和 R3可以选自H和卤素。
在另一个方面，Q可以是N。
在又另一个方面，Q可以是C(R3)；和 R3可以选自H和卤素。
在又另一个方面，Q可以是C(R3)；和 R3可以是卤素。
在又另一个方面，Q可以是C(R3)；和 R3可以选自H、氟和氯。
在又另一个方面，Q可以是C(R3)；和 R3可以是H。
在又另一个方面，Q可以是C(R3)；和 R3可以是氟。
在还有一个方面，Q可以是C(R3)；和 R3可以是氯。
D 在一方面，D可以选自N。
在另一个方面，D可以选自CH。
R1 R1可以选自H，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-至5-元碳环，5-元杂环基，-OR1a，-SR1a，-N(R1a)2，-N(R1a)C(O)R1b，-N(R1a)N(R1a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R1b，-C(O)2R1a，-C(O)N(R1a)2，-OC(O)N(R1a)2，-N(R1a)C(O)2R1a，-N(R1a)C(O)N(R1a)2，-OC(O)R1b，-S(O)R1b，-S(O)2R1b，-S(O)2N(R1a)2，-N(R1a)S(O)2R1b，-C(R1a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)； R1a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，3-至5-元碳环和5-元杂环基； R1b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-至5-元碳环和5-元杂环基。
在一方面，R1可以选自C1-6烷基，3-至5-元碳环，和-OR1a；和 R1a可以是C1-6烷基。
在另一个方面，R1可以是C1-6烷基。
在又另一个方面，R1可以是3-至5-元碳环。
在还有一个方面，R1可以是-OR1a；和 R1a可以是C1-6烷基。
在进一步方面，R1可以选自甲基，环丙基，异丙氧基和乙氧基。
在又进一步方面，R1可以是甲基。
在又进一步方面，R1可以是环丙基。
在一方面，R1可以是异丙氧基。
在另一个方面，R1可以是乙氧基。
R2 在一方面，R2可以选自H，卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR2a，-SR2a，-N(R2a)2，-N(R2a)C(O)R2b，-N(R2a)N(R2a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R2b，-C(O)2R2a，-C(O)N(R2a)2，-OC(O)N(R2a)2，-N(R2a)C(O)2R2a，-N(R2a)C(O)N(R2a)2，-OC(O)R2b，-S(O)R2b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(R2a)2，-N(R2a)S(O)2R2b，-C(R2a)＝N(R2a)和-C(R2a)＝N(OR2a)； R2a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基；和 R2b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基。
在一方面，R2可以选自H，杂环基，-OR2a，-N(R2a)2，-C(O)R2b； R2a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基和杂环基；和 R2b可以是杂环基。
在一方面，R2可以是H。
在另一个方面，R2可以是杂环基。
在又一个方面，R2可以是-OR2a；和 R2a可以选自C1-6烷基。
在又一个方面，R2可以是-N(R2a)2；和 R2a在每次出现时可以独立地选自H和杂环基。
在又另一个方面，R2可以是-C(O)R2b；和 R2b可以是杂环基。
在还有一个方面，R2可以选自H，甲氧基，吗啉-4-基，2-吗啉-4-基-2-氧代乙基和四氢-2H-吡喃-4-基氨基。
在进一步方面，R2可以是甲氧基。
在进一步方面，R2可以是吗啉-4-基。
在还有进一步方面，R2可以是2-吗啉--4-基-2-氧代乙基。
在一方面，R2可以是四氢-2H-吡喃-4-基氨基。
R4 在一方面，R4可以选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基可以任选被一个或多个R40取代； R40在每次出现时可以独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR40a，-SR40a，-N(R40a)2，-N(R40a)C(O)R40b，-N(R40a)N(R40a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R40b，-C(O)2R40a，-C(O)N(R40a)2，-OC(O)N(R40a)2，-N(R40a)C(O)2R40a，-N(R40a)C(O)N(R40a)2，-OC(O)R40b，-S(O)R40b，-S(O)2R40b，-S(O)2N(R40a)2，-N(R40a)S(O)2R40b，-C(R40a)＝N(R40a)和-C(R40a)＝N(OR40a)； R40a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基；和 R40b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基。
在一方面，R4可以选自C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任选被一个或多个R40取代； R40可以是-OR40a；和 R40a可以是H。
在另一个方面，R4可以选自甲基、乙基和羟甲基。
在另一个方面，R4可以是甲基。
在又一个方面，R4可以是乙基。
在一方面，R4可以是羟甲基。
R5 在一方面，R5可以是卤素。
在另一个方面，R5可以是氟。
Q，D，R1，R2，R4，and R5 在一方面，Q可以选自N和C(R3)； D可以选自N和CH； R2可以选自H，卤代，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基， -OR2a，-SR2a，-N(R2a)2，-N(R2a)C(O)R2b，-N(R2a)N(R2a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R2b，-C(O)2R2a，-C(O)N(R2a)2，-OC(O)N(R2a)2，-N(R2a)C(O)2R2a，-N(R2a)C(O)N(R2a)2，-OC(O)R2b，-S(O)R2b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(R2a)2，-N(R2a)S(O)2R2b，-C(R2a)＝N(R2a)，和-C(R2a)＝N(OR2a)； R2a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基； R2b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基； R3可以选自H和卤素； R4可以选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基可以任选被一个或多个R40取代； R40在每次出现时可以独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基， -OR40a，-SR40a，-N(R40a)2，-N(R40a)C(O)R40b，-N(R40a)N(R40a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R40b，-C(O)2R40a，-C(O)N(R40a)2，-OC(O)N(R40a)2，-N(R40a)C(O)2R40a，-N(R40a)C(O)N(R40a)2，-OC(O)R40b，-S(O)R40b，-S(O)2R40b，-S(O)2N(R40a)2，-N(R40a)S(O)2R40b，-C(R40a)＝N(R40a)，和-C(R40a)＝N(OR40a)； R40a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基； R40b在每次出现时可以独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基；和 R5可以是卤素。
在另一个方面，Q可以选自N和C(R3)； D可以选自N和CH； R1可以选自C1-6烷基，3-至5-元碳环，和-OR1a； R1a可以是C1-6烷基； R2可以选自H，杂环基，-OR2a，-N(R2a)2，-C(O)R2b； R2a在每次出现时可以独立地选自H，C1-6烷基和杂环基； R2b可以是杂环基； R3可以选自H和卤素； R4可以是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任选被一个或多个R40取代； R5可以是卤素； R40可以是-OR40a；和 R40a可以是H。
在又另一个方面，Q可以选自N和C(R3)； D可以选自N和CH； R1可以选自甲基，环丙基，异丙氧基和乙氧基； R2可以选自H，甲氧基，吗啉-4-基，2-吗啉-4-基-2-氧代乙基和四氢-2H-吡喃-4-基氨基； R3可以选自H，氟和氯； R4可以选自甲基，乙基和羟甲基；和 R5可以是氟。
在又一个方面，式(I)的化合物可以是式(Ia)的化合物
式(Ia) 或其可药用盐，其中Q、D、R1、R2、R4和R5如上文所定义。
在本发明的一方面，提供了实施例所举例说明的式(I)化合物或其可药用盐，其每一个提供了本发明的进一步的独立方面。
应用 JAK2 通过抑制酪氨酸激酶，尤其是抑制JAK家族，且更尤其是抑制JAK2，式(I)的化合物可用于治疗脊髓增生病、脊髓发育不良综合症和癌。治疗方法靶向酪氨酸激酶活性(尤其是JAK家族活性，且更尤其是JAK2活性)，其涉及各种脊髓增生病、脊髓发育不良综合症和癌症相关的过程。由此，酪氨酸激酶(尤其是JAK家族，且更尤其是JAK2)的抑制剂针对下列病症具有活性脊髓增生病例如慢性粒细胞性白血病，真性红细胞增多症，实质性血小板增多，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，突发性的骨髓纤维化，慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸性白细胞增多综合征，脊髓发育不良综合症和肿瘤病，例如乳房癌，卵巢癌，肺癌，结肠癌，前列腺癌或其它组织的癌，以及血癌，骨髓瘤和淋巴瘤，中枢和周围神经系统的肿瘤，及其它肿瘤类型，例如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制剂，尤其是JAK家族抑制剂，且更尤其是JAK2抑制剂，可有效用于治疗其它增殖疾病，包括但不局限于自身免疫疾病、炎症性疾病、神经性疾病和心血管性疾病。
正如本文所描述的JAK2试验所测定的那样，式(I)的化合物可以抑制酪氨酸激酶，尤其是JAK家族，且更尤其是JAK2。
此外，式(I)的化合物可以在测定抑制酪氨酸激酶(尤其是JAK家族，且更尤其是JAK2)的潜在药学能力方面可以用作标准样品和试剂。这些可以以包含本发明化合物的商业(试剂)盒形式提供。
使用Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549Albany Street，Boston，MA)，在普通多肽基质内，通过测定激酶将合成的酪氨酸残基磷酸化的能力来测定JAK2激酶活性。
为了测定JAK2激酶活性，可以使用商购的纯酶。酶可以是C端His6-标记的重组体人类JAK2，在Sf21细胞(Upstate Biotechnology MA)中通过杆状病毒表达的氨基酸808端(Genbank Accession number NM 004972)。在室温下用生物素化的基质和三磷腺苷(ATP)将激酶培养60分钟之后，可以通过加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)来终止激酶反应。反应可以在384孔微量滴定平皿中进行，并且在室温下培养过夜之后，反应产物可以通过加入抗生蛋白链菌素涂渍的供体珠粒和磷酸酪氨酸具体抗体涂渍的受体珠粒，使用EnVision Multilabel平板读数器来检测。
尽管式(I)化合物的药理学性能随结构改变而变化，但人们相信，通常式(I)化合物所具有的活性可以用低于10μM水平的IC50浓度(实现50％抑制时的浓度)或剂量而得到证明。
当在上述体外试验中进行试验时，测定下列实施例的JAK抑制活性为下列IC50值。
TRK 通过抑制酪氨酸激酶，尤其是抑制Trks，且更尤其是抑制Trk A和B，式(I)的化合物可用于治疗癌。治疗方法靶向酪氨酸激酶活性(尤其是Trk活性，且更尤其是Trk A和B活性)，其涉及各种癌症相关的过程。由此，酪氨酸激酶(尤其是Trks，且更尤其是Trk A和B)的抑制剂预期针对下列肿瘤病具有活性例如乳房癌，卵巢癌，肺癌，结肠癌，前列腺癌或其它组织的癌，以及血癌和淋巴瘤，中枢和周围神经系统的肿瘤，及其它肿瘤类型，例如黑素瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤。酪氨酸激酶抑制剂，尤其是Trk抑制剂，且更尤其是Trk A和B抑制剂，还预期可有效用于治疗其它增殖疾病，包括但不局限于自身免疫疾病、炎症性疾病、神经性疾病和心血管性疾病。
另外，通过向上调节结构性活化的Trk激酶，预期本发明的化合物在所选择的癌的治疗或预防方面具有价值，包括但不局限于导致ETV6-TrkC融合、TRP-TrkA融合蛋白、AML-ETO(t8；21)的致癌重排，导致NGF、BDNF、神经营养素的血清水平增加的自分泌或旁泌性信号，或伴有与疾病侵入、肿瘤生长和增殖或存活信号相关的、结构性地活化的Trk的肿瘤。
正如本文描述的Trk A试验所测定的那样，本发明的化合物已经表明可以抑制酪氨酸激酶，尤其是Trks，且更尤其是Trk A和B。
此外，本发明提供的化合物还可以在测定抑制酪氨酸激酶(尤其是Trks，且更尤其是Trk A和B)的潜在药学能力方面可以用作标准样品和试剂。这些可以以包含本发明化合物的商业(试剂)盒形式提供。
使用Amplified Luminescent Proximity Assay(Alphascreen)技术(PerkinElmer，549 Albany Street，Boston，MA)，在普通多肽基质内，通过测定激酶将合成的酪氨酸残基磷酸化的能力来测定Trk A激酶活性。
为了测定Trk A激酶活性，可以在SF9细胞中表达HIS标记的人类TrkA激酶的胞内区域(Trk A的氨基酸442-796，Swiss-Prot Primary AccessionNumber P04629)，并且使用标准镍柱色谱进行纯化。在室温下用生物素化的基质和三磷腺苷(ATP)将激酶培养20分钟之后，可以通过加入30mM乙二胺四乙酸(EDTA)来终止激酶反应。反应可以在384孔微量滴定平皿中进行，并且在室温下培养过夜之后，反应产物可以使用EnVisionMultilabel平板读数器，通过加入链霉亲和素(strepavidin)涂渍的供体珠粒和磷酸酪氨酸特异性抗体涂渍的受体珠粒来检测。
尽管式(I)化合物的药理学性能随结构改变而变化，但通常人们相信，式(I)化合物或其可药用盐所具有的活性可以用低于10μM水平的IC50浓度(实现50％抑制时的浓度)或剂量而得到证明。
当在基于上述体内试验的试验中进行检验时，测定下列实施例的Trk抑制活性为下列IC50值。
由此，在一方面，提供了式(I)的化合物或其可药用盐，用作为药物。
在另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于治疗或预防脊髓增生病、脊髓发育不良综合症和癌。
在又另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于治疗或预防脊髓增生病、脊髓发育不良综合症和癌(实体和血液肿瘤)，纤维增殖型和分化型病症，牛皮癣，类风湿性关节炎，卡波济氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉粥样硬化，动脉再狭窄，自身免疫疾病，肢端肥大症，急性和慢性炎症，骨骼疾病，和具有视网膜血管增殖的眼睛疾病。
在又一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于治疗慢性粒细胞性白血病，真性红细胞增多症，实质性血小板增多，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，突发性的骨髓纤维化，慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸性白细胞增多综合征，脊髓发育不良综合症和选自下列的癌症食道癌，骨髓瘤，肝细胞癌，胰腺癌，子宫颈癌，尤因氏肉瘤，神经母细胞瘤，卡波济氏肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，结肠直肠癌，前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，胃癌，头和颈癌，间皮瘤，肾癌，淋巴瘤和血癌。
在进一步方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗炎症性病症，包括例如下列病症变态反应，包括过敏性鼻炎/窦炎，皮肤变态反应(荨麻疹，血管性水肿，特异性皮炎)，食品变态反应，药品变态反应，昆虫变态反应和罕有的变应性紊乱例如肥大细胞增多症；哮喘；关节炎，包括骨关节炎，类风湿性关节炎和脊椎关节病；自身免疫病症，包括系统性红斑狼疮，皮肤肌炎，多肌炎，炎症性的神经病(Guillain Barré，炎症性的多发性神经病)，克罗恩病，溃疡性结肠炎，血管炎(韦格纳肉芽肿，结节性动脉周围炎)和罕有的病症，例如风湿性多肌痛，颞动脉炎，Sjogren′s综合症，Bechet′s疾病，Churg-Strauss综合症，和Takayasu′s动脉炎；心血管性炎症；胃肠性炎症；感染和免疫病症；白细胞生物和免疫病症；神经炎症；和移植病症。
在进一步方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗持久性的疼痛，包括神经性疼痛和与炎症相关的疼痛。
在进一步的方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物在温血动物例如人中用于产生抗增殖效果。
在进一步的方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于产生JAK抑制效果。
在进一步的方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于产生TRK抑制效果。
在一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌症。
在另一个方面，提供了治疗温血动物例如人的脊髓增生病、脊髓发育不良综合症和癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在又另一个方面，提供了治疗温血动物例如人的下列病症的方法脊髓增生病，脊髓发育不良综合症和癌(实体和血液肿瘤)，纤维增殖型和分化型病症，牛皮癣，类风湿性关节炎，卡波济氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉粥样硬化，动脉再狭窄，自身免疫疾病，肢端肥大症，急性和慢性炎症，骨骼疾病，和具有视网膜血管增殖的眼睛疾病，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在还有又一个方面，提供了治疗温血动物例如人的下列病症的方法慢性粒细胞性白血病，真性红细胞增多症，实质性血小板增多，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，突发性的骨髓纤维化，慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸性白细胞增多综合征，脊髓发育不良综合症和选自下列的癌症食道癌，骨髓瘤，肝细胞癌，胰腺癌，子宫颈癌，尤因氏肉瘤，神经母细胞瘤，卡波济氏肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，结肠直肠癌，前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，胃癌，头和颈癌，间皮瘤，肾癌，淋巴瘤和血癌，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在进一步方面，提供了治疗温血动物例如人的下列病症的方法炎症性病症，包括例如下列病症变态反应，包括过敏性鼻炎/窦炎，皮肤变态反应(荨麻疹，血管性水肿，特异性皮炎)，食品变态反应，药品变态反应，昆虫变态反应和罕有的变应性紊乱例如肥大细胞增多症；哮喘；关节炎，包括骨关节炎，类风湿性关节炎和脊椎关节病；自身免疫病症，包括系统性红斑狼疮，皮肤肌炎，多肌炎，炎症性的神经病(GuillainBarré，炎症性的多发性神经病)，克罗恩病，溃疡性结肠炎，血管炎(韦格纳肉芽肿，结节性动脉周围炎)和罕有的病症，例如风湿性多肌痛，颞动脉炎，Sjogren′s综合症，Bechet′s疾病，Churg-Strauss综合症，和Takayasu′s动脉炎；心血管性炎症；胃肠性炎症；感染和免疫病症；白细胞生物和免疫病症；神经炎症；和移植病症，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在又进一步方面，提供了治疗持久性疼痛(包括神经性疼痛和与炎症相关的疼痛)的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在还进一步方面，提供了在温血动物例如人中产生抗增殖效果的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在一方面，提供了在温血动物例如人中产生JAK抑制效果的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在另一个方面，提供了在温血动物例如人中产生TRK抑制效果的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在又另一个方面，提供了治疗温血动物例如人的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
在还又一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，用以治疗或预防温血动物例如人的脊髓增生病、脊髓发育不良综合症和癌症。
在进一步方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，用以治疗温血动物例如人的下列病症脊髓增生病、脊髓发育不良综合症和癌(实体和血液肿瘤)，纤维增殖型和分化型病症，牛皮癣，类风湿性关节炎，卡波济氏肉瘤，血管瘤，急性和慢性肾病，粉瘤，动脉粥样硬化，动脉再狭窄，自身免疫疾病，肢端肥大症，急性和慢性炎症，骨骼疾病，和具有视网膜血管增殖的眼睛疾病。
在又进一步方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，用以治疗温血动物例如人的下列病症慢性粒细胞性白血病，真性红细胞增多症，实质性血小板增多，具有骨髓纤维化的骨髓组织异生，突发性的骨髓纤维化，慢性骨髓单核细胞性白血病和嗜酸性白细胞增多综合征，脊髓发育不良综合症和选自下列的癌症食道癌，骨髓瘤，肝细胞癌，胰腺癌，子宫颈癌，尤因氏肉瘤，神经母细胞瘤，卡波济氏肉瘤，卵巢癌，乳腺癌，结肠直肠癌，前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，胃癌，头和颈癌，间皮瘤，肾癌，淋巴瘤和血癌。
在又进一步方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，用以在温血动物例如人中产生抗增殖效果。
在一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，用以在温血动物例如人中产生JAK抑制效果。
在另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，用以在温血动物例如人中产生TRK抑制效果。
在另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗温血动物例如人的癌症。
在又另一个方面，在涉及Trk抑制效果的情况下，这尤其指的是TrkA抑制效果。
在进一步方面，在涉及Trk抑制效果的情况下，这尤其指的是Trk B抑制效果。
在又进一步方面，在涉及治疗(或预防)癌症的情况下，尤其指的是治疗(或预防)中胚层肾瘤，间皮瘤，急性髓母细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，多发性骨髓瘤，食道癌，骨髓瘤，肝细胞癌，胰腺癌，子宫颈癌，尤因氏肉瘤，神经母细胞瘤，卡波济氏肉瘤，卵巢癌，乳腺癌包括分泌型乳腺癌，结肠直肠癌，前列腺癌包括激素难治疗的前列腺癌，膀胱癌，黑素瘤，肺癌-非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)，胃癌，头和颈癌，肾癌，淋巴瘤，甲状腺癌包括乳突状甲状腺癌，间皮瘤，血癌，中枢和周围神经系统的肿瘤，黑素瘤，纤维肉瘤包括先天性纤维肉瘤和骨肉瘤。更尤其是，其指前列腺癌。另外，更尤其是，其是指SCLC、NSCLC、结肠直肠癌、卵巢癌和/或乳腺癌。在进一步方面，其可以指的是激素难治疗的前列腺癌。
在还进一步方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的组合物可以是适于口服使用的形式(例如片剂、锭剂、硬或软胶囊、含水或油性悬浮液、乳液、可分散性粉剂或颗粒、浆液或酏剂)，局部使用形式(例如乳膏、油膏、凝胶剂或含水或油性溶液或悬浮液)，吸入给药形式(例如细分散的粉末或液体气雾剂)，吹入给药形式(例如细分散的粉末)或肠胃外给药形式(例如静脉内、皮下、腹腔内(intramuscular)或肌内注射的无菌水溶液或油性溶液，或用于直肠给药的栓剂)。
可以利用本领域熟知的常规药学赋形剂、由常规方法获得本发明的组合物。由此，为口服设计的组合物可以包含例如一或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
片剂制剂的合适可药用赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸；胶结剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，和抗氧化剂，例如抗环血酸。片剂制剂可以是无涂层的或涂层的，以修饰它们的崩解作用和活性组分在胃肠道内的随后吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在两种情况下都使用本领域熟知的常规涂布剂和方法。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊形式，在硬胶囊中，活性组分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或为软明胶胶囊形式，在其中，活性组分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬剂一般含有细粉末化形式或纳米或微粉化颗粒形式的活性组分以及一或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散或湿润剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烷环氧丙烷鲸蜡醇)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烷环氧丙烷鲸蜡醇)，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯)。水悬剂还可以含有一或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)；抗氧化剂(例如抗环血酸)；着色剂；调味剂；和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可以配制油性混悬剂。油性混悬剂还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如上面列出的那些和调味剂，以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧化剂例如抗环血酸，可以保存这些组合物。
适于制备水悬剂的可分散性粉剂和颗粒(通过加入水)一般含有活性组分以及分散或润湿剂、悬浮剂和一或多种防腐剂。通过上述那些可以举例说明合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可以存在其它的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳化剂形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍树胶，天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如山梨糖醇酐单油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。乳液还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
浆液和酏剂可以与甜味剂例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖一起配制，并且还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可以是无菌注射水溶液或油性悬浮液的形式，其可以按照已知的方法、使用一或多种合适的上述分散或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
通过吸入给药的组合物可以是常规加压气雾剂形式，从而分配包含细分散固体或液滴的气雾剂形式的活性组分。可以使用常规气雾发射剂例如挥发性氟代烃或烃，并且方便地装配气雾剂装置，以分配计量数量的活性组分。
关于制剂的更加详尽的资料，读者可以参考下列ComprehensiveMedicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)的第5卷，25.2章，Pergamon Press 1990。
可以与一或多种赋形剂混合以产生单一剂型的活性组分量必须根据所治疗的宿主和具体给药模式而变化。例如，为人口服设计的制剂通常包含例如0.5mg至4g的活性剂化合物，活性剂与合适和方便数量的赋形剂混配，赋形剂可以是总组合物重量的大约5至大约98％。剂量单位形式通常包含大约1mg至大约500mg活性组分。关于给药途径和剂量方案的更加详尽的资料，读者可以参考下列Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)的第5卷，25.3章，Pergamon Press 1990。
如上所述，治疗或预防性治疗具体疾病状态所需要的剂量的大小，必须根据所治疗的宿主、给药途径和所治疗疾病的严重程度来改变。优选，使用1-50mg/kg范围内的日剂量。相应地，治疗任何具体患者的专业人员可以确定最佳剂量。
尤其是，本文所定义的抗癌治疗可以用作单一疗法，或除了本发明的化合物之外，还可以包含常规手术或放射治疗或化学治疗。这种化疗可以包含一或多种下列类型的抗肿瘤药剂 (i)抗增殖/抗肿瘤药和其组合，例如医学肿瘤学使用的例如烷基化剂(例如顺铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安和亚硝基脲)；代谢拮抗剂(例如抗叶酸物，例如氟嘧啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，氨甲喋呤，阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环类抗生素，例如多柔比星，博来霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素-C，放线菌素和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如，长春花生物碱，例如长春花新碱，长春花碱，去乙酰长春酰胺和长春瑞宾和紫杉类药物类似紫杉酚和泰索帝(taxotere))；和局部异构酶抑制剂(例如，表鬼臼脂素，例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；和蛋白体抑制剂(例如，硼替佐米(Bortezomib)
)；和药剂anegrilide
和药剂α-干扰素； (ii)细胞生长抑制剂例如抗雌激素(例如，它莫西芬，枸橼酸托瑞米芬，雷诺昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体负调节剂(例如，氟维司群)，抗雄激素(例如，比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如，甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如，作为阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂例如非那雄胺； (iii)抑制癌细胞侵入的药剂(例如，金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他(marimastat)和尿激酶血纤维蛋白溶解酶原活化剂受体功能的抑制剂)； (iv)生长因子功能的抑制剂，例如包含生长因子抗体、生长因子受体抗体的这种抑制剂(例如抗erbb2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])，法尼基转移酶抑制剂，酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，例如肝细胞生长因子家族的抑制剂，例如抑制剂或磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和例如分裂素活化蛋白激酶(MEK1/2)的抑制剂和例如蛋白激酶B(PKB/Akt)的抑制剂，例如，Src酪氨酸激酶家族和/或Abelson(Abl)酪氨酸激酶家族的抑制剂，例如AZD0530和达沙替尼(BMS-354825)和伊马替尼甲磺酸盐(GleevecTM)；和改变STAT信号的任何药剂； (v)抗血管形成药剂，例如，抑制血管内皮生长因子的效果的那些药剂，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如公开在国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354中的那些化合物)，和通过其它机理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)； (vi)血管损伤剂，例如康普瑞汀A4和公开在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中的化合物； (vii)反义疗法，例如针对上列靶向的那些，例如ISIS 2503，一种抗ras反义药剂； (viii)基因治疗方法，包括例如替换异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因直接酶前体药物疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法，和增加患者对于化学治疗或放射治疗的耐受性的方法，例如多重耐药性基因治疗；和 (ix)免疫治疗方法，包括例如提高患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，例如用细胞素例如白细胞间介素2、白细胞间介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子进行转染，降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞素转染的树状细胞的方法，使用细胞素转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗特应抗体的方法，和使用免疫调节药品反应停和来那度胺(lenalidomide)
的方法；和 (x)其它的治疗方式，包括地塞米松，蛋白酶体抑制剂(包含硼替佐米(Bortezomib))，异维A酸(isotretinoin)(13-顺式视黄酸)，反应停，revemid，利妥昔单抗(Rituxamab)，ALIMTA，Cephalon′s激酶抑制剂CEP-701和CEP-2563，抗Trk或抗NGF单克隆抗体，用131I-间碘苄基胍(131I-MIBG)目标辐射治疗，化疗之后的抗G(D2)单克隆抗体治疗(有或者没有粒细胞-巨噬细胞菌落-刺激因子(GM-CSF))。
通过将治疗的个体组分同时、顺序或分开给药，可以实现这种联合治疗。这种组合产物使用在上文所描述的剂量范围内的本发明的化合物或其可药用盐和在它的批准剂量范围之内的其它药学活性剂。
除了它们在治疗药物中的用途之外，式(I)化合物和其可药用盐还在体外和体内试验系统的发展和标准化中用作药理学工具，用于在实验动物例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中评价JAK2的抑制剂的效果，作为寻找新治疗剂的一部分。
在本发明的任何上述药物组合物、工艺、方法、用途、药物和制备特征中，还适用本文所描述的本发明化合物的任何替代性实施方案。
在一方面，JAK活性的抑制尤其是指JAK2活性的抑制。
工艺 如果不能商购，该方法的必要起始原料(例如本文所描述的那些)可以利用选自标准有机化学技术、与已知合成类似的技术、结构上类似的化合物或与本文所描述实施例、方法和反应路线中所描述技术类似的技术来制备。
应注意，本文所述合成方法的许多起始原料是可商购的，和/或在科学文献中进行了广泛报道，或可以使用科学文献中所报道方法的合适方法、由可商购化合物制备。读者可进一步参考Advanced OrganicChemistry，第五版(Jerry March和Michael Smith，由John Wiley&Sons2001出版)，用于反应条件和试剂的一般性指导。
还应理解，在本文提及的一些反应中，可能必须/需要保护化合物中的任何敏感基团。必须或需要保护的情况，对于本领域技术人员来说是已知的，是这种保护的合适方法。可以按照标准实践使用常规保护基(例如参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，published byJohn Wiley and Sons，1991)。
可以用各种方式制备式(I)的化合物。如下所示的反应路线和方法举例说明了合成式(I)化合物和可以用于合成式(I)化合物的中间体的一些方法(其中Q、D、R1、R2、R4和R5如上文所定义，除非另外定义)。其中具体溶剂或试剂示于反应路线或方法中，或参见伴随的文字，应该理解，本领域普通化学技术人员可以根据需要来改变溶剂或试剂。反应路线和方法不是用来提供制备式(I)化合物的所有方法；而是，技术熟练的化学工作者了解的其它技术也可以用于化合物的合成。权利要求不是用来限制方法和反应路线中所示的结构。
技术熟练的化学工作者能够使用和采用上述参考文献中的资料和其中附有的实施例以及本文的实施例、方法和反应路线中所包含和参考的信息，以获得需要的起始原料和产物。
在一方面，可以如下制备式(I)的化合物 1)方法A-式(A)的化合物，
式(A)； 与式(B)的化合物进行反应
式(B)； 2)方法B-式(C)的化合物，
式(C) 与式(D)的化合物进行反应
式(D) 而后如果合适的话，进行下列 i)将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物； ii)除去任何保护基；和/或 iii)形成可药用盐， 其中 L在每次出现时可以相同或不同，并且是上文讨论的离去基团；和 PG在每次出现时可以相同或不同，并且是上文讨论的保护基。
方法A-式(B)化合物的例子包括乙酸甲脒。优选可以用于代替式(B)化合物的其它化合物包括原酸酯，例如原甲酸三乙酯和原乙酸三乙酯。
方法B-式(C)和式(D)的化合物可以在标准亲核加成反应条件下一起进行反应。例如，这种反应可以在合适碱例如碳酸钾和合适溶剂例如DMF的存在下、在大约25℃至大约100℃的温度范围内进行。
在另一个方面，式(A)的化合物和式(B)的化合物可以在标准Buchwald条件(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)下与合适碱一起反应。合适碱的例子包括无机碱，例如碳酸铯，和有机碱，例如叔丁醇钾。这种反应可以优选在乙酸钯的存在下发生。适合于这种反应的溶剂包括芳族溶剂，例如甲苯、苯或二甲苯。
式(C)的化合物可以按照反应路线1制备
式(A)的化合物可以按照反应路线2制备
现在参考下列说明性实施例来进一步描述本发明，其中(除非另有说明) (i)温度是以摄氏温度(℃)给出的；在室温下或环境温度下进行操作，即在18-25℃的温度范围内； (ii)用无水硫酸镁干燥有机溶液，除非另外说明；使用旋转蒸发器减压(4.5-30mmHg)蒸发有机溶剂，浴温最高达到60℃； (iii)色谱是指硅胶快速色谱；在硅胶板上进行薄层色谱(TLC)； (iv)通常，反应过程利用TLC或液相色谱/质谱(LCMS)跟踪，反应时间仅供说明之用； (v)最终产品具有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据； (vi)给出的产率仅供说明之用，并不是必定的通过努力的工艺过程开发可以获得的产率；如果需要更多物质可重复制备。
(vii)当给出时，NMR数据是以主要鉴别的质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，在300MHz下测定，除非另有说明； (viii)化学符号具有它们通常的含义； (ix)溶剂比例以体积体积(v/v)给出。
(x)“ISCO”是指正相快速柱色谱，使用预填装的硅胶柱(12g，40g等等)，按照厂家说明书使用，从ISCO，Inc，4700Superior StreetLincoln，NE，USA获得。
(xi)“Biotage”是指正相快速柱色谱，使用预填装的硅胶柱(12g，40g，80g等等)，按照厂家说明书使用，从Biotage Inc，1725DiscoveryDrive Charlotteville，Virginia 22911，USA获得。
(xii)“Gilson”是指YMC-AQC18反相HPLC柱，尺寸为20mm/100和50mm/250，用水/MeCN(含有0.1％TFA)作为流动相，除非另有说明，并且按照厂家说明书使用，从Gilson，Inc.3000Parmenter Street，Middleton，WI 53562-0027，U.S.A获得。
(xiii)Parr氢化器或Parr振荡器类型的氢化器是在催化剂的存在下、在高达5个大气压(60psi)和80℃的温度下用氢处理化学试剂的系统。
(xiv)使用下列缩写 DCM 二氯甲烷 HPLC 高效液相色谱 DIPEAN，N-二异丙基乙胺 DMF N，N-二甲基甲酰胺 THF 四氢呋喃 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DMSO 二甲亚砜 EtOAc乙酸乙酯 Et2O 二乙醚 Boc2O叔丁氧羰基酸酐 GC 气相色谱 MTBE 甲基叔丁基醚 DMAC N，N-二甲基乙酰胺 Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0) NMP N-甲基吡咯烷酮 dppf 1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁 t-BuLi 叔丁基锂 MeOH甲醇 EtOH乙醇 n-BuOH 正丁醇
过氧硫酸氢钾 HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′N′-四甲基脲六 氟磷酸盐 中间体1 5-氟吡啶-2-腈 在95℃，将2-溴-5-氟吡啶(93.0g，528mmol)、锌粉末(8.29g，127mmol)、氰化锌(40.3g，343mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(11.7g，21.1mmol)和Pd2dba3(9.68g，10.6mmol)在无水DMAc(300ml)中加热3小时。冷却至室温之后，加入盐水(100ml)和醚(500ml)。过滤除去形成的固体，用醚(300ml)洗涤。分离有机层，用盐水(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。除去溶剂之后，将得到的残余物用柱色谱纯化(己烷-DCM＝1∶1)，得到标题化合物白色固体(49g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(d，J＝2.8Hz，1H)，8.21(dd，J＝4.4和8.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H). 中间体2 N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺 将MeMgBr(170.3ml，510.98mmol)的醚溶液用170ml无水THF稀释，并冷却至0℃。逐滴加入5-氟吡啶-2-腈(中间体1，53.6g，425.82mmol)的THF(170ml)溶液。将反应在0℃搅拌30分钟，然后用二氯甲烷(170ml)稀释。在0℃逐滴加入乙酸酐(48.3ml，510.98mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。加入之后，将反应加热至室温，在室温下搅拌8小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用EtOAc(2x 200ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机物。除去溶剂之后，将得到的残余物用柱色谱纯化(己烷EtOAc＝2.5∶1)，得到标题化合物白色固体(26.6g，35％)。1H NMR(400MHz)δ9.37(s，1H)，8.57(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81(m，2H)，6.01(s，1H)，5.52(s，1H)，2.08(s，3H).MS计算值180；实测值[M+H]+181. 中间体3 (S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺 在N2氛围中，向N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(中间体2，11.0g，61.1mmol)的MeOH(120ml)溶液中加入(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环烷(phospholano))苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(0.441g，0.611mmol)。将溶液转入高压弹中，并填充150psi H2。将反应在室温下搅拌7小时，并保持内部压力在120-150psi之间。除去溶剂，将得到的残余物用柱色谱纯化(EtOAc)，得到标题化合物白色固体(9.8g，88％)。1HNMR(400MHz)δ8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.39(dd，J＝4.4和8.8Hz，1H)，4.95(m，1H)，1.85(s，3H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H).MS计算值182；实测值[M+H]+ 183.通过HPLC测定对映体过量(Chiralpak IA；70∶30CO2/MeOH)，95.3％ee. 中间体4 [(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯 将(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)乙酰胺(中间体3，11.0g，60.37mmol)、DMAP(1.48g，12.07mmol)和Boc2O(26.35g，120.7mmol)的THF(100ml)溶液在50℃搅拌20小时。冷却至室温之后，加入氢氧化锂一水合物(5.19g，123.8mmol)和水(100ml)。在室温下搅拌反应5小时，用醚(200ml)稀释。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂之后，将得到的残余物用柱色谱纯化(己烷-EtOAc＝5∶1)，得到标题化合物浅黄色油(13.6g，94％)。1H NMR(400MHz)δ8.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，4.67(m，1H)，1.37(s，9H)，1.32(d，J＝7.2Hz，3H).MS计算值240；实测值[M+H]+241. 中间体5 [(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐 向[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体4，12.8g，53.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入HCl/二噁烷溶液(107ml，4N，428mmol)。在室温下搅拌反应3小时。除去溶剂，加入50ml饱和碳酸氢钠。用醚(6x 400ml)提取得到的水溶液，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(7.30g，98％)浅黄色油。1H NMR(400MHz)δ8.44(d，J＝2.8Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.53(m，1H)，4.01(q，J＝6.8Hz，1H)，1.94(b，2H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H).MS计算值140；实测值[M+H]+141. 中间体6 5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺 可以通过下列方法制备标题化合物向3-氨基-5-羟基吡唑(0.50mol)的CH2Cl2悬浮液中加入三苯基膦(0.59mol)，并将得到的混合物冷却至0℃。在35分钟期间内滴加入偶氮二羧酸二异丙基酯(0.59mol)(保持反应混合物的温度低于2℃)，得到悬浮液。然后在0℃保持反应混合物1小时。反应30分钟之后，可以观察到沉淀。然后在30分钟期间内、在0℃滴加入异丙醇(1.25mol)，浆液显著地变稀，得到悬浮液。然后在0℃保持反应混合物1小时。将反应混合物慢慢地加热至环境温度，然后在环境温度下保持过夜。过滤反应混合物，除去未溶解的固体。干燥(MgSO4)滤液，减压浓缩，得到油。用柱色谱纯化(5％→10％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物。(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.3(brs，1H)，4.84(br s，2H)，4.65(s，1H)，4.52(m，1H)，1.20(m，6H). 中间体7 6-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 在室温下，将2，6-二氯-3-硝基吡啶(0.5g)和5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(中间体6，0.35g)在乙腈(10ml)与三乙胺(2ml)中的混合物搅拌24小时，将得到的混合物浓缩，通过硅胶柱分离得到的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到0.45g目标产物。MS(电喷雾)C11H12ClN5O3298(M+1). 中间体8 N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 在70℃，将6-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7，0.8g)和[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5，0.4g)在n-BuOH(10ml)与二异丙基乙胺(2ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.6g目标产物。MS(电喷雾)402(M+1)对应于C18H20FN7O3.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.3(s，1H)11.0(s，1H)8.80(m，1H)8.50(m，1H)8.15(m，1H)7.80(m，1H)7.30(m，1H)6.20(d，1H)5.80(m，1H)5.35(m，1H)，4.60(m，1H)1.50(d，3H)1.20(d，6H). 中间体9 6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 在室温下，将2，6-二氯-3-硝基吡啶(5g)和5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(5g)在乙腈(40ml)与二异丙基乙胺(6ml)中的混合物搅拌24小时。将得到的混合物浓缩，并将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到5g目标产物。MS(电喷雾)280(M+1)对应于C11H10ClN5O2..1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.5(d，1H)6.9(d，1H)6.5(s，1H)1.9(m，1H)1.0(m，2H)0.70(m，2H). 中间体10 N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺 在70℃，将6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体9，0.5g)和[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5，0.35g)在n-BuOH(10ml)与二异丙基乙胺(1ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.45g目标产物。MS(电喷雾)C18H18FN7O2384(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.60(s，1H)8.20(m，1H)8.15(m，1H)7.60(m，1H)7.40(s，1H)6.30(d，1H)6.20(s，1H)5.35(m，1H)，1.90(m，1H)1.60(d，3H)1.00(m，2H)0.80(m，2H). 中间体11 5-氟嘧啶-2-腈 向10ml微波管瓶中装入2-氯-5-氟嘧啶(2.0g，15.09mmol)、Pd2(dba)3(0.549g，0.6mmol)、dppf(0.67g，1.21mmol)、氰化锌(1.15g，9.81mmol)和锌粉(0.237mg，3.62mmol)。将烧瓶排气，用N2和无水DMAc反填充。将管瓶装配到Personal Chemistry微波反应器上，在100℃加热10小时。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤三次。获得有机层，蒸干。用硅胶色谱纯化干燥的残余物(ISCO Combiflash，用梯度EtOAc和己烷)，得到标题化合物奶油色固体(1.50g，80％)。GC-MS123(M)；1H NMR(CDCl3)δ8.80(s，2H). 中间体12 N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺 在0℃，向5-氟吡啶-2-腈(中间体11，1.0g，8.1mmol)的THF(10ml)溶液中滴加入MeMgBr(3.3ml，9.75mmol)乙醚溶液。加入之后，将反应加热至室温，在室温下搅拌1小时，然后用DCM(10ml)稀释。加入一份乙酸酐(1.23ml，13.0mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，在40℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用EtOAc(2x20ml)提取。用硫酸钠干燥合并的有机物。除去溶剂之后，将得到的残余物用柱色谱纯化(己烷∶EtOAc＝2.5∶1)，得到标题化合物白色固体(0.38g，26％)。1HNMR(400MHz)9.34(s，1H)，8.95(s，2H)，6.25(s，1H)，6.03(s，1H)，2.11(s，3H).MS计算值181；实测值[M+H]+182. 中间体13 (S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺 在N2氛围中，向N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙烯基)乙酰胺(中间体12，0.10g，0.55mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入(+)-1，2-二((2S，5S)-2，5-二乙基磷杂环烷(phospholano))苯(环辛二烯)三氟甲磺酸铑(I)(0.04g，0.0055mmol)。将溶液转入高压弹中，并填充150psi H2。在室温下搅拌反应4小时。除去溶剂，将得到的残余物用柱色谱纯化(EtOAc)，得到标题化合物白色固体(0.096g，95％)。1H NMR(400MHz)8.84(d，J＝0.8Hz，2H)，8.34(d，J＝7.6Hz，1H)，5.00(m，1H)，1.84(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H).MS计算值183；实测值[M+H]+184.通过HPLC测定对映体过量(Chiralpak IA；95∶5CO2/MeOH)，＞99％ee. 中间体14 [(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯 在50℃，将(S)-N-(1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基)乙酰胺(中间体13，0.20g，1.09mmol)、DMAP(0.027g，0.22mmol)和二碳酸二叔丁基酯(0.60g，2.73mmol)在THF(10ml)中搅拌40小时。冷却至室温后，加入氢氧化锂一水合物(0.094g，2.24mmol)和水(10ml)。在室温下搅拌反应9小时。加入醚(30ml)，分离有机层，用盐水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥。除去溶剂之后，将得到的残余物用柱色谱纯化(Hex-EtOAc＝5∶1)，得到标题化合物浅黄色油(0.21g，80％)。NMR(400MHz)8.84(s，2H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，4.74(m，1H)，1.35(s，12H).MS计算值241；实测值[M+H]+242. 中间体15 [(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐 向[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体14，0.21g，0.87mmol)的DCM(5ml)溶液中加入HCl(1.3ml，5.2mmol)(在二噁烷中)。在室温下搅拌反应3小时。除去溶剂，得到标题化合物白色固体(定量)。MS计算值141；实测值[M+H]+142. 中间体16 N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺 在70℃，将6-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体9，0.5g)和[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体15，0.35g)在n-BuOH(10ml)与二异丙基乙胺(1ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.5g目标产物。MS(电喷雾)C17H18FN8O2385(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.70(s，2H)8.20(d，1H)6.40(m，1H)6.20(d，1H)5.45(m，1H)，1.90(m，1H)1.70(d，3H)1.05(m，2H)0.90(m，2H). 中间体17 2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 在室温下，将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(2g)和5-环丙基-1H-吡唑-3-胺(2g)在乙腈(20ml)与二异丙基乙胺(2ml)中的混合物搅拌24小时，将得到的混合物浓缩，用硅胶柱分离得到的残余物(己烷/乙酸乙酯)，得到2.1g目标产物。MS(电喷雾)C10H9ClN6O2281(M+1). 中间体18 N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-5-硝基嘧啶-2，4-二胺 在70℃，将2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(中间体17，0.35g)和[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体15，0.25g)在n-BuOH(10ml)与二异丙基乙胺(1ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.3g目标产物。MS(电喷雾)C16H16FN9O2386(M+1).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.4(s，1H)11.30(s，1H)9.15(s，1H)9.00(s，1H)8.80(s，2H)6.10(d，1H)5.25(m，1H)，1.90(m，1H)1.60(d，3H)1.00(m，2H)0.80(m，2H). 中间体19 N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-5-硝基嘧啶-2，4-二胺 在70℃，将2-氯-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(中间体17，0.35g)和[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5，0.25g)在n-BuOH(10ml)与二异丙基乙胺(1ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.3g目标产物。MS(电喷雾)C17H16FN8O2385(M+1). 中间体20 N6-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 在70℃，将6-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7，0.4g)和[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体15，0.25g)在n-BuOH(5ml)与二异丙基乙胺(1.5ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.55g目标产物。MS(电喷雾)C17H19FN8O3403(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.40(s，2H)8.10(d，1H)6.15(d，1H)5.60(s，1H)5.35(m，1H)，4.60(m，1H)1.50(d，3H)1.20(d，6H). 中间体21 (R)-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 向(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5g，20.6mmol)和{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙醛(4.32ml，22.7mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入CuSO4(7.23g，45.32mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天。将混合物通过
过滤，用CH2Cl2洗涤，真空浓缩。进行柱色谱(0-30％EtOAc/己烷)，得到目标产物(R)-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(Tetrahedron Lett.2001，42，2051-54)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.86-8.24(m，1H)4.53(d，J＝3.01Hz，2H)1.15-1.23(m，9H)0.90(s，9H)0.08(s，6H). 中间体22 (RS)-N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺* 在-68℃，向2-溴-5-氟吡啶(1.3g，7.2mmol)的Et2O(8ml)冷溶液中小心地加入t-BuLi溶液(1.7M，在戊烷中，8.5ml，14.4mmol)。使混合物的温度保持低于-65℃，在-70℃搅拌混合物15分钟。将(R)-N-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体21，1.0g，3.6mmol)的Et2O(24ml)溶液冷却至-75℃。向其中通过导管加入上述锂化合物溶液，持续15分钟。更多的Et2O(2ml)用于冲洗锂化合物溶液。在-78℃搅拌混合物3小时。向其中加入饱和NH4Cl溶液。加入EtOAc，用盐水洗涤有机层，浓缩。进行柱色谱(20-40％EtOAc/己烷)，得到目标产物(Rs)-N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺*固体(在TLC上的Rf较高，1.19g)以及非对映异构体(在TLC上的Rf较低，166mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.41(s，1H)7.35(d，J＝6.78Hz，2H)4.59(t，J＝5.65Hz，1H)4.43(d，J＝5.28Hz，1H)3.82-4.02(m，2H)1.23(s，9H)0.81(s，9H)-0.06(d，J＝12.06Hz，6H). *“Rs”表示硫具有R构型。
中间体23 (2R)-2-氨基-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇盐酸盐 在0℃，向(Rs)-N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体22，1.13g，3.02mmol)的MeOH(15ml)溶液中加入盐酸(4M，在二噁烷中，3.02ml，12.08mol)，并将混合物搅拌15分钟，浓缩。用己烷研磨混合物，提供标题盐(575mg)。产物是高度吸湿性的。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(s，1H)8.55(s，2H)7.76-7.93(m，1H)7.65(dd，J＝8.29，4.52Hz，1H)4.43(d，J＝4.52Hz，1H)3.77(s，2H). 中间体24 (2R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-({6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基吡啶-2-基}氨基)乙醇 在70℃，将6-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7，0.5g)和(2R)-2-氨基-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇盐酸盐(中间体23，0.45g)在n-BuOH(10ml)与二异丙基乙胺(3ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.45g目标产物。MS(电喷雾)C18H20FN7O4418(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.50(s，1H)8.20(d，1H)7.60(s，1H)7.45(s，1H)6.30(s，1H)5.70(s，1H)5.45(m，1H)，4.60(m，1H)3.90(m，2H)1.30(d，6H). 中间体25 5-乙氧基-1H-吡唑-3-胺 使用与合成中间体6所描述方法类似的方法，使用3-氨基-5-羟基吡唑作为起始原料，来制备标题化合物。(400MHz，CD3OD)δppm 4.85(brs，3H)，4.02(m，2H)，1.30(t，J＝8Hz，3H) 中间体26 6-氯-N-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 使用与合成中间体7所描述方法类似的方法，使用中间体25作为起始原料来制备标题化合物。MS(电喷雾)C10H10ClN5O284(M+1). 中间体27 (2R)-2-({6-[(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇 在70℃，将6-氯N-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体26，0.2g)和(2R)-2-氨基-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇盐酸盐(中间体23，0.15g)在n-BuOH(5ml)与二异丙基乙胺(1ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.2g标题化合物。MS(电喷雾)C17H18FN7O4404(M+1). 中间体28 N2-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺 在70℃，将6-氯-N-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体26，0.35g)和[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体15，0.20g)在n-BuOH(5ml)与二异丙基乙胺(1ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.37g标题化合物。MS(电喷雾)C16H17FN8O3389(M+1). 中间体29 N2-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺 在70℃，将6-氯-N-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体26，0.35g)和[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5，0.20g)在n-BuOH(5ml)与二异丙基乙胺(1ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.37g标题化合物。MS(电喷雾)C17H17FN7O3388(M+1). 中间体30 2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 在室温下，将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(2g)和5-异丙氧基-1H-吡唑-3-胺(中间体6，1.5g)在乙腈(50ml)与三乙胺(5ml)中的混合物搅拌24小时。将得到的混合物浓缩，并将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到1g标题化合物。MS(电喷雾)C10H12ClN6O3299(M+1). 中间体31 N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺 在70℃，将2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(中间体30，1.0g)和[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5，0.8g)在n-BuOH(5ml)与二异丙基乙胺(1ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到1.0g标题化合物。MS(电喷雾)C17H19FN8O3403(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 9.10(s，1H)8.50(s，1H)7.60(m，1H)7.40(m，1H)5.80(s，1H)5.20(m，1H)4.70(m，2H)1.60(d，3H)1.40(d，6H). 中间体32 N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺 在70℃，将2-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(中间体30，0.2g)和[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体15，0.15g)在n-BuOH(5ml)与二异丙基乙胺(1ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.2g标题化合物。MS(电喷雾)C16H18FN9O3404(M+1). 中间体33 (S)-N-[(5-氟吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 使用与合成中间体21所描述方法类似的方法，使用5-氟吡啶-2-甲醛和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺作为起始原料来制备标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.67(s，1H)8.58(s，1H)8.06(dd，J＝8.29，4.52Hz，1H)7.51(t，J＝7.91Hz，1H)1.20-1.33(m，9H).产物不用纯化就可使用。
中间体34 (Ss)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺* 在-45℃，向(S)-N-[(5-氟吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体33，1.5g，6.58mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中逐滴加入乙基溴化镁(1.0M，在MTBE中，6.6ml，6.6mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌30分钟，向其中加入水。分离各层，浓缩有机层。进行硅胶柱色谱(30-50％EtOAc/CH2Cl2)，得到标题化合物(在TLC上的Rf较高)固体(485mg，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.39(d，J＝3.01Hz，1H)7.29-7.41(m，1H)7.21-7.24(m，1H)4.60(d，J＝7.54Hz，1H)4.31(q，J＝6.78Hz，2H)1.22-1.27(s，9H)0.86(t，J＝7.54Hz，3H). *“Ss”表示硫具有S构型。
中间体35 [(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]胺 使用与合成中间体21所描述方法类似的方法，使用(Ss)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体34)作为起始原料来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.64(s，1H)8.59(s，2H)7.77-7.92(m，1H)7.64(dd，J＝8.29，4.52Hz，1H)4.33(d，J＝7.54Hz，1H)1.72-1.97(m，2H)0.75(t，J＝7.54Hz，3H). 中间体36 N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 在70℃，将6-氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体7，0.5g)和[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]胺(中间体35，0.45g)在n-BuOH(10ml)与二异丙基乙胺(3ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到0.45g目标产物。MS(电喷雾)C19H22FN7O3416(M+1). 中间体37 2，4，6-三氯-5-硝基-嘧啶 将5-硝基嘧啶-2，4，6-三醇(5g)在POCl3(30ml)和2，6-二甲基吡啶(15ml)中的溶液加热至90℃，保持3小时。使反应混合物冷却至室温，蒸发挥发物。用柱色谱纯化(ISCO，EtOAc/己烷1∶10)，提供标题化合物(1.03g)以及2，4，5，6-四氯嘧啶。LCMS228[M+1]. 中间体38 5，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 使用与合成中间体7所描述方法类似的方法，使用中间体6和中间体7作为起始原料来制备标题化合物。MS(电喷雾)C11H11Cl2N5O3333(M+1). 中间体39 3-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺 在70℃，将5，6-二氯-N-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体38，0.75g)和[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5，0.50g)在n-BuOH(20ml)与二异丙基乙胺(3ml)中的混合物搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水(10mLx3)洗涤。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(己烷/乙酸乙酯)，得到1.0g目标产物。MS(电喷雾)C18H19ClFN7O3436(M+1).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 12.0(br 1H)10.8(br 1H)8.60(s，1H)8.30(s，3H)7.80(m，1H)7.40(m，1H)6.00(s，1H)5.50(m，1H)4.50(m，1H)1.60(d，3H)1.30(d，6H). 中间体40 2，3，6-三氟-5-硝基吡啶 向3颈圆底烧瓶中加入2，3，6-三氟吡啶(25g，0.19mol)，而后加入红色发烟硝酸(210ml，4.7mol)。通过加液漏斗将硫酸(150ml，2.8mol)慢慢地加入到该混合物中，保持内部温度低于40℃。将得到的溶液加热至60℃，保持30分钟，加热后，冷却至室温。然后将此溶液进一步在冰水浴中冷却，逆向猝灭到2L依氏烧瓶(含有冰和水的混合物(700mL，1∶1比例))中。然后将猝灭的溶液转入到2L分液漏斗中，并用己烷(600mL)分配。随后用己烷(600mL)和二氯甲烷(600mL)洗涤水层。然后用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，提供标题化合物浅黄色液体(19.2g，57％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ8.74(s，1H). 中间体41 5，6-二氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 在0℃，向2，3，6-三氟-5-硝基吡啶(中间体40，1.0g)的EtOH(20ml)溶液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(550mg)和DIPEA(2ml)。将得到的混合物在此温度下搅拌过夜。过滤收集标题化合物(780mg)。LCMS377[M+1]. 中间体42 3-氟-N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺 向5，6-二氟-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体41，778mg，3.06mmol)的n-BuOH(10ml)溶液中加入[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(554mg，3.06mmol)和DIPEA(～1.1ml)。将得到的混合物加热至110℃，过夜。将得到的混合物冷却至室温，减压除去溶剂，得到有色的残余物。用柱色谱纯化(Biotage，50％→70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。LCMS378[M+1]. 中间体43 6-氯-N-(5-甲基-1H)-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺 使用与合成中间体9所描述方法类似的方法，使用2，6-二氯-3-硝基吡啶和5-甲基-1H-吡唑-3-胺作为起始原料来制备标题化合物。LCMS254[M+1]. 中间体44 N6-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 使用与合成中间体8所描述方法类似的方法，使用[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体15)和6-氯-N-(5-甲基-1H)-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体43)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS359[M+1]. 中间体45 N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺 使用与合成中间体8所描述方法类似的方法，使用[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5)和6-氯-N-(5-甲基-1H)-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体43)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS358[M+1]. 中间体46 2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 使用与合成中间体30所描述方法类似的方法，使用2，6-二氯-3-硝基嘧啶和5-甲基-1H-吡唑-3-胺作为起始原料来制备标题化合物。LCMS255[M+1]. 中间体47 6-氯-N-(5-甲基-1H)-吡唑-3-基)-3-硝基嘧啶-2-胺 使用与合成中间体18所描述方法类似的方法，使用[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5)和6-氯-N-(5-甲基-1H)-吡唑-3-基)-3-硝基嘧啶-2-胺(中间体46)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS359[M+1]. 中间体48 2-氯-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯 使用与合成中间体30所描述方法类似的方法，使用2，6-二氯-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯和5-甲基-1H-吡唑-3-胺作为起始原料来制备标题化合物。LCMS327[M+1]. 中间体49 2-{[(1S-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯 使用与合成中间体18所描述方法类似的方法，使用[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体15)和2-氯-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯(中间体48)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS432[M+1]. 中间体50 2-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-羧酸 向2-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯(中间体49，2mmol)的THF/MeOH(1∶1v/v，10ml)溶液中加入LiOH(0.42g)(在水(1ml)中)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌过夜。减压蒸发挥发物，将剩下的固体用水稀释。用1NHCl(aq)溶液酸化水层，用EtOAc(3x)提取。干燥合并的有机层，蒸发，得到标题化合物(406mg)，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。LCMS402[M-1]. 中间体51 N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吗啉-4-基羰基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺 在环境温度下，向2-{[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-羧酸(中间体50，406mg，～1mmol)的DMF(5ml)溶液中加入DIPEA(～0.3ml)、HATU(456mg)和吗啉(0.130ml)。将得到的混合物搅拌过夜。用水和EtOAc稀释混合物，用EtOAc提取水层。将合并的有机层用盐水、饱和NaHCO3(aq)溶液洗涤，干燥，减压蒸发挥发物，得到有色的残余物。用柱色谱纯化(ISCO，50％→70％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。LCMS473[M+1]. 中间体52 2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-N′-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4，6-二胺 在-50℃，向2，4，6-三氯-5-硝基嘧啶(中间体37，1g，4.4mmol)的EtOH溶液中滴加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(255mg)和DIPEA(1.6ml)。将得到的混合物在此温度下搅拌5分钟，接下来加入4-氨基吡喃(300mg)。将得到的混合物升温至环境温度，保持4小时。用水和EtOAc稀释混合物，用EtOAc提取水层。将合并的有机层用盐水、饱和NaHCO3(aq)溶液洗涤，干燥，减压蒸发挥发物，得到有色的残余物。用Gilson(MeCN/H2O，5％→95％，15分钟)纯化，得到标题化合物(120mg)。LCMS354[M+1] 中间体53 N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2，4，6-三胺 使用与合成中间体18所描述方法类似的方法，使用[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5)和2-氯-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-N′-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4，6-二胺(中间体52)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS458[M+1]. 中间体54 2-氯-6-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺 使用与合成中间体18所描述方法类似的方法，使用2，4，6-三氯-5-硝基嘧啶(中间体37)、5-甲基-1H-吡唑-3-胺和甲醇钠作为起始原料来制备标题化合物。LCMS285[M+1]. 中间体55 N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-甲氧基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺 使用与合成中间体18所描述方法类似的方法，使用[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5)和2-氯-6-甲氧基-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-胺(中间体54)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS389[M+1]. 中间体56 4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶 向50ml绝对EtOH中以少量份额加入金属钠(1g)，并在完成钠的加入之后，将得到的混合物搅拌10分钟。加入硫脲(1.6g)和硝基丙二酸二乙酯(2.0g)，由此观察到黄色悬浮液。将该悬浮液回流加热3小时，随后冷却至环境温度。将混合物用5N HCl(aq)小心地酸化至pH～2，由此观察到沉淀。过滤收集沉淀，用EtOH、水洗涤，在真空烘箱中干燥过夜。将固体(2.15g)溶于2.5N NaOH溶液(16ml)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌20分钟。通过注射器滴加入甲基碘(1.6g)，加入完毕后，观察到有色的悬浮液。用冰AcOH将混合物酸化，过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，在真空烘箱中干燥过夜(1.2g)。将固体(1.2g)慢慢地加入到POCl3(30ml)和2，6-二甲基吡啶(15ml)的混合物中，将得到的混合物加热至80℃，保持1小时。使反应混合物冷却至室温，蒸发挥发物。用柱色谱纯化(EtOAc/己烷1∶10)，提供标题化合物(1.0g)。LCMS240[M+1] 中间体57 N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)-6-吗啉-4-基-5-硝基嘧啶-4-胺 在0℃，向4，6-二氯-2-(甲硫基)-5-硝基嘧啶(中间体56，820mg)的THF溶液中滴加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(350mg)和DIPEA(1.6ml)。将得到的混合物在此温度下搅拌3小时，之后加入吗啉(1ml)。将得到的混合物用10小时升温至环境温度。用水和EtOAc稀释混合物，用EtOAc提取水层。将合并的有机层用盐水、饱和NaHCO3(aq)溶液洗涤，干燥，减压蒸发挥发物，得到有色的残余物。用柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(820mg)。LCMS352[M+1]. 中间体58 N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-吗啉-4-基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺 向N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(甲硫基)-6-吗啉-4-基-5-硝基嘧啶-4-胺(中间体57，118mg)的MeOH(2ml)和DCM(2ml)溶液中加入
(302mg)和NaHCO3(56mg)，并将得到的混合物在环境温度下搅拌16小时。加入[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺(中间体8，250mg)和DIPEA(3ml)，并在环境温度下将得到的混合物搅拌3小时。用水和EtOAc稀释混合物，用EtOAc提取水层(4x)。将合并的有机层用盐水、饱和NaHCO3(aq)溶液洗涤，干燥，减压蒸发挥发物，得到有色的残余物。用柱色谱纯化(60％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(220mg)。LCMS444[M+1]. 中间体59 N2-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺 使用与合成中间体28所描述方法类似的方法，使用6-氯-N-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2-胺(中间体26)和[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]胺(中间体35)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS402[M+1].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(s，1H)，11.00(s，1H)，8.80(s，1H)，8.50(s，1H)，8.10(d，1H)，7.60(m，1H)，7.20(m，1H)，6.30(m，1H)，5.80(s，1H)，5.00(m，1H)，4.10(q，2H)，2.00(m，2H)，1.40(d，3H)，1.10(t，3H). 中间体60 2-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯 使用与中间体29所描述方法类似的方法，使用[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]胺盐酸盐(中间体5)和2-氯-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯(中间体48)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS431[M+1] 实施例1 N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
将N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体8，0.5g)溶解到含有Pd-C(60mg)的乙醇(20ml)中，有氢气通入。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。在85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.29g标题化合物。MS(电喷雾)C19H20FN7O382(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.45(s，1H)8.35(s，1H)7.75(d，1H)7.50(s，1H)6.70(d，1H)6.00(s，1H)5.10(m，1H)4.50(m，1H)1.55(d，3H)1.35(d，6H). 实施例2 3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
将N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体10，0.4g)溶解到含有Pd-C(60mg)的乙醇(20ml)中，有氢气通入。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。将混合物在95℃搅拌4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.16g标题化合物。MS(电喷雾)C19H18FN7364(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.45(s，1H)8.30(s，1H)7.70(d，1H)7.50(d，1H)6.70(d，1H)6.20(s，1H)5.10(dd，1H)2.00(m，1H)1.55(d，3H)1.00(m，2H)0.80(m，2H). 实施例3 3-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
将N2-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体16，0.45g)溶解到含有Pd-C(60mg)的乙醇(20ml)中，有氢气通入。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。将混合物在95℃搅拌4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.08g标题化合物。MS(电喷雾)C18H17FN8365(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.70(s，2H)8.30(s，1H)7.70(d，1H)6.70(d，1H)6.50(s，1H)5.30(dd，1H)2.00(m，1H)1.60(d，3H)1.10(m，2H)0.90(m，2H). 实施例4 9-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-9H-嘌呤-2-胺
将N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-5-硝基吡啶-2，4-二胺(中间体18，0.25g)溶解到含有Pd-C(40mg)的乙醇(20ml)中，有氢气通入。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。将混合物在95℃搅拌4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.013g标题化合物。MS(电喷雾)C17H17FN9366(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.70(s，2H)8.65(s，1H)8.40(s，1H)6.40(d，1H)5.30(dd，1H)2.00(m，1H)1.65(d，3H)1.10(m，2H)0.90(m，2H). 实施例5 9-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-9H-嘌呤-2-胺
将N4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-5-硝基吡啶-2，4-二胺(中间体19，0.25g)溶解到含有Pd-C(40mg)的乙醇(20ml)中，有氢气通入。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。将混合物在95℃搅拌4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.03g标题化合物。MS(电喷雾)C18H17FN8365(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.70(s，2H)8.55(s，1H)8.50(s，1H)7.50(d，2H)6.30(br，1H)5.20(dd，1H)2.00(m，1H)1.65(d，3H)1.10(m，2H)0.90(m，2H). 实施例6 N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
将N6-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体20，0.5g)溶解到含有Pd-C(60mg)的乙醇(20ml)中，有氢气通入。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。在85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯(40rmL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.29g标题化合物。MS(电喷雾)C18H19FN8O383(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.75(s，2H)8.35(s，1H)7.80(d，1H)6.80(d，1H)6.30(s，1H)5.30(m，1H)4.70(m，1H)1.55(d，3H)1.35(d，6H). 实施例7 (2R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-{[3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]氨基}乙醇
将(2R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-2-({6-[(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基吡啶-2-基}氨基)乙醇(中间体24，0.45g)溶解到含有Pd-C(90mg)的乙醇(20ml)中，并通入氢气。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。在85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.075g标题化合物。MS(电喷雾)C19H20FN7O2398(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.50(d，1H)8.30(s，1H)7.80(d，1H)7.50(dd，1H)6.70(d，1H)6.05(s，1H)5.20(m，1H)4.65(m，1H)4.00(m，2H)，1.55-1.35(m，6H). 实施例8 (2R)-2-{[3-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]氨基}-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇
将(2R)-2-({6-[(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基吡啶-2-基}氨基)-2-(5-氟吡啶-2-基)乙醇(中间体27，0.2g)溶解到含有Pd-C(50mg)的乙醇(20ml)中，并通入氢气。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。在85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.06g标题化合物。MS(电喷雾)C18H18FN7O2384(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.20(d，1H)8.15(s，1H)7.50(d，1H)7.30(dd，1H)6.40(d，1H)5.85(s，1H)5.00(m，1H)4.00(d，2H)3.80(m，2H)1.00(t，3H). 实施例9 3-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
将N2-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体28，0.3g)溶解到含有Pd-C(90mg)的乙醇(20ml)中，并通入氢气。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。在85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.034g标题化合物。MS(电喷雾)C17H17FN8O369(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.70(s，2H)8.30(s，1H)7.80(d，1H)6.80(d，1H)6.30(s，1H)5.40(m，1H)4.30(q，2H)1.70(d，3H)1.55(t，3H). 实施例10 3-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
将N2-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体29，0.3g)溶解到含有Pd-C(90mg)的乙醇(20ml)中，并通入氢气。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。在85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.034g目标产物。MS(电喷雾)C18H18FN7O368(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.30(s，1H)8.20(s，1H)7.70(d，1H)7.40(d，1H)6.60(d，1H)5.90(s，1H)5.10(m，1H)4.10(q，2H)1.50(d，3H)1.40(t，3H). 实施例11 N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-9-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺
将N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(中间体31，1.0g)溶解到含有Pd-C(150mg)的乙醇(20ml)中，并通入氢气。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(1.0g)加入到滤液中。在85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.7g目标产物。MS(电喷雾)C18H19FN8O383(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.70(s，1H)8.40(m，2H)7.50(dd，2H)6.00(s，1H)5.20(m，1H)4.20(m，1H)1.50(d，3H)1.40(d，6H). 实施例12 N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-9-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺
将N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(中间体32，0.2g)溶解到含有Pd-C(40mg)的乙醇(20ml)中，并通入氢气。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。在85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.08g目标产物。MS(电喷雾)C17H18FN9O384(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.70(s，2H)8.60(s，1H)8.40(s，1H)6.20(s，1H)5.30(m，1H)4.60(m，1H)1.60(d，3H)1.50(d，6H). 实施例13 N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
将N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体36，0.45g)溶解到含有Pd-C(150mg)的乙醇(20ml)中，并通入氢气。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。在85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.12g目标产物。MS(电喷雾)C20H22FN7O396(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.40(s，1H)8.30(s，1H)7.70(d，1H)7.50(m 2H)6.70(d，1H)6.10(s，1H)5.00(m，1H)4.40(m，1H)2.00(m，2H)1.40(d，6H). 实施例14 6-氯-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
将3-氯-N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N6-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体39，0.5g)溶解到含有Pd-C(150mg)的乙醇(20ml)中，并通入氢气。在室温下搅拌混合物，直到用TLC或LCMS检测不到起始原料为止。将得到的混合物过滤之后，将乙酸甲脒(0.5g)加入到滤液中。在85℃搅拌混合物4小时。将乙酸乙酯(40mL)加入到得到的混合物中，盐水(10mLx3)用于洗涤有机层。将有机层干燥，浓缩。将得到的残余物用硅胶柱分离(乙酸乙酯/MeOH)，得到0.12g目标产物。MS(电喷雾)C19H19ClFN7O416(M+1).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 8.40(s，1H)8.30(s，1H)7.90(d，1H)7.50(m 2H)6.70(d，1H)6.00(s，1H)5.40(m，1H)4.60(m，1H)1.60(d，3H)1.40(d，6H). 实施例15 6-氟-N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
向3-氟-N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体42，3.05mmol)的EtOH(5ml)溶液中加入SnCl2·2H2O(1.74g，9.18mmol)和原甲酸三乙酯(0.652ml)。将得到的溶液加热至70℃，过夜。将混合物冷却至室温，通过
过滤，用EtOAc洗涤。减压蒸发挥发物，得到有色的残余物，将其用Gilson(5％→95％MeCN/H2O)纯化，得到标题化合物。LC-MS357[M+1]..1H NMR δ2.01(d，3H)2.34(s，3H)6.46-6.55(m，1H)8.20(s，1H)8.72(s，1H)8.87(s，2H)9.72(s，1H)9.86(s，1H). 实施例16 N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
使用与合成实施例15所描述方法类似的方法，使用N6-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体44)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS339[M+1].1H NMR δ1.46(d，3H)2.28(s，3H)5.08(s，1H)6.33(s，1H)6.65(s，1H)7.71(s，1H)8.77(s，2H). 实施例17 N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
使用与合成实施例15所描述方法类似的方法，使用N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体45)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS338[M+1]1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.58(d，3H)2.40(s，3H)5.05-5.17(m，1H)5.45(s，1H)6.43(d，1H)6.53(1H，s)7.35(m，2H)，7.81(1H，d)8.41(s，1H)8.6(br s，1H). 实施例18 N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-9-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺
使用与合成实施例15所描述方法类似的方法，使用6-氯-N-(5-甲基-1H)-吡唑-3-基)-3-硝基嘧啶-2-胺(中间体47)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS339[M+1].1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.62(d，3H)2.41(s，3H)5.23-5.26(m，1H)6.094(s，1H)6.52(s，1H)7.41-7.32(m，2H)8.26(d，1H)8.34(s，1H)8.45(d，1H)8.73(s，1H). 实施例19 N-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-9-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吗啉-4-基羰基)-9H-嘌呤-2-胺
使用与合成实施例4所描述方法类似的方法，使用N2-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(吗啉-4-基羰基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(中间体51)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS453[M+1].1H NMR δ1.54(d，3H)2.09(s，3H)3.18-3.70(m，8H)4.97-5.29(m，1H)6.25(s，1H)8.45(s，1H)8.84(s，2H)12.69(s，1H). 实施例20 N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-9-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-9H-嘌呤-2，6-二胺
使用与合成实施例4所描述方法类似的方法，使用N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基-N6-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2，4，6-三胺(中间体53)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS438[M+1].1H NMR(MeOD)δ1.74-2.02(m，7H)2.31(s，3H)3.60(s，5H)5.05-5.41(m，1H)6.34(s，1H)7.47-7.99(m，2H)8.20(s，1H)8.49(s，1H). 实施例21 N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-甲氧基-9-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺
使用与合成实施例4所描述方法类似的方法，使用N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-6-甲氧基-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(中间体55)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS369[M+1].1HNMR(MeOD)δ1.67(d，3H)2.44(s，3H)3.63(s，3H)5.08-5.49(m，1H)6.44(s，1H)7.91-8.10(m，1H)8.13-8.36(m，1H)8.77(s，1H)9.33(s，1H). 实施例22 N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-9-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-吗啉-4-基-9H-嘌呤-2-胺
使用与合成实施例15所描述方法类似的方法，使用N2-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-吗啉-4-基-5-硝基嘧啶-2，4-二胺(中间体58)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS424[M+1].1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.54(d，3H)2.31(s，3H)3.72-3.74(m，4H)4.15-4.20(m，4H)5.12-5.17(m，1H)6.44(s，1H)7.24-7.36(m，2H)7.95(s，1H)8.38(d，1H). 实施例23 3-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
使用与合成实施例9所描述方法类似的方法，使用N2-(5-乙氧基-1H-吡唑-3-基)-N6-[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)丙基]-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体59)作为起始原料来制备标题化合物。LCMS382[M+1].1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.40(s，1H)，8.30(s，1H)，7.70(d，1H)，7.40(d，2H)，6.60(d，1H)，6.10(br，1H)，5.90(s，1H)，4.20(q，2H)，2.00(m，2H)，1.40(d，3H)，1.10(t，3H). 实施例24 3-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-N-[(1S)-1-嘧啶-2-基乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-胺
使用与合成实施例6所描述方法类似的方法，使用N6-[(1S)-1-(5-氟嘧啶-2-基)乙基]-N2-(5-异丙氧基-1H-吡唑-3-基)-3-硝基吡啶-2，6-二胺(中间体20)作为起始原料来制备标题化合物。将起始原料(1.7g)溶解到乙醇(10ml)中。向该溶液中加入Pd-C(0.3g，10％)。将氢气通入反应烧瓶中。将得到的混合物搅拌5小时。将乙酸甲脒(2g)加入到得到的混合物中。在85℃搅拌混合物4小时。将得到的混合物过滤，浓缩滤液。将得到的残余物用硅胶柱分离。以副产物形式获得标题化合物(0.14g)。LCMS365[M+1].1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(s，2H)，8.20(s，1H)，7.60(d，1H)，7.20(s，2H)，6.50(d，1H)，6.10(br，1H)，5.10(s，1H)，4.70(m，1H)，1.40(d，3H)，1.30(d，6H). 实施例25 (S)-2-门-(5-氟吡啶-2-基)乙胺基)-9-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-9H-嘌呤-6-羧酸乙基酯
按照实施例4所描述方法，使用2-{[(1S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙基]氨基}-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-5-硝基嘧啶-4-羧酸乙酯(中间体60)作为起始原料制备标题化合物。合成之后不久，标题化合物进行分解。LCMS411[M+1]+.
权利要求
1.式(I)的化合物
式(I)
或其可药用盐，其中
Q选自N和C(R3)；
D选自N和CH；
R1选自H，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-至5-元碳环，5-元杂环基，-OR1a，-SR1a，-N(R1a)2，-N(R1a)C(O)R1a，-N(R1a)N(R1a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R1b，-C(O)2R1a，-C(O)N(R1a)2，-OC(O)N(R1a)2，-N(R1a)C(O)2R1a，-N(R1a)C(O)N(R1a)2，-OC(O)R1b，-S(O)R1b，-S(O)2R1b，-S(O)2N(R1a)2，-N(R1a)S(O)2R1b，-C(R1a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-至5-元碳环和5-元杂环基任选被一个或多个R10取代；
R1a在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基，3-至5-元碳环和5-元杂环基，其中所述C1-6烷基、3-至5-元碳环和5-元杂环基在每次出现时任选和独立地被一个或多个R10取代；
R1b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-至5-元碳环和5-元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-至5-元碳环和5-元杂环基在每次出现时任选和独立地被一个或多个R10取代；
R2选自H，卤代，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR2a，-SR2a，-N(R2a)2，-N(R2a)C(O)R2b，-N(R2a)N(R2a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R2b，-C(O)2R2a，-C(O)N(R2a)2，-OC(O)N(R2a)2，-N(R2a)C(O)2R2a，-N(R2a)C(O)N(R2a)2，-OC(O)R2b，-S(O)R2b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(R2a)2，-N(R2a)S(O)2R2b，-C(R2a)＝N(R2a)和-C(R2a)＝N(OR2a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基任选被一个或多个R20取代；
R2a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环和杂环基在每次出现时任选和独立地被一个或多个R20取代；
R2b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基在每次出现时任选和独立地被一个或多个R20取代；
R3选自H，卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR3a，-SR3a，-N(R3a)2，-N(R3a)C(O)R3b，-N(R3a)N(R3a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R3b，-C(O)2R3a，-C(O)N(R3a)2，-OC(O)N(R3a)2，-N(R3a)C(O)2R3a，-N(R3a)C(O)N(R3a)2，-OC(O)R3b，-S(O)R3b，-S(O)2R3b，-S(O)2N(R3a)2，-N(R3a)S(O)2R3b，-C(R3a)＝N(R3a)和-C(R3a)＝N(OR3a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基任选被一个或多个R30取代；
R3a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环和杂环基在每次出现时任选和独立地被一个或多个R30取代；
R3b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基在每次出现时任选和独立地被一个或多个R30取代；
R4选自H，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-N(R4a)C(O)R4b，-N(R4a)N(R4a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R4b，-C(O)2R4a，-C(O)N(R4a)2，-OC(O)N(R4a)2，-N(R4a)C(O)2R4a，-N(R4a)C(O)N(R4a)2，-OC(O)R4b，-S(O)R4b，-S(O)2R4b，-S(O)2N(R4a)2，-N(R4a)S(O)2R4b，-C(R4a)＝N(R4a)和-C(R4a)＝N(OR4a)，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基任选被一个或多个R40取代；
R4a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、碳环和杂环基在每次出现时任选和独立地被一个或多个R40取代；
R4b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、碳环和杂环基在每次出现时任选和独立地被一个或多个R40取代；
R5独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR5a，-SR5a，-N(R5a)2，-N(R5a)C(O)R5b，-N(R5a)N(R5a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R5b，-C(O)2R5a，-C(O)N(R5a)2，-OC(O)N(R5a)2，-N(R5a)C(O)2R5a，-N(R6a)C(O)N(R5a)2，-OC(O)R5b，-S(O)R5b，-S(O)2R5b，-S(O)2N(R5a)2，-N(R5a)S(O)2R5b，-C(R5a)＝N(R5a)和-C(R5a)＝N(OR5a)；
R5a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基；
R5b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基；
R10在每次出现时独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR10a，-SR10a，-N(R10a)2，-N(R10a)C(O)R10b，-N(R10a)N(R10a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R10b，-C(O)2R10a，-C(O)N(R10a)2，-OC(O)N(R10a)2，-N(R10a)C(O)2R10a，-N(R10a)C(O)N(R10a)2，-OC(O)R10b，-S(O)R10b，-S(O)2R10b，-S(O)2N(R10a)2，-N(R10a)S(O)2R10b，-C(R10a)＝N(R10a)和-C(R10a)＝N(OR10a)；
R10a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基；
R10b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基；
R20在每次出现时独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR20a，-SR20a，-N(R20a)2，-N(R20a)C(O)R20b，-N(R20a)N(R20a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R20b，-C(O)2R20a，-C(O)N(R20a)2，-OC(O)N(R20a)2，-N(R20a)C(O)2R20a，-N(R20a)C(O)N(R20a)2，-OC(O)R20b，-S(O)R20b，-S(O)2R20b，-S(O)2N(R20a)2，-N(R20a)S(O)2R20b，-C(R20a)＝N(R20a)和-C(R20a)＝N(OR20a)；
R20a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基；
R20b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基；
R30在每次出现时独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR30a，-SR30a，-N(R30a)2，-N(R30a)C(O)R30b，-N(R30a)N(R30a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R30b，-C(O)2R30a，-C(O)N(R30a)2，-OC(O)N(R30a)2，-N(R30a)C(O)2R30a，-N(R30a)C(O)N(R30a)2，-OC(O)R30b，-S(O)R30b，-S(O)2R30b，-S(O)2N(R30a)2，-N(R30a)S(O)2R30b，-C(R30a)＝N(R30a)和-C(R30a)＝N(OR30a)；
R30a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基；
R30b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基；
R40在每次出现时独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR40a，-SR40a，-N(R40a)2，-N(R40a)C(O)R40b，-N(R40a)N(R40a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R40b，-C(O)2R40a，-C(O)N(R40a)2，-OC(O)N(R40a)2，-N(R40a)C(O)2R40a，-N(R40a)C(O)N(R40a)2，-OC(O)R40b，-S(O)R40b，-S(O)2R40b，-S(O)2N(R40a)2，-N(R40a)S(O)2R40b，-C(R40a)＝N(R40a)和-C(R40a)＝N(OR40a)；
R40a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基；和
R40b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基。
2.权利要求1所要求的式(I)的化合物或其可药用盐，其中
Q选自N和C(R3)；和
R3选自H和卤素。
3.权利要求1或2的任何一个所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R1选自H，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-至5-元碳环，5-元杂环基，-OR1a，-SR1a，-N(R1a)2，-N(R1a)C(O)R1b，-N(R1a)N(R1a)2，-NO2，，-C(O)H，-C(O)R1b，-C(O)2R1a，-C(O)N(R1a)2，-OC(O)N(R1a)2，-N(R1a)C(O)2R1a，-N(R1a)C(O)N(R1a)2，-OC(O)R1b，-S(O)R1b，-S(O)2R1b，-S(O)2N(R1a)2，-N(R1a)S(O)2R1b，-C(R1a)＝N(R1a)和-C(R1a)＝N(OR1a)；
R1a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，3-至5-元碳环和5-元杂环基；
R1b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3-至5-元碳环和5-元杂环基。
4.权利要求1至3的任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R2选自H，卤代，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR2a，-SR2a，-N(R2a)2，-N(R2a)C(O)R2b，-N(R2a)N(R2a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R2b，-C(O)2R2a，-C(O)N(R2a)2，-OC(O)N(R2a)2，-N(R2a)C(O)2R2a，-N(R2a)C(O)N(R2a)2，-OC(O)R2b，-S(O)R2b，-S(O)2R2b，-S(O)2N(R2a)2，-N(R2a)S(O)2R2b，-C(R2a)＝N(R2a)和-C(R2a)＝N(OR2a)；
R2a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基；和
R2b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基。
5.权利要求1至4的任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R4选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基可以任选被一个或多个R40取代；
R40在每次出现时独立地选自卤素，-CN，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环，杂环基，-OR40a，-SR40a，-N(R40a)2，-N(R40a)C(O)R40b，-N(R40a)N(R40a)2，-NO2，-C(O)H，-C(O)R40b，-C(O)2R40a，-C(O)N(R40a)2，-OC(O)N(R40a)2，-N(R40a)C(O)2R40a，-N(R40a)C(O)N(R40a)2，-OC(O)R40b，-S(O)R40b，-S(O)2R40b，-S(O)2N(R40a)2，-N(R40a)S(O)2R40b，-C(R40a)＝N(R40a)和-C(R40a)＝N(OR40a)；
R40a在每次出现时独立地选自H，C1-6烷基，碳环和杂环基；和
R40b在每次出现时独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环和杂环基。
6.权利要求1至5的任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐，其中
R5是卤代基。
7.式(I)的化合物
式(I)
或其可药用盐，其中
Q选自N和C(R3)；
D选自N和CH；
R1选自甲基，环丙基，异丙氧基和乙氧基；
R2选自H，甲氧基，吗啉-4-基，2-吗啉-4-基-2-氧代乙基和四氢-2H-吡喃-4-基氨基；
R3选自H，氟和氯；
R4选自甲基，乙基和羟甲基；和
R5是氟。
8.权利要求1至7的任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐，用作药物。
9.权利要求1至7的任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌症。
10.治疗温血动物例如人的癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1至7的任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐。
11.权利要求1至7的任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗温血动物例如人的癌症。
12.权利要求1至7的任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗温血动物例如人的炎症性病症。
13.药物组合物，其包含权利要求1至7的任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐和至少一种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
14.权利要求1至7的任一项所要求的式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，其中所述方法选自
1)方法A-式(A)的化合物，
式(A)；
与式(B)的化合物进行反应
式(B)；和
2)方法B-式(C)的化合物，
式(C)
与式(D)的化合物进行反应
式(D)
而后如果合适的话，进行下列
i.将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；
ii除去任何保护基；和/或
iii.形成可药用盐，
其中
L在每次出现时可以相同或不同，并且是离去基团。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物式(I)和它们的药物组合物、和它们的使用方法。这些化合物为脊髓增生病和癌症提供了治疗。
文档编号C07D471/04GK101679426SQ200880019785
公开日2010年3月24日 申请日期2008年5月2日 优先权日2007年5月4日
发明者A·达维斯, S·约安尼季斯, M·兰布, M·苏, T·王, H·-J·张 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司