制备手性二醇砜和二羟基酸HMGCoA还原酶抑制剂的方法

专利名称：制备手性二醇砜和二羟基酸HMGCoA还原酶抑制剂的方法
技术领域：
本发明涉及制备在合成二羟基酸HMG CoA还原酶抑制剂及其内酯中作为关键中间体的手性二醇砜的新方法，以及用这类中间体制备HMG CoA还原酶的方法。
发明概要本发明涉及用于制备二羟基酸HMG CoA还原酶抑制剂或其内酯的手性砜中间体的合成(由Kaneka醇出发，优选通过三氟甲磺酸酯和硫醚中间体制备)。在本发明方法的一个方面，利用了Julia-Kocienski烯化反应，在该反应中手性砜中间体与一种甲醛反应，形成所要的反式中间体，它可以以高产率和高旋光纯度分离出来，并可转化成最终的HMGCoA还原酶抑制剂。
发明描述根据本发明，提供了一种用于制备手性砜的方法，该手性砜是用于制备二羟基酸(或其内酯)HMG CoA还原酶抑制剂的中间体，而这种抑制剂如后文所述可作为抗胆固醇药物使用。
本发明的方法包括形成具有结构1的新的手性砜1的步骤 其中R1a是烷基、环烷基、芳烷基、芳基或羰基苄氧基(cbz)；
R3是 或cF3；其中R4a是烷基、芳基、芳烷基或环烷基，R5是H、烷基、芳基、芳烷基、CF3、卤素或NO2，Xa是O或S；其中包括将结构2的磺酸酯溶液 其中R2a是SO2CF3、SO2CH3或SO2(C6H5)-p-CH3，用结构3的硫醇处理3R3SH得到新颖的手性硫醚4 用过氧化氢或其它氧化剂在合适的催化剂(例如七钼酸铵)存在下将该手性硫醚4氧化，得到新颖的手性砜1。
一种优选的手性砜中间体1a是 其中
X11a是 或 其中的R4a是芳基、烷基、芳烷基或环烷基(R4a优选是苯基)，Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，制备这种手性砜中间体1a的本发明方法的一个优选实施方案包括以下步骤将三氟甲磺酸酯2a的溶液 用结构3a或3b的四唑硫醇或苯并噻唑硫醇(例如1-苯基-1H-四唑-5-硫醇)处理 得到新颖的手性硫醚4a 将手性硫醚4a在合适催化剂(例如七钼酸铵)存在下用过氧化氢或其它氧化剂氧化，得到新颖的手性砜1a。
三氟甲磺酸酯2a可以制备如下在有机溶剂(例如二氯甲烷)中于低温(例如约-45℃至约0℃)下用三氯甲磺酸酐和有机碱(优选三乙胺或二异丙基乙胺)处理手性醇2b 其中Y优选是烷基，最好是叔丁基。
其它的磺酸酯起始物2可以由Keneka醇2b出发，通过它与合适的酸酐2c反应来制备。
2cR2a-O-R2a.
此外，根据本发明，提供了一种制备反式烯烃6的方法 其中R10是一种HMG CoA还原酶抑制剂的疏水性结合团或残基，例如可以是

其中X是CH2、O、S或NR7，优选CH2；R1和R2相同或不同，独立地选自烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基或环杂烷基(R1优选是P-F-苯基，R2优选是烷基，最优选是异丙基)；R4是H、卤素、CF3、羟基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基(R4优选是H)；R7是H、烷基、芳基、烷酰基、芳酰基或烷氧羰基。
反式烯烃6是通过Julia-Kocienski烯化反应制备的，其步骤包括使醛7
与手性砜1在LiHMDS或NaHMDS或其它碱存在下于低温(例如约-78℃至约-30℃)下反应，得到反式烯烃6。
该反式烯烃6可以用来通过以下反应形成二羟基酸(或其内酰胺)HMG CoA还原酶抑制剂将反式烯烃6在酸性条件下除去丙酮化物，形成二醇8 该二醇8可以用碱(例如碱金属氢氧化物，如NaOH)处理，形成相应的碱金属盐9 盐9可以通过用酸(例如三氟乙酸、盐酸)处理，转化成游离酸10 酸10中的链烯基双键可以被氢化(H2/Pd/C)，得到饱和的烷基酸11
内酯13可以通过在酸性条件(例如TFA，HCl)下处理反式烯烃6，使其转化成内酯13来制备 内酯13的饱和衍生物可以通过将13进行催化(Pd/C，Pt/C，Pd(OH)2)氢化形成14来得到 内酯13和14可以通过用碱水溶液将13或14皂化，形成盐9或12，转化成相应的二醇。
应该理解，本发明的方法可以用来制备普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、nisvastatin(匹伐他汀)、辛伐他汀、洛伐他汀和其它二羟基酸或内酯型HMG CoA还原酶抑制剂。
醛7起始物的制备方法是，将相应的酯7a
用Red-Al或其它还原剂(例如氢化锂铝或Dibal)还原，随后用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)及次氯酸钠氧化，得到醛7。
此外，根据本发明，提供了通过Julia-Kocienski烯化反应制备优选的反式烯烃6a的一种优选方法 其中包括使吡啶甲醛7b 与手性砜1a在LiHMDS或NaHMDS或其它碱存在下于低温(例如约-78至约-30℃)下反应，得到反式烯烃6a将反式烯烃6a可以用来形成二羟基酸(或其内酯)HMG CoA还原酶抑制剂8a，其作法是在酸性条件下除去反式烯烃6a的丙酮化物并形成二醇8a
二醇8a用碱，例如用碱金属氢氧化物(如NaOH)处理，形成碱金属盐9a 用酸(例如盐酸)处理碱金属盐9a，得到游离酸10a 游离酸10a可以用精氨酸处理，形成精氨酸盐9b 反式烯烃6a可以用酸例如TFA或HCl处理，转化成其相应的内酯。
吡啶甲醛7b的制备方法是将相应的酯12a
用Red-Al或其它还原剂(如氢化锂铝或Dibal)还原，随后用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(TEMPO)与NaOCl氧化，得到吡啶甲醛7b。
另外，根据本发明，用本发明方法制备的以下中间体是新化合物 其中X1是CF3SO2O-，CH3SO2O-或P-CH3-(C6H5)SO2O-；或R3S或R3SO2-其中R3是 (R4a＝烷基，芳烷基，芳基或环烷基)， (R5＝烷基，芳烷基，芳基，卤素或NO2)， (Xa＝O或S)，或CF3R1a是烷基、环烷基、芳烷基、芳基或cbz。
其中 代表一个单键或双键，Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，R10a是
其中X1a是
或其中R4a是芳基、烷基、芳烷基或环烷基；Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz。
发明详述可药用的“盐”和“盐类”一词是指与无机和有机碱形成的碱式盐。这些盐包括铵盐；碱金属盐，例如锂、钠和钾盐(优选的盐)；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱形成的盐，例如胺盐(如，二环己胺盐、N，N′-二(苯甲基)-1，2-乙二胺盐)、N-甲基-D-葡糖胺和海巴明盐)；以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐；和两性离子化合物，所谓的“内盐”。优选无毒的可药用盐，但其它盐也是有用的，例如用于分离和纯化产物。
术语可药用“盐”和“盐类”也包括酸加成盐。它们是与例如无机强酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸(如HCl或HBr)，与强的有机羧酸，例如1-4个碳原子的未被取代或被取代(例如被卤素取代)的链烷羧酸(如乙酸)，饱和或不饱和的二元羧酸(例如草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸)，羟基羧酸(例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸)，氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸或精氨酸)，或苯甲酸，或者与有机磺酸，例如未被取代或被取代(如被卤素取代)的(C1-C4)烷基或芳基磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸形成的盐。
除非另外说明，本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷基”、“烷基”或“烷”，包括在主链中含1-20个碳原子、优选1-10个碳原子、更优选1-8个碳原子的直链和支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、它们的各种支链异构体等，以及包含1-4个取代基的上述基团，这些取代基包括卤素(例如F、Br、Cl或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳基烷氧基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、羟烷基、酰基、环杂烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基。
除非另外说明，本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的“环烷基”一词，包括饱和或部分不饱和的(含1或2个双键)含1至3个环的环形烃基，包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，含有总计3-20个、优选3-10个成环碳原子，并且可以和1或2个对芳基所述的芳香环稠合，这包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基、 这些基团的任何一个都可以任选地被1至4个下述取代基取代卤素，烷基，烷氧基，羟基，芳基，芳氧基，芳烷基，环烷基，烷基酰氨基，烷酰氨基，氧基，酰基，芳基羰基氨基，杂芳基，环杂烷基，氨基，烷氨基，硝基，氰基，硫羟基和/或烷硫基以及/或任何用于烷基的取代基。
本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烯基”是指含有3-12个碳、优选含5-10个碳和1或2个双键的环形烃基。环烯基的实例包括环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基，环己二烯基和环庚二烯基，它们可以任选地被对于环烷基限定的取代基取代。
这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的“烷酰基”一词是指与羰基连结的烷基。
除非另外说明，这里使用的术语“低级链烯基”或“链烯基”本身或作为另一基团的一部分时，是指在主链中有2-20个碳原子、优选2-12个碳原子、更优选1-8个碳原子的直链或支链基团，它在主链中含有1-6个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基、4，8，12-十四碳三烯基等，它们可以任选地被1-4个取代基取代，即，卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、羟基、杂芳基、环杂烷基、烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基、烷硫基和/或本文所述的任何烷基取代基。
除非另外说明，本文中使用的术语“低级炔基”或“炔基”本身或作为另一基团的一部分，是指在主链中有2-20个、优选2-12个、更优选2-8个碳原子的直链或支链基团，并且在主链中包含一个三键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，它们可任选地被1-4个取代基取代，即卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、氨基、杂芳基、环杂烷基、羟基、烷酰氨基、烷基酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷硫基，以及/或本文所述的任何烷基取代基。
单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳基链烯基”或“芳基炔基”是指具有芳基取代基的上述链烯基和炔基。
当以上定义的烷基在两个不同的碳原子上有与其它基团连结的单键时，它们被称为“亚烷基”，并可任选地被1或2个以上对“烷基”定义的取代基，例如烷基、卤素、羟基、烷氧基和/或环烷基取代。
当以上分别定义的链烯基和炔基在两个不同的碳原子上具有用于连结的单键时，它们分别称为“亚烯基”和“亚炔基”，并可任选地被1或2个上面对“链烯基”和“炔基”定义的取代基取代。
本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟和碘以及CF3，优选的是氯或氟。
术语“金属离子”是指碱金属离子，例如钠、钾或锂，及碱土金属离子，例如镁和钙，以及锌和铝。
除非另外说明，本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳基”一词是指在环中含有6-10个碳原子的单环和双环芳族基团(例如苯基或萘基，包括1-萘基和2-萘基)，它们可任选地包含与碳环或杂环稠合的1-3个另外的环(例如芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环，如 并可任选地在可利用的碳原子被选自下述基团的以下1、2或3个基团取代氢、卤素、卤代烷基、烷基、烷氧基、卤代苯基、苯甲酰氧基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、环烷基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、含1或2个取代基的氨基(该取代基是烷基、烷酰基、芳基或所定义的任何其它芳基化合物)、羟硫基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基硫代芳基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰烷基、芳基磺酰氨基或芳基磺酰氨基羰基和/或本文所述的任何烷基取代基。
除非另外说明，这里单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷氧基”、“烷氧基”、“芳氧基”或“芳基烷氧基”包括与一个氧原子连结的任何上述烷基、芳烷基或芳基。
除非另外说明，本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“取代的氨基”是指被一或二个取代基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同，包括烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环杂烷基、环杂烷基烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基烷基或硫代烷基。这些取代基可以进一步被羟基和/或以上对烷基所述的任何取代基取代。此外，该氨基取代基可以与它们所连接的氮原子一起形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-环庚烯基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基、4-烷基-1-哌嗪基、4-芳烷基-1-哌嗪基、4-二芳基烷基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、并可任选地被烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、三氟甲基或羟基取代。
除非另外指明，本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷硫基”“烷硫基”、“芳硫基”或“芳基烷硫基”，包括与一个硫原子连接的任何上述的烷基、芳烷基或芳基。
除非另外说明，本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“低级烷氨基”、“烷氨基”、“芳氨基”或“芳基烷氨基”包括与一个氮原子连接的任何以上烷基、芳基或芳烷基。
除非另外说明，本文中定义的术语“酰基”本身或作为另一基团的一部分，是指与羰基(c＝0)连结的有机基团；酰基的实例包括与羰基连接的任何R1基团，例如烷酰基、烯酰基、芳酰基、芳基烷酰基、杂芳酰基、环烷酰基、环杂烷酰基等。
除非另外说明，本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的“环杂烷基”一词是指含有1至2个杂原子(如氮、氧和/或硫)的5、6、或7元饱和或部分不饱和的环，它通过碳原子或杂原子与分子的其它部分连接，在可能的情形，可任选地通过连结基团(CH2)r(其中r是1、2或3)连接，其实例为
以上基团可以含有1至4个取代基，例如烷基、卤素、氧基或/或上述的任何烷基取代基。此外，所述的环杂烷基均可与环烷基、芳基、杂芳基或环杂烷基环稠合。
除非另外说明，本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的“杂芳基”一词是指含有1、2、3或4个杂原子(例如氮、氧或硫)的5或6元芳香环，该环可以与芳基、环烷基、杂芳基或环杂烷基环稠合(例如苯并噻吩基、吲哚基)，并包括可能的N-氧化物。杂芳基中可任选地包含1至4个取代基，例如以上对烷基所述的任何取代基。杂芳基的实例包括以下基团
本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的“环杂烷基烷基”一词是指经由C原子或杂原子与(CH2)r链连结的以上定义的环杂烷基。
本文中单独使用或作为另一基团的一部分使用的“杂芳基烷基”或“杂烷基烯基”一词是指通过C原子或杂原子与如上定义的-(CH2)r-链、亚烷基或亚烯基连接的如上定义的杂芳基。
本文中所用的“多卤代烷基”是指含有2到9个、优选2到5个卤原子(例如F或Cl，优选F)取代基的以上定义的“烷基”，例如CF3CH2、CF3或CF3CF2CH2。
这里所用的“多卤代烷氧基”一词是指含有2至9个、优选2至5个卤原子(例如F或Cl，优选F)取代基的以上定义的“烷氧基”或“烷基氧基”，例如CF3CH2O、CF3O或CF3CF2CH2O。
本发明制备的化合物的所有立体异构物，无论是混合物形式、纯形式或基本上纯的形式，均在考虑之内。本发明化合物可以在任何碳原子上，包括R取代基的任何碳原子上，具有不对称中心。因此，式I化合物可以以对映体或非对映体形式或其混合物的形式存在。制备方法可以使用外消旋物、对映体或非对映体作为起始物。当制备非对映的或对映的产物时，它们可以用常规的方法，例如层析法或分级结晶法分离。
这里使用的“前药”一词包括通过使式I化合物的一个或多个羟基与烷基、烷氧基或芳基取代的酰化剂利用本领域技术人员已知的方法进行反应形成的酯和碳酸酯，例如乙酸酯、新戊酸酯、甲基碳酸酯、苯甲酸酯等。此外，本领域已知的前药酯还有羧酸和磷酸酯，例如甲酯、乙酯、苄酯等。
这些前药酯的实例包括CH3CO2CH2-， t-C4H9CO2CH2-，或 合适的前药酯的其它实例包括 其中Ra可以是H、烷基(例如甲基或叔丁基)、芳烷基(例如苄基)或芳基(例如苯基)；Rd是H、烷基、卤素或烷氧基；Re是烷基、芳基、芳烷基或烷氧基，n1是0、1或2。
在最终化合物是酸形式的场合，它们可以形成可药用的盐，例如碱金属盐(如锂、钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)，以及锌或铝盐及其它阳离子，例如铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸(D或L)、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、N-甲基葡糖胺(NMG)、三乙醇胺和脱氢枞胺等形成的盐。
这里所用的术语“HMG CoA还原酶抑制剂的残基”是指与二羟基酸部分或内酯部分连结的那部分HMG CoA还原酶抑制剂或疏水结合团。
如以下示意图中所述，本发明的制备手性二醇砜和二羟基酸HMG CoA还原酶抑制剂的方法包括以下化学反应。
示意

图1
示意图1A 以上方法可以用来制备HMG CoA还原酶抑制剂，包括但不限于普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、nisvastatin(匹伐他汀)、罗苏伐他汀(Astra Zeneca)、氟伐他汀、西立伐他汀和阿托伐他汀。
示意图1描述了用于制备新的手性砜二醇1和利用摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选约0.8∶1至约1.5∶1的甲醛7和手性砜1之间的Julia-Kocienski烯化反应制备HMG CoA还原酶抑制剂8的方法。得到的反式烯烃中间体6以高产率和高旋光纯度被分离，再将其转化成本发明的最终产物。可以看出，Julia-Kocienski步骤中的关键中间体手性砜1是由市售的Keneka醇(2b)出发经过二醇2和硫醚中间体4等三个步骤制得的。
参看示意图1，市售的手性醇2b与酸酐2c(2b∶2c的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选从约0.7∶1至约1.5∶1)和碱(例如二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺或二甲基吡啶)在低温(例-45至-15℃)下于二氯甲烷中反应，得到2。可以使用其它的吡啶或胺碱。化合物2(不需分离)不经进一步纯化就进行下一步反应。将2的二氯甲烷(或其它合适的溶剂)溶液用硫醇3(2∶3的摩尔比在约0.5∶1至约2∶1，优选约0.8∶1至约1.5∶1的范围内)处理，得到手性硫醚4，将其在催化剂七钼酸铵四水合物(或其它的金属催化剂如已知的钒络合物催化剂)存在下用过氧化氢氧化，得到晶态的砜1。其它的氧化剂，例如间氯过苯甲酸(mCPBA)或Oxone(过氧一硫酸钾)也可使用。
在THF中于低温(-78°至-30℃)下向砜1和甲醛7的混合物中加入碱，例如LiHMDS或NaHMDS(碱∶1的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选从约0.8∶1至约1.5∶1)，以高的非对映选择性得到反式烯烃6。
由相应的酯7a得到晶态固体形式的醛7。将酯7a用Red-Al、氢化锂铝或Dibal还原，随后用TEPMO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)和NaOCl氧化，以高产率得到醛7。化合物8是用单釜法由6出发不经分离任何中间体制得的。在酸性条件(TFA，HCl)下去除丙酮化物(酸∶6的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)，得到二醇8，它进一步用氢氧化钠或其它碱金属氢氧化物处理，得到本发明酸9的相应的盐。随后用酸处理9(酸∶9的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)，形成酸10。加入精氨酸(精氨酸∶10的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)，得到晶态精氨酸18(示意图1A)。
在酸性条件下(例如，TFA、HCl)处理6(酸∶6的摩尔比在约0.5∶1至约2∶1、优选约0.8∶1至约1.5∶1的范围)，进行6向内酯14的转化。14皂化成9可以通过用碱的水溶液(Y1OH，其中Y1是碱金属或碱土金属)处理14(碱∶14的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)来完成，9可以随后酸化成酸10。另外，可以在碱性条件下用Y1OH型的醇处理14(醇∶14的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)，形成对应的酯8。
如由反应示意图1和1A可见，化合物10的饱和衍生物(其中 是CH2-CH2)由10、6、14或8经过催化氢化(Pd/C，Pt/C，Pd(OH)2)，分别形成11、12、13或11。化合物12可以经过酸处理转化成13，13用碱处理则形成11。
示意图2

示意图2A 示意图2描述了利用醛7a和手性砜1a的Julia-Kocienski烯化反应制备手性砜中间体1a及式10a的HMG CoA还原酶抑制剂、其酯8a和盐9a的一种优选方法。以高产率和高旋光纯度分离出反式中间体6a，再将其转化成本发明的最终产物。正如可以看出的，由市售的Kaneka醇2b出发，经由三氟甲磺酸酯2a和硫醚中间体4a，以三步反应的方式制备Julia-Kocienski反应的一个关键中间体-手性砜1a。
参看示意图2，市售的手性醇2b用三氟甲磺酸酐(酸酐∶2b的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)和三乙胺、DIPEA或二甲基吡啶在二氯甲烷中于低温(例如-45至0℃)处理，得到三氟甲磺酸酯2a。其它的吡啶或胺碱也可使用。三氟甲磺酸酯2a(无需分离)不经进一步纯化直接用于下一步骤。将三氟甲磺酸酯2a的二氯甲烷(或其它的合适溶剂)溶液用四唑-5-硫醇3a(或苯并噻唑硫醇3b或其它R3SH3)处理(2a∶3a(或其它硫醇)的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)，得到手性硫醚4a(或相应的苯并噻唑或R3硫醚)，将其在催化剂七钼酸铵四水合物(或其它金属催化剂，例如钒络合物)存在下用过氧化氢氧化，得到晶态砜1a。其它的氧化剂，例如间氯过苯甲酸(mCPBA)或Oxone也可以使用。
在低温(-78至-40℃)下向砜1a和醛7a在THF中的混合物(7a∶1a的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)加入碱，例如LiHMDS或NaHMDS，以高的非对映体选择性(＞99％)得到反式烯烃6a。
醛7a是由相应的酯7b得到，为晶态固体。将酯7b用Red-Al、氢化铝锂或Dibal还原，随后用TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)和NaOCl氧化，以高产率得到醛7a。化合物8a是由6a出发，无需分离任何中间体，以单釜方式制得的。在酸性条件(TFA，HCl)下除去丙酮化物(使用的酸∶6a的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)(使用溶剂，例如乙酸乙酯、异丙醇或四氢呋喃)，得到二醇8a，它进一步用氢氧化钠或其它碱金属氢氧化物处理，得到酸10a的相应的盐(9a)。随即用酸处理9a，形成酸10a。向酸10a中加入精氨酸(精氨酸∶10a的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)(加或不加最终的精氨酸盐的晶种)，得到晶态的精氨酸盐18a。
在酸性条件(例如TFA，HCl)下处理6a，进行6a向内酯14a的转化(酸∶6a的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)。14a皂化成9a(其中Y1是碱金属或碱土金属)可以用碱水溶液处理14a(碱∶14a的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为约0.8∶1至约1.5∶1)来进行，9a可随后酸化成10a。另外，14a可以在碱性条件下用Y1OH型的醇处理(醇∶14a的摩尔比为约0.5∶1至约2∶1，优选为0.8∶1至约1.5∶1)，形成相应的酯8a。
由反应示意图2和2A可见，化合物10a饱和衍生物(其中 是CH2-CH2)是由10a、6a、14a或8a化(Pd/C、Pt/C、Pd(OH)2)催化氢化得到的，分别形成11a、12a、13a或11a。化合物12a可以通过酸处理转化成13a，而13a用碱处理则形成11a。
含有二羟基酸HMG-CoA结合域侧链的化合物可以制备成优选的纯手性形式，或是制备成外消旋的混合物(3S*，5R*)，后者可以被拆分以得到3S、5R异构体。
本发明制备的3-羟基-3-甲基-戊-二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂可用于抑制胆固醇生物合成和/或降低甘油三酯，其作用方式与阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀(Astra Zeneca ZD 4522)、氟伐他汀、匹伐他汀等相似。
可以制备含有与可药用载体或稀释剂结合的至少一种HMG CoA还原酶抑制剂的药用组合物。该药用组合物可以用常规的固体或液体载体或稀释剂和适合所要求的给药方式的各类药用添加剂配制。本发明化合物可以用口服方式给药，例如以片剂、胶囊剂、粒剂或粉剂的形式给药，或者以注射制剂的形式经非肠道途径给药。为用于治疗，这些剂型的每剂量含有0.1-1500mg活性化合物。要施用的剂量取决于单元剂量，患者的症状、年龄和体重。
HMG CoA还原酶抑制剂化合物可以按照与建议用于抑制哺乳动物(例如人，狗，猫等)中胆固醇的生物合成的已知化合物，例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、Visastatin、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀等，相类似的方式给药。例如，本发明化合物可以以约0.1-500mg的单剂量给药，或是以每天1至4次的分剂量形式给药，优选每天0.2至100mg，或者以持续释放的形式给药。
本发明制备的HMG CoA还原酶抑制剂可以与能够和HMG CoA还原酶抑制剂组合的所有各种治疗药物组合使用。
于是，在需要时，本发明制备的化合物可以用来与一种或多种降血脂药或降脂剂，或脂质剂，或脂质调节剂，以及/或一种或多种其它类型的治疗药物组合使用，包括抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、血小板聚集抑制剂、抗阿尔茨海默病药、抗骨质疏松剂和/或激素替代治疗剂，它们可以在同一剂型中口服给药，或在分开的剂型中口服或注射给药。
可以任选地与本发明式I化合物组合使用的降血脂药或降脂剂或者其它的脂质剂或脂质调节剂包括1、2、3或更多种MTP抑制剂，HMG HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、苯氧酸(fibric acid)衍生物、ACAT抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆固醇脂转移蛋白抑制剂、胆酸螯合剂和/或烟酸及其衍生物。
在实施用于治疗高胆固醇血、高脂血、高脂蛋白血、高甘油三酯血或动脉粥样硬化及相关疾病，或阿尔茨海默氏病或骨质疏松症时，将使用一种药物组合物，其中含有与药用载体或稀释剂组合的本发明制备的化合物，含或不含其它的胆固醇降低剂、骨质疏松药、阿尔茨海默氏病药物、抗糖尿病药和/或抗高脂血药以及/或其它类型的治疗药物。该药物组合物可以用常规的固体或液体载体或稀释剂及适合所要求的给药方式的各类药物添加剂，例如可药用的载体、赋形剂、粘合剂等配制。化合物可以通过口服途径，例如以片剂、胶囊剂、珠剂、粒剂或粉剂形式对哺乳动物物种，包括人、猴、狗等给药，或者可以以注射制剂的形式经肠道途径给药，或者以鼻内或适皮贴剂的方式给药。典型的固体制剂中含约0.1-500mg式I化合物。成年人的剂量优选为每天0.5-1000mg，这可以以单剂量给药，或是每天1-4次以分剂量形式给药。
典型的注射制剂的制备方法是在小瓶内于无菌条件下放置250mg结构I化合物，无菌冷冻干燥并密封。使用时将小瓶的内容物与2mL生理盐水混合，制得可注射的制剂。
在实施例及本文的其它地方采用以下缩写符号Ph＝苯基Bn＝苄基i-Bu＝异丁基Me＝甲基Et＝乙基TMS＝三甲基甲硅烷基FMOS＝芴基甲氧羰基Boc＝叔丁氧羰基Cbz＝苄酯基或苯甲氧甲酰基或苄氧羰基DIPEA＝二异丙基乙胺PTSH＝N-苯基硫代四唑pph3＝三苯基膦NMO＝甲基吗啉N-氧化物
TPAP＝四丙基过钌酸铵DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯HOAC或ACOH＝乙酸TEA＝三氟乙酸Et2NH＝二乙胺NMM＝N-甲基吗啉Oxone＝过一硫酸盐化合物(过一硫酸钾)n-BuLi＝正丁基锂Pd/C＝碳载钯PtO2＝氧化铂TEA＝三乙胺EDAC＝3-乙基-3′-(二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(或1-[(3-(二甲基)氨基)丙基])-3-乙基碳二亚胺盐酸盐HOBT或HOBT.H2O＝1-羟基苯并三唑水合物HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑pyBOP试剂＝苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻盐DIBAL＝二异丁基氢化铝LDA＝二异丙基氨基化锂DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮AcCN＝乙腈LiHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂NaHMDS＝二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠Red-Al＝二(2-甲氧乙氧基)氢化铝钠MCPBA＝间氯过苯甲酸Min＝分h或hr＝小时L＝升mL＝毫升μL＝微升g＝克mg＝毫克mol＝摩尔
mmol＝毫摩尔meq＝毫当量RT，rt＝室温Sat或Sat′d＝饱和的Aq.＝含水的TLC＝薄层色谱HPLC＝高效液相色谱LC/MS＝高效液相色谱/质谱MS或Mass Spec＝质谱NMR＝核磁共振mp＝熔点Bp＝沸点以下实施例代表了本发明的优选实施方案。除非另外说明，所有的温度均为摄氏度。
实施例1 (1a，示意图2)A.三氟甲磺酸酯的制备 在250ml烧瓶中装入Kaneka醇(2b，示意图6)(10.0g，38.41mmol)、二氯甲烷(100mL)和二异丙基乙胺(14.8mL，84.51mmol)，并冷却至-30℃。通过注射器在约15分钟内以保持温度在-35至-25℃的速度加入三氟甲磺酸酐(7.11mL，42.25mmol)。将反应混合物在-30℃下搅拌约30分，用TLC检验Kaneka醇的消失。
B.硫醚的制备
(4a，示意图2)向部分A中的三氟甲酸酯溶液加入1-苯基-1H-四唑-5-硫醇(7.19g，40.34mmol)在二氯甲烷(50mL)中的浆体。反应完成后加水(100mL)，将混合物搅拌约5分钟。分离各相，倒走水相。富含有机物的相用水(100mL)洗约5分钟，分离两相。有机相用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗约15分，分离两相。将有机相浓缩至约50mL。该溶液在下一步中用于进一步转化。
C.砜(1a，示意图2)的制备 向上一步部分B中的硫醚溶液加入IPA(150ml)。将该溶液冷却至0-5℃。在15分钟内向搅动着的硫醚溶液逐滴加入(NH4)6MO7O24·4H2O(七钼酸铵四水合物)在30％H2O2(过氧化氢)中的溶液，保持溶液温度在0-5℃，然后温热至环境温度。用HPLC监测该硫醚向砜的转化约24小时。反应完成后，蒸馏出二氯甲烷。维持釜温不超过25℃。将该晶体浆用IPA调节至体积约为230mL，在20-22℃搅拌所形成的浆体至少1小时。真空蒸馏收集固体，用IPA/水(4∶1，25mL)洗滤饼，随后在40℃下真空干燥至恒重，得到12.8g(74％)标题化合物，为白色晶状固体。
实施例2吡啶醛(7a)(示意图2)的制备
向4-氟苯甲醛(935.8g，7.54mol)和甲基异丁酰乙酸酯(1087g，7.54mol)的混合物中加入哌啶(64.2g，0.75mol)，随后加乙酸(22.6g，0.38mol)。将该混合物在80-85℃加热约2小时。加入16升(4×4升)甲苯并混合。用旋转蒸发仪(50-65℃/20-90托)除去甲苯，留下黄色油状物。将该黄色油状物溶于5L的MTBE中用以下液体洗1×3L HCl(0.5N)1×3L NaHCO3(饱和溶液)1×3L 去离子水蒸走MTBE。然后加1.5L MTBE，将该混合物蒸发除去水，得到约1780g(产率88％)标题化合物，为黄色油状物。
在N2下向冷却至-72至-65℃的7.35L NaHMDS(7.35mol，1.05eq)加入四氢苯并环庚烯酮(1177g，7.35mol，1.05eq)。在加料期间保持反应温度低于-50℃。然后将反应混合物在-72至-65℃搅拌1小时，在保持温度低于-50℃的条件下慢慢加入化合物A(1751.5g，7.0mol，在6L THF中)。加完后将反应混合物在-72至-65℃下搅拌2-3小时。在-72至-50℃之间用HOAc(1.4L)猝灭反应。使混合物达到室温，加入饱和氯化铵溶液(NH4Cl，15L)和7L去离子水，将混合物搅拌5-10分。用1×8L MTBE萃取水层，合并的有机层用水(2×9L)和盐水(1×9L)洗，然后干燥。除去溶剂，得到粗制的化合物B(3.08kg)。该粗制化合物B直接用于下一步骤。
向粗制经合物B(3078g)在乙酸水溶液(16L)中的溶液加入乙酸铵(1446g)，随后加入乙酸铜水合物(1859g)。将该混合物在120-124℃回流12-15小时。蒸除约90％乙酸以得到绿色浆体。将该浆体与14LMTBE(甲基叔丁基醚)混合。得到的溶液经硅藻土滤层过滤(177g硅藻土在W×H为7英寸×8英寸的漏斗中)，滤饼用16L MTBE洗。有机相用以下液体洗2×9L 去离子水，合并洗液的pH＝4.22×3L NaHCO3，合并洗液的pH＝6.41×9L 去离子水，蒸除溶剂得到黑色油状物(2883g)。加入2.5L甲醇，将混合物搅拌约2-3小时。过滤该产物并用2L冷甲醇(-10℃至0℃)洗。将产物在40-50℃于约20″Hg下干燥，得到灰白色固体793g，HPLC AP＝97.8，产率＝27％。
向装有磁搅拌子和氮气进口的500mL园底烧瓶中加入甲苯(170mL)和以下化合物(50.0g，128.4mmol) 将该混合物在20-25℃搅拌，直至得到透明溶液。加入65％的Red-Al/甲苯溶液(57.8mL，192.6mmol)，将反应混合物在80℃下加热，直到用HPLC检测反应完全。将反应混合物冷却至～20℃，倒入冷(0-5℃)的20％盐酸(495mL)中猝灭反应。分离两相，倒掉废弃的甲苯相，水相用10N NaOH将pH从小于0调节至4-5。加入乙酸乙酯，继续调节pH至7-8。分离两相。水相用另加的乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的乙酸乙酯相用水(3×250mL)洗，减压浓缩至约465mL。些溶液进行下一氧化步骤。
将富乙酸乙酯的溶液加入装有机械搅拌、温度控制器和加液漏斗的1升三口烧瓶中。向该浆体中加溴化钾(1.53g，12.8mmol)和TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)(0.20g，1.28mmol)。用饱和NaHCO3将NaOCl(次氯酸钠)溶液(212.1mL)的pH调节至约9.1，然后以保持温度为0-5℃的速度加到该浆体中。在0-5℃继续搅拌直至用HPLC测定反应已完全。分离两相，水相用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的富有机物相用饱和Na2S2O3(硫代硫酸钠)水溶液(75mL)及水(75mL)的1∶1混合液洗，随后用1N NaOH(250mL)洗。将有机相用水(250mL)洗，减压浓缩至约100mL。加入异丙醇(IPA)(400mL)，形成的混合物加热回流(80-85℃)。将溶液蒸馏至体积约为250mL。加水，在70-80℃下搅拌该晶体浆1小时，然后在至少1小时冷却到20-25℃。将该浆体在20-25℃下保持至少1小时后，在布氏漏斗上过滤收集固体。滤饼用冷(0℃)IPA/水(4∶1)(2×50mL)洗，在40℃真空干燥至恒重，得到41.5g(90％)标题醛化合物，为白色晶状固体。
实施例3烯烃(6a)的制备 在一只N2吹洗过的250mL三口园底烧瓶中装入实施例2的吡啶衍生物(18)(5.0g，13.9mmol)、实施例1的砜(16)(6.92g，15.3mmol)和THF(75mL)。将该溶液在搅拌下冷却到-74至-78℃。慢慢加入LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂)(15.3mL，15.3mmol)在THF中的1M溶液，使得温度保持在-70至-78℃。加完该碱后，在约15分钟内将反应混合物温热至约45℃。在-70℃和搅拌下慢慢加入饱和的NH4Cl水溶液(7.5mL)和水(38mL)使反应猝灭。除干冰浴，将溶液温热至20-25℃。加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌该混合物，分层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×38mL)洗，随后用盐水(25mL)洗，浓缩至体积为50mL。加入50mL乙腈，将溶液浓缩至50mL体积。重复此步骤。向热溶液(60-70℃)中慢慢加水(约5-6mL)，直至达到浊点。该稀薄的浆体在高温下保持30分，在搅拌下于几小时内缓慢冷却。将产物过滤，滤饼用5∶1的乙腈与水混合物洗，干燥后得到7.5g(91％)标题化合物，为白色晶态物质。
实施例4精氨酸盐形式最终化合物(18a)的制备
在环境温度下向装有机械搅拌器、温度计和密封隔的3.0升园底烧瓶中加入实施例3反式烯烃(92.0g，157mmol)和THF(600mL)。在环境温度和搅拌下向形成的透明的浅黄色溶液加入6N HCl(水溶液，74.6mL，447mmol)，形成以下化合物 将该反应混合物搅拌5.0-6.0小时，随后加入2N NaOH(aq.389mL，777mmol)，形成浅黄色悬浮液。在环境温度下保持搅拌，直至由过程中HPLC分析断定反应((20)的皂化)已完全。在旋转蒸发仪上于约45℃下蒸除THF。白色的浆状残余物用1000mL水稀释，用MTBE(甲基叔丁基醚)(230mL×2)萃取。分离出MTBE层后，将含以下化合物的水层
转移到装有机械搅拌器、温度计和密封隔的5.0升园底烧瓶中。向以上水层中加入1N HCl水溶液直至pH为6.94，同时控制温度在29℃以下。随后，向该水层中加入330mL乙酸乙酯，接着再加1N盐酸水溶液直至pH＝2.82。分离并保存乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(330mL×3)萃取。合并的乙酸乙酯层中含有以下酸 将其用50％盐水(265mL)和盐水(427mL)洗，分离后与L-精氨酸(27.4g，157mmol)在乙醇(276mL)和水(138mL)中的悬浮液混合。将该混合物减压下于45-50℃蒸发至干。向形成的白色固体中加入乙酸乙酯(450mL)、乙醇(316mL)和水(145mL)，随后将该白色悬浮液加热至50℃。另加36.7mL水，在56℃下使所有固体溶解；随后向此热溶液中加入1720mL乙酸乙酯以引发结晶。将白色悬浮液在50℃搅拌1.5小时，室温下搅拌13小时。过滤后，143mL的EtOAc(200mL)、EtOH(12mL)和水(6mL)的混合物洗，40-50℃下真空干燥24小时。得到的标题化合物为白色固体，重78.9g。产率75.7％。[α]25D＝+23.0(c 0.31，CH3CN∶H2O，1∶1，v/v)。
1H NMR(CD3OD)δ7.74(dd，J＝2.5Hz，J′＝1.0Hz，1H)，7.41(dt，J＝7.0Hz，J′＝6.1Hz，1H)，7.37(dt，J＝7.3Hz，J′＝1.4Hz，1H)，7.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝15.4Hz，J′＝7.0Hz，2H)，7.20(d，J＝7.0Hz，2H)，6.45(d，J＝16.5Hz，1H)，5.43(dd，J＝16.5Hz，J′＝6.5Hz，1H)，4.24(q，J＝6.5Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.55-3.50(m，2H)，3.23(m，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，2.31-2.21(m，2H)，2.16(t，J＝6.8Hz，2H)，2.05(m，2H)，1.87(q，J＝7.0Hz，2H)，1.74(m，2H)，1.57(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H)，1.31(m，1H)。
13C NMR(CD3OD)δ180.1，174.7，164.5，163.1，162.5，158.7，157.8，149.1，141.9，141.0，140.8，136.4，132.6，132.3，131.6，130.5，130.1，129.7，129.2，127.6，126.6，116.3，116.0，71.5，68.0，55.6，45.0，41.9，34.2，33.1，32.2，29.6，27.7，25.8，22.5。
MSC36H46FN5O6计算值(M++H)490和175，实验值490和175。
IR(KBr)3341，3200，3070，2960，2934，2860，1670，1629，1602，1580，1509，1465，1450，1397，1357，1221，842，766，740cm-1。
元素分析理论值C36H46FN5O6C，65.14，H，6.98，N，10.55。实验值C，65.15，H，6.97，N，10.53。
此外，利用以下的方法变型来制备实施例4L-精氨酸盐。
方法变型A在一只配有机械搅拌器、温度计和密封隔的1.0升三口园底烧瓶中装入100.00g烯烃。向该烧瓶中加400mL THF(四氢呋喃)。搅拌之，在5分钟内得到透明的浅黄色溶液。装入约6N盐酸水溶液(85.40mL，3.0eq.)。在环境温度下保持搅拌，直到用过程中HPLC分析断定反应已经完全。当烯烃的面积％(AP)＜1.00时反应已完全。典型的实验室规模反应时间是1-3小时。向以上反应混合物中加入约2N NaOH(427.0mL，5.0eq.)水溶液，同时保持加料期间浴温低于28℃。在环境温度下继续搅拌，直至用过程HPLC分析断定反应(叔丁基酯的皂化)已完全。当HPLC中中间体A的AP＜0.5时反应完全。典型的实验室规模反应时间为5-20小时。将该白色浆体转移至分液漏斗中，向分液漏斗中加1550mL水。加入500mL MTBE(甲基叔丁基醚)，摇动分液漏斗，取出MTBE层。相分离需要约10-30分钟。将富水相转移至配有机械搅拌器和pH计的园底烧瓶中。向以上水层中加入1N盐酸，直至pH＝5.6-7.6。向该含水混合物中加EtOAc(600mL)，再加1N盐酸至pH约为2.2-3.2。将该酸性混合物转移至分液漏斗中，分离并保留EtOAc上层。残留的水层用EtOAc萃取(250mL×2)，分离，将此EtOAc层与以上的富EtOAc相合并。用约35％(w/w)的氯化钠水溶液(400mL×2)洗合并的EtOAc层，分离，保留EtOAc顶层。将含中间体3的EtOAc溶液经装有滤纸的布氏漏斗过滤。用2.0升EtOAc稀释以上的EtOAc溶液，得到该溶液的重量(标记作溶液A)。
向配有一个机械搅拌器、一个热电偶和两只Teflon塞子的4升带夹套玻璃反应器中加入L-精氨酸(29.5g，0.99eq.)，向装有L-精氨酸的以上4升反应器中加357.3mL EtOH。向以上的装有L-精氨酸悬浮液的4升反应器中加160.5mL水。将此混合物加热至50-55℃以便溶解L-精氨酸，将该L-精氨酸溶液在55-60℃保持5分钟。在55℃下将前面步骤中标记为溶液A的EtOAc溶液加到含L-精氨酸溶液的反应器中。将以上溶液加热至约50-55℃。在约50℃下保持搅拌1.5-2.5小时。在4-5小时内将此结晶浆体冷却至环境温度。撤除热源后，再搅拌浆体5.5-72小时。经过带滤纸的布氏漏斗抽气过滤，由集固体。该晶体用约200mL的EtOAc(200mL)、EtOH(12mL)和水(6mL)的混合物洗。将该白色固体在低于约50℃(烘箱设定温度)下于真空烘箱内干燥，直至LOD＜0.5％wt，这一过程一般需要24-72小时完成。此白色固体重102.10(g)，放入琥珀色玻璃瓶中于干燥箱中存放。
方法变型B向配有机械搅拌器、温度计和密封隔的1.0升3口园底烧瓶中加入20.0g烯烃。向该烧瓶内加入80mL THF。搅拌以便在5分钟内得到透明的浅黄色溶液，加入6N盐酸(17.1mL，3.0eq.)。在室温下保持搅拌，直至用过程中HPLC分析断定反应完全。向以上反应混合物中加入约2N NaOH(85.4mL，5.0eq.)水溶液，同时保持加料期间浴温低于28℃。在环境温度下保持搅拌，直到用过程中HPLC分析断定反应(叔丁酯的皂化)完全。将该浅黄色乳液加到分液漏斗中，加307.5mL水，再加50mL MTBE，摇荡分液漏斗，取出MTBE上层。将富水相转移至一只装有机械搅拌器和pH计的园底烧瓶中，向该水相中加入1N盐酸直至pH＝5.6-7.6。向该含水混合物中加入EtOAc(120mL)。向以上混合物中加入约1N盐酸，直至pH约为2.5-3.5。将以上的酸性混合物转移至分液漏斗中，分离并保留EtOAc上层相。残留的水相用EtOAc(50mL)萃取，分离，将该EtOAc层与先前的富EtOAc相合并。用约25％(w/w)的氯化钠水溶液(400mL×2)洗合并的EtOAc层。用EtOAc将以上的EtOAc溶液稀释至400mL，得到此溶液的重量。将该溶液标记为A。
向配有机械搅拌器、热电偶和加热套或带有循环器的水浴的1升园底烧瓶中加入L-精氨酸(5.71g，0.96eq.)。向以上的装有L-精氨酸的1升反应器中加入50.0mL。向装有L-精氨酸悬浮液的以上4升反应器中加入32.57mL水。将混合物热至50-55℃以使L-精氨酸溶解，将该L-精氨酸溶液在55-60℃保持5分钟。在环境温度下将此热的L-精氨酸溶液转移至装有前面步骤中富EtOAc的溶液A的反应器中。将形成的透明溶液加热至50-55℃并在该温度范围保持20分钟。向其中加入数量为烯烃原料1％wt的晶种(晶态最终化合物)。在约50-55℃下保持搅拌1.0小时。在2小时内向该悬浮液中慢慢加入EtOAc(100mL)和EtOH(50mL)的混合物。加完EtOAc/EtOH混合物后，将形成的浆体搅拌1.0小时。该混合物在2.0-6.0小时内冷却至环境温度，在环境温度下搅拌所形成的白色浆体1.0-18.0小时。经装有滤纸的布氏漏斗抽气过滤收集固体。该晶体用约60mL的EtOAc(200mL)、EtOH(12mL)和H2O(3mL)的混合物洗。再用60mL的EtOAc(100mL)与EtOH(100mL)的混合物洗。将白色固体在约50℃以下(烘箱设定温度)于真空烘箱中干燥，直至LOD＜0.5％wt，这一过程一般需要24-72小时完成。该白色固体重21.0g，放入琥珀色玻璃瓶内于干燥箱内存放。
方法变型C将烯烃(3g，5.12mmol)在室温下悬浮于异丙醇(9mL)中，以液流方式向该悬浮液中加入6N盐酸(2.6mL，3eq)。搅拌并将反应混合物保持在环境温度。用HPLC监测反应。当断定反应完全后，将温度升至30-35℃。向该温热的反应混合物加入2N NaOH(12.8mL，5eq.)，同时保持浴温为35-42℃。将浴温在约40℃下保持2小时，将浴冷却并在室温下搅拌过夜。向混合物中加MTBE(30mL)。用3N盐酸(～3.5mL)将混合物的pH调节至3.0-3.5。分离出上部的有机层。用MTBE(2×10mL)洗水层。用50％盐水(20mL)洗合并的有机层，随后用盐水(20mL)洗。将富MTBE溶液经净化过滤器过滤。将富MTBE相的溶剂换成IPA。调节富IPA溶液的体积至85mL(溶液A)。
另外溶解0.845g L-精氨酸在55℃的5.6mL水中。向该55℃的L-精氨酸溶液加入35mL富IPA溶液A。加100mg种晶，然后在3-5小时内逐滴加入剩下的富IPA溶液A。将浆体在10分钟内冷却到50℃并在50℃保持2小时，在6小时内冷却到20℃。保持在20℃下过夜，过滤浆体，用8mL IPA洗湿滤饼。将湿滤饼在50℃下于真空烘箱中干燥过夜。得到3.06g白色粉末，产率88.2％。
方法变型D向配有磁搅拌器的250mL烧瓶中加入烯烃(7g，11.95mmol)、异丙醇(14mL)和6N HCl(6mL，3molar eq.，35.85mmol)。在室温(20-25℃)下搅拌该混合物并监测烯烃的消失(需约1小时)。向烧瓶中一次加入2N NaOH溶液30mL(5molar eq.，59.75mol)，加热至40℃并监测酯和内酯的消失(0.5-1小时)。将混合物冷却至室温，用1N HCl(约10-12mL)调节pH至～6-7。此时向混合物中加入乙酸乙酯并用1N HCl将pH降至3.5(pH在3至4之间)。将该混合物转移至分液漏斗，分离出有机层，用17％盐水(2×35mL)洗。
向配有机械搅拌器、温度探头和密封隔的500mL3口烧瓶装入异丙醇(158mL)、1摩尔％的种晶和BMS 423526L-精氨酸(1.98g，0.95molar.eq.，11.35mmol)并加热至55-60℃。将上述乙酸乙酯溶液在6-7小时内用注射泵加到此混合物中，在55-60℃加热2小时，冷却至室温并搅拌12小时。滤出固体，用异丙醇洗(2倍滤床体积)。将固体在40-45℃和氮气流下真空干燥24小时。产量6.73g(89.3％)。
实施例5吡啶醛(7a)的制备(示意图2) 标题醛可以用实施例2和反应示意图2中所述步骤制备。
下面描述该醛的一个典型的制备实例。
向配有磁搅拌器和氮气进口的500mL园底烧瓶中装入甲苯(170mL)和化合物(7b)(示意图2，50g，128.4mmol，按照与实施例2中所述类似的步骤制备) 将该混合物在20-25℃下搅拌，直到得到透明的溶液。加入65％的Red-Al在甲苯中的溶液(57.8mL，192.6mmol)，将反应混合物加热至80℃，直至用HPLC确定反应完全。将反应混合物冷却至约20℃，将其倒入冷的(0-5℃)20％盐酸(495mL)中使反应猝灭。分离两相，倒掉废甲苯相。用10N NaOH将水相由pH＜0调节至4-5。加入乙酸乙酯(500mL)，继续调节pH至7-8。分离两相。水相用另加的乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的富乙酸乙酯溶液用水(3×250mL)洗，减压浓缩至约465mL。此溶液进行下一步骤。
将上述富乙酸乙酯溶液装入配有机械搅拌器、温度控制器和加液漏斗的三口1升烧瓶中，冷却到0-5℃。向该浆体中加入溴化钾(1.53g，12.8mmol)和TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基)(0.20g，1.28mmol)。将NaOCl(次氯酸钠)溶液(212.1mL)的pH调节至约9.1，以保持温度在0-5℃的加入速度加到上述浆体中。在0-5℃下继续搅拌，直至用HPLC测定反应已完全。水相用EtOAc(2×200mL)萃取。合并的富有机物相用饱和Na2S2O3(硫代硫酸钠)(75mL)与水(75mL)的1∶1溶液洗，随后用1N NaOH(250mL)洗。该富有机物相用水(250mL)洗，减压浓缩至约100mL。加入异丙醇(IPA)(400mL)，形成的混合物加热回流(80-85℃)。将溶液蒸馏至体积约为250mL。加水(500mL)，该晶体浆在70-80℃下搅拌1小时，然后在至少1小时内冷却至20-25℃。将浆体在20-25℃保持至少1小时，然后用布氏漏斗过滤收集固体。滤饼用冷(0℃)IPA/水(4∶1)(2×50mL)洗，在40℃下真空干燥至恒重，得到标题化合物。
实施例6烯烃(19)的制备 标题化合物按照实施例3和反应示意图2中所述步骤，用实施例5的醛和实施例1的砜制备。
下面描叙实施例6化合物的一个典型的制备实例。
向N2吹洗的250mL三口园底烧瓶中加入实施例5的吡啶衍生物(18)(5g，13.9mmol)、实施例1的砜(16)(6.9g，15.3mmol)和THF(75mL)。将搅拌的溶液冷却至-74到-78℃。缓慢加入1M的LiHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂)(15.3mL，15.3mmol)在THF中的溶液，加入速度应使温度保持在-70至-78℃。加完该碱后，在约15分钟内将反应混合物温热至约-45℃。在-70℃和搅拌下向反应混合物中慢慢加入饱和NH4Cl水溶液(7.5mL)和水(38mL)使反应猝灭。撤除干冰浴，将溶液温热至20-25℃。加入乙酸乙酯(50mL)，搅拌，分层。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(2×38mL)，随后用盐水(25mL)洗，浓缩至体积为50mL。加入乙腈(50mL)，将溶液浓缩至体积为50mL。重复此步骤。向热(60-70℃)溶液中慢慢加水(约5-6mL)，直至达到浊点。将此稀浆体在高温下保持30分钟，然后在搅拌下于几小时内慢慢冷却。将产物过滤，滤饼用乙腈和水的5∶1混合物洗，干燥，得到标题化合物。
实施例7最终化合物的制备
按照实施例4的步骤，用实施例6化合物制备钠盐形式的标题化合物。
权利要求
1.具有以下结构的一种化合物 其中X1是CF3SO2O-，CH3SO2O-或p-CH3-(C6H5)SO2O-；或R3-S-，或R3SO2-，其中R3是 (R4a是烷基，芳烷基，芳基或环烷基)， (R5是H，烷基，芳烷基，芳基，CF3，卤素或NO2)， (Xa是O或S)，或CF3；R1a是烷基、环烷基、芳烷基、芳基或cbz。(B)具有以下结构的化合物 其中 代表一个单键或双键，Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，并且R10a是 其中X1a是 或TfO-其中R4a是芳基、烷基、芳烷基或环烷基；Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，Tf是三氟甲磺酰基； 其中R10是HMG CoA还原酶抑制剂的残基或疏水结合团。
2.权利要求1的化合物，其中R10是R10a或 其中X是CH2、O、S或NR7；R1和R2相同或不同，独立地选自烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基或环杂烷基；R4是H、卤素、CF3、羟基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基；R7是H、烷基、芳基、烷酰基、芳酰基或烷氧羰基；或者，该权利要求1化合物具有以下结构 或 X11a是 或 或
3.制备以下结构的权利要求1的手性砜的方法 其中R1a是烷基、环烷基、芳烷基、芳基或cbz；R3是 或CF3；其中R4a是烷基、芳基、芳烷基或环烷基，R5是H、烷基、芳基、芳烷基、CF3、卤素或NO2，和Xa是O或S；该方法包括将磺酸酯2的溶液 其中R2a是SO2CF3、SO2CH3或SO2(C6H5)-p-CH3，用结构3的硫醇处理3R3SH得到手性硫醚4 用氧化剂处理该手性硫醚，得到手性砜1，其中R3是 或
4.一种制备结构如下的权利要求1的反式烯烃的方法 其中Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，R10是HMG CoA还原酶抑制剂的残基或疏水结合团；该方法包括使以下结构的醛 与结构如下的手性砜在碱存在下于低温下反应，形成所述的反式烯烃 其中R1a是烷基、环烷基、芳烷基、芳基或cbz；R3是 或CF3，其中R4是烷基、芳基、芳烷基或环烷基，R5是H、烷基、芳基、芳烷基、CF3、卤素或NO2，Xa是O或S。
5.权利要求4的方法，其中R10是 或 其中X是CH2、O、S或NR7；R1和R2相同或不同，各自独立地选自烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基或环杂烷基；R4是H、卤素、CF3、羟基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基；R7是H、烷基、芳基、烷酰基、芳酰基或烷氧羰基。
6.权利要求5的方法，其中在所形成的反式烯烃中R10 其中X是CH2，Y是烷基，R1是芳基，R2是烷基，R4是H。
7.权利要求6的方法，其中在所形成的反式烯烃中，R1是p-F-C6H5，R2是i-C3H7。
8.制备以下结构的二羟基酸的酯、盐或游离酸或其内酯的方法 其中R10是HMG CoA还原酶抑制剂的残基或疏水性结合团，Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，该方法包括形成结构如下的权利要求1中定义的反式烯烃 将该反式烯烃用酸处理以除去丙酮化物，形成二羟基酸的酯；该二羟基酸可任选地用碱处理，形成相应的盐；该二羟基酸盐可任选地用酸处理，形成以下结构的游离酸
9.权利要求8的方法，其中R10是 或 其中X是CH2、O、S或NR7；R1和R2相同或不同，各自独立地选自烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基或环杂烷基；R4是H、卤素、CF3、羟基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基；R7是H、烷基、芳基、烷酰基、芳酰基或烷氧羰基。
10.权利要求9的方法，其中在所形成的二羟基酸酯中R10是 X是CH2，R4是H，R1是p-F-C6H5，Rx是i-C3H7。
11.一种制备以下结构二羟基饱和酸的方法 或其酯或盐或内酯其中R10是HMG CoA还原酶抑制剂的残基或疏水性结合团，(a)该方法包括形成以下结构的反式烯烃 其中Y是权利要求1定义的烷基、芳基、芳烷基或cbz，使该反式烯烃进行氢化，形成饱和的丙酮化物 使该丙酮化物在酸性条件下形成饱和的内酯 任选地用碱水溶液处理该饱和内酯，形成饱和的二羟基酸酯盐 或(b)，其中包括用碱处理以下结构的二羟基酸酯 形成相应的酸盐，用酸处理该二羟基酸盐，形成以下结构的游离酸 将该游离酸氢化，形成以下结构的相应的饱和游离酸
12.权利要求11的方法，其中R10是 或 X是CH2、O、S或NR7；R1和R2相同或不同，各自独立地选自烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基或环杂烷基；R4是H、卤素、CF3、羟基、烷基、烷氧基、烷酰氨基、芳酰氨基或氰基；R7是H、烷基、芳基、烷酰基、芳酰基或烷氧羰基。
13.权利要求12的方法，其中形成的化合物具有以下结构 (氟伐他汀) Nisvastatin(NK-104)(匹伐他汀) (辛伐他汀) (阿托伐他汀) (普伐他汀) (洛伐他汀)
14.一种制备权利要求1定义的以下结构的手性砜的方法 其中Y是烷基、芳基、芳烷基或cbz，该方法包括将以下结构的三氟甲磺酸酯 用以下结构的硫醇处理R3SH其中R3是 R4a是苯基，结果形成以下的手性硫醚 用氧化剂处理该手性硫醚，形成手性砜。
15.一种制备权利要求1中定义的以下结构的砜的方法 其中X1是CF3SO2O-，CH3SO2O-或p-CH3-C6H5-SO2O-，该方法包括在有机碱存在下用结构式为R2a-O-R2a(其中R2a与以上定义的X1相同)的酸酐处理以下结构的手性醇 结果形成磺酸酯。
16.一种制备权利要求1中定义的以下结构的反式烯烃的方法 其中X是CH2，O，S或NR7；Y是烷基，芳基，芳烷基或cbz；R1和R2相同或不同，各自独立地选自烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基或环杂烷基；R4是H，卤素，CF3，羟基，烷基，烷氧基，烷酰氨基，芳酰氨基或氰基；R7是H，烷基，芳基，烷酰基，芳酰基或烷氧羰基；该方法包括使以下结构的吡啶甲醛 与以下结构的手性砜在碱存在下反应，生成反式烯烃 其中X11a是 或 R4a是权利要求1中定义的芳基、烷基、芳烷基或环烷基。
17.一种制备结构如下的二醇酯化合物的方法 其中X是CH2，O，S或NR7；Y是烷基，芳基，芳烷基或cbz；R1和R2相同或不同，各自独立地选自烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、环烯基、芳基、杂芳基或环杂烷基；R4是H，卤素，CF3，羟基，烷基，烷氧基，烷酰氨基，芳酰氨基或氰基；R7是H，烷基，芳基，烷酰基，芳酰基或烷氧羰基；该方法包括将以下结构的吡啶甲醛 用结构如下的手性砜处理 其中X11a是 或 其中R4a是如同权利要求1中定义的芳基、烷基、芳烷基或环烷基，该反应在碱存在下进行，形成以下结构的反式烯烃 该反式烯烃用酸处理，形成结构如下的二醇
18.一种制备以下结构的二羟基酸或其酯、盐，或其内酯的方法 其中Y1是H、烷基或碱金属，该方法包括形成以下结构的反式烯烃 用酸处理该反式烯烃形成以下结构的二羟基酸酯 任选地用碱处理该酯以形成相应的二羟基酸盐，和任选地用酸处理该盐以形成相应的游离酸，以及任选地用酸处理该反式烯烃以形成相应的内酯。
19.一种制备具有以下结构的二羟基酸L-精氨酸盐的方法 该方法包括形成结构如下的反式烯烃 用酸处理该反式烯烃，形成以下结构的二羟基酸酯 用碱处理该酯以形成相应的二羟基酸盐，用酸处理该盐以形成相应的游离酸，以及用L-精氨酸处理该游离酸，形成相应的L-精氨酸盐。
20.权利要求19的方法，其中还包括用L-精氨酸处理游离酸和加入最终的二羟基酸L-精氨酸盐晶种的步骤。
全文摘要
提供了制备结构(I)的手性二醇砜的方法，其中R
文档编号C07B53/00GK1656077SQ02810927
公开日2005年8月17日 申请日期2002年5月30日 优先权日2001年6月6日
发明者P·R·布罗德费雷尔, T·R·老萨特尔伯格, J·坎特, X·钱 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司