专利名称：新的羟基-6-杂芳基菲啶及其作为pde4抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
或者其中Rl和R2合起来是一个1-2C-亚烷基二氧基基团，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4 是-0-R41，其中R41是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，和R5 是-0-R51，其中R51是氢，1-4C-烷基，1_4C_烷氧基_1_4C_烷基，羟基_2_4C_烷基，1_7C_烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任选被R6和/或R7和/或R8取代，是一个5_10元单环或稠合双环的不饱和或部分饱和的杂芳基团，它含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R6是商素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基， 硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羟基，氧基，-A-N (R61) R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一个键或1-4C-亚烷基，R61是氢或1-4C-烷基，R62是氢或1-4C-烷基，或者R61和R62与它们连接的N原子一起形成一个杂环Het 1，其中Hetl可任选地被R611取代，是一个3_7元的饱和或不饱和的单环杂环基团，其中含有R61和R62所结合的氮原子，并任选地含1-3个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R611 是 1-4C-烷基，R7是1-4C-烷基，1_4C_烷氧基，1_4C_烷氧基_2_4C_烷氧基，1_4C_烷硫基，硫烷基，羟基，氧基，氨基或是一或二 -1-4C-烷基氨基，R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。本发明在作为方面A的一项实施方案的第二方面(方面B)中进一步涉及式I化合物及这些化合物的盐，N-氧化物和N-氧化物的盐，其中Rl是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3_7C_环烷基甲氧基，2，2_ 二氟乙氧基， 或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3_7C_环烷基甲氧基，2，2_ 二氟乙氧基， 或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中Rl和R2合起来是一个1-2C-亚烷基二氧基，R3是氢或1-4C-烷基，R31是氢或1-4C-烷基，
或者，在本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4 是-0-R41，其中R41是氢，1-4C-烷基，1_4C_烷氧基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷基，1_7C_烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氢或1-4C-烷基，或者在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，和R5 是-0-R51，其中R51是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是一个5_10元单环或稠合双环不饱和或部分饱和的杂芳基，其中含1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子，其中R6是商素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基， 氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羟基，-A-N(R61) R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的 1-4C-烷基，其中A是一个键或1-4C-亚烷基，R61是氢或1-4C-烷基，R62是氢或1-4C-烷基，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环Hetl，其中Hetl可任选地被R611取代，是一个3_7元饱和或不饱和单环杂环基团，其中含有 R61和R62所结合的氮原子，并任选含有1-3个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R611 是 1-4C-烷基，R7是1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基_2_4C_烷氧基，1_4C_烷硫基，羟基，氨基，或是一或二 -1-4C-烷氨基，R8是卤素。本发明在作为方面A的一项实施方案的第三方面(方面C)，还涉及式I化合物及这些化合物的对映体，以及盐、N-氧化物和N-氧化物的盐，其中Rl是羟基，1-4C-烷氧基，3-7C-环烷氧基，3_7C_环烷基甲氧基，2，2_ 二氟乙氧基， 或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，R2是羟基，1-4C-烷氧基，3_7C_环烷氧基，3_7C_环烷基甲氧基，2，2_ 二氟乙氧基， 或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，或者其中Rl和R2合起来是一个1-2C-亚烷基二氧基，R3是氢或1-4C-烷基，R4是氢或1-4C-烷基，或者，在根据本发明的第一实施方案(实施方案a)中，R4 是-0-R41，其中R41是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，和R5是氢或1-4C-烷基，
或者，在根据本发明的第二实施方案(实施方案b)中，R4是氢或1-4C-烷基，和R5 是-0-R51，其中R51是氢，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，羟基-2-4C-烷基，1-7C-烷基羰基，或者是完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，Har可任选地被R6和/或R7和/或R8取代，是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基， 其中R6是商素，1-4C-烷基，1-4C-烷氧基，1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基，1-4C-烷硫基， 硫烷基，氰基，1-4C-烷氧基羰基，羧基，羟基，氧基，-A-N (R61) R62，吡啶基，或者是完全或部分氟取代的1-4C-烷基，其中A是一个键或1-4C-亚烷基，R61是氢或1-4C-烷基，R62是氢或1-4C-烷基，或者R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成一个杂环Hetl，其中Hetl可任选地被R611取代，是一个3_7元的饱和或不饱和单环杂环基团，其中含有R61和R62所结合的氮原子，并任选地含有1-3个独立选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中R611 是 1-4C-烷基，R7是1-4C-烷基，1_4C_烷氧基，1_4C_烷氧基_2_4C_烷氧基，1_4C_烷硫基，硫烷基，羟基，氧基，氨基或是一或二 -1-4C-烷氨基，R8是卤素，1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。1-4C烷基代表有1-4个碳原子的直链或支链烷基。可提到的实例有丁基、异丁基、 仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、优选是乙基和甲基。1-7C-烷基代表有1-7个碳原子的直链或支链烷基。可提到的实例是庚基、异庚基(5-甲基己基)、己基、异己基甲基戊基)、新己基(3，3_ 二甲基丁基)、戊基、异戊基 (3-甲基丁基)、新戊基(2，2_二甲基丙基)、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基或甲基。1-4C-亚甲基是有1-4个碳原子的直链亚烷基基团。这方面可提到的实例是亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)基团。1-4C-烷氧基代表除氧原子外还含有一个有1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。可提到的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、优选是乙氧基和甲氧基。2-4C-烷氧基代表除氧原子外还含有一个有2-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。可提到的实例是丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基、优选是乙氧基。1-4C-烷氧基-2-4C-烷氧基代表被上述一个1_4C_烷氧基取代的一个上述的 2-4C-烷氧基。可提到的实例是2-甲氧乙氧基、2-乙氧乙氧基和2-异丙氧乙氧基。3-7C-环烷氧基代表环丙氧基、叔丁氧基、环戊氧基、环己氧基和环庚氧基，其中优选的是环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基。3-7C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基和环庚基甲氧基，其中优选的是环丙基甲氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。作为完全或基本上氟取代的1-4C-烷氧基，可以提及例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基、特别是1，1，2，2_四氟乙氧基、2，2，2_三氟乙氧基、三氟甲氧基以及优选的二氟甲氧基。“基本上”在这里意味着该1-4C-烷氧基的一半以上的氢原子被氟原子置换。作为完全或基本上氟取代的1-4C-烷基，可以提及例如2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基，特别是1，1，2，2_四氟乙基、2，2，2_三氟乙基、三氟甲基，尤其是二氟甲基。“基本上”在这里意味着该1-4C-烷基的一半以上的氢原子被氟原子置换。作为完全或部分氟取代的1-4C-烷基，可以提到例如2，2，3，3，3-五氟丙基、全氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基，特别是 2，2- 二氟乙基。1-2C-亚烷基二氧基代表例如亚甲二氧基[-O-CH2-O-]和亚乙二氧基 [-O-CH2-CH2-O-]基团。1-4C-烷氧基-1-4C烷基代表被上述一个1_4C_烷氧基取代的一个上述的1_4C 烷基。可提到的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基和异丙氧基乙基，特别是2-甲氧基乙基和 2-异丙氧基乙基。1-7C-烷基羰基代表一个除羰基外还含有一个上述的1-7C-烷基的基团。可提到的实例是乙酰基、丙酰基、丁酰基和己酰基。羟基-2-4C-烷基代表被羟基取代的2-4C-烷基基团。可提到的实例是2_羟基乙基和3-羟基丙基。除了氮原子以外，一或二-1-4C-烷基氨基还含有一或二个上述的1-4C-烷基。 二 -1-4C-烷基氨基是优选的基团，特别是二甲基_、二乙基-或二异丙基氨基。在本发明的含义内，卤素是溴、氯或氟。1-4C-烷氧基羰基代表一个除羰基外还含有一个上述的1-4C-烷氧基的基团。可提到的实例是甲氧羰基、乙氧羰基和异丙氧羰基。1-4C-烷硫基代表除硫原子外还含有一个上述的1-4C-烷基的基团。可提到的实例是丁硫基、丙硫基，以及优选的乙硫基和甲硫基。吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。这里使用的“氧基”一词是指一个与C或双键的氧原子，它与所连接的碳原子一起形成一个羰基或酮基(C = 0)。作为(杂)芳环的取代基的氧基在其结合位造成了用-c(= ο)-置换=C(-H)-。显然氧取代基在(杂)芳环上的引入破坏了(杂)芳香性。当A具有“键”的含义时，-N(R61)R62部分则与Har基团直接连接。Har可任选被R6和/或R7和/或R8取代，代表一个稳定的5_10元单环或稠合双环不饱和(杂芳族)或部分饱和的杂芳基团，其中含有1-4个独立选自氧、氮和硫的杂原子。更准确地说，Har是通过一个碳环原子与三环的菲啶部分键合，因此所有的位置异构物均在考虑之内。
在根据本发明的实施方案细则(细则la)中，Har可任选地被R6和/或R7取代， 是一个9或10元苯并稠合的部分饱和的杂芳基双环基团，其中含有独立选自氧、氮和硫的 1至2个杂原子，特别是其中R6是1-4C-烷基，完全或部分氟取代的1-4C-烷基，或是卤素，适合为氟，R7是卤素，适合为氟。在根据本发明的细则Ia的次细则中，Har可任选地被R6和/或1 7取代，是一个9 或10元的部分饱和和双环杂环基团，含有一个无杂原子的苯环并在另一环中含有1或2个独立选自氧、氮和硫的杂原子，特别是其中，R6是1-4C-烷基，完全或部分氟取代的1-4C-烷基，或是卤素，适合为氟，R7是卤素，适合为氟。根据此细则la，Har可以包括但不限于二氢吲哚基，异二氢吲哚基，四氢喹啉基， 四氢异喹啉基，二氢苯并呋喃基，二氢苯并噻吩基，苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基，苯并二氧杂环己烷基(即，二氢苯并[1，4] 二氧杂环己烯基)，二氢苯并吡喃基，或二氢苯并[1，4] 嘌嗪基，及它们的R6和/或R7取代的衍生物。根据细则la，合适的Har基团的实例，可以提到但不限于苯并[1，4] 二氧杂环己烷基(即，二氢苯并[1，4] 二氧杂环己烯基)，苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基或2，2-二氟苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基。根据细则la，作为更具体的合适Har基团的实例，可以提到但不限于苯并[1，4] 二氧杂环己烷-6-基(即，二氢苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基)，苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基或2，2-二氟苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基。在本发明的另一实施方案细则(细则lb)中，Har是Cycl，其中Cycl是式Z的部
分芳族基团
权利要求
1.式I化合物或其对映体或盐，或该化合物的对映体的盐，
2.根据权利要求1的式I化合物或其对映体或盐，或该化合物的对映体的盐，其中 Rl是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2_ 二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-0-R41，其中R41是氢，R5是氢，Har是1-甲基-IH-吡啶-2-酮~5~基。
3.根据权利要求1的式I化合物或其对映体或盐，或该化合物的对映体的盐，其中 Rl是甲氧基，R2是乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-0-R41，其中R41是氢，R5是氢，Har是1-甲基-IH-吡啶-2-酮~5~基。
4.根据权利要求1的式I化合物或其盐，该化合物是5-((2R,4aR, IObR) -9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氢菲啶-6-基)-1-甲基-IH-吡啶-2-酮。
5.根据权利要求1的式I化合物，该化合物是5-((2R,4aR, IObR) -9-乙氧基-2-羟基-8-甲氧基-1，2，3，4，4a，IOb-六氢菲啶-6-基)-1-甲基-IH-吡啶-2-酮。
6.根据权利要求1-3中任一项权利要求的式I化合物或其盐，它在如位和IOb位具有式1 *所示的构型
7.根据权利要求1-3中任一项权利要求的式I化合物或其盐，它在2、如和IOb位具有式Ia〃〃*所示构型
8.—种药物组合物，其中含有权利要求1-3中任一项权利要求的一种或多种式I化合物或其对映体或盐，或该化合物的对映体的盐及常用的药物赋形剂和/或载体。
9.一种药物组合物，其中含有权利要求4的式I化合物或其盐及常用的药物赋形剂和/或载体。
10.一种药物组合物，其中含有权利要求5的式I化合物及常用的药物赋形剂和/或载体。
11.一种药物组合物，其中含有权利要求6和7中任一项权利要求的一种或多种式I化合物或其盐及常用的药物赋形剂和/或载体。
12.权利要求1-3中任一项权利要求的式I化合物或其对映体或盐或该化合物的对映体的盐在制造用于治疗PDE(PDE4)介导的疾病的药物组合物中的应用。
13.权利要求4的式I化合物或其盐在制造用于治疗PDE(PDE4)介导的疾病的药物组合物中的应用。
14.权利要求5的式I化合物在制造用于治疗PDE(PDE4)介导的疾病的药物组合物中的应用。
15.权利要求6和7中任一项权利要求的式I化合物或其盐在制造用于治疗PDE(PDE4) 介导的疾病的药物组合物中的应用。
16.权利要求12的用途，其中所述PDE(PDE4)介导的疾病是糖尿病。
17.权利要求13的用途，其中所述PDE(PDE4)介导的疾病是糖尿病。
18.权利要求14的用途，其中所述PDE(PDE4)介导的疾病是糖尿病。
19.权利要求15的用途，其中所述PDE(PDE4)介导的疾病是糖尿病。
全文摘要
式(I)化合物是新的有效的PDE4抑制剂，其中，R1是甲氧基，R2是甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基，R3是氢，R31是氢，R4是-O-R41，其中R41是氢，R5是氢，Har是被R6和R7取代的吡啶基，其中R6是氧代，和R7是甲基。
文档编号C07D405/04GK102295634SQ20111016138
公开日2011年12月28日 申请日期2005年3月2日 优先权日2004年3月3日
发明者A·哈策尔曼, B·施密德特, C·齐特, D·弗洛克尔茨, D·马克斯, H·-P·克利, J·巴尔西, U·考茨 申请人:尼科梅德有限责任公司