专利名称：新的3－芳基－2,5－二羟基－1,4－苯醌类化合物,其制备方法以及包含其的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的3-芳基-2，5-二羟基-1，4-苯醌类化合物，其制备方法，包含其的药物组合物，以及其用作抗糖尿病药物的用途。
在已知文献(Liebigs Ann.Chem.1986，195-204)中描述了一种3-芳基-2，5-二羟基-6-(2-苯基乙烯基)-1，4-苯醌的潜在抗肿瘤活性和抗氧化活性。
本发明的化合物显示了拟胰岛素活性，例如对胰岛素受体和蛋白激酶B自身磷酸化的促进作用。
胰岛素抗性是一种非常复杂的综合病症，其表现为在胰岛素胞内信号传导不同水平上的缺陷。除了胰岛素受体减少的原因外(Kahn等，Mechanism of action of hormones that act at the cell surface，第8版，WB91-134，Saunders，Philadelphia，1992)，胰岛素受体的激酶活性也发生了明显的改变。受体后缺陷一方面表现在IRS1中酪氨酸的磷酸化，另一方面是IRS1/PI3激酶的交互作用(Y.Le Marchand-Brustel，Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes，1999，107，126-132)，这样就制约了蛋白激酶B的活化，而该酶是葡萄糖利用的关键酶(Burgering等，Nature，1995，376(6541)，599-602)和细胞凋亡中的关键酶(Franke T.F.，Cell，1997，88，435-437)。
因此本发明化合物由于其对胰岛素受体和蛋白激酶B的作用性质使其很有可能用于治疗血糖调节紊乱引起的疾病。
特别是可能用于治疗糖尿病(I型或II型糖尿病)的用途。
更具体地讲，本发明涉及式(I)的化合物
其中R1和R2可以彼此相同或不同地分别代表氢原子，或者直链或支链的(C1-C6)酰基，或者直链或支链的(C1-C6)烷基，Ar代表芳基或者杂芳基，A代表选自以下的基团-C≡C-， -CR4＝CR5-，R4为与苯醌环键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，R5为与R3基团键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者选自直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基的基团，R3代表芳基，杂芳基，二环丙基甲基或者二苯甲基，或者A-R3代表任选取代的萘基且在此情况下Ar代表芳基，本发明还涉及它们的立体异构体(如果存在的话)，也涉及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中需要排除的化合物为2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-苯基乙烯基)-1，4-苯醌，2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-萘基)-1，4-苯醌和2，5-二羟基-3-(2-萘基)-6-苯基-1，4-苯醌。
芳基应理解为苯基，联苯基，萘基或四氢萘基，这些基团可任选被一个或彼此相同或不同的多个原子或基团取代，这些取代基选自卤原子，直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，(C1-C2)亚烷基二氧基和苯氧基。
任选取代的萘基应理解为未取代的萘基或者取代的萘基，其中的取代基可以是一个或彼此相同或不同的多个原子或基团，这些取代基选自卤原子，直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，(C1-C2)亚烷基二氧基和苯氧基。
杂芳基应理解为含有5至12个原子的单环或双环芳基，其包含1个、2个或3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中杂芳基可任选被一个或彼此相同或不同的多个原子或基团取代，这些取代基选自卤原子，直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，(C1-C2)亚烷基二氧基和苯氧基。除了特别指出或限制外，杂芳基指的是噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，喹啉基，异喹啉基，嘧啶基。
立体异构体应理解为双键的几何异构体或光学异构体。
本发明有利的化合物涉及下列的式(I)化合物 其中R1和R2可以彼此相同或不同地分别代表氢原子，或者直链或支链的(C1-C6)酰基，或者直链或支链的(C1-C6)烷基；R3代表芳基，杂芳基，二环丙基甲基或者二苯甲基，Ar代表芳基或杂芳基；A代表选自以下的基团
-C≡C-， -CR4＝CR5-，R4为与苯醌环键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，R5为与R3基团键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者选自直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基的基团，本发明还涉及它们的立体异构体(如果存在的话)，也涉及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中排除化合物2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-苯基乙烯基)-1，4-苯醌。
本发明另一化合物涉及下列的式(I)化合物 其中R1和R2可以彼此相同或不同地分别代表氢原子，或者直链或支链的(C1-C6)酰基，或者直链或支链的(C1-C6)烷基，Ar代表芳基，A-R3代表任选取代的萘基，还涉及它们的立体异构体(如果存在的话)，也涉及其与可药用酸或碱形成的加成盐，排除化合物2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-萘基)-1，4-苯醌和2，5-二羟基-3-(2-萘基)-6-苯基-1，4-苯醌。
优选地，R1和R2基团为氢原子。
Ar优选代表芳基，特别是未取代或取代的苯基或萘基。
更特别地，Ar代表苯基或萘基，其为未取代的或被卤原子，例如氯或溴取代。
优选地，A-R3基团为未取代的或者取代的萘基和芳基乙烯基基团，特别是未取代的或取代的苯基乙烯基基团。萘基和苯基乙烯基上的取代基优选为卤原子，例如氯，溴或氟。
特别地，本发明涉及以下的式(I)化合物2-(4-氯苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌，2-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌，2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌，2-(4-氯苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌，2，5-二羟基-3-苯基-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌，2-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌，2，5-二羟基-3-[(E)-1-甲基-2-苯基乙烯基]-6-苯基-1，4-苯醌，和2-(3-氯苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌，这些优选化合物的立体异构体以及其与可药用酸或碱形成的加成盐也是本发明的完整组成部分之一。
除非特别指出或限制，在可药用碱中可提及的是氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺。
除非特别指出或限制，在可药用酸中可提及的是盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，反丁烯二酸，酒石酸，顺丁烯二酸，柠檬酸，抗坏血酸，甲磺酸，樟脑酸，草酸。
本发明还涉及新的3-芳基-2，5-二羟基-1，4-苯醌类化合物，即2-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌及其与可药用碱形成的加成盐。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法是由式(II)化合物 其中Ar的定义同式(I)，与式(III)化合物反应
其中R代表直链或支链的(C1-C6)烷基，得到式(IV)化合物 其中Ar和R的定义与此前相同，如果需要将其在碱性条件下与酰化剂或烷化剂环化，得到式(V)化合物 其中Ar的定义同前，R1的定义同式(I)，将其与式(VI)化合物反应 其中A和R3的定义同式(I)，产生式(VII)化合物
其中A，Ar，R1和R3的定义同上，将其置于碱性条件，然后根据需要，在酰化剂或者烷化剂作用下得到式(I)化合物，采用常规的纯化技术对其进行纯化并任选采用常规的分离技术拆分为立体异构体。
式(II)化合物的两种获取方法之一是以式(VIII)化合物在Lewis酸存在下与三(三甲基甲硅氧基)乙烯反应 其中Ar的定义同式(I)，式(II)化合物的获取方法之二是以式(IX)化合物与过乙酸在三氯化锇存在的条件下反应 其中Ar的定义同式(I)。
除了新颖性外，本发明化合物显示了可药用价值。其显示的拟胰岛素活性使其有可能用于治疗血糖调节紊乱相关的疾病，例如I型和II型糖尿病。
本发明还涉及包含至少一种式(I)化合物为活性成分和一种或多种适当的惰性、无毒的赋型剂组成的药物组合物。根据本发明，这些药物组合物更确切地说是那些适于口服、肠胃外施用(静脉内、肌内或皮下)或经鼻施用的组合物，如片剂或糖锭剂、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、膏剂、外用凝胶、注射剂、口服悬剂等。
适用的给药剂量要根据疾病的性质和严重程度，施用途径，患者的年龄、体重及其它相关因素调整。剂量范围为每24小时0.5mg至2g，可一次或分次施用。
以下实施例用以阐明本发明，但并不是从任何角度对本发明进行限制。
所使用的起始原料为已知物或可根据已知方法制备的物质。
实施例中描述的化合物的结构是根据常规色谱技术(红外，NMR，质谱)确定的。
实施例12，5-二羟基-3-苯基-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌步骤A1-羟基-3-苯基丙酮向烯丙基苯(10mmol)在乙腈、二氯甲烷和水的混和溶液中加入三氯化锇水合物(0.3mmol)，然后再缓慢滴加30％的过乙酸(20mmol)在乙酸乙酯中的溶液。加毕，在环境温度下搅拌3小时，然后将反应混合物倒入5％的亚硫酸氢钠水溶液中。以二氯甲烷提取，合并有机相，洗涤，干燥，蒸发。所得残余物以硅胶色谱纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯7/3)得到目标产物。
熔点42-43℃步骤B(2-氧代-3-苯基丙基)-乙基草酸酯在0℃下向上一步得到的产物(10mmol)在四氢呋喃的溶液中加入三乙胺(11.6mmol)，然后加入乙基草酰氯(10.4mmol)。搅拌3小时后，以乙酸乙酯提取混合物，然后将有机相洗涤、干燥，蒸发得到油状的目标产物。
步骤C3-羟基-4-苯基吡喃-2，5-二酮在-20℃下，向1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(20.5mmol)的二甲基甲酰胺溶液中缓缓滴入上一步产物(10mmol)的二甲基甲酰胺溶液。在-15℃下搅拌2小时后，在0℃下将反应混合物倒入1M盐酸溶液中。过滤生成的沉淀，洗涤，干燥得到目标化合物。
熔点175-176℃步骤D3-羟基-6-苯基亚丙烯基-4-苯基吡喃-2，5-二酮向上一步得到的化合物(10mmol)的冰醋酸溶液中加入肉桂醛(10mmol)。然后将反应混合物在60℃下加热至溶解，再加入几滴浓盐酸，将温度升至90℃，搅拌2小时后，将混合物冷却至0℃，加入1∶1的醚和己烷的混合物。过滤生成的沉淀并干燥，得到目标产物。
熔点231-232℃
步骤E2，5-二羟基-3-苯基-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌在环境温度下，向上一步得到的化合物(10mmol)的甲醇混悬液中加入甲醇钠的甲醇溶液(100ml，重量比为30％)。搅拌15分钟后，在0℃下将反应混合物缓缓倒入1M的盐酸溶液中。过滤生成的沉淀并洗涤，干燥，得到目标产物。
熔点259-260℃质谱MS m/z(％)＝318.20(100)，199.15(40)，115.10(36)实施例22，5-二羟基-3-苯基-6-[(E)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-1，4-苯醌按照与实施例1中所描述的方法，将步骤D中的肉桂醛替换为4-氯-肉桂醛，得到目标产物。
熔点244-245℃质谱MS m/z(％)＝325.7(22)，351.7(100)，235.86(8)，323.87(32)实施例32，5-二羟基-3-苯基-6-[(E)-2-(4-溴苯基)-乙烯基]-1，4-苯醌按照与实施例1中所描述的方法，将步骤D中的肉桂醛替换为4-溴-肉桂醛，得到目标产物。
熔点240-241℃质谱MS m/z(％)＝397.35(100)，396.95(46)实施例42，5-二羟基-3-苯基-6-(苯基乙烯基)-1，4-苯醌按照与实施例1中所描述的方法，将步骤D中的肉桂醛替换为3-苯基-2-丙炔醛，得到目标产物。
实施例52-[(1E)-3，3-二环丙基-1-丙烯基]-3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌按照与实施例1中所描述的方法，将步骤D中的肉桂醛替换为(2E)-4，4-二环丙基-2-丁烯醛，得到目标产物。
实施例62-(2，2-二苯基乙烯基)-3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌按照与实施例1中所描述的方法，将步骤D中的肉桂醛替换为3，3-二苯基丙烯醛，得到目标产物。
熔点212-213℃
实施例72，5-二羟基-3-[(E)-2-(2-萘基)-乙烯基]-6-苯基-1，4-苯醌按照与实施例1中所描述的方法，将步骤D中的肉桂醛替换为(2E)-3-(2-萘基)-2-丙烯醛，得到目标产物。
熔点263-264℃实施例82，5-二羟基-3-苯基-6-(2-苯基环丙基)-1，4-苯醌按照与实施例1中所描述的方法，将步骤D中的肉桂醛替换为2-苯基环丙基甲醛，得到目标产物。
实施例92，5-二羟基-3-苯基-6-[(Z)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌按照与实施例1中所描述的方法，将步骤D中的肉桂醛替换为(2Z)-3-苯基-2-丙烯醛，得到目标产物。
实施例102，5-二羟基-3-[(E)-1-甲基-2-苯基乙烯基]-6-苯基-1，4-苯醌按照与实施例1中所描述的方法，将步骤D中的肉桂醛替换为(2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯醛，得到目标产物。
熔点205-206℃实施例112，5-二羟基-3-苯基-6-[(1E)-2-苯基-1-丙烯基]-1，4-苯醌按照与实施例1中所描述的方法，将步骤D中的肉桂醛替换为(2E)-3-苯基-2-丁烯醛，得到目标产物。
熔点227-228℃实施例122，5-二乙酰氧基-3-苯基-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌在0℃下向实施例1所得化合物(10mmol)的吡啶溶液中滴加乙酸酐(100mmol)，然后将反应混合物升温至环境温度。在搅拌1小时后，将反应混合物倒于冰上，以二氯甲烷萃取。有机相洗涤、干燥、过滤、蒸发，所得残余物以硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙醇98/2)得到目标产物。
实施例132-(4-氯苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌步骤A1-(4-氯苯基)-3-羟基丙酮向(4-氯苯基)乙酰氯(10mmol)中缓慢加入三(三甲基甲硅氧基)乙烯(25mmol)，再滴入数滴TiCl4。在环境温度下搅拌3小时，再加入比例为3/7的盐酸(0.6M)与二氧杂环己烷的混合物(14.5ml)。将反应混合物在90℃下加热10分钟，然后降至环境温度。在萃取、合并有机相、洗涤、干燥、蒸发后，将残余物以硅胶色谱纯化(洗脱剂乙醚/石油醚6/4)，再经重结晶得到目标产物。
步骤B2-(4-氯苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌按照与实施例1中步骤B至步骤D所描述的类似方法，以上步所得化合物作为起始反应物，得到目标产物。
熔点258-259℃实施例142，5-二羟基-3-(4-苯氧基苯基)-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌按照与实施例13中所描述的类似方法，将步骤A中的(4-氯苯基)乙酰氯替换为(4-苯氧基-苯基)乙酰氯，得到目标产物。
实施例152，5-二羟基-3-[(E)-2-苯基乙烯基]-6-(2-吡啶基)-1，4-苯醌按照与实施例13中所描述的类似方法，将步骤A中的(4-氯苯基)乙酰氯替换为2-吡啶基-乙酰氯，得到目标产物。
实施例162-(4-氯苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌步骤A4-(4-氯苯基)-3-羟基-吡喃-2，5-二酮反应步骤与实施例1中步骤B和步骤C所描述的方法类似，以实施例13的步骤A的产物为起始反应物。
步骤B4-(4-氯苯基)-3-羟基-6-(2-萘基亚甲基)-吡喃-2，5-二酮将步骤A所得的化合物(0.922mmol)和2-萘甲醛(0.922mmol)的冰乙酸溶液(2.45ml)在60℃下加热至溶解，然后加入数滴浓盐酸。升温至90℃后，将反应混合物搅拌6小时，冷却至环境温度后，将烧瓶以冰浴冷却并加入二乙醚和己烷(1/1)的混合物(10ml)。过滤后得到黄色粉末状标题产物。
熔点274-275℃步骤C2-(4-氯苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌在环境温度下，向步骤B得到的化合物(0.66mmol)最少量无水甲醇的混悬溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(6ml，重量比为30％)。搅拌1小时后，将反应混合物缓缓倒入事先冷却至0℃的1M盐酸溶液(40ml)中。过滤生成的沉淀并以水洗涤，在干燥器干燥过夜。以四氢呋喃/己烷的混和溶液重结晶即得栗棕色粉末状标题产物。
熔点302-303℃实施例172，5-二羟基-3，6-二-(2-萘基)-1，4-苯醌步骤A(萘-2-基)乙酰氯在氩气环境下将萘-2-基乙酸(30mmol)与亚硫酰氯(5ml)的混合物加热回流12小时，然后将反应混合物冷却，蒸发。以无水二氯甲烷对所得残余物提取直至除去过量的亚硫酰氯，所得标题产物为黄色油状物。
步骤B1-羟基-3-(2-萘基)丙酮在环境温度，氩气流下，向步骤A所得的(萘-2-基)乙酰氯(28.58mmol)中缓慢加入三(三甲基甲硅氧基)乙烯(71.45mmol)。在90℃下搅拌5小时后将混合物冷却，缓慢加入0.6M的盐酸(12ml)与二氧杂环己烷(30ml)的混合液。将反应混合物在90℃下加热10分钟后冷却，以二乙醚反复提取。合并有机相，然后顺序以饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。以硫酸钠干燥有机相，过滤并用旋转蒸发仪浓缩。所得残余物以乙酸乙酯/己烷(6/4)为洗脱剂进行硅胶色谱层析，再以己烷重结晶得到目标产物。
熔点109-110℃步骤C3-羟基-4-(2-萘基)-吡喃-2，5-二酮操作步骤同实施例1中的步骤B和C，以步骤B所得化合物为起始反应物。
以CH2Cl2/己烷的混合物重结晶得到标题化合物，性状为黄色粉末。
熔点196-197℃步骤D2，5-二羟基-3，6-二-(2-萘基)-1，4-苯醌操作步骤同实施例16中的步骤B和C，以步骤C所得的化合物为起始反应物。
以四氢呋喃/己烷的混合物重结晶得到标题化合物，性状为深粉色粉末。
熔点328-329℃
实施例182-(4-氟苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(4-氟苯基)乙酰氯和萘甲醛。
栗棕色粉末。
熔点300-301℃实施例192-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(4-溴苯基)乙酰氯和萘甲醛。
栗棕色粉末。
熔点312-313℃实施例202-(2-氯苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(2-氯苯基)乙酰氯和萘甲醛。
栗棕色粉末。
熔点242-243℃实施例212-(6-溴-2-萘基)-3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌操作步骤同实施例1，起始原料为烯丙基苯和(6-溴)-2-萘甲醛。
栗棕色粉末。
实施例222，5-二羟基-3-(2-萘基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(3-三氟甲基苯基)乙酰氯和萘甲醛。
实施例232，5-二羟基-3-(2-萘基)-6-(4-硝基苯基)-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(4-硝基苯基)乙酰氯和萘甲醛。
实施例242-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-(6-甲氧基-2-萘基)-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(4-溴苯基)乙酰氯和(6-甲氧基)-2-萘甲醛。
实施例252，5-二乙酰氧基-3-(4-溴苯基)-6-(2-萘基)-1，4-苯醌操作步骤同实施例12，起始原料为实施例19所得的化合物。
实施例262-(3-氯苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(3-氯苯基)乙酰氯和萘甲醛。
熔点258-259℃实施例272-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌操作步骤同实施例1，在步骤D中以4-氟-肉桂醛代替肉桂醛。
熔点250-251℃实施例282-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(4-溴苯基)乙酰氯。
熔点262-263℃实施例292-(2-氯苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(2-氯苯基)乙酰氯。
熔点266-268℃实施例302-(3-氯苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(3-氯苯基)乙酰氯。
熔点210-211℃实施例312，5-二羟基-3-[(E)-1-甲基-2-苯基乙烯基]-6-(2-萘基)-1，4-苯醌操作步骤同实施例1的步骤D和E，起始原料为实施例17的步骤C所得的化合物，并且在步骤D中以(2E)-2-甲基-3-苯基-2-丙烯醛代替肉桂醛。
熔点217-218℃实施例322，5-二羟基-3-(2-萘基)-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌操作步骤同实施例1的步骤D和E，起始原料为实施例17的步骤C所得的化合物。
熔点247-248℃实施例332-(4-氯苯基)-5-(2，2-二苯基乙烯基)-3，6-二羟基--1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(4-氯苯基)乙酰氯和3，3-二苯基丙烯醛。
熔点253-254℃实施例342-(4-氟苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(4-氟苯基)乙酰氯。
熔点259-260℃
实施例352，5-二羟基-3-(3-甲基苯基)-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(3-甲基苯基)乙酰氯。
实施例362-(4-乙基苯基)-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3，6-二羟基-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(4-乙基苯基)乙酰氯和4-氟-肉桂醛。
实施例372，5-二羟基-3-[(E)-2-(4-甲基苯基)乙烯基]-6-(4-硝基)-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(4-硝基苯基)乙酰氯和4-甲基肉桂醛。
实施例382-(4-氟苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-(3-丙氧苯基)乙烯基]-1，4-苯醌操作步骤同实施例13，起始原料为(4-氟苯基)乙酰氯和3-丙氧基-肉桂醛。
实施例392，5-二羟基-3-苯基-6-{(E)-2-[4-(三氟甲基苯基)]乙烯基}-1，4-苯醌操作步骤同实施例1，将步骤D中的肉桂醛替换为4-三氟甲基-肉桂醛。
实施例402-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌操作步骤同实施例1，将步骤D中的肉桂醛替换为4-溴苯甲醛。
熔点250-251℃对本发明化合物的药理学研究实施例A对胰岛素受体(IR)和蛋白激酶B(PKB)的激活作用本发明化合物对细胞信号传导的药理影响是在体外以转染人胰岛素受体的仓鼠卵巢细胞(CHO-HIR)进行评价的。所采用的技术出自TAVARE和DENTON(1988，BIOCHEM.J.，250，509-519)，及TAVARE等(1988，Biochem.J.，253，783-788)，并参考ISSAD等(1991，Biochem.J.，275，15-21)和COMBETTES SOUVERAIN等(1997，Diabetologia，40，533-540)所做的改进。
产物的研究浓度为10-5M，将其在37℃下与CHO-HIR孵育2小时，同时平行进行阴性对照(溶剂)和阳性对照(胰岛素50nM，孵育5分钟)实验。孵育期末，用蛋白酶抑制剂的混合物(抑酶肽，抑胃酶肽，抗蛋白酶，亮抑酶肽，AEBSF)迅速终止酶反应，然后将样品在4℃下插在冰中。
胰岛素受体(IR)和蛋白激酶B的磷酸化采用如下所述的免疫印迹法测定。
IR以麦胚凝集素提取，然后将样本于7.5％聚丙烯酰胺凝胶电泳，在半干体系中电转移到PDVF膜上。封闭后，将膜与抗磷酸酪氨酸抗体(p-tyr(PY99)，参见SC7020，Santa Cruz)一同孵育，由于抗体结合引起的化学发光通过LAS1000照相机(富士胶卷)捕捉。在以抗-胰岛素β亚单位抗体(β亚单位，ref 06492，Upstate Biotechnology)进行去杂交(dehydridisation)和再杂交(rehydridisation)后，用光化学法计量沉积在印迹上的IR总量，受体的磷酸化速率与受体的沉积总量有关。
类似地，在10％聚丙烯酰胺凝胶电泳后对蛋白激酶B的磷酸化情况采用光化学法，在以抗-磷酸蛋白激酶B抗体(phospho Akt(Ser473)抗体，ref9271，Cell Signaling)免疫印迹后测定，其与蛋白激酶B(AKT抗体，ref9272，Cell Signaling)的总量有相关性。
本发明化合物诱导的磷酸化通过百分比的形式给出，以50nM胰岛素的活性作为100％活性基准。
本发明化合物或者主要活化胰岛素受体，或者主要活化蛋白激酶B，或者同时活化二者，表明它们有作为拟胰岛素化合物的潜在活性。
按照实施例所述方法，实施例27的化合物在10-5M浓度下，对胰岛素受体活性为87.7％(n＝1)，对蛋白激酶B的活性为48.9％(n＝1)。实施例10的化合物在10-5M浓度下，对蛋白激酶B的活性为91％(n＝3)。实施例30的化合物在10-5M浓度下，对胰岛素受体活性为134.4％(n＝2)。
实施例B体内长期研究根据基础血糖情况从喂养的动物中随机选出11周龄的雌性ob/obC57BL/6小鼠，按照10或20mg/kg口服试验化合物9天，对照组用1％HEC。服用10天后达到生物学平衡(血糖、血胰岛素、血甘油三酯)，前一天进行最后一次治疗。结果以百分比表示，基数为D0天(血糖体重)，并与对照组进行对比。
所得结果显示，在施用本发明化合物后，体重有降低。特别地，实施例16的化合物导致的降低是-26.9％，而对照组是+4.9％。需要注意的是所产生的效果是剂量依赖性的。
在使用本发明化合物后，血糖和血胰岛素同样有降低。例如对实施例16的化合物，血糖的降低是-60.7％，对照组是+4.5％，血胰岛素相对于对照组结果是-84.2％。
结果同样显示在使用本发明化合物后，甘油三酯同样有所降低例如对实施例1的化合物，与对照组相比，减少值为-37.8％。
这些结果证实了本发明化合物作为拟胰岛素剂的优异体内活性，可作为糖尿病的治疗药剂。
实施例C药物组合物单剂量为10mg的1000单位片剂处方实施例1的化合物 10g羟丙基纤维素2g小麦淀粉10g乳糖100g硬脂酸镁3g滑石粉 3g
权利要求
1.下式(I)的化合物、以及如果存在的话其立体异构体，以及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中需要排除的化合物为2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-苯基乙烯基)-1，4-苯醌、2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-萘基)-1，4-苯醌和2，5-二羟基-3-(2-萘基)-6-苯基-1，4-苯醌，所述式(I)的化合物为 其中R1和R2可以彼此相同或不同地分别代表氢原子，或者直链或支链的(C1-C6)酰基，或者直链或支链的(C1-C6)烷基，Ar代表芳基或者杂芳基，A代表选自以下的基团-C≡C-， -CR4＝CR5-，R4为与苯醌环键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，R5为与R3基团键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者选自直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基的基团，R3代表芳基，杂芳基，二环丙基甲基或者二苯甲基，或者A-R3代表任选取代的萘基且在此情况下Ar代表芳基，其中芳基应理解为苯基，联苯基，萘基或四氢萘基，这些基团可任选被一个或彼此相同或不同的多个原子或基团取代，这些取代基选自卤原子，直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，(C1-C2)亚烷基二氧基和苯氧基，任选取代的萘基应理解为未取代的萘基或者被一个或彼此相同或不同的多个原子或基团取代的萘基，其中的取代基选自卤原子，直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，(C1-C2)亚烷基二氧基和苯氧基，杂芳基应理解为含有5至12个原子的单环或双环芳基，其包含1个、2个或3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中杂芳基可任选被一个或彼此相同或不同的多个原子或基团取代，这些取代基选自卤原子，直链或支链的(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链的(C1-C6)烷氧基，直链或支链的(C1-C6)多卤代烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1-C6)烷基取代)，硝基，直链或支链的(C1-C6)酰基，(C1-C2)亚烷基二氧基和苯氧基。
2.权利要求1的式(I)化合物、以及如果存在的话其立体异构体，以及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中排除化合物2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-苯基乙烯基)-1，4-苯醌，所述式(I)的化合物为 其中R1和R2可以彼此相同或不同地分别代表氢原子，或者直链或支链的(C1-C6)酰基，或者直链或支链的(C1-C6)烷基；R3代表芳基，杂芳基，二环丙基甲基或者二苯甲基，Ar代表芳基或杂芳基；A代表选自以下的基团-C≡C-， -CR4＝CR5-，R4为与苯醌环键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者直链或支链的(C1-C6)烷基，R5为与R3基团键合的碳原子上的取代基并代表氢原子或者选自直链或支链的(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基的基团。
3.权利要求1的式(I)化合物、以及如果存在的话其立体异构体，以及其与可药用酸或碱形成的加成盐，其中排除化合物2，5-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(2-萘基)-1，4-苯醌和2，5-二羟基-3-(2-萘基)-6-苯基-1，4-苯醌，所述式(I)的化合物为 其中R1和R2可以彼此相同或不同地分别代表氢原子，或者直链或支链的(C1-C6)酰基，或者直链或支链的(C1-C6)烷基，Ar代表芳基，A-R3代表任选取代的萘基。
4.其中R1和R2代表氢原子的权利要求1的式(I)化合物、其立体异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
5.其中Ar代表芳基的权利要求1的式(I)化合物、其立体异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
6.其中A-R3代表芳基乙烯基的权利要求1的式(I)化合物、其立体异构体及其与可药用酸或碱的加成盐。
7.权利要求1的式(I)化合物，其为2-(4-氯苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
8.权利要求1的式(I)化合物，其为2-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-(2-萘基)-1，4-苯醌，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
9.权利要求1的式(I)化合物，其为2-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]-3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
10.权利要求1的式(I)化合物，其为2-(4-氯苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
11.权利要求1的式(I)化合物，其为2，5-二羟基-3-苯基-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
12.权利要求1的式(I)化合物，其为2-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
13.权利要求1的式(I)化合物，其为2，5-二羟基-3-[(E)-1-甲基-2-苯基乙烯基]-6-苯基-1，4-苯醌，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
14.权利要求1的式(I)化合物，其为2-(3-氯苯基)-3，6-二羟基-5-[(E)-2-苯基乙烯基]-1，4-苯醌，以及其与可药用酸或碱的加成盐。
15.化合物，其为2-(4-溴苯基)-3，6-二羟基-5-苯基-1，4-苯醌，以及其与可药用碱的加成盐。
16.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于将式(II)化合物 其中Ar的定义同式(I)，与式(III)化合物反应 其中R代表直链或支链的(C1-C6)烷基，得到式(IV)化合物 其中Ar和R的定义与此前相同，如果需要将其在碱性条件下与酰化剂或烷化剂环化，得到式(V)化合物 其中Ar的定义同前，R1的定义同式(I)，将其与式(VI)化合物反应 其中A和R3的定义同式(I)，产生式(VII)化合物 其中A，Ar，R1和R3的定义同上，将其置于碱性条件，然后根据需要，在酰化剂或者烷化剂作用下得到式(I)化合物，采用常规的纯化技术对其进行纯化并任选采用常规的分离技术拆分为立体异构体。
17.包含以权利要求1至15中任意一项所述的化合物为活性成分及一种或多种可药用惰性、无毒载体的药物组合物。
18.权利要求17的药物组合物，其用作治疗与血糖紊乱相关的疾病的药物。
19.权利要求18的药物组合物，其用作抗糖尿病药物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物，其中R
文档编号C07C46/00GK1628088SQ03803177
公开日2005年6月15日 申请日期2003年2月4日 优先权日2002年2月6日
发明者A·达松维尔, A·布勒泰谢, M·迪弗洛, G·勒博, B·普法伊费尔, P·雷纳德, N·勒旺, B·乌松－罗勃特 申请人:瑟维尔实验室