吖嗪氧基－和苯氧基－二芳基羧酸衍生物、其制剂和作为混合型et的制作方法

专利名称：：吖嗪氧基－和苯氧基－二芳基羧酸衍生物、其制剂和作为混合型et的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的羧酸衍生物、其制剂和应用。内皮素是由21个氨基酸组成的肽并且由血管内皮合成和释放。内皮素存在三种异构体ET-1、ET-2和ET-3。下文的“内皮素”或“ET”是指一个或所有形式的内皮素。内皮素是有效的血管收缩药并且对血管的紧张性具有重大的作用。已知，血管收缩是由内皮素与其受体结合引起的(Nature,332,1988,411-415；FEBSLetters,231,1988,440-444andBiochem.Biophys.Res.Commun.,154,1988,868-875)。内皮素增加或异常释放引起外周、肾和脑血管的持续收缩，这可能导致疾病。如文献中报道，在许多疾病中涉及内皮素。这些疾病包括高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合征、脑血管痉挛、中风、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和哮喘(J.VascularMed.Biology2,(1990)207,J.Am.Med.Association264,(1990)2868,Nature344(1990)114,N.Engl.J.Med.322,(1989)205,N.Engl.J.Med.328,(1993)1732,Nephron66,(1994)373,Stroke25,(1994)904,Nature365,(1993)759,J.Mol.Cell.Cardiol.27,(1995)A234；CancerResearch56,(1996)663)。至少两种内皮素受体亚型ETA和ETB受体在文献中描述(Nature348.(1990)730,Nature348,(1990)732)。因此，抑制内皮素与两种受体结合的物质应该拮抗内皮素的生理学作用并因此是有价值的药物。WO96/11914中描述了羧酸衍生物，然而，它与ETA受体结合的亲和力高，与ETB受体结合的亲和力低得多(称作ETA-特异性拮抗剂)。ETA-特异性拮抗剂是指那些与ETA受体的亲和力至少比它们与ETB受体的亲和力高20倍的拮抗剂。本发明的目的是提供那些具有与ETA和ETB受体大致相同的结合亲和力的内皮素受体拮抗剂(称作混合拮抗剂)。大致相同的受体亲和力是指ETA∶ETB亲和力比大于0.1并小于20，优选小于10。我们发现，通过式Ⅰ的羧酸衍生物实现了本发明的目的其中R1为四唑或基团其中R具有下列含义a)．基团OR7，其中R7为氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子、生理上可耐受的有机铵离子如C1-C4-烷基铵或铵离子；C3-C8环烷基、C1-C8烷基、可以由一个或多个下列基团取代的CH2-苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C6-链烯基或C3-C6-链炔基，这些基团本身又可以携带1-5个卤原子；此外，R7还可以是携带1-5个卤原子和/或1-3个下列基团的苯基硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)．通过氮原子连接的5-元杂芳环系统如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，它们可以携带1-2卤原子或1-2个C1-C4-烷基或1-2个C1-C4-烷氧基；c)．基团其中k为0、1和2，p为1、2、3和4，并且R8为C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基或由一个或多个例如1-3个下列基团取代的苯基卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；d)．基团其中R9为C1-C4-烷基、C3-C-6链烯基、C3-C6-链炔基、C3-C8-环烷基、C1-C4-卤代烷基，这些基团可能携带C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或c)中所述的苯基；尤其是上述未取代或取代的苯基，e)．此外，R1可为其中R13和R14可以是相同的或不同的并且具有下列含义氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-链炔基、苄基、苯基，其可以携带1-5个卤原子和/或1-3个下列基团硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；或者R13和R14一起形成闭合后成环并且可由C1-C4-烷基取代的C4-C7-亚烷基，其中，亚烷基可由氧、硫或氮置换，如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)7-、-CH2-S-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-N-(CH2)2-；R2为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者如下所述CR2连接到CR10上得到5-或6-元环。X为氮或次甲基。Y为氮或次甲基。Z为氮或CR10，其中R10为氢或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可由一个或两个C1-C4-烷基取代的5-或6-元亚烷基或亚烯基环，其中每个基团的一个或多个亚甲基可由氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)2置换。至少一个环原子X、Y或Z为氮R3为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟基烷基或C1-C4-烷硫基，或者如上所述，CR3连接到CR10上得到5-或6-元环。R4和R5(它们可以是相同的或不同的)为可由一个或多个下列基团取代的苯基或萘基卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C1-C4-羟基烷基、C2-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者可由下列基团取代一次或多次，例如1-3次的苯基，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者在邻位由直接的键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、氧、硫原子、SO2、NH或N-烷基连接在一起的苯基或萘基。C3-C8-环烷基。R6为C3-C8-环烷基，这些基团可由下列基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C3-C6-链烯基氧基、C3-C6-链炔基氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者可由下列基团取代一次或多次例如1-3次的苯基，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；可由下列基团取代一次或多次的苯基或萘基卤素、R15、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C3-C6-链烯基氧基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-链炔基氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧亚甲基、二氧亚乙基或可由下列基团取代一次或多次例如1-3次的苯基，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；含1-3个氮原子和/或一个硫原子或氧原子的5-或6-元杂芳环系统，它可以携带1-4个卤原子和/或1-2个下列基团C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基，所述苯基又可携带1-5个卤原子和/或1-3个下列基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R16为可携带下列基团的C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基或C1-C4-烷氧基羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰胺或CON(C1-C4-烷基)2；W为硫或氧。Q为长度与C2-C4链长度相当的间隔基。Q的作用是在式Ⅰ化合物的R6和W之间产生一定的距离。该距离应该与C2-C4-烷基链的长度相当。可通过大量化学基团获得该间隔基，所述基团如C2-C4-烷基、C3-C4-链烯基、C3-C4-链炔基、-S-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-N-CO-CH2-O-，这些基团可由下列基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-链烯基氧基、C3-C6-链炔基氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、可由下列基团取代一次或多次例如1-3次的苯基，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基。或者间隔基Q为与R6稠合的5-7元杂环或碳环部分。以上和以下所应用的定义如下碱金属为例如锂、钠、钾；碱土金属为例如钙、镁、钡；C3-C8-环烷基为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；C1-C4-卤代烷基可以是直链的或支链的如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基或全氟乙基；C1-C4-卤代烷氧基可以是直链的或支链的如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-1,1,2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或全氟乙氧基；C1-C4-烷基可以是直链的或支链的如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C2-C4-链烯基可以是直链的或支链的如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；C2-C4-链炔基可以是直链的或支链的如乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；C1-C4-烷氧基可以是直链的或支链的如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基；C3-C6-链烯基氧基可以是直链的或支链的如烯丙基氧基、2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；C1-C4-羟基烷基可以是直链的或支链的如羟甲基、1-羟基乙-2-基；C3-C6-链炔基氧基可以是直链的或支链的如2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；C1-C4-烷硫基可以是直链的或支链的如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1,1-二甲基乙硫基；C1-C4-烷基羰基可以是直链的或支链的如乙酰基、乙基羰基或2-丙基羰基；C1-C4-烷氧基羰基可以是直链的或支链的如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基或正丁氧基羰基；C3-C8-烷基羰基烷基可以是直链的或支链的如2-氧代-1-丙基、3-氧代-1-丁基或3-氧代-2-丁基；C1-C8-烷基可以是直链的或支链的如C1-C4-甲基、戊基、己基、庚基或辛基；卤素为例如氟、氯、溴、碘。另外，本发明涉及可释放式Ⅰ化合物的那些化合物(称作前药)。优选的前药为那些在身体某些隔室如在胃、肠、血流、肝之类的条件下发生释放的前药。本发明化合物及其用于制备它们的中间体如Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ可以具有一个或多个不对称取代的碳原子。该化合物可以是纯对映异构体或纯非对映异构体或其混合物形式。优选使用对映异构纯的化合物作为活性物质。此外，本发明涉及用上述羧酸衍生物来生产药物的用途，特别是生产ETA和RTB受体抑制剂。尤其、本发明化合物适用于作为开头定义的混合拮抗剂。可以如WO96/11914中所述制备式Ⅳ化合物，其中W为硫或氧，也可以以对映异构纯形式制备。式Ⅲ化合物是已知的或者例如可通过将相应的羧酸或其酯还原或通过其它常规方法合成。也可以在酸催化剂存在下，通过将式Ⅵa化合物与式Ⅶ醇或硫醇反应来制备式Ⅵ羧酸衍生物。所示基团具有下列含义R1具有式Ⅰ中所提出的含义R16和R17可以是相同的或不同的，为氢或烷基、链烯基、链炔基、苯基、萘基、环烷基，各基团可以是未取代的或取代的，R18为氢或烷基、链烯基、链炔基、苯基、萘基、环烷基、各基团可以是未取代的或取代的，R19为氢或烷基、链烯基、链炔基、苯基、萘基、环烷基、各基团可以是未取代的或取代的，优选地，上述基团具有下列含义R1为COOR7R16和R17可以是相同的或不同的，为烷基、苯基、萘基、环烷基，各基团可以是未取代的或取代的，R18为烷基、苯基、环烷基，各基团可以是未取代的或取代的，R19为烷基、链烯基、链炔基、苯基、环烷基，各基团可以是未取代的或取代的，下列基团是特别优选的R1为COOCH3R16为R4R17为R5R18为未取代或取代的烷基，特别是甲基R19为R6-Q。可利用该方法，在酸催化剂存在下，通过将式Ⅳa化合物与式Ⅲ醇或硫醇反应来制备式Ⅳ羧酸衍生物为此，在不存在稀释剂下或在反应惰性溶剂中，将式Ⅳa和Ⅲ混合，并加入催化量酸如对甲苯磺酸盐。惰性溶剂的实例为二氯甲烷、苯或甲苯。那些与醇R18OH形成共沸物的惰性溶剂也是适宜的。在甲醇(R16=CH3)的情况下，这些惰性溶剂的实例为氯仿或乙酸甲酯。然后，将反应混合物在室温下搅拌至溶剂的沸点。将得到的醇R18OH通过蒸馏或减压除掉。如果Ⅳa起始物质是对映异构纯的，那么该方法也适用于制备对映异构纯的Ⅳ。式Ⅳa是已知的并且例如在WO96/11914中有描述。例如，可通过将取代基具有所述含义的式Ⅳ羧酸衍生物与式Ⅴ化合物反应来制备取代基具有式Ⅰ中所述含义的本发明化合物在式Ⅴ中，R11为卤素或R12-SO2-，其中R12可以为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基。另外，至少一个环上成员X或Y或Z为氮。优选地，在室温至溶剂沸点温度下，在惰性溶剂或稀释剂中，通过加入适宜的碱，即将中间体Ⅳ去离子的碱进行该反应。此外，可通过用2当量适宜的碱将其中R1=COOH的中间体Ⅳ脱质子，并与式Ⅴ化合物反应直接得到Ⅰ型化合物。该反应也可以在适宜的惰性溶剂中和在室温至溶剂沸点的温度下发生。该溶剂和稀释剂的实例为任选被氯化的脂肪族、脂环族和芳香族烃，如己烷、环己烷、石油醚、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷和三氯乙烷，醚如异丙醚、丁醚、甲基叔丁基醚、环氧丙烷、二噁烷和四氢呋喃，腈如乙腈和丙腈，酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，亚砜和砜，例如二甲基亚砜和环丁砜。式Ⅴ化合物是已知的，并且在某些情况下，可用常规方法制备。可使用的碱为碱金属或碱土金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐如碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物如丁基锂或碱金属氨基化物如二异丙基氨基锂或氨基锂。也可以通过从相应的羧酸即其中R1为COOH的式Ⅰ化合物开始，并用常规方法，将它们首先转化为活化形式如卤化物、酸酐或酰咪唑，然后将后者与适宜的羟基化合物HOR7反应来制备式Ⅰ化合物。该反应可在常规溶剂中进行并且通常需要加入上述适宜的碱。例如，也可以通过在脱水剂如碳化二亚胺存在下，让羧酸与羟基化合物反应，将上述两步骤简化。也可以通过从适宜的羧酸盐即从其中R1为COR并且R为OM而其中M可以是碱金属阳离子或相当的碱土金属阳离子的式Ⅰ化合物开始来制备式Ⅰ化合物。这些盐可以与很多式R-A化合物反应，其中A为常规离核基团，例如卤素如氯、溴、碘，或者是未取代或由卤素、烷基或卤代烷基取代的芳基或烷基磺酰基如甲苯磺酰基和甲基磺酰基或者其它相当的离去基团。具有反应性取代基A的式R-A化合物是已知的或者可以容易地通过常规专业知识获得。该反应可在常规溶剂中进行并有利地通过加入上述适宜的碱进行。在某些情况下，必须使用通常已知的保护基技术来制备本发明式Ⅰ化合物。例如，如果R6为4-羟基苯基，那么可首先将羟基保护成苄基醚，然后在反应的适宜阶段将其断开。可如WO96/11914中所述制备式Ⅰ化合物，其中R1为四唑。如果以生物学作用为目的，那么优选的式Ⅰ羧酸衍生物包括纯对映异构体或纯非对映异构体或其混合物为那些取代基具有下列含义的化合物R2为氢、羟基、卤素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基，或者如下所述，CR2连接到CR10上得到5-或6-元环；X为氮或次甲基；Y为氮或次甲基；Z为氮或CR10，其中R10为氢或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可以由一个或两个甲基取代的5-或6-元亚烷基或亚烯基环，并且其中一个亚甲基可以由氧或硫置换，如-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-、-CH=CH-CH2O-、-CH(CH3)-CH(CH3-)-O-、-CH=C(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH3)-O-或-C(CH3)=C(CH3)-S；至少一个环成员X、Y或Z为氮。R3为氢、羟基、卤素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基，或者如上所述CR3连接到CR10上得到5-或6-元环；R4和R5(它们可以是相同的或不同的)为可以由一个或多个下列基团取代的苯基或萘基，所述基团包括卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)或N(C1-C4-烷基)2或者可由下列基团取代一次或多次例如1-3次的苯基，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者在邻位由直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基连接在一起的苯基或萘基，C3-C8-环烷基；R6为C3-C8-环烷基，这些基团可由下列基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C3-C6-链烯基氧基、C3-C6-链炔基氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者可由下列基团取代一次或多次例如1-3次的苯基，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；可由下列基团取代一次或多次的苯基或萘基卤素、R15、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C3-C6-链烯基氧基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-链炔基氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧亚甲基、二氧亚乙基或可由下列基团取代一次或多次例如1-3次的苯基，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；含1-3个氮原子和/或一个硫原子或氧原子的5-或6-元杂芳环系统，它可以携带1-4个卤原子和/或1-2个下列基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、苯基、苯氧基或苯基羰基，所述苯基又可携带1-5个卤原子和/或1-3个下列基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R15为可携带一个下列基团的甲基、乙基、甲氧基或乙氧基羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰胺或CON(C1-C4-烷基)2；W为硫或氧；Q为C2-C4-烷基、C3-C4-链烯基、C3-C4-链炔基、-S-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-，这些基团可由下列基团取代一次或多次所述基团包括卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者苯基，它可由下列基团取代一次或多次例如1-3次，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基。或者Q与R6基一起形成下列环系统2-二氢化茚基、3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-2-萘基、1,2,3,4-四氢-3-萘基，其中的苯环可以由下列基团取代卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C3-C6-链烯基氧基、C3-C6-链炔基氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基。特别优选的式Ⅰ羧酸衍生物，包括纯对映异构体或纯非对映异构体或其混合物为那些取代基具有下列含义的化合物R2为三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，或者如下所述CR2连接到CR10上得到5-或6-元环；X为氮或次甲基；Y为氮或次甲基；Z为氮或CR10，其中R10为氢或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可以由一个或两个甲基取代的5-或6-元亚烷基或亚烯基环，并且其中一个亚甲基可以由氧或硫置换，如-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-O-、-CH=CH-CH2O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-CH=C(CH3)-O-、-C(CH3)=C(CH3)-O-或-C(CH3)=C(CH3)-S；至少一个环成员X、Y或Z为氮。R3为三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，或者如上所述CR3连接到CR10上得到5-或6-元环；R4和R5(它们可以是相同的或不同的)为可以由一个或多个下列基团取代的苯基或萘基，所述基团包括卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)或N(C1-C4-烷基)2或者苯基，它可由下列基团取代一次或多次例如1-3次，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者在邻位由直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基连接在一起的苯基或萘基，C5-C7-环烷基；R6为C5-C7-环烷基，这些基团可由下列基团取代一次或多次C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、卤素、羟基、羧基、氰基、三氟甲基、乙酰基或者可由下列基团取代一次或多次例如1-3次的苯基，所述基团包括卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；可由下列基团取代一次或多次的苯基或萘基卤素、R16、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、乙酰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧亚甲基、二氧亚乙基或苯基，它可由下列基团取代一次或多次例如1-3次，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；含1-3个氮原子和/或一个硫原子或氧原子的5-或6-元杂芳环系统，它可以携带1-4个卤原子和/或1-2个下列基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷硫基、苯基或苯氧基，其中所述各苯基又可携带1-5个卤原子和/或1-3个下列基团C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基；R15为可携带一个下列基团的甲氧基或乙氧基羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰胺或CON(C1-C4-烷基)2；W为硫或氧；Q为C2-C4-烷基、C3-C4-链烯基、C3-C4-链炔基、-S-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-，这些基团可由下列基团取代一次或多次，所述基团包括卤素、羟基、巯基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基或者苯基，它可由下列基团取代一次或多次例如1-3次，所述基团包括卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基。或者Q与R6一起形成下列环系统2-二氢化茚基、3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-2-萘基、1,2,3,4-四氢-3-萘基，其中的苯环可以由下列基团取代卤素、羟基、巯基、羧基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C3-C6-链烯基氧基、C3-C6-链炔基氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基。本发明化合物提供一种新的治疗学方法用于治疗高血压、肺动脉高血压、心肌梗塞、慢性心衰、心绞痛、急/慢性肾衰、肾功能不全、脑血管痉挛、脑局部缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化、内毒素休克、内毒素诱导的器官衰竭、血管内血凝固、血管成形术后再狭窄、良性前列腺肥大、由局部缺血和中毒引起的肾衰和肾高血压、间质瘤的转移和生长、由造影剂引起的肾衰、胰腺炎、胃肠道溃疡。意外地发现，在某些情况下，本发明化合物也具有对神经激肽受体的拮抗作用。这尤其适用于式Ⅰ化合物，其中R1为此外，本发明涉及包含式Ⅰ的内皮素受体拮抗剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂的结合产物。肾素-血管紧张素系统抑制剂包括肾素抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂和特别是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。另外，本发明涉及β阻滞剂和上述内皮素受体拮抗剂的结合产物和混合的ACE/天然内肽酶(NEP)抑制剂和上述内皮素受体拮抗剂的结合产物。该结合产物可以以独立的药物形式给予或者也可以以在空间上分离的药物形式给予。可同时给予或连续给予。结合产物的剂量可以达到各病例给予的最大单次剂量。然而，也可以使用比各病例单次治疗剂量低的剂量。这些结合产物特别适用于治疗和预防高血压及其后遗症和用于治疗心衰。本发明化合物的良好作用可以用下列试验说明受体结合研究利用克隆的人ETA或ETB受体表达CHO细胞进行该结合研究。膜制备将ETA或ETB受体表达CHO细胞在含10％胎牛血清(PAALaboratortiesGmbH,Linz,N0.A15-022)、1mM谷氨酰胺(GibcoNo.25030-024)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco,SigmaNo.p-0781)的DMEMNUTMIXF12基质(GibcoNo.21331-020)中生长。48小时后，将细胞用PBS洗涤并在37℃下，与含0.05％胰蛋白酶的PBS一起培养5分钟。然后，用基质中和，并通过在300×g下离心收集该细胞。为了制备膜，将该细胞调至浓度为108个细胞/ml缓冲剂(50mMtris·HCl缓冲剂，PH7.4)，然后，通过超声碎裂(BransonSonifier250。40-70秒/恒定的/输出20)。结合测定为了进行ETA或ETB受体结合测定，以50μg蛋白质/测定混合物的浓度将膜悬浮在培养缓冲剂(50mMtris-HCl,PH7.4，含5mMMnCl2，40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中，并在25℃和含或不含试验物质下，与25pM125I-ET1(ETA受体测定)或25pM125I-ET3(ERB受体测定)一起培养。用10-7MET1测定非特异性结合。30分钟后，通过在Skatron细胞收集器(Skatron,Lier,Norway)上的EF/B玻璃纤维滤器(Whatman,England)过滤来分离游离的和结合的放射性配体，并将滤器用冰冷的、PH7.4、含0.2％BSA的tris-HCl缓冲剂洗涤。用Packard2200CA液体闪烁计数器测量滤器上收集的放射性。ET拮抗剂的体内测定将重250-300g的雄性SD大鼠用异戊巴比妥麻醉，通过人工方法换气，切断迷走神经并刺毁脑脊髓。将颈动脉和颈静脉插入导管。静脉内给予对照动物1μg/kgET1使得该动物血压明显升高，该现象持续很长时间。在给予ET1前30分钟，试验动物静脉内注射试验化合物(lmg/kg)。为了测定ET拮抗性，比较试验动物和对照动物的血压变化。口服给药测定混合ETA和ERB拮抗剂通过口服给药方法预先给予重250-300g、血压正常的雄性大鼠(SpragueDawley,Janvier)试验物质。80分钟后，将该动物用乌拉坦麻醉，并将颈动脉(用于测定血压)和颈静脉(给予big内皮素/内皮素1)插入导管。稳定期后，静脉给予big内皮素(20μg/kg，给药体积0.5ml/kg)或ET1(0.3μg/kg，给药体积0.5ml/kg)。连续记录血压和心率30分钟。用明显的和持续时间较长的血压变化来计算曲线下面积(AUC)。为了测定试验物质的拮抗作用，将用试验物质处理的动物的AUC与对照动物的AUC比较。通常，本发明化合物可通过口服或非肠道(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)给予。也可以用吸入或喷雾方法通过鼻咽腔给药。给药剂量依赖于病人的年龄、疾病和体重以及给药方式。一般来说，当口服给药时，每天给予活性物质的剂量大约为0.5-50mg/kg体重，而当非肠道给药时，每天给予的剂量大约为0.1-10mg/kg体重。本发明新的化合物可以以常规的固体或液体药物形式使用，例如所述形式包括未包衣的或(膜)包衣的片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒、栓剂、溶液剂、软膏剂、霜剂或喷雾剂。通过常规方法来生产这些制剂。为此，可将这些活性物质与常规药物佐剂一起加工，例如，所述药物佐剂包括片剂粘合剂、膨胀剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动性调节剂、增塑剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或抛射剂气体(参见H.Sucker等PharmazeutischeTechnologie,rhieme-Verlag,Stuttgart,1991)。用该方法得到的给药形式通常包含0.1-90％(体积)的活性物质。合成实施例实施例12-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸甲酯将7g(27.5mmol)3,3-二苯基-2,3-环氧丙酸甲酯和5.5g(30.2mmol)2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇溶解在20ml二氯甲烷中并在室温下加入5滴三氟化硼乙醚合物。将该溶液搅拌2小时。然后将溶剂蒸馏掉，并将残渣(10.7g,89％)直接进行其它反应。实施例22-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸将12g(27.5mmol)2-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸甲酯溶解在110ml二噁烷中，并加入55ml1NNaOH溶液。将该混合物在80℃下搅拌2小时。将水加到该混合物中，并将水相用乙醚提取两次。将水相用1NHCl水溶液酸化并用乙醚提取，将有机相用硫酸镁干燥，并将溶剂蒸馏掉。并将残渣在乙醚/正己烷中重结晶，并分离到10.2g(87％)无色结晶。熔点133-135℃实施例32-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-482)将1g(2.3mmol)2-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸加到10mlDMF中，并加入340mgNaH(50％悬浮液)。将该混合物搅拌15分钟后，加入526mg4-甲氧基-6-甲基-2-甲基磺酰基嘧啶，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将水加到该混合物中，然后用乙醚提取。将水相用1NHCl水溶液酸化，用乙醚提取并用硫酸镁干燥。将溶剂蒸馏掉，将残渣通过MPLC纯化，在乙醚/正己烷中重结晶后，分离到655mg(52％)无色粉末。1H-NMR(200MHz):7.2ppm(10H,m),6.8(3H,m),6.2(1H,s),6.18(1H,s),3.9(9H,m),3.8(1H,m),3.7(1H,m),2.85(2H,tr),2.2(3H,s).EI-MS:M+=544实施例43,3-二(4-乙基苯基)-2,3-环氧丙酸甲酯在-10℃下，将15ml(168mmol)氯乙酸甲酯和20g(84mmol)4,4’-二乙基二苯酮在20mlTHF中的溶液滴加到9.1g(168mmol)甲醇钠在80mlTHF的溶液中。将该混合物温热至室温并搅拌2小时。将该混合物加到水中并用乙醚提取。将有机相用碳酸氢钠溶液和枸橼酸溶液洗涤并用硫酸镁干燥，将溶剂蒸馏掉。分离到15.4g粗品油状物并直接进一步使用。实施例52-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-乙基-苯基)丙酸甲酯将6g(19.3mmol)3,3-二(4-乙基苯基)-2,3-环氧丙酸甲酯(粗品)和3.52g(19.3mmol)2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇溶解在20ml二氯甲烷中，在室温下加入5滴三氟化硼乙醚合物。将该溶液搅拌1.5小时。然后将溶剂蒸馏掉，并将残渣，一种淡黄色油状物(8.66g,91％)，直接进一步反应。实施例62-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-乙基苯基)丙酸将9.2g(19.3mmol)2-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-乙基苯基)丙酸甲酯溶解在26ml二噁烷中，并加入13ml3NNaOH溶液。将该混合物在60℃下搅拌3小时。将水加到该混合物中，并将水相用乙醚提取两次。将水相用1NHCl水溶液酸化并用乙醚提取，将有机相用硫酸镁干燥，并将溶剂蒸馏掉。分离到6.5g(71％)淡黄色油状物并直接进一步反应。实施例72-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-乙基苯基)丙酸(Ⅰ-116)将1.8g(3.8mmol)2-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-乙基苯基)丙酸加到20mlDMF中，并加入554mgNaH(50％悬浮液)。将该混合物搅拌15分钟后，加入855mg(4,2mmol)4-甲氧基-6-甲基-2-甲基磺酰基嘧啶，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将水加到该混合物中，然后用乙醚提取。将水相用1NHCl水溶液酸化，用乙醚提取并用硫酸镁干燥。将溶剂蒸馏掉，并在乙醚/正己烷中重结晶后分离到540mg(23％)无色粉末。1H-NMR(200MHz):7.0-7.4ppm(10H,m),6.8(2H,d),6.2(1H,s),6.15(1H,5),3.9(3H,s),3.8(3H,s),3.7(1H,m),3.5(1H,m),2.9(2H,tr),2.6(4H,m),2.3(3H,s),1.2(6H,m).EI-MS:M+=600实施例82-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-苯基-(2E)-丙烯氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-17)将1.12g(3mmol)2-羟基-3-(3-苯基-(2E)-丙烯氧基)-3,3-二苯基丙酸加到432mg(9mmol,50％)NaH在20mlDMF的悬浮液中，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入614mg(3,3mmol)4,6-二甲基-1-甲基磺酰基嘧啶，并将该混合物搅拌16小时，然后用200ml水稀释，用1NHCl水溶液酸化并用乙醚提取。将乙醚相用1N氢氧化钠溶液提取。将有机相减压下用硫酸镁干燥并过滤，将溶剂蒸馏掉。将残渣在乙醚/己烷中重结晶，并分离到927mg(65％)结晶产物。熔点128-133℃1H-NMR(200MHz):7.3ppm(15H,m),6.74(1H,s),6.7(1H,d),6.3(1H,s),6.2(1H,dtr,4.3(1H,dd),4.1(1H,dd),2.3(6H,s).EI-MS:M+=480实施例94,6-二甲基-1-甲硫基嘧啶将15g(107mmol)4,6-二甲基-1-巯基嘧啶和5.14gNaOH溶解在175ml水中。在室温下，用10分钟的时间将12ml(128mmol)硫酸二甲酯滴加到该混合物中。1小时后，将水相用乙醚提取3次，有机相用硫酸镁干燥，将溶剂蒸馏掉。分离到15.9g(97％)粗品。1H-NMR(270MHz):6.7ppm(1H,s),2.5(3H,s),2.3(6H,s).实施例104,6-二甲基-1甲磺酰基嘧啶将15.9g(103mmol)4,6-二甲基-1-甲硫基嘧啶加到120ml二氯甲烷和110ml水中。在0℃下，通入氯气至饱和(黄色)。完成转化后，用氮气除掉过量的氯气，将水相用二氯甲烷提取，并将收集到的有机相用硫酸镁干燥。将该溶液浓缩，并通过加入乙醚将产品结晶(14g,73％)。熔点79-80℃1H-NMR(270MHz):7.2ppm(1H,s),3.4(3H,s),2.6(6H,s).实施例11(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯将54.4g(200mmol)(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸和10.8g(200mmol)甲醇钠加到300mlDMF中。用15分钟的时间，将21ml(210mmol)硫酸二甲酯滴加到该悬浮液中，在该过程中，温度升高到50℃并且该悬浮液变为可动的。将该混合物搅拌过夜，然后加到1.5L水和冰中。将水相用500ml乙醚提取2次并将醚相用200ml水洗涤2次。将有机相用硫酸镁干燥，将干燥剂滤掉，将溶剂蒸馏掉。分离到55.8g油状物并直接进一步反应。实施例12(S)-2-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸甲酯方法A将27.9g(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-2-苯基丙酸甲酯(100mmol)与1g对甲苯磺酸盐和18.2g2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇(100mmol)在烧瓶中混合并加热至60℃。将该烧瓶中的压力降低以便于蒸馏出产生的甲醇，并将该混合物在60℃下再搅拌5小时。为了便于处理，将该混合物冷却并用300ml乙醚稀释，将有机相首先用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤几次。然后用硫酸镁干燥，并将干燥剂过滤掉，将溶剂蒸馏掉。分离到43g油状物残渣，该残渣可直接在接下来的合成步骤中使用。方法B在烧瓶中，将27.9g(S)-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸甲酯(100mmol)，1g对甲苯磺酸和18.2g(100mmol)2-(3,4-二甲氧基苯基)乙醇溶解在75ml二氯甲烷中。将该溶液加热，二氯甲烷被蒸馏掉，同时滴加二氯甲烷以便于蒸馏掉产生的甲醇，并将该混合物在60℃下再搅拌5小时。为了便于处理，将该混合物冷却并用300ml乙醚稀释，将有机相首先用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤几次。然后用硫酸镁干燥，并将干燥剂过滤掉，将溶剂蒸馏掉。分离到43g油状物残渣，该残渣可直接在接下来的合成步骤中使用。实施例13(S)-2-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸将255ml1N氢氧化钠加到74g(170mmol)(S)-2-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸甲酯在510ml二噁烷的溶液中，并将该悬浮液在50℃下搅拌2小时。将该混合物用2.5L水稀释并用枸橼酸中和。将水相用500ml乙醚提取2次。然后将有机相用水洗涤，硫酸镁干燥并过滤，然后将乙醚蒸馏掉。将残渣通过在乙醚/正己烷中结晶来纯化，并分离到70g结晶。1H-NMR(200MHz):7.3ppm(10H,m),6.8(1H,dbr),6.7(1H,dbr),6.6(1H,sbr),5.0(1H,s),3.9(3H,s),3.85(3H,s),3.6(1H,dt),3.4(1H,oH),3.2(1H,dt),2.8(2H,t).20=8.3(1；乙醇)实施例142-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-445)和(S)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-445,(S)-对映体)用15分钟的时间，将溶解在150mlDMF中的55g(130mmol)2-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸加到9g(390mmol)酰胺锂在35mlDMF的溶液中。向该溶液中缓慢地滴加溶解在75mlDMF中25g(137mmol)2-甲基砜-4,6-二甲基嘧啶，并将该混合物在室温下搅拌18小时。为了便于处理，将该混合物加到2L冰水和枸橼酸中进行中和。将离析的结晶吸滤出来并用水洗涤。将湿润的结晶溶解在二氯甲烷中，将该溶液用硫酸镁干燥并过滤，将溶剂蒸馏掉。将油状残渣溶解在乙醚中并用130ml1N氢氧化钠溶液提取，将水相用130ml1N盐酸中和，因此，结晶离析出来。干燥后，分离到64g产品。1H-NMR(200MHz):7.3ppm(10H,m),6.7(4H,m),6.3(1H,s),3.9(3H,s),3.85(3H,s),3.7(1H,dt),3.6(1H,dt),2.8(2H,t),2.3(6H,s).熔点125-130℃(分解)EI-MS:M+=528用类似的方法，在氨基锂存在下，从(S)-2-羟基-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸和2-甲基砜-4,6-二甲基嘧啶制备(S)-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氧基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸.20=111(1；乙醇)实施例15如实施例8制备下列化合物。2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-乙基苯基)丙酸(Ⅰ-147)熔点150-155℃EI-MS:M+=5702-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-651)熔点150-152℃EI-MS:M+=5462-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-713)熔点108℃分解EI-MS:M+=5022-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸熔点165-167℃EI-MS:M+=5342-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-氯苯基)乙氧基)-3,3-二-苯基丙酸(Ⅰ-746)熔点93-98℃EI-MS:M+=5182-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-乙基苯基)丙酸(Ⅰ-148)熔点130-133℃FI-MS:M+=5542-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸(Ⅰ-710)熔点90-100℃EI-MS:M+=5662-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3,3-二苯基丙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸1H-NMR(200MHz):7.3ppm(18H,m),6.25(1H,s),6.0(1H,s),4.0(1H,tr),3.8(3H,s),3.4(2H,m),2.2(5H,m).EI-MS:M+=6422-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸(Ⅰ-699)熔点100-110℃EI-MS:M+=6122-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸(Ⅰ-487)熔点85-90℃EI-MS:M+=5822-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸(Ⅰ-486)熔点190-195℃EI-MS:M+=6102-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-苯基乙硫基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸熔点173-175℃1H-NMR(200):7.0-7.4ppm(13H,m),6.0(1H,s),4.7(2H,tr),3.8(3H,s),3.1(2H,tr),2.5(4H,m)2-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸(Ⅰ-635)熔点100-110℃EI-MS:M+=6402-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(3,5-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸(Ⅰ-593)熔点90-100℃EI-MS:M+=6402-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸(Ⅰ-164)熔点135-145℃EI-MS:M+=6102-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(3,3-二苯基丙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸熔点135-145℃EI-MS:M+=6102-(4-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶(cyclopentapyrimidin)-2-基氧基)-3-(3,3-二苯基丙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸熔点135-140℃EI-MS:M+=6682-(4-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基氧基)-3-(2-苯基乙硫基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸熔点135-140℃1H-NMR(200):7.0-7.5ppm(13H,m),5.9(1H,s),3.9(3H,s),2.6-2.8(8H,m),2.1(2H,m).2-(4-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基氧基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸熔点105-115℃EI-MS:M+=6082-(4-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基氧基)-3-(2-(3-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸熔点110-120℃EI-MS:M+=6082-(4-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基氧基)-3-(2-(4-二甲基氨基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸熔点135-140℃EI-MS:M+=6212-(4-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基氧基)-3-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸熔点125-130℃EI-MS:M+=6382-(4-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并嘧啶-2-基氧基)-3-(2-(3,5-二甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-氯苯基)丙酸熔点125-130℃EI-MS:M+=6382-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-370)熔点128-130℃EI-MS:M+=5262-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-苯基乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-719)熔点155℃分解EI-MS:M+=4842-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-3-(2-苯基乙氧基)-3,3-二苯基丙酸熔点203℃分解EI-MS:M+=5002-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-苯基乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-720)熔点130-133℃EI-MS:M+=4682-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-苯基乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-657)熔点138-142℃EI-MS:M+=5122-(4,6-二甲氧基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸熔点155-158℃EI-MS:M+=5142-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-465)熔点145-147℃EI-MS:M+=4982-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-554)熔点160-165℃EI-MS:M+=5282-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-)3-(4-甲氧基苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-555)熔点165-170℃EI-MS:M+=5122-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-335)1H-NMR(200):7.2-7.4ppm(10H,m),6.3(2H,s),6.2(2H,s),3.8(3H,s),3.75(10H,s),3.4(2H,m),2.6(2H,m),2.25(3H,s),1.9(2H,m).EI-MS:M+=5882-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(3,4,5-三甲氧基苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-336)1H-NMR(200):7.2-7.5ppm(10H,m),6.6(1H,s),6.3(3H,s),3.8(9H,s),3.4(2H,m),2.6(2H,m),2.3(6H,s),1.9(2H,m).EI-MS:M+=5722-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(2-氯苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-383)1H-NMR(200):7.1-7.5ppm(14H,m),6.24(1H,s),6.23(1H,s),3.8(3H,s),3.4(2H,m),2.75(2H,m),2.25(3H,s),1.9(2H,m).EI-MS:M+=5322-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(2-氯苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-384)熔点172-178℃EI-MS:M+=5162-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-251)1H-NMR(200):7.0-7.4ppm(14H,m),6.6(1H,s),6.3(1H,s),3.5(2H,m),2.7(2H,m),2.3(6H,s),1.9(2H,m).EI-MS:M+=5162-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-490)1H-NMR(200):7.1-7.5ppm(10H,m),6.74(1H,s),6.7(3H,s),6.3(1H,s),3.8(6H,s),3.5(2H,m),2.7(2H,m),2.3(6H,s),1.9(2H,m).EI-MS:M+=5422-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-丙氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-69)熔点115-119℃EI-MS:M+=5422-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-丁氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-71)熔点118-122℃EI-MS:M+=5562-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-丁氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-70)熔点122-125℃EI-MS:M+=5402-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-苯基-(2E)-丙烯氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-44)熔点171-174℃EI-MS:M+=4962-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(2-甲基苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-107)分解144-146℃EI-MS:M+=5122-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(2-甲基苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-90)分解173-176℃EI-MS:M+=4962-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(4-甲基苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-363)分解158-161℃EI-MS:M+=5122-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-(4-甲基苯基)丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-346)分解163-167℃EI-MS:M+=4962-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲硫基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-246)熔点136-138℃EI-MS:M+=5302-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲硫基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-217)分解166-169℃EI-MS:M′=5142-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-145)分解141-145℃EI-MS:M+=5582-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-510)分解131-135℃EI-MS:M+=5282-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-异丙基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-705)1H-NMR(200MHz,DMSO):7.0-7.35ppm(14H,m),6.35(1H,s),6.1(1H,s),4.0(1H,m),3.9(3H,s),3.8(3H,s),3.7(1H,m),2.9(3H,m),2.2(3H,s),1.1(6H,d).EI-MS:M+=5262-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-568)分解146-148℃EI-MS:M+=5282-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-501)分解145-149℃EI-MS:M+=5562-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-735)1H-NMR(270MHz,DMSO):7.1-7.4ppm(10H,m),6.85(2H,m),6.7(1H,d),6.1(1H,s),4.6(2H,tr),4.0(3H,m),3.85(3H,s),3.75(3H,s),3.65(1H,m),3.05(2H,tr),2.8(2H,m),1.25(3H,m).EI-MS:M+=5862-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-407)1H-NMR(270MHz,DMSO):7.1-7.4ppm(12H,m),6.8(2H,d),6.1(1H,s),4.65(2H,tr),3.95(3H,m),3.8(3H,s),3.65(1H,m),3.05(2H,tr),2.8(2H,m),1.25(3H,m).EI-MS:M+=5562-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-146)分解129-134℃EI-MS:M+=5422-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(3,4-亚甲二氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-569)1H-NMR(270MHz,DMSO):7.1-7.4ppm(10H,m),6.9(1H,s),6.8(2H,m),6.7(1H,d),6.2(1H,s),6.0(2H,s),3.95(3H,m),3.65(1H,m),2.8(2H,m),2.3(6H,s).EI-MS:M+=5122-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-乙氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-473)分解145-148℃EI-MS:M′=5122-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(4-异丙基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-604)1H-NMR(270MHz,DMSO):7.1-7.4ppm(14H,m),6.1(1H,s),4.6(2H,tr),3.9(1H,m),3.8(3H,s),3.6(1H,m),3.0(2H,tr),2.8(3H,m),1.1(6H,d).EI-MS:M+=5542-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-异丙基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-672)分解156-160℃EI-MS:M+=5102-(4-甲氧基-5,6-二氢呋喃并(2,3d)嘧啶-2-氧基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二(4-甲基苯基)丙酸(Ⅰ-517)1H-NMR(200MHz,DMSO):7.0-7.3ppm(10H,m),6.8(2H,d),6.0(1H,s),4.6(2H,tr),3.85(3H,s),3.8(1H,m),3.7(3H,s),3.6(1H,m),3.0(2H,tr),2.8(2H,tr),1.1(6H,d).EI-MS:M+=5702-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-622)1H-NMR(270MHz,DMSO):7.1-7.4ppm(12H,m),6.8(2H,d),6.4(1H,s),6.1(1H,s),4.0(1H,m),3.7(3H,s),3.7(1H,m),2.8(2H,tr),2.3(3H,s).EI-MS:M+=5142-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)乙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-585)1H-NMR(200MHz,DMSO):7.1-7.4ppm(12H,m),6.8(3H,m),6.1(1H,s),4.0(1H,m),3.7(3H,s),3.6(1H,m),2.8(2H,tr),2.3(6H,s).EI-MS:M+=4982-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-苯基丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-499)分解153-155℃EI-MS:M+=4982-(4,6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(3-苯基丙氧基)-3,3-二苯基丙酸(Ⅰ-500)分解148-151℃EI-MS:M+=482表1中所列出的化合物可用类似的方法或如一般描述部分中所述来制备。表1</tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables>实施例16通过以上所述对下列化合物的结合分析来测定受体结合数据。结果示于表2。表2受体结合数据(Ki值)权利要求1.式Ⅰ羧酸衍生物及其生理上可耐受的盐和对映异构纯或非对映异构纯形式其中R1为四唑或基团其中R具有下列含义a)．基团OR7，其中R7为氢、碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子或生理上可耐受的有机铵离子；C3-C8环烷基、C1-C8烷基，未取代或取代的CH2-苯基，未取代或取代的C3-C6-链烯基或C3-C6-链炔基，或未取代或取代的苯基，b)．通过氮原子连接的5-元杂芳环系统，c)．基团其中k为0、1和2，p为1、2、3和4，并且R8为C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基或未取代或取代的苯基，d)．基团其中R9为C1-C4-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C3-C8-环烷基，这些基团可携带C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；未取代或取代的苯基，e)．基团其中R13和R14可以是相同的或不同的并且具有下列含义氢、C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-链炔基、苄基、未取代或取代的苯基，或者R13和R14一起形成闭合后成环的、未取代或取代的并且可以含一个杂原子的C4-C7-亚烷基，R2为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者如下所述CR2连接到CR10上得到5-或6-元环；X为氮或次甲基，Y为氮或次甲基，Z为氮或CR10，其中R10为氢或C1-C4-烷基，或者CR10与CR2或CR3一起形成可任选被取代的5-或6-元亚烷基或亚烯基环，并且其中各基团的一个或多个亚甲基可由氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)2置换；R3为氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基；或者如上所述CR3连接到CR10上得到5-或6-元环；R4和R5可以是相同的或不同的，它们为未取代或取代的苯基或萘基，或者在邻位由直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基连接在一起的苯基或萘基，未取代或取代的C3-C8-环烷基；R6为未取代或取代的C3-C8-环烷基；未取代或取代的苯基或萘基；含1-3个氮原子和/或一个硫原子或氧原子的5-或6-元杂芳环系统，并且该杂芳环系统可以任选是取代的；W为硫或氧；Q为长度与C2-C4链长度相当的间隔基。2.一种经口腔、非肠道或肠道应用的药物制剂，除了含常规的药学辅助物质外，它还包含至少一种权利要求1的羧酸衍生物Ⅰ。3.权利要求1的羧酸衍生物治疗疾病的用途。4.权利要求3的化合物Ⅰ作为内皮素受体拮抗剂的用途。5.权利要求1的羧酸衍生物Ⅰ生产用于治疗内皮素含量升高的疾病的药物的应用。6.权利要求1羧酸衍生物Ⅰ治疗慢性心衰、再狭窄、高血压、肺动脉高压、急/慢性肾衰、脑局部缺血、哮喘、良性前列腺肥大和前列腺癌的应用。7.权利要求1的羧酸衍生物Ⅰ和肾素-血管紧张素系统混合型ACE/中性内肽酶(NEP)抑制剂；β阻滞剂的联合应用。8.式Ⅳ化合物作为合成混合ETA/ETB受体拮抗剂的起始原料的应用，其中R1、R4、R5、R6、Q和W具有权利要求1中所述含义。9.在混合ETA/ETB受体拮抗剂中作为结构单元的式1结构片断其中R1、R4、R5、R6、Q和W具有权利要求1中所述含义。10.制备式Ⅳ羧酸衍生物的方法，其中，在酸催化剂存在下，通过将式Ⅳa与式Ⅲ的醇或硫醇反应，R6-Q-W-HⅢ其中R1、R4、R5、R6、Q和W具有权利要求1中所述含义，而R18是开链或环状烷基或未取代或取代的苯基。全文摘要公开了式Ⅰ羧酸衍生物其中R文档编号C07D239/34GK1236362SQ97199458公开日1999年11月24日申请日期1997年9月2日优先权日1996年9月5日发明者W·安贝格,R·杨森,A·克林,D·克林格,H·里赫尔斯,S·赫尔根勒德,M·拉沙克,L·翁格申请人:Basf公司