专利名称：来曲唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种来曲唑的制备方法，特别涉及一种来曲唑制备方法的工艺改进。
背景技术：
内分泌治疗是治疗乳腺癌的主要手段之一，1896年英国学者Beatsom采用卵巢切除术治疗绝经期前晚期乳腺癌，开创了内分泌治疗乳腺癌的历史。20世纪60年代后期成功分离出雌激素受体(ER)后，乳腺癌内分泌治疗选择性地用于ER阳性的病例，治疗效果有了显著提高。口服三苯氧胺每日20mg已作为乳腺癌内分泌治疗的常规方法，广泛用于各期乳腺癌的治疗中。20世纪90年代，第三代高选择性芳香化酶抑制剂的出现，使内分泌治疗进入了一个崭新的时代。
芳香化酶又称雌激素合成酶，在体内催化雄激素向雌激素的转化，其蛋白在许多组织中都有不同程度的表达，如卵巢、乳腺、皮肤、肌肉等。芳香化酶在卵巢的高表达是绝经前女性体内雌激素合成的重要途径，而外周组织，如脂肪、肌肉等的表达是绝经后女性体内雌激素合成的主要途径。临床研究发现，因基因突变而导致芳香化酶蛋白活性降低的女性患者呈现男性化特征，其外生殖器和子宫以及乳腺发育障碍。
目前认为乳腺组织局部高雌激素水平的微环境，是乳腺癌发生的重要原因。Aebi等报道60％的绝经期前乳腺癌具有激素依赖性(Aebi S，Gelber S，Castiglione-Gertsch M，et al.Ischemotherapy alone adequate for young women with oestrogen-receptor-positive breastcancer.Lancet，2000，3351869-1874)。虽然绝经期后的女性由于卵巢功能的减退，循环血内的雌激素主要由脂肪、肌肉组织内的芳香化酶转化肾上腺分泌的雄激素而来，但其合成雌激素能力远低于绝经前的卵巢，因此绝经后女性的循环血内雌激素水平较绝经前明显降低，但目前研究发现在绝经期后女性乳腺组织内雌激素浓度可高于循环血中浓度的10倍，达到了绝经前女性体内雌激素水平。
实验研究发现雌激素可刺激乳腺癌细胞株MCF-7和正常乳腺上皮细胞的增殖，阻断芳香化酶的活性可以抑制MCF-7细胞的增殖，但对正常乳腺上皮组织作用不明显；动物实验也发现高表达芳香化酶的转基因小鼠的乳腺组织呈现出癌前病变的状态。Brodie等也报道了芳香化酶的活性与乳腺癌增殖指标PCNA有相关性。这些结果都提示了乳腺癌中高表达的芳香化酶与乳腺癌组织中高浓度的雌激素水平密切相关，这就为临床上应用芳香化酶抑制剂治疗乳腺癌提供了理论依据。
第一代芳香化酶抑制剂——氨基导眠能最初是作为抗惊厥药物应用于临床，在20世纪60年代实验性用于某些激素敏感性的晚期乳腺癌取得了一定的效果。但是它在抑制芳香化酶的同时还广泛抑制了其它胆固醇代谢过程中的一些羟基化作用。从而影响体内肾上腺皮质激素的代谢。随着对芳香化酶抑制剂作用机制的了解，人们开始寻找具有芳香化酶的特异性而不影响其它内分泌代谢的抑制剂。20世纪90年代国际上几家知名的制药企业，相继开发上市了一些第三代芳香化酶抑制剂，如阿那曲唑(Anastrozole)、来曲唑(Letrozole)、依西美坦(Atromasin)等。
为了验证第三代芳香化酶抑制剂的疗效，来自16个国家的55个乳腺癌治疗中心进行了来曲唑与三苯氧胺在新辅助治疗中的III期随机对照试验，共有237例绝经后激素受体阳性，乳腺癌肿块大，不适合保乳的患者分为两组服药，4个月评价效果，来曲唑组保乳手术率为48％，明显高于三苯氧胺组的36％(P＝0.036)。提示新辅助化疗为绝经后激素受体阳性的手术切除困难的LABC或不宜保乳手术的患者获得治疗成功提供了一条新的途径。
来曲唑(Letrozole)，化学名1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1，2，4-三氮唑，为人工合成的苄三唑类衍生物，是第三代芳香化酶抑制剂，具有高度的选择性，主要用于绝经后晚期乳癌治疗，其疗效已超过孕激素。
来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化。而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，所以它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。
来曲唑在体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍；来曲哇降低血浆雌激素水平的能力是法屈哇的8倍，即使在低剂量时，对血浆和尿中的雌二醇和雌酮也几乎全部抑制；来曲哇对受体的选择性高于氨鲁米特和法屈哇。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。
最近的临床研究证明，来曲唑在有效率及缓解期方面均优于他莫昔芬，来曲唑已经成为目前世界上绝经后晚期乳腺癌患者的首选药物。美国FDA于2004年10月29日批准了来曲哇的新适应症，允许它用于接受过5年三苯氧胺辅助治疗的绝经后早期乳腺癌患者的进一步辅助治疗，使来曲唑有了更广泛的应用，具有很大的市场潜力。
根据现有文献报道，来曲唑主要按照专利EP026940中描述的方法制备 其中，X代表卤族原子。
由式I和式III在催化剂叔丁醇钾存在的情况下，在氮气保护下，于0℃以下(一般是-10℃)进行化学反应；在后处理中用柱层析和多次萃取，重结晶的方法提纯得到目的产物来曲唑。叔丁醇钾是一种强酸强腐蚀性品，在生产运输存放过程中极易发生危险。由于叔丁醇钾催化反应生成来曲唑的这一步骤比较剧烈，需要控制反应温度在-10℃以下，而且要求滴加的速度比较慢。叔丁醇钾碱性过强，反应剧烈，大规模生产上不易控制，反应物氧化程度大，对产率影响较大，且产品不易纯化。且叔丁醇钾较难获得，价格相对较贵。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种反应温和，易于操作、经济、适于大规模生产高纯度来曲唑的制备方法。
本发明的技术方案如下本发明使用催化剂通过化合物式I和式III在一定温度下，制备来曲唑，采用了乙醇钠作为催化剂。其中，式I为4-[1H-(1，2，4-三氮唑基)甲基]苯腈。
式中，X代表卤族原子。
其中，所述的制备来曲唑的反应温度不高于30℃。
所述的制备来曲唑的反应温度为28℃。所述的制备来曲唑的反应温度为20℃。所述的制备来曲唑的反应温度为10℃。
本发明制备来曲唑采用乙醇钠作为催化剂的优点是，乙醇钠碱性相对较弱，乙醇钠反应比较温和，无论是实验室中还是生产上反应条件容易满足和控制，滴加的速度较快，生产效率高，副反应小，产品易纯化。且乙醇钠较易获得，价格相对便宜。
具体实施例方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面进一步阐述本发明。
在反应瓶中加入100毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，溶解入7.3克乙醇钠。搅拌，加入100毫升含10克化合物I的DMF溶液，反应温度不高于30℃。加完后，室温下继续搅拌一小时。搅拌，室温下缓慢加入50毫升含对氟苯腈8克的DMF溶液。加完后继续搅拌半小时。用浓盐酸调节PH＝7，减压除去溶剂。加入适量水，用二氯甲烷连续萃取三次，合并有机相，并用饱和盐水洗涤。硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得粗产品。用乙酸乙酯重结晶得纯品，产品熔点184-185℃。
下面通过分别用乙醇钠和叔丁醇钾做催化剂反应制备来曲唑的比较实验来说明本发明的突出效果。
实施例1在反应瓶中加入100毫升DMF，溶解入7.3克乙醇钠。搅拌，缓慢加入100毫升含10克化合物I的DMF溶液，反应温度控制在10℃。加完后，室温下继续搅拌一小时。搅拌，室温下缓慢加入50毫升含对氟苯腈8克的DMF溶液。加完后继续搅拌半小时。用浓盐酸调节PH＝7，减压除去溶剂。加入适量水，用二氯甲烷连续萃取三次，合并有机相，并用饱和盐水洗涤。硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得粗产品。用乙酸乙酯重结晶得纯品12.8克，产率82.7％。产品熔点184-185℃。
实施例2
在反应瓶中加入100毫升DMF，溶解入12.1克叔丁醇钾。搅拌，缓慢滴加入100毫升含10克化合物I的DMF溶液，反应温度控制在10℃。加完后，室温下继续搅拌一小时。搅拌，室温下缓慢滴加入50毫升含对氟苯腈8克的DMF溶液。加完后继续搅拌半小时。用浓盐酸调节PH＝7，减压除去溶剂。加入适量水，用二氯甲烷连续萃取三次，合并有机相，并用饱和盐水洗涤。硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得粗产品。用乙酸乙酯重结晶得纯品7.8克，产率50.4％。产品熔点184-185℃。
实施例3在反应瓶中加入100毫升DMF，溶解入7.3克乙醇钠。搅拌，缓慢加入100毫升含10克化合物I的DMF溶液，反应温度控制在20℃。加完后，室温下继续搅拌一小时。搅拌，室温下缓慢加入50毫升含对氟苯腈8克的DMF溶液。加完后继续搅拌半小时。用浓盐酸调节PH＝7，减压除去溶剂。加入适量水，用二氯甲烷连续萃取三次，合并有机相，并用饱和盐水洗涤。硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得粗产品。用乙酸乙酯重结晶得纯品10.2克，产率66％。产品熔点184-185℃。
实施例4在反应瓶中加入100毫升DMF，溶解入12.1克叔丁醇钾。搅拌，缓慢滴加入100毫升含10克化合物I的DMF溶液，反应温度控制在20℃。加完后，室温下继续搅拌一小时。搅拌，室温下缓慢滴加入50毫升含对氟苯腈8克的DMF溶液。加完后继续搅拌半小时。用浓盐酸调节PH＝7，减压除去溶剂。加入适量水，用二氯甲烷连续萃取三次，合并有机相，并用饱和盐水洗涤。硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得粗产品。用乙酸乙酯重结晶得纯品5.6克，产率36.2％。产品熔点184-185℃。
实施例5在反应瓶中加入100毫升DMF，溶解入7.3克乙醇钠。搅拌，缓慢加入100毫升含10克化合物I的DMF溶液，反应温度控制在28℃。加完后，室温下继续搅拌一小时。搅拌，室温下缓慢加入50毫升含对氟苯腈8克的DMF溶液。加完后继续搅拌半小时。用浓盐酸调节PH＝7，减压除去溶剂。加入适量水，用二氯甲烷连续萃取三次，合并有机相，并用饱和盐水洗涤。硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得粗产品。用乙酸乙酯重结晶得纯品8.3克，产率53.6％。产品熔点184-185℃。
实施例6在反应瓶中加入100毫升DMF，溶解入12.1克叔丁醇钾。搅拌，缓慢滴加入100毫升含10克化合物I的DMF溶液，反应温度控制在28℃。加完后，室温下继续搅拌一小时。搅拌，室温下缓慢滴加入50毫升含对氟苯腈8克的DMF溶液。加完后继续搅拌半小时。用浓盐酸调节PH＝7，减压除去溶剂。加入适量水，用二氯甲烷连续萃取三次，合并有机相，并用饱和盐水洗涤。硫酸镁干燥后，蒸去溶剂得粗产品。用乙酸乙酯重结晶得纯品3.5克，产率22.6％。产品熔点184-185℃。
权利要求
1.一种来曲唑的制备方法，使用催化剂通过化合物式I和式III在一定温度下反应制备来曲唑，其特征在于，所述的催化剂为乙醇钠。 式中，X代表卤族原子。
2.如权利要求1所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，反应的温度不高于30℃。
3.如权利要求1所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，反应的温度为28℃。。
4.如权利要求1所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，反应的温度为20℃。
5.如权利要求1所述的来曲唑的制备方法，其特征在于，反应的温度为10℃。
全文摘要
本发明是为了提供一种反应温和，易于操作、经济、适于大规模生产高纯度来曲唑(Letrozole)的制备方法。本发明使用催化剂通过化合物式I制备来曲唑，采用乙醇钠作为催化剂。其中，所述制备来曲唑的反应的温度不高于30℃。本发明制备来曲唑采用乙醇钠作为催化剂的优点是乙醇钠碱性相对较弱，乙醇钠反应比较温和，无论是实验室中还是生产上反应条件容易满足和控制，生产效率高，副反应小，产品易纯化。且乙醇钠较易获得，价格相对便宜。
文档编号C07D249/08GK101033214SQ20061002869
公开日2007年9月12日 申请日期2006年7月6日 优先权日2006年7月6日
发明者陈土耀 申请人:上海复旦复华药业有限公司