专利名称：一种合成3,4-二-氧-［3-苯烯丙酰］奎尼酸类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域，具体而言涉及一种合成3，4-二-氧-[3-苯烯丙 酰]奎尼酸类化合物的方法。
背景技术：
3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸类化合物是一类常见的具有多种生理活 性的天然产物的总称，其中最为著名的是二咖啡酰奎尼酸类化合物 (Dicaffeoyl quinic acid， DCQ)，该类天然产物普遍存在于保肝利胆中草药 中，其中以菜蓟素(Cynarin，即l,3-二-氧-咖啡酰奎尼酸)的研究最为广泛。 这类化合物大多具有保肝利胆作用，对巨噬细胞及四氯化碳引起的肝损伤 具有保护作用。1,5-二-氧-咖啡酰奎尼酸(Dicaffeoyl quinic acid IBE5)为中 药旋覆花的有效成分，国内对其药理活性进行了较为详细的研究，也取得 了一定的成果。二咖啡酰奎尼酸类化合物广泛存在于金银花、栀子等植物 中，而菜蓟素则主要存在于林荫千里光中。
二咖啡酰奎尼酸类化合物具有诸多药理活性，如抗氧化、抗炎、抗纤 维化、抑制平滑肌收縮、降血脂等，尤其是其抗病毒活性研究见于许多研 究报告。DCQ对整合酶的抑制作用是不可逆的，相关研究者业已合成了数 十种DCQ类似物并对其细胞毒性，抗病毒活性及对HIV-1整合酶的抑制作 用进行了测试。研究结果发现，多数人工合成的DCQ类似物对培养组织中 的HIV-1复制有明显抑制作用，抑制浓度范围在0.66-35 mmol/L。鉴于DCQ 对HIV-1整合酶较强的选择性抑制作用，可以预见DCQ有可能成为开发抗 HIV药物重要的先导化合物(Mcdougall， Brenda; King, Peter J.; Wu， Bor Wen; Hostomsky, Zdenek; Reinecke， Manfred G.; Robinson, Edward W. Jr. (1998) v4w"m/cra6/。/am/C7 e附o^^ra/ 乂 42(1)， 140-146),因此对该类化合 物进行合成和结构改造是一个重要的课题。
目前关于二咖啡酰奎尼酸类化合物的合成方法报道不多， 一般常用酰 氯法制备，大多产率很低，不利于制备大量的衍生物来研究其构效关系。 因此，寻找一条简便高效合成二咖啡酰奎尼酸类化合物的方法是十分必要
4的。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种合成3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸类化 合物的方法，该方法反应条件温和，操作简单，步骤短，后处理简单，产 率从中等到良好。本发明所述之3,4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸类化合物(I) 具有以下结构通式
式(I)
其中R,是氢，含1 8个碳的垸基，苄基，碱金属或碱土金属；X是
一种或多种给电子和/或吸电子取代基。
本发明提供的新型合成3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸类化合物(I)通
过以下步骤实现 反应式
<formula>formula see original document page 5</formula>(in)<formula>formula see original document page 6</formula>其中Ri是氢，含1 8个碳的烷基，苄基，碱金属或碱土金属；X是一
种或多种给电子和/或吸电子取代基。
本发明中所述之3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸类化合物合成步骤如下:
步骤(1)-縮合反应是将式(II)所示之3-苯烯丙酸化合物与式(III) 所示之奎尼酸内酯化合物反应，生成化合物(IV)。
本发明所述化合物(II)中的取代基X是指给电子基团为羟基、垸基、 垸氧基或胺基；吸电子基团为直接与芳环相连的氟、氯、溴、碘、氰基、 醛基、三氟甲基或羧基。
反应在有机溶剂中搅拌下进行，在縮合剂和有机碱的催化下，反应温 度0~100°C,反应时间1~72小时。其中式(III)化合物与式(II)化合物
的摩尔比为1: 1至1: 50;式(II)化合物与二环己基碳二亚胺及其类似 物的摩尔比为l: l至l: 50;有机碱的摩尔用量为二环己基碳二亚胺及其 类似物的1°%~50%。
其中所用縮合剂是二环己基碳二亚胺(DCC)及其类似物，所述类似 物是甲基异丁基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或环己基异丁基碳二亚胺；
所用有机碱选自吡啶、醇钠、三乙胺、苯胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二 氮杂双环[5， 4， 0] 11烷-7-烯、4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吡咯垸中的一种 或多种；
所用有机溶剂选自吡啶、三乙胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲 垸、苯、甲苯、四氢呋喃或乙腈中的一种或多种。
步骤(2)-水解反应将步骤(1)中所得的式(IV)化合物进行水解 得到目的化合物(I)。式(IV)化合物可在稀释的酸溶液如甲酸、乙酸、 盐酸、硝酸或硫酸存在下，于温度0-100'C及反应时间1~72小时条件下进 行水解；式(IV)化合物也可以在碱性溶液如甲醇钠或乙醇钠存在下进行水解，反应温度-50~20°C，反应时间1 24小时。
本发明所述之新型合成3,4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸类化合物方法具 有如下优点
1. 与传统的酰氯法制备相比，本发明操作简单，只需两个步骤且可直接由 取代3-苯烯丙酸为原料，省去制备酰氯的步骤。
2. 比起使用价格昂贵的N，N'-羰基双咪唑(CDI)为縮合剂直接縮合法，其 成本大大下降，且产率较高、较利于工业化生产。
3. 反应条件温和，在室温下即可反应，且后处理简单，反应由縮合剂二环 己基碳二亚胺及其类似物活化，在反应中会生成尿素，反应后可直接过 滤除去。
具体实施例方式
下面通过实施例进一步说明本发明。实施例给出了代表性化合物(1) 及化合物(2)的合成；其中化合物(1)为3，4-二-氧-[3-(3,4-二羟基苯)烯 丙酰]奎尼酸，化合物(2)为3，4-二-氧-[3-(3，4-二轻基苯)烯丙酰]奎尼酸甲 酯。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根 据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例l: 二环己基碳二亚胺催化缩合条件下化合物(1)的合成向反应瓶中加入2.5毫摩尔3，4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩尔二环己 基碳二亚胺，无水二氯甲烷20毫升，在室温下搅拌20分钟，出现白色混 浊后，加入l毫摩尔奎尼酸内酯，0.3毫摩尔4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 整个溶液在室温下反应12小时，抽滤除去不溶物，蒸去溶剂，脱溶得到白 色固体，后加入15毫升四氢呋喃，再滴加5毫升1N盐酸，在室温下反应 48小时，由薄层层析法(TLC)检测到产物和原料比不再变化，向反应体 系中加入食盐饱和，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿层用大量水洗， 饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。用反相硅胶柱RP-C^柱层析分离(60% 甲醇-水洗脱)得到白色固体化合物(1)，产率为58.7%。
3，4-二-氧-咖啡酰奎尼酸(1) : i /(氯仿/甲醇/甲酸=50/2/1): 0.32; & NMR(400MHz，氖代二甲亚砜DMSO-^j):3 2.00~2.20 (4 H,多重峰m，H曙2， H-6)， 3.86 (1 H,三重双峰ddd, H國5)， 5.14 (1 H,双双峰dd, H-4)， 5.22 (1 H, 多重峰m, H-3), 6.18 (1 H，双峰d， H國2')， 6.27 (1 H，双峰d, H-2")， 6.80-7.07 (6 H,多重峰m, Ar-H)， 7.48 (1 H，双峰d, H國3'), 7.50 (1 H，双峰d, H画3")。
实施例2:甲基异丁基碳二亚胺催化縮合条件下化合物(1)的合成
向反应瓶中加入2.5毫摩尔对3,4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩尔甲基 异丁基碳二亚胺，无水二氯甲烷20毫升，在室温下搅拌20分钟，出现白 色混浊后，加入1毫摩尔奎尼酸内酯，0.3毫摩尔4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 整个溶液在室温下反应12小时，抽滤除去不溶物，再滴加5毫升1N盐酸， 在室温下反应48小时，由TLC检测到产物和原料比不再变化，向反应体系 中加入食盐饱和，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿层用大量水洗，饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。用反相硅胶柱RP-Cw柱层析分离(60% 甲醇-水洗脱)得到白色固体化合物(1)，产率为43.6%。
Rf(氯仿/甲醇/甲酸=50/2/1): 0.32;核磁共振氢谱HNMR(400MHz， 氖代二甲亚砜)数据同实施例1中^NMR数据。
实施例3: 4-吡咯垸基吡啶为有机碱条件下化合物(1)的合成
向反应瓶中加入2.5毫摩尔3,4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩尔二环己 基碳二亚胺，无水二氯甲垸20毫升，在室温下搅拌20分钟，出现白色混 浊后，加入l毫摩尔奎尼酸内酯，0.3毫摩尔4-吡咯烷基吡啶(PPY)，整 个溶液在室温下反应12小时，抽滤除去不溶物，再滴加5毫升1N盐酸，在室温下反应48小时，由TLC检测到产物和原料比不再变化，向反应体系 中加入食盐饱和，用氯仿萃取(20毫升x4),合并氯仿层用大量水洗，饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。用反相硅胶柱RP-ds柱层析分离(60% 甲醇-水洗脱)得到白色固体化合物式(1)，产率为53.6%。 /^及核磁共振 氢谱&NMR (400 MHz,気代二甲亚砜)之数据同实施例1。
实施例4:无水四氢呋喃作为溶剂条件下化合物(1)的合成
向反应瓶中加入2.5毫摩尔3，4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩尔二环己 基碳二亚胺，无水四氢呋喃20毫升，在室温下搅拌20分钟，出现白色混 浊后，加入l毫摩尔奎尼酸内酯，0.3毫摩尔4-吡咯烷基吡啶(PPY)，整 个溶液在室温下反应12小时，抽滤除去不溶物，再滴加5毫升1N盐酸， 在室温下反应48小时，由TLC检测到产物和原料比不再变化，向反应体系 中加入食盐饱和，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿层用大量水洗，饱 和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。用反相硅胶柱RP-C^柱层析分离(60% 甲醇-水洗脱)得到白色固体化合物式(1)，产率为48.3%。及/及核磁共振 氢谱iHNMR(400MHz,氖代二甲亚砜)之数据同实施例1 。
实施例5: 二环己基碳二亚胺催化縮合条件下化合物(2)的合成
向反应瓶中加入2.5毫摩尔3，4-二乙酰氧基苯烯丙酸，3毫摩尔二环己 基碳二亚胺，无水二氯甲烷20毫升，在室温下搅拌20分钟，出现白色混 浊后，加入l毫摩尔奎尼酸内酯，0.3毫摩尔4-二甲氨基吡啶(DMAP)， 整个溶液在室温下反应12小时，抽滤除去不溶物，蒸去溶剂，脱溶得到白 色固体。在二颈瓶中加入5毫升甲醇，在冰浴下加入小钠块，再加入以上 白色固体的甲醇溶液，在室温下反应58小时，由TLC检测到产物和原料比 不再变化，向反应体系中加入冰醋酸调节pH值到中性，蒸去甲醇，用氯仿 萃取(20毫升x4)，合并氯仿层用大量水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸 钠干燥。用反相硅胶柱RP-Cw柱层析(70%甲醇-水洗脱)得到白色固体化 合物(2)，产率为48.7%。
3,4-二-氧-咖啡酰奎尼甲酯(2):及/(氯仿/甲醇/甲酸=50/2/1): 0.36; 核磁共振氢谱& NMR (400 MHz，氘代二甲亚砜)(5 2.08-2.36 (4 H，多重峰 m， H-2, 6)， 3.68 (3 H,单峰s)， 3.82 (1 H,三重双峰ddd， H-5)， 5.06 (1 H，双双 峰dd,H-4)，5.16(lH,多重峰m, H-3), 6.12 (1 H，双峰d， H曙2')， 6.25 (1 H，双峰d， H-2〃)， 6.76 7.05 (6 H,多重峰m, Ar画H), 7.44 (1 H，双峰d， H-3'), 7.48 (1 H，双峰d，H-3")。
实施例6:甲基异丁基碳二亚胺催化縮合条件下化合物式(2)的合成
向反应瓶中加入2.5毫摩尔3,4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩尔甲基异 丁基碳二亚胺，无水二氯甲烷20毫升，在室温下搅拌20分钟，出现白色 混浊后，加入1毫摩尔奎尼酸内酯，0.3毫摩尔4-二甲氨基吡瞎(DMAP)， 整个溶液在室温下反应12小时，抽滤除去不溶物，蒸去溶剂，脱溶得到白 色固体。在二颈瓶中加入5毫升甲醇，在冰浴下加入小钠块，再加入以上 白色固体的甲醇溶液，在室温下反应58小时，由薄层层析法(TLC)检测 到产物和原料比不再变化，向反应体系中加入冰醋酸调节pH值到中性，蒸 去甲醇，用氯仿萃取(20毫升x4)，合并氯仿层用大量水洗，饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥。用反相硅胶柱RP-C!8柱层析(70%甲醇-水洗脱) 得到白色固体化合物(2)，产率为43.5%。 i /(氯仿/甲醇/甲酸=50/2/1): 0.36; ifiNMR (400 MHz,氖代二甲亚砜)数据同实施例5中^NMR数据。
实施例7: 4-吡咯烷基吡啶为有机碱条件下化合物式(2)的合成
向反应瓶中加入2.5毫摩尔3,4-二乙酰氧基苯丙烯酸，3毫摩尔二环己 基碳二亚胺，无水二氯甲垸20毫升，在室温下搅拌20分钟，出现白色混 浊后，加入l毫摩尔奎尼酸内酯，0.3毫摩尔4-吡咯烷基吡啶(PPY),整 个溶液在室温下反应12小时，抽滤除去不溶物，蒸去溶剂，脱溶得到白色 固体。在二颈瓶中加入5毫升甲醇，在冰浴下加入小钠块，再加入以上白 色固体的甲醇溶液，在室温下反应58小时，由TLC检测到产物和原料比不 再变化，向反应体系中加入冰醋酸调节pH值到中性，蒸去甲醇，用氯仿萃 取(20毫升x4)，合并氯仿层用大量水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠 干燥。反相硅胶柱RP-d8柱层析(70%甲醇-水洗脱)得到白色固体化合物 (2),产率为44.6%。 & (氯仿/甲醇/甲酸=50/2/1): 0.36; iHNMR(400 MHz,氘代二甲亚砜)数据同实施例5中^NMR数据。
权利要求
1.一种经两步骤合成具有式(I)所示结构之3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸类化合物的方法，其特征为步骤(1)是指式(II)化合物与式(III)化合物在缩合剂和有机碱的催化下反应生成式(IV)化合物；步骤(2)为式(IV)化合物经水解得到式(I)化合物其中R1是氢，含1～8个碳的烷基，苄基，碱金属或碱土金属；X是一种或多种给电子和/或吸电子取代基。
2.根据权利要求1所述苯烯丙酸类化合物(II)中的取代基X是指给电子 基团，选自羟基、烷基、烷氧基或胺基。
3.权利要求1中所述苯烯丙酸类化合物(II)中的取代基X是指吸电子基 团，选自直接与芳环相连的氟、氯、溴、碘、氰基、醛基、三氟甲基或羧基。
4. 根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中的反应是在搅拌下，在縮合 剂和有机碱的催化下，在有机溶剂中，于温度0-10(TC及反应时间1~72小时进行的；其中式(III)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1: 1至1: 50;式(II)化合物与縮合剂的摩尔比为1: 1至1: 50;有机碱的摩尔用 量为縮合剂的1%~50%。
5. 根据权利要求l、 4所述的方法，其中步骤(1)中的縮合剂选自二环己基碳二亚胺、甲基异丁基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、二乙基碳二亚胺、 环己基异丁基碳二亚胺中的一种或多种。
6. 根据权利要求l、 4所述的方法，其中步骤(1)中的有机碱选自吡啶、 醇钠、三乙胺、苯胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5,4,0] 11垸-7-烯、 4-吡咯烷基吡啶、N-甲基吡咯垸中的一种或多种。
7. 根据权利要求4所述的方法，其中步骤(1)中的有机溶剂选自吡啶、 三乙胺、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲垸、苯、甲苯、四氢呋喃或乙 腈中的一种或多种。
8. 根据权利要求1的方法，其中步骤(2)的水解是在稀释的酸溶液中， 于温度0-10(TC及反应时间1~72小时进行的。
9. 根据权利要求8的方法，其中步骤(2)中的酸选自有机酸或无机酸； 其中有机酸是指甲酸或乙酸；无机酸是指盐酸、硝酸或硫酸。
10. 根据权利要求1的方法，其中步骤(2)的水解是在碱性条件下，于温 度-50 2(TC及反应时间1~24小时条件下进行；所述的碱选自甲醇钠和/或乙 醇钠。
全文摘要
本发明涉及一种合成3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸类化合物的方法，其特征是由取代的3-苯烯丙酸(II)与奎尼酸内酯(III)在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)及其类似物和有机碱的催化下反应得到化合物(IV)，再经水解得到式(I)化合物，即3，4-二-氧-[3-苯烯丙酰]奎尼酸类化合物。其中，缩合反应在有机溶剂中进行，水解可在稀释的酸溶液或者在甲醇钠、乙醇钠等碱性条件下进行。本发明反应条件温和，操作简单，步骤短，后处理简单，产率从中等到良好。
文档编号C07C69/00GK101293835SQ20081006245
公开日2008年10月29日 申请日期2008年6月17日 优先权日2008年6月17日
发明者叶发青, 巫秀美, 李校堃, 佳 瞿, 胡利红, 董建勇, 昱 赵, 黄可新 申请人:温州医学院