专利名称：以(-)-雪松二醇为手性辅助剂制备硼替佐米的方法
技术领域：
本发明涉及一种硼替佐米的制备方法，属于药物制备的技术领域。
背景技术：
硼替佐米为修饰的二肽硼酸结构，一般指“ [(IR) -3-甲基-l-[ [ (2S) _1_氧_3_苯基-2-[(批嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸”(也称硼替佐米单体，结构I)。但硼替佐米单体在纯粹形态下不稳定，易失水而形成稳定的环硼酸结构(硼替佐米三聚体，结构2)。硼替佐米三聚体在药理状态或含水(或醇/水)体系中通过水合平衡释放出硼替佐米单体(I)而起作用。参照国外惯例，硼替佐米原料药以二肽硼酸结构的稳定形式硼替佐米三聚体(2)为宜。·化学结构式
权利要求
1.一种以(-)-雪松二醇为手性辅助剂制备硼替佐米的方法，其特征是，包括如下步骤 步骤(a):将(-)-雪松二醇在不带有活泼氢的第一惰性有机溶剂中与异丁基硼酸反应形成异丁基硼酸--雪松二醇酯； 步骤(b):将异丁基硼酸-(-)_雪松二醇酯于第二有机溶剂中在-90 -100° C下经二氯甲基锂缩合、重排得到(S)-2-氯代异戊基硼酸-(-)_雪松二醇酯； 步骤(c):将(S)-2-氯代异戊基硼酸-(-)-雪松二醇酯在-25 -30° C下先经双(三甲基硅基)氨化锂胺化、再于-15 -10° C下经三氟乙酸脱保护基得到(-)-雪松二醇酯-(R) -I-氨基-3-异丁基-I-硼酸酯三氟乙酸盐； 步骤(d):先将(-)-雪松二醇酯-(R)-I-氨基-3-异丁基-I-硼酸酯三氟乙酸盐、批嗪甲酰-L-苯丙氨酸和缩合剂混合，然后在-20 -10°C下再加入缚酸剂反应生成硼替佐米-(_) _雪松二醇酯； 步骤(e):将硼替佐米--雪松二醇酯于20 40° C在碱性条件下生成硼替佐米盐的溶液，再进行酸化得到硼替佐米单体； 或者，将硼替佐米-(-)_雪松二醇酯于8-10° C下于酸性条件下直接水解生成硼替佐米单体。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征是将所述硼替佐米单体脱水生成硼替佐米三聚体。
3.根据权利要求I或2所述的方法，其特征是在步骤(b)中，所述第二有机溶剂为四氢呋喃、乙醚或甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求I或2所述的方法，其特征是在步骤(c)中，所述双(三甲基硅基)氨化锂与(S) -2-氯代异戊基硼酸--雪松二醇酯的摩尔比为I. 5 5:1，三氟乙酸与(S)-2-氯代异戊基硼酸-(-)_雪松二醇酯的摩尔比为2 10:1。
5.根据权利要求I或2所述的方法，其特征是在所述步骤(d)中，所述缩合剂为0-(苯并三氮唑-I-基)_ 二(二甲胺基)碳鎗四氟硼酸盐或氰代磷酸二乙酯。
6.根据权利要求1、2或5所述的方法，其特征是在步骤(d)中，所述(-)_雪松二醇酯-(R) -I-氨基-3-异丁基-I-硼酸酯三氟乙酸盐与吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸的摩尔比为I I. 05 5，所述缩合剂与(-)-雪松二醇酯-(R)-I-氨基-3-异丁基-I-硼酸酯三氟乙酸盐的摩尔比为I 5. 5: I。
7.根据权利要求I或2所述的方法，其特征是在步骤(d)中，所述缚酸剂与(_)-雪松二醇酯-(R) -I-氨基-3-异丁基-I-硼酸酯三氟乙酸盐的摩尔比为2 8:1。
8.根据权利要求I或2所述的方法，其特征是在步骤(e)中，所述酸性条件是指向反应体系中加入有机硼酸与盐酸、硫酸、或磷酸的混合酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征是在步骤(e)中，所述有机硼酸为烃基硼酸或芳香基硼酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征是在步骤(e)中，所述有机硼酸为异丁基硼酸、甲基硼酸、乙基硼酸或苯硼酸。
全文摘要
本发明公开一种以(-)-雪松二醇为手性辅助剂制备硼替佐米的方法，其工艺流程为(-)-雪松二醇在有机溶剂中与异丁基硼酸形成异丁基硼酸-(-)-雪松二醇酯；异丁基硼酸-(-)-雪松二醇酯低温下经二氯甲基锂缩合、重排得到2-氯代异戊基硼酸-(-)-雪松二醇酯；2-氯代异戊基硼酸-(-)-雪松二醇酯经双(三甲基硅基)氨化锂胺化、脱保护基得到(-)-雪松二醇酯-(R)-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐；(-)-雪松二醇酯-(R)-1-氨基-3-异丁基-1-硼酸酯三氟乙酸盐与吡嗪甲酰-L-苯丙氨酸在缩合剂存在下反应生成硼替佐米-(-)-雪松二醇酯；硼替佐米-(-)-雪松二醇酯水解生成硼替佐米单体，并进而生成硼替佐米三聚体。
文档编号C07K5/078GK102898501SQ20121036635
公开日2013年1月30日 申请日期2012年9月27日 优先权日2012年9月27日
发明者朱锦桃, 朱岩平, 韩启和, 李杨 申请人:朱锦桃, 朱岩平, 韩启和, 李杨