专利名称：一种芬司匹利的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种杂环化合物的制备方法，确切地说是一种芬司匹利的制备方法。
背景技术：
芬司匹利是一种用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘及慢性呼吸功能不全的药物，其疗效确切、毒副作用小。目前，芬司匹利的合成方法主要有以下两种1、以I-苯乙基-4-哌唳酮为起始原料通过Reformatsky反应生成I- (2-苯乙基)_4_轻基-4-乙酸乙酯哌唳，然后Curtius重排后得到产物芬司匹利,这种方法由于要进行Reformatsky反应，故需无水条件，反应条件要求苛刻，同时要活化锌粉，操作比较繁琐，在进行Curtius反应时要生成叠氮化物，操作比较危险；2、以4-哌啶酮为起始原料，生成4-羟基-4- (I-硝基)甲基哌啶，然后加氢还原硝基成氨基，然后和光气反应制得芬司匹利，这种方法还原时要通氢加压反应，氢气环境容易引起爆炸，生产过程危险性高，而且其后用到的光气是一种剧毒化学气体，在生产上使用不便，容易造成环境污染。
发明内容
本发明的目的是提供一种芬司匹利的制备方法，能够解决现有技术存在的问题。本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤
①制备鎗盐向反应釜中加入硫酸二甲酯、丙酮和二甲硫醚，加热搅拌反应得到鎗盐，硫酸二甲酯和二甲硫醚的摩尔比为1:1-3 ;
②制备1_苯乙基_4_哌唳环氧乙烧向反应爸中加入I-苯乙基-4-哌唳酮和有机溶齐U，再加入步骤①制备的鎗盐和无机碱溶液加热搅拌反应得到I-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，I-苯乙基-4-哌啶酮与鎗盐的摩尔比为1:1-5 ;
③制备芬司匹利向反应釜中加入氨基甲酸酯、非极性溶剂和碱性物质，室温下搅拌30-60分钟，再加入步骤②制备的I-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，升温至100-160°C，保温反应13-22h，得到芬司匹利，I-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1-5。反应式如下
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1 IU 111 IU 111 所述的有机溶剂为二氯甲烷或者甲苯。
所述的无机碱溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。所述的氨基甲酸酯为氨基甲酸甲酷、氨基甲酸こ酯或氨基甲酸异丙酷。所述的非极性溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N，N- ニ甲基甲酰胺。所述的碱性物质为叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化锂，氢化钠，氢化钾或氢化钙。一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤
①制备鎗盐向反应釜中加入硫酸ニ甲酯和丙酮 搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加硫酸ニ甲酯摩尔量1-3倍的ニ甲硫醚；滴加完毕后，搅拌反应5-8h，搅拌温度25-30°C;反应结束后进行过滤，再用丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎗盐；
②制备I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷向反应釜中加入I-苯こ基-4-哌啶酮和有机溶剂搅拌溶解，再加入I-苯こ基-4-哌啶酮摩尔量的1-5倍的步骤①制得的鎗盐作为氧化剂，同时加入无机强碱水溶液使PH > 14，升温至30-70°C，保温反应，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温洗涤、干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷；
③制备芬司匹利向反应釜中加入氨基甲酸酯和非极性溶剂，冷却至0-5°C，再加入碱性物质使PH> 14，室温搅拌1-2小时形成氨基甲酸酯溶液，待用；用非极性溶剂将步骤②制备的I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷溶解后加入氨基甲酸酯溶液中，升温至100-160°C，保温反应13-22h，I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1-5 ;反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液，用ニ氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利。 一种芬司匹利的制备方法，包括下述具体步骤
①制备鎗盐(CH3)3S+CH3S04_:将0. 2mol硫酸ニ甲酯和80ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三ロ瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入
0.2mol ニ甲硫醚，滴加速度为60滴每分钟，滴加温度为25°C ;滴加完毕后，搅拌反应7h，反应温度为30°C ;反应结束后进行过滤，再用IOml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎗盐(CH3)3S+CH3SCV 0. 138mol，收率 68. 9% ；
②制备I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷将0.138mol I-苯こ基-4-哌啶酮和40. 6ml ニ氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三ロ瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的0. 138mol鎗盐(CH3) 3S+CH3S04_作为氧化剂和50ml质量分数50%氢氧化钾溶液，升温至70°C，保温反应24h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入300ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷0. 118mol，收率85. 8% ；
③制备芬司匹利将0.IlSmol氨基甲酸こ酯和160g N-甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至0°C，分三次加入213. 6g叔丁醇钾，室温搅拌I小时形成氨基甲酸こ酯溶液，待用；用40ml N-甲基吡咯烷酮将步骤②制备的0. 118molI-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷溶解后加入氨基甲酸こ酯溶液中，升温至130°C，保温反应15h;反应结束后冷却至室温，加入300ml饱和氯化铵溶液,用400ml/次的ニ氯甲烧萃取三次；将萃取后的有机层进行合井，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利
25.8g,收率 84%o本发明的优点在于本发明反应条件要求简单，仅需控制温度从而控制反应条件；反应在常压状态的有机溶液中进行，不需要提供密闭空间，避免压力因素影响，反应可控性强，现有的工业设备很容易实现，能耗低，相对现有技术的操作过程具有较高的安全性；只需三步即可完成制备，不需活化的催化剂，生产过程简便、操作过程少，提高生产效率；所有原料和中间产物不产生含有毒性物质的空气，不会造成空气环境的污染等。
具体实施例方式本发明所述的制备方法优选的具体实施方式
之一，具体步骤如下
一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤
①制备鎗盐(CH3)3S+CH3S04_:将O. 2mol硫酸二甲酯和80ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三口瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入
O.2mol 二甲硫醚，滴加速度为60滴每分钟，滴加温度为25°C ;滴加完毕后，搅拌反应7h，反应温度为30°C ;反应结束后进行过滤，再用IOml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得 到鎗盐(CH3)3S+CH3SCVO. 138mol，收率 68. 9% ；
②I-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷将O.138mol I-苯乙基-4-哌啶酮和40. 6ml 二氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三口瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的O. 138mol鎗盐(CH3)3S+CH3S04_作为氧化剂和50ml质量分数50%氢氧化钾溶液，升温至700C，保温反应24h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入300ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到I-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷O. 118mol，收率85. 8% ；
③制备芬司匹利将O.IlSmol氨基甲酸乙酯和160g N-甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至0°C，分三次加入213. 6g叔丁醇钾，室温搅拌I小时形成氨基甲酸乙酯溶液，待用；用40ml N-甲基吡咯烷酮将步骤②制备的O. 118molI-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸乙酯溶液中，升温至130°C，保温反应15h ；反应结束后冷却至室温，加入300ml饱和氯化铵溶液,用400ml/次的二氯甲烧萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利25. 8g,收率 84%ο本发明所述的制备方法优选的具体实施方式
之二，具体步骤如下
一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤
①制备鎗盐(CH3)3S+CH3S04_:将O. 46mol硫酸二甲酯和160ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三口瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入
O.92mol 二甲硫醚，滴加速度为50滴每分钟，滴加温度为30°C ;滴加完毕后，搅拌反应5h，反应温度为30°C ;反应结束后进行过滤，再用IOml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎗盐(CH3)3S+CH3SCVO. 46mol，收率 67. 5% ；
②I-苯乙基-4-哌唳环氧乙烧将O.12mol I-苯乙基_4_哌唳酮和66. Og 二氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三口瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的O. 3ImoI鎗盐(CH3)3S+CH3S04_作为氧化剂和IOOml质量分数60%氢氧化钠溶液，升温至280C，保温反应28h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入450ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到I-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷O. 087mol，收率72. 5% ；③制备芬司匹利将0. 218mol氨基甲酸こ酯和157. 6g N，N- ニ甲基甲酰胺加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至3°C，分三次加入236. 4g叔丁醇钠，室温搅拌45min形成氨基甲酸こ酯溶液，待用；用45ml N，N-ニ甲基甲酰胺将步骤②制备的
0.087mol I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷溶解后加入氨基甲酸こ酯溶液中，升温至130°C，保温反应15h ;反应结束后冷却至室温，加入400ml饱和氯化铵溶液，用450ml/次的ニ氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利17. lg，收率75. 5%。本发明所述的制备方法优选的具体实施方式
之三，具体步骤如下
一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤
①制备鎗盐(CH3)3S+CH3S04_:将I- 04mol硫酸ニ甲酯和400ml丙酮加入装有回流冷凝 管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三ロ瓶搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加入5. 2mol ニ甲硫醚，滴加速度为70滴每分钟，滴加温度为27°C ;滴加完毕后，搅拌反应8h，反应温度为25V ;反应结束后进行过滤，再用30ml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎗盐(CH3)3S+CH3SO4-O. 75molg，收率 72. 2% ；
②制备I-苯こ基-4-哌唳环氧こ烧将0.15mol I-苯こ基-4-哌唳酮和89. 4g甲苯装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三ロ瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的0. 75mol鎗盐(CH3) 3S+CH3S04_作为氧化剂和IOOml质量分数75%氢氧化钠溶液，升温至50°C，保温反应24h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入500ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷0. 125mol，收率83. 2% ；
③制备芬司匹利将0.625mol氨基甲酸こ酯和615g N-甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至5°C，分三次加入795g氢化锂，室温搅拌30min形成氨基甲酸こ酯溶液，待用；用50ml N-甲基吡咯烷酮将步骤②制备的0. 125molI-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷溶解后加入氨基甲酸こ酯溶液中，升温至160°C，保温反应13h ；反应结束后冷却至室温，加入600ml饱和氯化铵溶液,用800ml/次的ニ氯甲烧萃取三次；将萃取后的有机层进行合井，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利
26.7g,收率 82. 1%。本发明所述的制备方法优选的具体实施方式
之四，步骤③的碱性物质为氢化钠，其余步骤与实施例一相同。本发明所述的制备方法优选的具体实施方式
之五，步骤③的碱性物质为氢化钾，其余步骤与实施例一相同。本发明所述的制备方法优选的具体实施方式
之六，步骤③的碱性物质为氢化钙，其余步骤与实施例一相同。本发明的技术方案并不限制于本发明所述的实施例的范围内。本发明未详尽描述的技术内容均为公知技术。
权利要求
1.一种芬司匹利的制备方法，其特征在于包括以下步骤 ①制备鎗盐向反应釜中加入硫酸ニ甲酷、丙酮和ニ甲硫醚，加热搅拌反应得到鎗盐，硫酸ニ甲酯和ニ甲硫醚的摩尔比为1:1-3 ; ②制备1_苯こ基_4_哌卩定环氧こ烧向反应爸中加入I-苯こ基-4-哌卩定酮和有机溶齐U，再加入步骤①制备的鎗盐和无机碱溶液加热搅拌反应得到I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷，I-苯こ基-4-哌啶酮与鎗盐的摩尔比为1:1-5 ; ③制备芬司匹利向反应釜中加入氨基甲酸酷、非极性溶剂和碱性物质，室温下搅拌30-60分钟，再加入步骤②制备的I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷，升温至100-160°C，保温反应13-22h，得到芬司匹利，I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1-5。
2.根据权利要求I所述的ー种芬司匹利的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为ニ氯甲烷或者甲苯。
3.根据权利要求I所述的ー种芬司匹利的制备方法，其特征在于所述的无机碱溶液为氢氧化钠溶液或者氢氧化钾溶液。
4.根据权利要求I所述的ー种芬司匹利的制备方法，其特征在于所述的氨基甲酸酯为氨基甲酸甲酷、氨基甲酸こ酯或氨基甲酸异丙酷。
5.根据权利要求I所述的ー种芬司匹利的制备方法，其特征在于所述的非极性溶剂为N-甲基吡咯烷酮或N，N- ニ甲基甲酰胺。
6.根据权利要求I所述的ー种芬司匹利的制备方法，其特征在于所述的碱性物质为叔丁醇钾，叔丁醇钠，氢化锂，氢化钠，氢化钾或氢化钙。
7.根据权利要求I所述的ー种芬司匹利的制备方法，其特征在于包括下述步骤 ①制备鎗盐向反应釜中加入硫酸ニ甲酯和丙酮搅拌溶解，得到溶液，向溶液中滴加硫酸ニ甲酯摩尔量1-3倍的ニ甲硫醚；滴加完毕后，搅拌反应5-8h，搅拌温度25-30°C;反应结束后进行过滤，再用丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎗盐； ②制备I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷向反应釜中加入I-苯こ基-4-哌啶酮和有机溶剂搅拌溶解，再加入I-苯こ基-4-哌啶酮摩尔量的1-5倍的步骤①制得的鎗盐作为氧化剂，同时加入无机强碱水溶液使PH > 14，升温至30-70°C，保温反应，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温洗涤、干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷； ③制备芬司匹利向反应釜中加入氨基甲酸酯和非极性溶剂，冷却至0-5°C，再加入碱性物质使PH > 14，室温搅拌1-2小时形成氨基甲酸酯溶液，待用；用非极性溶剂将步骤②制备的I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷溶解后加入氨基甲酸酯溶液中，升温至100-160°C，保温反应13-22h，I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷与氨基甲酸酯的摩尔比为1:1-5 ;反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液，用ニ氯甲烷萃取三次；将萃取后的有机层进行合并，干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利。
8.根据权利要求I所述的ー种芬司匹利的制备方法，其特征在于包括下述具体步骤 ①制备鎗盐(CH3)3S+CH3S04_ :将0. 2mol硫酸ニ甲酯和80ml丙酮加入装有回流冷凝管、干燥管，恒压滴液漏斗和磁力搅拌装置的三ロ瓶搅拌溶解，向溶液中滴加入0. 2mol ニ甲硫醚，滴加速度为60滴毎分钟，滴加温度为25°C ;滴加完毕后，搅拌反应7h，反应温度为30°C ;反应结束后进行过滤，再用IOml/次的丙酮洗涤三次后，进行真空干燥，得到鎗盐(CH3)3S+CH3SCVO. 138mol ； ②制备I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷将0.138mol I-苯こ基-4-哌啶酮和40. 6ml ニ氯甲烷加入装有回流冷凝管、温度计和机械搅拌装置的三ロ瓶中搅拌溶解，再加入步骤①制得的0. 138mol鎗盐(CH3) 3S+CH3S04_作为氧化剂和50ml质量分数50%氢氧化钾溶液，升温至70°C，保温反应24h后，TLC检测完全反应后停止反应，冷却至室温，加入300ml水分离有机层，有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，洗涤后用硫酸钠干燥，减压浓缩至尽，然后浓缩液用硅胶柱分离纯化，得到I-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷0. 118mol ； ③制备芬司匹利将0.IlSmol氨基甲酸こ酯和160g N-甲基吡咯烷酮加入装有回流冷凝管和机械搅拌装置的反应瓶中混合，冷却至0°C，分三次加入213. 6g叔丁醇钾，室温搅拌I小时形成氨基甲酸こ酯溶液，待用；用40ml N-甲基吡咯烷酮将步骤②制备的0. 118molI-苯こ基-4-哌啶环氧こ烷溶解后加入氨基甲酸こ酯溶液中，升温至130°C，保温反应15h ；反应结束后冷却至室温，加入300ml饱和氯化铵溶液,用400ml/次的ニ氯甲烧萃取三次；将萃取后的有机层进行合井，用硫酸钠干燥，再浓缩至尽，浓缩液过柱纯化，得到芬司匹利25. 8g0
全文摘要
一种芬司匹利的制备方法，包括以下步骤制备鎓盐，再利用鎓盐制备1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷，将氨基甲酸酯加入碱性物质，再将1-苯乙基-4-哌啶环氧乙烷溶解后加入氨基甲酸酯中，反应后得到芬司匹利。本发明反应条件要求简单，仅需控制温度从而控制反应条件；反应在常压状态的有机溶液中进行，不需要提供密闭空间，避免压力因素影响，反应可控性强，现有的工业设备很容易实现，能耗低，相对现有技术的操作过程具有较高的安全性；只需三步即可完成制备，不需活化的催化剂，生产过程简便、操作过程少，提高生产效率；所有原料和中间产物不产生含有毒性物质的空气，不会造成空气环境的污染等。
文档编号C07D498/10GK102850378SQ20121036545
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月27日 优先权日2012年9月27日
发明者冯艾平, 王树力, 谢鸿霞, 王志刚 申请人:山东诚创医药技术开发有限公司