专利名称：制备噁唑烷-氨基二醇和噁唑烷酮-氨基二醇及相关中间体的方法
技术领域：
本发明涉及制备以噁唑烷和噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物的新方法。这些
化合物通常可以在制备氟苯尼考和相关化合物的工艺中用作中间体。
背景技术：
氟苯尼考是式I的广谱抗生素
氟苯尼考在兽医学中由广泛应用，用于治疗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌以及立克次氏体感染。氟苯尼考已知为2，2-二氯-N-[(lS，2R)-l-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基]-乙酰胺或[R_(R*， S^]-2，2-二氯-N-[l-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基]-乙酰胺。 公布的美国专利申请2005/0075506Al(其被并入本文作为参考)描述了式II的氟苯尼考中间体的合成以及其在制备氟苯尼考的方法中的应用。 美国专利申i青11/514， 741、11/515， 278和11/515， 135也公开了式II (同上)和
式III的氟苯尼考中间体的制备
卿 其中所讨论的主要的优点在于所述方法消除了现有技术中对使用昂贵的和难以 分离的氨基二醇砜(ADS)起始原料的需要。ADS从可容易地得到且经济的苯基丝氨酸酯化 合物就地生成，然后可以在相同的反应容器中进一步反应，以形成期望的氟苯尼考的噁唑 烷中间体。另外地，如美国专利申请11/515135中所述完全消除了对ADS的使用或避免生 成ADS。 本发明现在公开从式VII的化合物生成以噁唑烷形式保护的氨基二醇和以噁唑
烷酮形式保护的氨基二醇的新方法
(VH) 申请人:现在令人惊讶地发现了用于形成以噁唑烷和噁唑烷酮形式保护的氨基二 醇化合物的显著的工艺优点，允许更有效的和节约成本的方法。因此，本发明的优点在于是 用于制备氟苯尼考、其类似物、以及与其有关的噁唑烷和噁唑烷酮中间体的有效和经济的 方法。本发明涉及以噁唑烷和噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物和在氟苯尼考的合成中 所包括的有用中间体的可选制备方法。
发明内容
本发明提供就制备式VI的以噁唑烷形式保护的氨基二醇化合物或其药学可接受
的盐的方法
其中 &为氢、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基 磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C卜6烷基、C卜6卤代烷基、C3—8
if;^g、 G2—6 c2—6 j^g、 G卜6 ;^^g、 (V6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、gK G3—7 ^^F,|13 ;R2为氢、cv6烷基、(V6卤代烷基、c3—8环烷基、c2—6烯基、c2—6炔基、(V6烷氧基、(V6
9芳烷基、C2—6芳烯基、芳基、或C3—7杂环基团；R3为氢、6烷基、(Ve卣代烷基、C3—s环烷基、C2—e烯基、C2—e炔基、(V6烷氧基、(V6
芳烷基、C2—6芳烯基、芳基、或C3—7杂环基团；禾口 R4为氢、C卜6烷基、(V6卤代烷基、C卜6 二卤代烷基、C卜6三卤代烷基、CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2、 CF3、 C3—8环烷基、C3—8卣代环烷基、C3—8 二卤代环烷基、 G3—8 二iifft^F^g、 G2—6 G2—6 j^g、 G卜6 ;^gg、 6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、 G3—7 ^^Fg@3、 苄基、苯基或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一个或两个卤素、d—6烷基、或(V6 烷氧基取代。在一些实施方案中，所述方法包括将式VII的化合物转化为式l的氟苯尼考 的步骤。
在一些实施方案中，所述方法包括如下步骤 使式VII的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>
其中Ri和&如前述定义的， 在具有噁唑烷_形成溶剂的容器中反应，以形成反应混合物，和向反应混合物添
加噁唑烷-形成试剂和促进噁唑烷形成的化合物，以形成式VI的以噁唑烷形式保护的氨基
二醇化合物
<formula>formula see original document page 10</formula> 其中RpRyRjP &如前述定义的。 本发明还提供制备式V的以噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物或其药学可接
受的盐的方法
<formula>formula see original document page 10</formula> 其中&和R4如前述定义的；和R5为氧、硫、或单取代的氨基。在一些实施方案中， 所述方法包括将式V的化合物转化为式I的氟苯尼考的步骤。
在一些实施方案中，所述方法包括如下步骤使式VII的化合物
CH2OH 其中Ri和I^如前述定义的， 在具有噁唑烷酮_形成溶剂的容器中反应，并且加入噁唑烷酮_形成试剂和促进
噁唑烷酮形成的化合物，以形成式V的以噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物 其中&、 R4和R5如前述定义的。 在一些实施方案中，本发明的方法在已经制备式V和VI的化合物之后形成氟苯尼 考、相关化合物、或其二者。 本发明还提供下式的化合物或其药学可接受的盐
其中&、 R4和R5如前述定义的。 在一些实施方案中，式V的化合物为式Vd的化合物或其药学可接受的盐
本发明还提供式X的化合物或其药学可接受的盐
其中&、 R4和R5如前述定义的。 在一些实施方案中，式V的化合物为式Xd的化合物或其药学可接受的盐
申请人:的发明的另外的利益对于阅读了本说明书的本领域技术人员来说是显而 易见的。 发明详述 发明详述部分的优选实施方案只是用于使本领域技术人员知道申请人的发明、其 原理及其实际应用，以便本领域中的其他技术人员可以改造本发明并且以多种形式应用本 发明，使得它们可以最佳地适合于特定应用的需要。发明详述及其具体实施例尽管示出了 本发明的优选实施方案，但只是用于例证的目的。因此，本发明不限于说明书中所述的优选 实施方案，并且可以进行各种修饰。 在本文中和权利要求中使用时，除非另有陈述，以下术语意在为如下面所示的定 义。其它术语的定义可以在说明书中出现。意在使用的所有术语包括术语的复数、进行时 和过去时形式。 术语 〃 乙酰基 〃 是指CH3C0_原子团。 术语〃 醇溶剂 〃 包括C「Q。 一元醇，诸如甲醇、乙醇、及其混合物；C2_C1Q 二乙醇， 诸如乙二醇；和C「Q。三元醇，诸如甘油。或者，术语醇溶剂包括与任何适合的共溶剂(即， 加入到原来的溶剂中的第二种溶剂，其通常是以较小的浓度加入，以便形成溶解能力由于 协同作用而大大增强的混合物)混合的这种醇。这种共溶剂可以包括可与醇溶剂互溶的其 它溶剂，诸如(;-Q。烷烃；芳香族溶剂，诸如苯、甲苯、和二甲苯；卤代苯，诸如氯苯；和醚类， 诸如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙基醚和四氢呋喃；或任何上述共溶剂的混合物。
术语〃 烷基〃 是指饱和的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、或仲丁基。或 者，可以指明烷基中的碳数。例如，〃 C卜6烷基〃 是指包含1、2、3、4、5或6个碳原子的上 述定义的〃 烷基〃 。 术语〃 C2—6烯基〃 是指具有至少一个碳碳双键(-C = C-)并且包含2、3、4、5、或6
个碳原子的不饱和的支链或非支链烃基团。示例性的烯基基团包括但不限于乙烯基u-丙烯基、异丙烯基、2_ 丁烯基、1，3_ 丁二烯基、3_戊烯基和2-己烯基等。 术语〃 C2—6炔基〃 是指具有至少一个碳碳三键(-C e C-)并且包含2、3、4、5、或6
个碳原子的不饱和的支链或非支链烃基团。示例性的炔基基团包括但不限于乙炔基u-丙
炔基、2_丙炔基、2- 丁炔基、3- 丁炔基、2-戊烯-4-炔基等。 术语〃 (Ve烷氧基〃 是指烷基-0-基团，其中术语"烷基〃 如本文中定义的。示 例性的烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如、正丙氧基和异丙氧基)、叔
芳基〃 是指苯基、或被C「Ce烷基或〃 卤代〃 取代的苯基，其中苯基和卤代
烷基，所述芳基 术语'
如本文中定义的。
术语〃 C卜e芳烷基〃 是指被芳基基团取代的如本文中定义的(； 基团是通过从芳香族烃除去氢原子所衍生的任何原子团。
术语〃 C2—6芳烯基〃 是指被芳基基团取代的如本文中定义的(:2—e烯基，所述芳基
基团是通过从芳香族烃除去氢原子所衍生的任何原子团。 术语〃 溴〃 是指化学元素溴。
〃取代的苄基〃 是指被C「Ce烷基或卤代取代的苄基，其中苄基为衍生自甲苯 (即，甲基苯)的单价原子团C6H5CH2。
术语〃 氯〃 是指化学元素氯。 术语〃 C3—8环烷基〃 是指包含3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和环状烃基团(艮P， 环化的烷基基团)。示例性的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语〃 C3—8卤代环烷基〃 是指被如本文中定义的卤代取代的如本文中定义的(V8 环烷基。 术语〃 C3—8二卤代环烷基〃 是指被如本文中定义的卤代取代两次的如本文中定义 的(V8环烷基，其中所述卤代原子可以是相同或不同的。 术语〃 C3—8三卤代环烷基〃 是指被如本文中定义的卤代取代三次的如本文中定义 的(V8环烷基，其中所述卤代原子可以是相同或不同的。 术语〃 C厂Q。二醇〃 是指包含两个羟基基团和2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的醇。 术语"C卜e二卤代烷基"是指被如本文中定义的卤代取代两次的如本文中定义的 (V6烷基，其中所述卤代原子可以是相同或不同的。
是指化学元素氟。
是指CH2FS02-原子团。 是指CHfSO-原子团。 氟甲硫基〃 是指(^FS-原子团。 卤代〃 或〃 卤素〃 是指氟、氯、溴或碘。
卤代烷基〃 是指如上所述的烷基，其中一种或多种氢被如本文中定义的卤 卤素取代的苯基〃 是指被如本文中定义的卤代取代的如本文中定义的苯 C3—7杂环基团 〃 是指其中一个或多个成环碳原子被杂原子代替的环状系统术语术语术语术语术语术语
代代替。术语基。术语原子团，包括单环或多环(例如，具有2个或更多个稠合的环)的环状系统以及螺环系统，
其中所述杂原子诸如氧、氮、或硫原子。所述环系统可以包含2、3、4、5、或6个碳原子，并且
可以是芳香族或非芳香族的。 术语〃 碘〃 是指化学元素碘。
术语〃 甲基磺酰基〃 是指CH3S02-原子团。 甲基磺酰氧基〃 是指CH^0-原子团。 甲硫基〃 是指CH^-原子团。
C「Q。一元醇"是指包含一个羟基基团和1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO个碳
原子的醇。
术语
术语' 术语' 术语'
单取代的氨基〃 是指其中其一个氢被另一个原子或原子团代替的_NH2原子团。 术语 〃 硝基 〃 是指-N02原子团。 术语〃 促进噁唑烷形成的化合物〃 是指加强、增加、加速或以另外方式促进噁唑 烷形成试剂与P _羟基酰胺化合物之间的反应的酸或碱。 术语〃 噁唑烷-形成试剂〃 是指使得在与P-羟基酰胺化合物反应时形成噁唑 烷环的试剂，其中所述e-羟基基团的氧和酰胺官能的氮通过新的碳键连接以形成噁唑烷 环。 术语〃 噁唑烷-形成溶剂〃 是指借助其溶解性质来加强、增加、加速或以另外方 式促进噁唑烷形成试剂与13 _羟基酰胺化合物之间的反应的溶剂。 术语〃 促进噁唑烷酮形成的化合物〃 是指加强、增加、加速或以另外方式促进噁 唑烷酮_形成试剂与P-羟基酰胺化合物之间的反应的酸或碱。 术语〃 噁唑烷酮-形成试剂〃 是指使得在与P-羟基酰胺化合物反应时形成噁唑 烷酮环的试剂，其中所述e-羟基基团的氧和酰胺官能的氮通过新的碳键连接以形成噁唑 烷酮环。 术语〃 促进噁唑烷酮形成的溶剂〃 是指加强、增加、加速或以另外方式促进噁唑
烷酮_形成试剂与P _羟基酰胺化合物之间的反应以形成噁唑烷酮环的溶剂。 术语〃 苯基〃 是指苯的单价原子团(:6115-，所述苯为芳香族烃C6H6。 术语〃 苯基烷基〃 是指被如本文中定义的苯基取代的如本文中定义的烷基。 术语〃 C「Q。三元醇〃 是指包含三个羟基基团和1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO个碳
原子的醇。 术语〃 C卜e三卤代烷基〃 是指被如本文中定义的卤代取代三次的如本文中定义的 (V6烷基，其中所述卤代原子可以是相同或不同的。 在说明书和权利要求中，给定的化学式或命名应该包括其所有的立体异构体和光 学异构体和外消旋物，以及单独的对映体的不同比例的混合物(在存在有这种异构体和对 映体时)，以及其药学可接受的盐和溶剂合物(诸如，水合物)。异构体可以使用常规方法 分离，例如色谱法或分级结晶。可以通过例如分级结晶、拆分、或高效(或高压)液相色谱 (HPLC)分离外消旋混合物来分离对映体。可以通过例如分级结晶、HPLC或快速色谱法分 离异构体混合物来分离非对映体。还可以通过从手性起始原料在不会引起外消旋化或差向 异构化的条件下的手性合成制备立体异构体，或者通过用手性试剂衍生化来制备立体异构体。所述起始原料和条件是本领域技术人员已知的。所有立体异构体都被包括在本发明的 范围内。 在一个方面中，本发明提供制备式VI的以噁唑烷形式保护的氨基二醇化合物或
其药学可接受的盐的方法
<formula>formula see original document page 15</formula>其中 !^为氢、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基 磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C卜6烷基、C卜6卤代烷基、C3—8
if;^g、 G2—6 c2—6 j^g、 G卜6 ;^^g、 (V6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、gK G3—7 ^^F,|13 ;R2为氢、(V6烷基、(V6卤代烷基、c3—8环烷基、c2—6烯基、c2—6炔基、(V6烷氧基、(V6
芳烷基、C2—6芳烯基、芳基、或C3—7杂环基团；R3为氢、(V6烷基、(V6卣代烷基、C3—8环烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、(V6烷氧基、(V6
芳烷基、c2—6芳烯基、芳基、或c3—7杂环基团；禾口 R4为氢、C卜6烷基、(V6卤代烷基、C卜6 二卤代烷基、C卜6三卤代烷基、CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2、 CF3、 C3—8环烷基、C3—8卣代环烷基、C3—8 二卤代环烷基、 G3—8 二iifft^F^g、 G2—6 G2—6 j^g、 G卜6 ;^gg、 6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、 G3—7 ^^Fg@3、 苄基、苯基或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一个或两个卤素、d—6烷基、或(V6 烷氧基取代；或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述方法包括将式vn的化合物转 化为式I的氟苯尼考的步骤。 在另一个方面中，本发明提供制备式v的以噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物 或其药学可接受的盐的方法<formula>formula see original document page 15</formula> 其中1^和1 4如前述定义的，1 5为氧、硫或单取代的氨基。在一些实施方案中，所述 方法包括将式V的化合物转化为式I的氟苯尼考的步骤。 式V和VI的化合物在氟苯尼考和相关化合物的形成中用作为中间体。因此，本发 明的优点在于是用于制备氟苯尼考、其类似物、以及与其有关的噁唑烷或噁唑烷酮中间体 的有效和经济的方法。 在本发明方法的一些实施方案中，&为甲硫基、甲基磺酰氧基、或甲基磺酰基。在一些这种实施方案中，为甲基磺酰基。 在本发明方法的一些实施方案中，1 2和1 3是氢、甲基、乙基或丙基。在一些这种实 施方案中，&和R3是甲基。 在本发明方法的一些实施方案中，IV为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、 CHF2、或CF.3。在一些这种实施方案中，R4为CH2Cl、CHCl2、或CCl3。在一些这种实施方案中， &为CHC12。 在本发明方法的一些实施方案中，Rs为氧。 在一些实施方案中，制备式VI的以噁唑烷形式保护的氨基二醇的方法包括如下
步骤使式VII的化合物 其中1^和尺4如前述定义的， 在具有噁唑烷-形成溶剂的容器中反应以形成反应混合物、和向所述反应混合物 添加噁唑垸-形成试剂和促进噁唑烷形成的化合物，以形成式VI的以噁唑垸氨基二醇形式 保护的化合物。 在一些这种实施方案中，式VIIa和VIIb的化合物是起始原料
其中Ri和R4如前述定义的。 在一些实施方案中，所述起始原料为市售的，经济的和公知的式IV的抗生素甲砜
霄素
在一些实施方案中，式VII的化合物在噁唑烷-形成溶剂中反应，所述噁唑烷-形 成溶剂诸如但不限于丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲苯、二甲苯、己烷及其混 合物。在一些这种实施方案中，所述噁唑烷-形成溶剂包括甲苯。然后加入噁唑烷-形成 试剂，诸如但不限于甲醛、丙酮、2_甲氧基丙烯、2，2-二甲氧基丙烷、2，2-二乙氧基丙烷及 其混合物。在一些实施方案中，所述噁唑烷_形成试剂包括丙酮。 在一些实施方案中，所述噁唑烷_形成溶剂包括甲苯且所述噁唑烷_形成试剂包 括丙酮。在一些这种实施方案中，甲苯和丙酮以约0.5 : l-约3 : l的比例存在。在一些
这种实施方案中，所述比例为约i : i。 在本文中被称为促进噁唑烷形成的化合物的酸或碱的存在促进了与噁唑烷_形 成试剂的反应，所述促进噁唑烷形成的化合物诸如但不限于碳酸钾、碳酸钠、三甲胺、三乙 胺、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、及其混合物。在一些实施方案中， 所述促进噁唑烷形成的化合物为碳酸钾、三乙胺、对甲苯磺酸或其混合物。在一些实施方案 中，所述促进噁唑烷形成的化合物为碳酸钾、三乙胺、或其混合物。 在一些实施方案中，所述噁唑烷_形成反应在约40°C _约ll(TC的温度进行。在 一些实施方案中，所述温度为约65°C _约85°C。 在一些实施方案中，式VI的化合物对应于式Via的化合物
其中Rpl^和Rs如前述定义的。 在一些实施方案中，氟苯尼考为期望的最终产物。在一些这种实施方案中，式VI
K2 " (Ma)
其中R2、 R3和R4如前述定义的。
在一些实施方案中，式VI的化合物对应于式VIb的化合物
的化合物对应于式Vic的化合物
<formula>formula see original document page 18</formula> 其中R2和R3如前述定义的。在另外的这种实施方案中，式VI的化合物对应于式
III的化合物。
<formula>formula see original document page 18</formula>
C0CHC12
(in). 在已经制备了式VI的化合物之后，可以使用这个化合物作为中间体来制备氟苯 尼考和相关化合物。因此，在继续制备氟苯尼考和相关化合物的方法时，所述方法涉及在有 机溶剂的存在下在经过分离或未经分离(即，就地)的情况下用氟化剂氟化式VI的化合 物，以得到式VIII的化合物
<formula>formula see original document page 18</formula> (vin), 其中RpRyRjP &如前述定义的。 在一些这种实施方案中，适合的氟化剂包括但不限于氟化钠、氟化钾、氟化铯、 四丁基氟化铵、l，l，2，2，3，3，4，4，4-九氟-l-丁烷磺酰氟、氯甲基-4-氟-l，4-重氮双 环(diazoniabicyclo) [2. 2. 2]辛烷双-(四氟硼酸盐)、N_(2_氯_1， 1， 2_三氟乙基)二 乙基胺、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)二甲基胺、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)二丙基 胺、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-l，l，2-三氟乙基)-2-甲基吡咯烷、 N- (2-氯-1 ， 1 ， 2-三氟乙基)-4-甲基哌嗪、N- (2-氯-1 ， 1 ， 2-三氟乙基)-吗啉、N- (2-氯-1 ， 1，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N， N-二甲基胺、(二乙基氨基)硫三氟化物、 双_(2-甲氧基乙基)氨基硫三氟化物、N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺(通常 称为Ishikawa试剂)及其混合物。在一些实施方案中，氟化剂包括N， N-二乙基-l，1，2， 3， 3， 3-六氟-l-丙胺。
在一些实施方案中，式VI I I的氟化化合物对应于式VIIIa的化合物
<formula>formula see original document page 19</formula>其中R2、R^P R4如前述定义的。
在一些实施方案中，式VIII的氟化化合物对应于式VIIIb的化合物
<formula>formula see original document page 19</formula> 其中RpRjP R3如前述定义的。 在一些实施方案中，在氟苯尼考为期望的最终产物时，式VIII的氟化化合物对应
于式VIIIc的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>
其中尺2和尺3如前述定义的。 在一些实施方案中，在氟苯尼考为期望的最终产物时，式VIII的氟化化合物对应
于式VIIId的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>
在已经制备了式VIII的化合物之后，可以使用这个化合物作为中间体来制备氟 苯尼考和相关化合物。因此，在继续制备氟苯尼考和相关化合物的方法时，所述方法然后涉 及在经过分离或未经分离(即，就地)的情况下用酸催化剂或碱催化剂进行水解，以形成式 IX的化合物 其中Ri和R4如前述定义的。 在一些实施方案中，水解是有选择性的，S卩，化合物在化合物的特定位置水解，其 中水解是指为化合物添加水，从而引起化合物的分裂。 可以使用多种酸催化剂来实施本发明的方法。适合的酸催化剂的非限制性列表包 括无机酸，诸如稀盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、及其混合物；以及有机酸，诸如乙酸、甲烷磺酸、对 甲苯磺酸及其混合物。 类似地，可以使用多种碱催化剂来实施本发明的方法。适合的碱催化剂的非限制 性列表包括无机碱，诸如LiOH、 NaOH、 K0H、 Li2C03、 Na2C03、 K2C03及其混合物；以及有机碱，诸 如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾及其混合物。 在一些实施方案中，使用式VIII的化合物和酸催化剂或碱催化剂在有机溶剂、水
或有机溶剂与水的混合物中进行所述水解步骤。可用于水解步骤的有机溶剂的非限制性列
表包括丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、及其混合物。 在一些实施方案中，通过水解步骤形成的式IX的化合物对应于式IXa的化合物 <formula>formula see original document page 20</formula> 其中&如前述定义的。 在一些实施方案中，通过水解步骤形成的式IX的化合物对应于式IXb的化合物
其中&如前述定义的。 在一些实施方案中，在氟苯尼考为期望的最终产物时，通过水解步骤形成的式IX 的化合物对应于式I的氟苯尼考
HO HN、,
(0114 (Ka)，
<formula>formula see original document page 21</formula> 在已经制备式IX的化合物之后，可以任选地将式IX的化合物纯化。在一些实施 方案中，纯化式IX的化合物涉及使用C卜1Q烷基一元醇、C卜1Q烷基二元醇或C卜1Q烷基三元醇 和水的混合物，以形成纯化的式IX的化合物。C卜w—元醇的非限制性列表包括甲醇、乙醇、 丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇及其混合物。(V1Q 二元醇的非限制性列表包括乙 二醇、丙二醇、丁二醇及其混合物。C卜1Q三元醇的非限制性实例为甘油。
在一些实施方案中，用于制备式V的以噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物的方 法包括以下步骤使式VII的化合物
(vn). 其中Ri和&如前述定义的， 在具有噁唑烷酮-形成溶剂的容器中反应以形成反应混合物，并向反应混合物中
添加噁唑烷酮_形成试剂和促进噁唑烷酮形成的化合物，以形成式V的以噁唑烷酮形式保
护的氨基二醇
<formula>formula see original document page 21</formula> 其中RpR4和Rs如前述定义的。 在一些实施方案中，所述噁唑烷酮-形成溶剂包括例如但不限于乙酸乙酯、丙酮、 四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯、二甲苯、己烷或其混合物。在一 些实施方案中，所述噁唑烷酮_形成溶剂包括甲醇。 在一些实施方案中，所述噁唑烷酮_形成试剂包括光气、三光气、氯甲酸三氯甲基 酯、脲、硫脲、氯甲酸对硝基苯酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、N， N-羰基二咪唑、 碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯或其混合物。在一些实施方案中，所述噁 唑烷酮_形成试剂包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、碳酸二丁酯或其混合物。在 一些实施方案中，所述噁唑烷酮_形成试剂包括碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、或其混合物。
在一些实施方案中，所述噁唑烷酮_形成试剂与式VII的化合物的摩尔比为约
0.5 : l-约3 : i。在一些实施方案中，所述摩尔比为约i : i。 在本文中命名为促进噁唑烷酮形成的化合物的酸或碱的存在促进了与噁唑烷
酮-形成试剂的反应，所述酸或碱诸如但不限于碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、三甲胺、 三乙胺、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、或其混合物。在一些实施方案 中，所述促进噁唑烷酮形成的化合物包括碳酸钾、三乙胺或其混合物。 在一些实施方案中，式V的化合物对应于式Va的化合物
其中Ri和Rs如前述定义的。 在一些实施方案中，在氟苯尼考为期望的最终产物时，式V的化合物对应于式Vc
的化合物
其中Rs如前述定义的。 在一些实施方案中，在氟苯尼考为期望的最终产物时，式V的化合物对应于式Vd
的化合物
V
22<formula>formula see original document page 23</formula>
在已经制备了式V的化合物之后，可以使用这个化合物作为中间体来制备氟苯尼 考和相关化合物。因此，在继续制备氟苯尼考和相关化合物的方法时，所述方法涉及在经过 分离或未经分离(即，就地)的情况下将式V的用噁唑烷酮保护的氨基二醇与氟化剂反应， 以形成式X的化合物
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中RpR4和Rs如前述定义的。 在所述方法的这个部分中有用的适合的氟化剂和有机溶剂是例如但不限于前述 的那些。 在一些实施方案中，式X的化合物对应于式Xa的化合物
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中R4和R5如前述定义的。 在一些实施方案中，式X的化合物对应于式Xb的化合物
<formula>formula see original document page 23</formula>
其中Ri和Rs如前述定义的。 在一些实施方案中，在氟苯尼考为期望的最终产物时，式X的化合物对应于式Xc
的化合物
其中Rs如前述定义的。 在一些实施方案中，在氟苯尼考为期望的最终产物时，式X的化合物对应于式Xd
的化合物
在已经制备式X的化合物之后，在经过分离或未经分离(即，就地)的情况下，将
其用酸催化剂或碱催化剂水解，以形成式IX的化合物
其中Ri和I^如前述定义的。 可以使用多种酸来实施本发明的方法，诸如但不限于前述的那些。类似地，可以使 用多种碱来实施本发明的方法，诸如但不限于前述的那些。 在一些实施方案中，使用式X的化合物和酸催化剂或碱催化剂在有机溶剂、水或 有机溶剂与水的混合物中进行所述水解步骤。有机溶剂的非限制性列表是例如但不限于前 述的那些。 在一些实施方案中，式IX的化合物对应于式IXa的化合物
V5
24<formula>formula see original document page 25</formula>(IXa) 其中&如前述定义的。 在一些实施方案中，式IX的化合物对应于式IXb的化合物
其中&如前述定义的。 在一些实施方案中，在氟苯尼考为期望的最终产物时，式IX的化合物对应于式I
的氟苯尼考
(I). 在制备式IX的化合物之后，如有必要，可以任选地通过本文中所述的方法将其纯化。在氟苯尼考为期望的最终产物时，对应于式IX的经过纯化的化合物为式I的化合物。
在本发明方法的一些实施方案中，所述式VI的以噁唑烷形式保护的氨基二醇化合物或所述式V的以噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物在约2_约18小时内基本上形成(即，反应完成超过95%完成)。 在本发明方法的一些实施方案中，氟化剂诸如N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六
氟-l-丙胺与式VI的化合物的摩尔比为约1 : l-约2 : 1。在一些实施方案中，N，N-二
乙基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺与式VI的化合物的摩尔比为约1.5 : 1。 在本发明方法的一些实施方案中，氟化剂诸如N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六
氟-l-丙胺和式V的化合物的摩尔比为约1 : l-约2 : 1。在一些实施方案中，N，N-二乙
基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺与式V的化合物的摩尔比为约1.5 : 1。 在本发明方法的一些实施方案中，用于氟化步骤的适合的有机溶剂包括但不限于
1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯、氯代烃、及其混合物。在一些实施方案中，所述有机溶
剂包括二氯甲烷。 在本发明方法的一些实施方案中，所述氟化步骤在约80°C _约ll(TC的温度和约60psi的压力进行。 在本发明方法的一些实施方案中，水解步骤的酸催化剂包括无机酸、有机酸或其混合物。在本发明方法的一些实施方案中，所述酸催化剂包括对甲苯磺酸。在本发明方法 的一些实施方案中，所述酸催化剂包括甲烷磺酸。 在本发明方法的一些实施方案中，用于水解步骤的所述酸催化剂包括无机碱、有 机碱或其混合物。在一些实施方案中，所述碱催化剂包括1(20)3。在一些实施方案中，所述 碱催化剂包括LiOH。 在本发明方法的一些实施方案中，用于水解步骤的所述有机溶剂包括四氢呋喃。 在本发明方法的一些实施方案中，所述有机溶剂包括二氯甲烷。在本发明方法的一些实施 方案中，所述溶剂为有机溶剂和水的混合物。在一些这种实施方案中，所述有机溶剂为二氯 甲烷。 本发明方法的水解步骤可以在最高约10(TC的温度进行。也就是说，水解在低于或 等于约IO(TC的温度进行。在一些实施方案中，所述温度低于约8(TC。 在本发明方法的一些实施方案中，所述水解步骤还包括将式VI11或式X的化合物
与所述酸催化剂或所述碱催化剂在有机溶剂和水的混合物中在低于约IO(TC的温度加热。 其它适合的水解步骤对于本领域技术人员来说是显而易见的。 在本发明方法的一些实施方案中，将氟化步骤得到的化合物(例如，式VI或式X
的化合物)、水解步骤得到的化合物(例如，式VII或式IX的化合物)、或其组合物分离。在
一些实施方案中，不将得到的化合物或其任何组合物分离(即，就地生成)。 在本发明方法的一些实施方案中，用于纯化步骤的CrQ。一元醇包括异丙醇。在
本发明方法的一些实施方案中，纯化步骤的Q-Q。 二元醇包括丙二醇。在本发明方法的一
些实施方案中，纯化步骤的C「Q。三元醇包括甘油。 在本发明方法的一些实施方案中，所述纯化步骤包括使用醇和水的混合物。在一 些实施方案中，所述混合物包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、乙二 醇、丙二醇、丁二醇、甘油或其混合物。在一些实施方案中，所述醇(诸如异丙醇)与水以约
i : 5-约5 : i的比例存在。在一些实施方案中，醇与水的比例为约i : i。在一些实施 方案中，所述醇包括异丙醇，且异丙醇与水混合物的比例为约i : i。在一些实施方案中， 式ix的化合物与约i : i的异丙醇和水混合物的重量/体积比为约i : i-约io : i。在 一些实施方案中，式ix的化合物与约i : i的异丙醇与水的混合物的重量/体积比为约 i : 4.6。 在本发明方法的所述纯化步骤的一些实施方案中，将式IX的化合物溶解于约
i : i的异丙醇和水的混合物中，且所述纯化步骤的溶解温度为异丙醇和水的i : i混合 物的回流温度。在一些实施方案中，将式ix的化合物溶解于异丙醇和水的约i : i混合物 中，其中式ix的化合物和所述异丙醇和水的约i : l混合物的重量/体积比为约i : 4.6， 并且加热到混合物的回流温度。通过用活性炭和过滤器进行过滤来净化所得到的溶液，然 后在约l(TC -约3(TC的温度冷却，以得到纯的结晶的式ix的化合物。如本文中使用的，术 语"纯的"或"纯化"是指与未经纯化的化合物相比降低杂质含量和改善颜色。在一些实施
方案中，将溶液冷却到约20°C -约25t:的温度，以便使式IX的化合物从溶液结晶出来。在 一些实施方案中，从溶液结晶的经过纯化的式IX的化合物为氟苯尼考。
在另一个方面中，本发明提供式V的化合物，其具有以下结构
其中RpRp和Rs如前述定义的；或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，式V的
化合物为式Vd的化合物或其药学可接受的盐
<formula>formula see original document page 27</formula> 在另一个方面中，本发明提供式X的化合物，其具有以下结构
(X)<formula>formula see original document page 27</formula> 其中&、 R4和R5如前述定义的，条件是，如果R4为0_叔丁基和R5为0，则&不是
Br、CH3S02或CH^ ;或其药学可接受的盐。在一些 实施方案中，式X的化合物为式Xd的化合
物或其药学可接受的盐
实施例 以下设想的制备例是本发明的方法和化合物的代表性实施例。尽管已经根据本发 明的某些实施方案具体地描述了本发明，以下实施例仅用于举例说明和例证本发明，并不 意在限制或约束本发明的有效范围。 术语〃 C卜e三卤代烷基〃 被如本文中定义的卤代取代三次的如本文中定义的(V6 烷基，其中所述卤代原子可以是相同或不同的。 实施例1.3-(二氯乙酰基)-4(R)-(羟基甲基)-2，2-二甲基-5(R)-[4-(甲基磺 酰基)苯基]噁唑烷(化合物III)的制备。 可以使甲砜霉素(化合物IV)(约lOg，O. 0281摩尔)和三乙胺在甲苯(约50mL) 和丙酮(约50mL)中在约70°C -约8(TC温度反应约16小时，以提供反应混合物。在冷却 到约20°C -约25°C的温度之后，蒸发溶剂，用甲苯和水洗涤，然后干燥，反应混合物可以得 到3-(二氯乙酰基)-4(R)-(羟基甲基)-2，2-二甲基-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁 唑烷(化合物III)。 实施例2. 3- ( 二氯乙酰基)-4 (R)-(羟基甲基)-2， 2- 二甲基_5 (R) - [4-(甲基磺 酰基)苯基]噁唑烷(化合物III)的制备。 可以使甲砜霉素(化合物IV)(约5g，0.0140摩尔)、2，2-二甲氧基丙烷(约 2. 2g，0. 0211摩尔)和对甲苯磺酸在甲苯(约50mL)中在约75-约85°C的温度反应约18 小时，以提供反应混合物。在冷却到约20°C -约25t:的温度之后，蒸发溶剂，用甲苯和水 洗涤，然后干燥，反应混合物可以得到3-(二氯乙酰基)-4(R)-(羟基甲基)-2，2-二甲 基_5 (R) _[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑烷(化合物III)。 实施例3. 3- ( 二氯乙酰基)-4 (S)-(氟甲基)-2， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺酰 基)苯基]噁唑烷(化合物VIIId)的制备。 可以使含3- ( 二氯乙酰基)-4 (R)-(羟基甲基)-2， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺 酰基)苯基]噁唑烷(化合物III)(约10g，0. 0252摩尔)的二氯甲烷(约70ml)与N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺(Ishikawa试剂)(约10. 7g，0.0478摩尔)在约 95°C -约105°C的温度反应约4小时，以提供反应混合物。在冷却到约20°C -约25°C的温度 之后，加入到含氢氧化钠(约1.5g)的水(约330mL)中，分离二氯甲烷层，蒸馏并用异丙醇 (约50mL)代替二氯甲烷，然后将异丙醇浓縮，反应混合物可以沉淀出期望的产物。在过滤 之后，用水和异丙醇洗涤，然后干燥，可以得到期望的产物，为3- ( 二氯乙酰基)-4 (S)-(氟 甲基)-2，2-二甲基-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑烷(化合物VIIId)。
实施例4. 3- ( 二氯乙酰基)-4 (S)-(氟甲基)-2 ， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺酰 基)苯基]噁唑烷(化合物VIIId)的制备。 可以使含甲砜霉素(化合物IV)(约10g，0.0281摩尔)、丙酮(约10mL)和对 甲苯磺酸的二氯甲烷(约200mL)回流反应约18小时，以便在溶液中形成3-( 二氯乙酰 基)-4(R)-(羟基甲基)-2，2-二甲基-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑烷(化合物 III)。向在溶液中的化合物III加入无水硫酸钠和炭，随后过滤，并将溶液浓縮到约100mL， 可以得到化合物III的干溶液，然后可以使其与N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙 胺(Ishikawa试剂)(约9. 4g，0. 0421摩尔)在约95°C -约105"的温度反应约4小时，以 提供反应混合物。在冷却到约2(TC-约25t:的温度之后，加入到含氢氧化钠(约lg)的水(约330mL)中，分离二氯甲烷层，将二氯甲烷蒸发，用水和异丙醇洗涤，然后干燥，反应混合 物可以得到3- ( 二氯乙酰基)-4 (S)-(氟甲基)-2 ， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺酰基)苯 基]噁唑烷(化合物VIIId)。
实施例5.氟苯尼考(化合物I)的制备。 可以将3- ( 二氯乙酰基)-4 (S)-(氟甲基)-2， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺酰基) 苯基]噁唑烷(约lOg，O. 0251摩尔)在包含对甲苯磺酸的二氯甲烷(约50mL)和水(约 20mL)中在约6(TC的温度水解若干(例如，4_8)小时，以提供反应混合物。在通过蒸馏除 去二氯甲烷并冷却到约20°C -约25t:的温度之后，反应混合物可以沉淀出产物。在过滤之 后，用水(约20mL)和甲苯(约20mL)洗涤，然后干燥，产物可以得到氟苯尼考(化合物I)。
实施例6.氟苯尼考(化合物I)的纯化。 可以在回流下将氟苯尼考(化合物I)(约25g， 0. 0700摩尔)溶解于水(约60mL) 和异丙醇(约60mL)中，以提供混合物。在加入炭之后，过滤净化，冷却到约2(TC-约25t: 的温度，将固体过滤，用约l : l水/异丙醇(约20mL)洗涤，然后干燥，混合物可以得到纯 的氟苯尼考(化合物I)。 实施例7.氟苯尼考(化合物I)的制备。 可以使含3- ( 二氯乙酰基)-4 (R)-(羟基甲基)-2， 2- 二甲基-5 (R) - [4-(甲基磺 酰基)苯基]噁唑烷(化合物III) (5g，0. 0126摩尔)的二氯甲烷(约50ml)与N，N- 二乙 基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺(Ishikawa试剂)(约4. 2g，0.0188摩尔)在约95°C -约 105°C的温度反应约4小时，得到反应混合物。在冷却到约20°C -约25°C的温度之后用约 25%氢氧化钠水溶液和水(约75mL)猝灭，然后分离二氯甲烷层，反应混合物得到3_( 二氯 乙酰基)-4(S)-(氟甲基)-2，2-二甲基-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑烷(化合物 VIIId)的溶液。在添加水和碳酸钾并在约50°C -约6(TC的温度加热约10小时之后，冷却 到约20°C -约25t:的温度，将固体过滤，用水和甲苯洗涤，然后干燥，化合物VIIId的溶液 可以得到氟苯尼考(化合物I)。 实施例8.3-(二氯乙酰基)-4(R)-(羟基甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd)的制备。 可以使甲砜霉素(化合物IV)(约lOg，O. 0281摩尔)与含碳酸二乙酯(约3. 7g， 0. 0313摩尔)和碳酸钾的甲醇(约100mL)在回流下反应约6小时，以提供反应混合物。在 冷却到约20°C -约25t:的温度之后，蒸发溶剂，用甲苯和水洗涤，然后干燥，反应混合物可 以得到3- ( 二氯乙酰基)-4 (R)-(羟基甲基)-5 (R) -[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-噁唑烷酮 (化合物(Vd))。 实施例9.3-(二氯乙酰基)-4(R)-(羟基甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd)的制备。 可以使甲砜霉素(化合物IV)(约5g，0.0140摩尔)与含氯甲酸乙酯(约2.6g， 0. 0185摩尔)和三乙胺的甲醇(约50mL)在约0°C -约l(TC的温度反应约10小时，以提 供反应混合物。在添加水并将溶剂浓縮之后，反应混合物可以沉淀出产物。在用甲苯和水 洗涤并干燥之后，可以得到产物3- ( 二氯乙酰基)-4 (R)-(羟基甲基)-5 (R) - [4-(甲基磺酰 基)苯基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd)。 实施例10.3-(二氯乙酰基)-4(S)-(氟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-噁唑烷酮(化合物Xd)的制备。 可以使含3-(二氯乙酰基)-4(R)-(羟基甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd)(约lOg，O. 0260摩尔)的二氯甲烷(约100ml)与N， N- 二 乙基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺(Ishikawa试剂)(约8. 7g，0. 039摩尔)在约95。C-约 105°C的温度反应约4小时，以提供反应混合物。在冷却到约20°C -约25°C的温度之后，加 入到含氢氧化钠(约1.2g)的水(约300mL)中，分离二氯甲烷层，蒸馏并用异丙醇置换二 氯甲烷，加入水，反应混合物可以沉淀出期望的产物。在过滤之后，用水和异丙醇洗涤，然 后干燥，可以得到产物，为3-(二氯乙酰基)-4(S)-(氟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Xd)。 实施例11.3-(二氯乙酰基)-4(S)-(氟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Xd)的制备。 可以使甲砜霉素(化合物IV)(约5g，0.0140摩尔)与含氯甲酸乙酯(约2.6g， 0.0185摩尔)和三乙胺的二氯甲烷(约250mL)在环境室温反应若干小时，以得到3-( 二 氯乙酰基)-4(R)-(羟基甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd) 的溶液。在用无水硫酸钠干燥之后，加入炭，净化，添加N， N-二乙基-l，l，2，3，3，3-六 氟-I-丙胺(Ishikawa试剂)(约4. 7g，0. 0211摩尔)，加热到约95。C -约105。C约6小时， 然后冷却到约20°C -约25°C的温度，反应混合物可以生产3- ( 二氯乙酰基)_4 (S)-(氟甲 基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-噁唑烷酮(化合物Xd)的溶液。在加入到含氢氧 化钠(约1.5g)的水(约330mL)中之后，分离二氯甲烷层，蒸发二氯甲烷，用水和异丙醇洗 涤，然后干燥，化合物Xd的溶液可以得到3- ( 二氯乙酰基)_4 (S)-(氟甲基)-5 (R) -[4-(甲 基磺酰基)苯基]_2-噁唑烷酮(化合物Xd)。
实施例12.氟苯尼考(化合物I)的制备。 可以将3-(二氯乙酰基)-4(S)-(氟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]_2_噁 唑烷酮(化合物Xd)(约5g， 0. 130摩尔)在包含LiOH的四氢呋喃(约50mL)和水(约5mL) 中在约25°C -约35t:的温度水解约6小时，以提供反应混合物。在将溶剂浓縮之后，添加 水，将得到的固体过滤，用水和甲苯洗涤，所述反应混合物可以得到氟苯尼考(化合物I)。
实施例13.氟苯尼考(化合物I)的制备。 可以使含3-(二氯乙酰基)-4(R)-(羟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-2-噁唑烷酮(化合物Vd)(约5g，0. 0130摩尔)的二氯甲烷(约75ml)与N， N- 二乙 基-l，l，2，3，3，3-六氟-l-丙胺(Ishikawa试剂)(约8. 4g，0.0197摩尔)在约95°C -约 105°C的温度反应约6小时，以提供反应混合物。在冷却到约20°C -约25°C的温度之后，用 约25%氢氧化钠水溶液和水(约75mL)猝灭并分离二氯甲烷层，反应混合物得到3_( 二氯 乙酰基)-4(S)-(氟甲基)-5(R)-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-噁唑烷酮(化合物Xd)的溶 液。在添加水(约25mL)和对甲苯磺酸并加热到约30°C -约4(TC的温度约18小时之后， 添加更多的水(约50mL)，过滤得到的固体，用水和甲苯洗涤，然后干燥，化合物Xd的溶液可 以得到氟苯尼考(化合物I)。
氺氺氺氺氺氺氺氺氺 上述发明详述部分只是用于使本领域技术人员知道申请人的发明、其原则及其实 际应用，以便本领域中的其他技术人员可以改造本发明并且以多种形式应用本发明，使得它们可以最佳地适合于特定应用的需要。因此，本发明不限于说明书中所述的上述实施方 案，并且可以进行各种修饰。 单词"包括"、"包含"应理解为包含性的而非排他性的。这个解释应该是与根据美 国专利法下关于这些单词的解释相同。 单数形式"一"、"一个"、和"该"包括复数形式，除非上下文明确地限定不是这样。 在本专利文件中提及的每个专利、专利申请、技术文献和报告、政府和商业和工业的出版 物、印刷的出版物(包括书和任何上述的出版物)都被全文并入本文作为参考。
权利要求
制备式VI的以噁唑烷形式保护的氨基二醇化合物或其药学可接受的盐的方法，其中式VI的化合物在结构上对应于所述方法包括a)使式VII的化合物与噁唑烷-形成溶剂反应，以形成反应混合物，和b)向反应混合物添加噁唑烷-形成试剂和促进噁唑烷形成的化合物，以形成式VI的以噁唑烷形式保护的氨基二醇；式VII的化合物在结构上对应于R1为氢、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、或C3-7杂环基团；R2为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基、或C3-7杂环基团；R3为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基、或C3-7杂环基团；和R4为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6三卤代烷基、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C3-8二卤代环烷基、C3-8三卤代环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C3-7杂环基团、苄基、苯基、或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一个或两个卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基取代。FPA00001009029800011.tif,FPA00001009029800012.tif
2. 权利要求1的方法，其中R2和R3各自为甲基。
3. 权利要求1和2中任一项的方法，其中所述噁唑烷_形成溶剂包括甲苯。
4. 权利要求1-3中任一项的方法，其中所述噁唑烷_形成试剂包括丙酮。
5. 权利要求4的方法，其中甲苯和丙酮以约o.5 : l-约3 : i的甲苯丙酮比例存在。
6. 权利要求1-5中任一项的方法，其中所述式VI的化合物在结构上对应于式III :<formula>formula see original document page 3</formula>
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述方法进一步包括在有机溶剂的存在下用氟化剂氟化式VI的化合物(或其盐)，以得到式VIII的化合 物，和用酸或碱催化剂和溶剂水解式VIII的化合物，以形成式IX的化合物； 式VIII的化合物在结构上对应于<formula>formula see original document page 3</formula>式IX的化合物在结构上对应于<formula>formula see original document page 3</formula>
8. 权利要求7的方法，其中式VI的化合物的氟化和式VII的化合物的水解之一或其二 者是就地发生的。
9. 权利要求7和8中任一项的方法，其中所述水解在低于约8(TC的温度进行。
10.权利要求7-9中任-项的方法，其中所述式VIII的化合物在结构上对应于式(VIIId)<formula>formula see original document page 3</formula>权利要求7-10中任-权利要求7-10中任-
11.权利要求7一lo中任一项的方法，其中所述酸或碱催化剂包括对甲苯磺酸。
12.权利要求7一lo中任一项的方法，其中所述酸或碱催化剂包括K，C。，。
13.制备式V的以思唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物或其药学可接受的盐的方法，其中式V的化合物在结构上对应于<formula>formula see original document page 4</formula>所述方法包括a) 使式VII的化合物与噁唑烷酮-形成溶剂反应，禾口b) 加入噁唑烷酮-形成试剂和促进噁唑烷酮形成的化合物，以形成式V的以噁唑烷酮 形式保护的氨基二醇；式VII的化合物在结构上对应于<formula>formula see original document page 4</formula>&为氢、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基磺酰 基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C卜6烷基、(V6卤代烷基、C3—8环烷 、 G2—6 C2—6 j^:g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、gK G3—7 ^Jfgllj ;R4为氢、C卜6烷基、C卜6卤代烷基、C卜6 二卤代烷基、(V6三卤代烷基、CH2C1、 CHC12、 CC13、 CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2、 CF3、 C3—8环烷基、C3—8卣代环烷基、C3—8 二卤代环烷基、C3—8三 1^fft^F^g、 G2—6 C2—6 j^g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 C2—6 g;l;#g、 G3—7 ^Jfgll3、，g、 苯基、或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一个或两个卤素、(V6烷基、或C卜6烷氧基取代；禾口 Rs为氧、硫、或单取代的氨基。
14. 权利要求13的方法，其中所述噁唑烷酮-形成溶剂包括甲醇。
15. 权利要求13和14中任一项的方法，其中所述噁唑烷酮-形成试剂包括碳酸二甲酯 和碳酸二乙酯中之一或这二者。
16. 权利要求13-15中任一项的方法，其中所述式V的化合物在结构上对应于式Vd :<formula>formula see original document page 4</formula>
17.权利要求13-16中任一项的方法，其中 所述方法进一步包括在有机溶剂的存在下用氟化剂氟化式V的化合物(或其盐)，以得到式X的化合物，和在溶剂中用酸或碱催化剂水解式X的化合物，以形成式IX的化合物；式X的化合物在结构上对应于CH2F-COR4和式IX的化合物在结构上对应于CH2FHOHN、C0R4讽
18. 权利要求17的方法，其中式V化合物的氟化和式X化合物的水解之一或二者是就 地发生的。
19. 权利要求17和18中任一项的方法，其中所述式X的化合物在结构上对应于式Xd : H3CCH2F、COCHCl2O (Xd). 。
20. 权利要求17-19中任一项的方法，其中所述酸或碱催化剂包括甲烷磺酸。
21. 权利要求17-19中任一项的方法，其中所述酸或碱催化剂包括LiOH。
22. 权利要求17-21中任一项的方法，其中所述水解进一步包括将式X的化合物与酸或 碱催化剂在有机溶剂和水的混合物中在低于约IO(TC的温度加热。
23. 权利要求1-22中任一项的方法，其中所述式VII的化合物为式IV的甲砜霉素H，OHCOCHCl2(IV)
24. 权利要求l-5、7-9、 11-15、 17、 18、和20-22中任一项的方法，其中&为甲基磺酰基。
25. 权利要求l-5、7-9、 11-15、 17、 18、和20-22中任一项的方法，其中R4为CHC12。
26. 权利要求1-25中任一项的方法，其中所述促进噁唑烷酮形成的化合物包括碳酸钾和三乙胺之一或这二者。
27. 权利要求7-12和17-22中任一项的方法，其中所述用于氟化作用的有机溶剂包括二氯甲烷。
28. 权利要求7-12、17-21、和27中任一项的方法，其中所述用于水解的溶剂包括有机溶剂和水的混合物。
29. 权利要求7-12、17-22、27、和28中任一项的方法，其中所述用于水解的溶剂包括四氢呋喃和二氯甲烷之一或这二者。
30. 权利要求7-12、17-22、27-29中任一项的方法，其中所述方法进一步包括纯化式IX的化合物以得到经过纯化的式IX的化合物。
31. 权利要求30的方法，其中所述纯化包括使用包括水和异丙醇的混合物。
32. 权利要求30和31中任一项的方法，其中所述纯化包括使用约l(TC -约3(TC的冷却温度，以得到结晶的式IX的化合物。
33. 权利要求7-12、17-22、和27-32中任一项的方法，其中所述氟化剂包括N， N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-l-丙胺。
34. 权利要求7-12、17-22、和27-33中任一项的方法，其中所述式IX的化合物为氟苯尼考。
35. 式V的化合物或其药学可接受的盐，其中式V的化合物在结构上对应于<formula>formula see original document page 6</formula>&为氢、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C卜6烷基、(V6卤代烷基、C3—8环烷 、 G2—6 C2—6 j^:g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、gK G3—7 ^^F,|13 ;R4为氢、C卜6烷基、C卜6卤代烷基、C卜6 二卤代烷基、(V6三卤代烷基、CH2C1、 CHC12、 CC13、CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2、 CF3、 C3—8环烷基、C3—8卣代环烷基、C3—8 二卤代环烷基、C3—8三1^fft^F^g、 G2—6 C2—6 j^g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 C2—6 g;l;#g、 G3—7 ^Jfgll3、，g、苯基、或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一个或两个卤素、C卜e烷基、或(Ve烷氧基取代；禾口Rs为氧、硫、或单取代的氨基。
36.权利要求35的化合物或盐，其中所述式V的化合物在结构上对应于式Vd :<formula>formula see original document page 7</formula>
37.式X的化合物或其药学可接受的盐，其中式X的化合物在结构上对应于<formula>formula see original document page 7</formula>&为氢、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、c卜6烷基、(V6卤代烷基、c3—8环烷 、 G2—6 C2—6 j^:g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 G2—6 g;l;#g、gK G3—7 ^Jfgllj ;R4为氢、C卜6烷基、C卜6卤代烷基、C卜6 二卤代烷基、(V6三卤代烷基、CH2C1、 CHC12、 CC13、CH2Br、 CHBr2、 CBr3、 CH2F、 CHF2、 CF3、 C3—8环烷基、C3—8卣代环烷基、C3—8 二卤代环烷基、C3—8三1^fft^F^g、 G2—6 C2—6 j^g、 G卜6 ;^^g、 6 g;^g、 C2—6 g;l;#g、 G3—7 ^Jfgll3、，g、苯基、或苯基烷基，其中所述苯基或苯基烷基可以被一个或两个卤素、C卜e烷基、或(Ve烷氧基取代；禾口Rs为氧、硫、或单取代的氨基，条件是，如果R4为0-叔丁基和R5为0，则&不是Br、 (^^02、或CH3S。
38.权利要求37的化合物或盐，其中所述式X的化合物在结构上对应于式Xd :<formula>formula see original document page 7</formula>
全文摘要
公开了制备以噁唑烷形式保护的和以噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物的方法。这些化合物可以在制备氟苯尼考和相关化合物的方法中用作为中间体。
文档编号C07D263/14GK101796037SQ200880100313
公开日2010年8月4日 申请日期2008年7月22日 优先权日2007年7月25日
发明者J·C·陶森 申请人:英特威国际有限公司