专利名称：二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物、其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及二苄基-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐，其制备方法和在制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺(Linezolid)药物中的应用，
权利要求
1.一类二苄基-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐，其特征在于，它是具有化学结构通式(I)所示的化合物
2.如权利要求1所述二苄基-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤Α)以C )-或O )-构型的苄基-α-苯乙胺类化合物(2)为起始原料，在无溶剂或有溶剂条件下，与C )“环氧氯丙烷缩合，得C ，S)-或议R) ~构型的1- DV-苄基( α -苯乙胺基)]"3"氯-2-羟基丙胺类化合物(3 )，
3.如权利要求2所述的二苄基-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐的制备方法， 其特征在于，所述步骤Α)中反应所用溶剂为脂肪醇、C3_8脂肪酮、二甲基甲酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、Cp6脂肪酸与CV6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈；α-苯乙胺类化合物(2): C )-环氧氯丙烷的摩尔投料比为1. O :1. (Γ5. O ；反应温度为-20°C ^120°C ；反应时间为1小时 7 天；所述步骤B)中缩合反应溶剂为=Cm脂肪醇、C3_8脂肪酮、％#-二甲基甲酰胺、％#-二甲基已酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、Cp6脂肪酸与Cp6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1 :0. Γ10 ；缩合反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇锂、或上述各种碱的组合-,N-烷氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(4):化合物(3): 碱的摩尔投料比为1. O 0. 8 8. O 0. 8 8. 0，缩合反应温度为_80°C 200°C；缩合反应时间为广48小时。
4.如权利要求2所述的二苄基-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐的制备方法，其特征在于，所述步骤B)中粗品(I)与酸成盐时所用酸为盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、 甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸；成盐反应中粗品(I)与酸用量的摩尔投料比为1. O 0. 5 10. O。
5.如权利要求2所述的二苄基-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐的制备方法， 其特征在于，所述步骤C)中缩合反应溶剂为cv8脂肪醇、c3_8脂肪酮、二甲基甲酰胺、化N- 二甲基已酰胺、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、CV6脂肪酸与CV6 脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1:0. Γιο ；缩合反应所用碱为 碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、正丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇锂、哌啶、四氢吡咯、三乙胺、三丁胺、吡啶、二甲基-α -苯乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、三乙烯二胺、1，8- 二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、或上述各种碱的组合；3-氟-4-吗啉基苯胺(5)化合物(3)碱的摩尔投料比为1. 0 0. 8 8. 0 0. 8 8. 0，缩合反应温度为-80°C ^200oC ；缩合反应时间为广48小时；所述步骤D)中酰化环合试剂为碳酰二咪唑、光气、氯甲酸三氯甲酯、双(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸CV8脂肪醇酯类化合物、碳酸的C"脂肪醇酯类化合物、或二琥珀酰亚胺碳酸酯；酰化反应所用溶剂为=Cm脂肪醇、C3_8脂肪酮、C5_10脂肪烷烃或环烷烃、A 二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、C1^6脂肪酸与Cp6脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯、苯、甲苯、或乙腈，反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为1 :0. Γ10 ；环合试剂与化合物(6)的摩尔投料比为0. 3 5. 0 1. 0 ；反应温度为-780C 150°C ；反应时间为5分钟 48小时。
6.如权利要求1所述的二苄基-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐用于制备利奈唑胺的方法，其特征在于包括如下步骤二苄基-1，3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐， 经催化氢解脱苄得3-(3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(7)游离碱或其盐，3- (3-氟-4-吗啉苯基)-5-氨甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(7)游离碱或其盐再按照文献方法经乙酰化得噁唑烷酮类抗菌药利奈唑胺。
7.如权利要求6所述利奈唑胺的制备方法，其特征在于，氢解脱苄反应所用溶剂为(V6脂肪醇、c3_8脂肪酮、CV6脂肪酸、C1^6脂肪酸与(V6脂肪醇所形成酯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、芳香烃或取代芳香烃、己烷、庚烷、或辛烷；反应可在单一溶剂中进行，也可在混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为ι :ο. Γιο ；催化氢化所用催化剂为19T30%Pd-C、钯黑、高分子载体负载的钯、19T30% Pd(OH)2-C ；化合物(I)与催化剂的质量比为1. O 0. 0Γ1. O ；反应压力为常压 10. 0 MPa ；反应温度为室温 150°C；反应时间为 Γ96小时。
8.—类C ，5·)-或C ，/ )-构型的I-DV-苄基τν-(α-苯乙胺基)]-3-氯-2-羟基丙胺类化合物(3)，其特征在于它是具有如下化学结构通式的化合物，
9.一类议5)-或议R)-构型的1- DV-苄基tV- ( α -甲基苄基)]_3TV_ (3-氟_4_吗啉基苯基)-2-丙醇类化合物(6)，其特征在于它是具有如下化学结构通式的化合物，
10.如权利要求1、8和9所述任意化合物在制备利奈唑胺药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了二苄基-1,3-噁唑烷-2-酮类化合物(I)及其盐；还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备噁唑烷酮类抗菌药——利奈唑胺药物中的应用，式中R表示H、卤素、C1~C12烷基、C1~C12烷氧基、硝基；R可在苯环上任意可能位置；α-甲基苄基结构单元的手性中心为R构型或S构型。
文档编号C07D263/20GK102351807SQ20111025850
公开日2012年2月15日 申请日期2011年9月3日 优先权日2011年9月3日
发明者宋窈瑶, 张慧, 强晓明, 桑志培, 邓勇 申请人:四川大学