一种泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法，该结晶体在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2θ为11.9°、13.8°、14.8°、15.4°、15.6°、16.3°、17.1°、20.7°、20.9°、22.0°、23.8°、24.5°、27.5°处具有主特征峰，测试误差为±0.2°；所述的主特征峰是指相对强度≥20％的峰。实验证明：本发明提供的泰地唑胺磷酸酯结晶体不仅在高湿、热和光照下，均具有高稳定性，而且在水中的溶解性得到显著提高，非常适合药物制剂的应用和生产，具有明显工业应用价值。
【专利说明】
一种泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明是涉及一种泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法，属于药物化学技术领 域。
【背景技术】
[0002] 泰地唑胺磷酸酯（Tedizolid Phosphate)是一种第二代噁唑烧酮类抗生素，已于 2014年06月20日获得Π )Α上市批准。泰地唑胺磷酸酯的化学名为：（R)-3-(4-(2-(2-甲基四 唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯基）-5-羟甲基恶唑烷-2-酮二氢磷酸酯，分子式为： CnHwFNf^P，分子量为450 · 32，CAS号为856867-55-5，其结构式为：
[0003]
〇
[0004] 在国际专利文献W02005058886A1中公开了泰地唑胺磷酸酯及泰地唑胺磷酸酯二 钠盐的制备方法，但没有显示它们可以稳定的结晶或纯化。
[0005] 在国际专利文献W02010091131A1中公开了一种泰地唑胺磷酸酯结晶体(现有技术 中称为晶型I )，其具有表1所示的X-射线粉末衍射数据：
[0006]
[0007]
[0008] DSC显示该结晶体的熔点大约为255~258°C(256.9°C)。虽然实验表明该结晶体较 稳定，不具有吸湿性，但该结晶体容易形成微粒，以致过滤处理较困难;尤其是，所述结晶体 在水中的溶解度仅有0. lmg/mL，水溶性太差，不利于人体吸收。
[0009] 为了解决泰地唑胺磷酸酯水溶性差的问题，W02015158202A1公开了一种泰地唑胺 磷酸酯结晶体(文中称为晶型Π )，其具有表2所示的X-射线粉末衍射数据：
[0010]
[0011]
[0012]并在文中公开了该结晶体（晶型Π )在水中的溶解度为168yg/mL，而晶型I在水中 的溶解度仅为118yg/mL。虽然晶型Π 在水中的溶解度相对于晶型I有所提高，但改善不是很 明显，仍然存在水溶性差、不利于人体吸收和利用的问题。
【发明内容】
[0013] 针对现有技术存在的上述问题，本发明旨在提供一种具有良好的溶解性、热稳定 性、高湿稳定性和压力稳定性的泰地唑胺磷酸酯结晶体及其制备方法，以满足后续制剂开 发和规模化生产要求。
[0014] 本发明所提供的泰地唑胺磷酸酯结晶体，在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2Θ为 11.9°、13.8°、14.8°、15.4°、15.6°、16.3°、17.1°、20.7°、20.9°、22.0°、23.8°、24.5°、27.5° 处具有主特征峰，测试误差为± 〇. 2°。
[0015] 进一步说，本发明所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体，在X-射线粉末衍射下，在衍射角 度29为10.4、10.9、11.9。、13.8。、14.8。、15.4。、15.6。、16.3。、17.1。、17.7、19.1、20.0、 20.7°、20·9°、21·3、22·0°、22·9、23·8°、24·5°、26·3、27·5°、28·8、33·9处具有特征峰，测试 误差为±0.2°。
[0016] 更进一步说，本发明所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体，具有图1所示的X-射线粉末衍 射谱图，其中的特征峰数据如表3所示：
>
[0017]
[0018]
[0019]本发明中所述的"主特征峰"是指相对强度2 20%的峰。
[0020]本发明中所述的"特征峰"是指相对强度> 5 %的峰。
[0021] -种制备本发明所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体的方法，包括如下步骤：
[0022] a)在30~50°C(优选为40~45°C)，对由泰地唑胺磷酸酯与有机溶剂和水形成的混 合溶液浓缩至原体积的1/3~2/3(优选为1/2);所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙 腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯亚砜中的任一种(优选 为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二氯亚砜）；有机溶剂与水的体积比为100:1~1:1(优选 为60:1~1:1);泰地唑胺磷酸酯在混合溶液中的含量为0.01~1. Og/mL;
[0023] b)降温至0~10°C，向经步骤a)浓缩后的混合溶液中滴加反溶剂至出现浑浊，保温 搅拌1~3小时;所述的反溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷、环戊烷、正戊烷中的任一 种(优选为正己烷）；
[0024] c)过滤收集析出的晶体，在40~90°C下干燥(优选为在50~60°C下真空干燥），即 得所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体。
[0025]步骤a)所述的混合溶液可由泰地唑胺磷酸酯原料在10~100°C(优选为30~60°C) 直接溶解于由所述的有机溶剂与水按体积比为100:1~1:1(优选为60:1~1:1)形成的混合 溶剂中得到；也可由泰地唑胺磷酸酯二钠盐先在10~100°c (优选为20~60°C)下溶解于由 水与所述的有机溶剂按体积比为50:1~1:1形成的混合溶剂中，进行酸化后再补加相同的 有机溶剂至体系中的有机溶剂与水的体积比为100:1~1:1得到。
[0026]另一种制备本发明所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体的方法，包括如下步骤：
[0027] A)在30~100°C(优选为50~80°C)，使泰地唑胺磷酸酯原料完全溶解于溶剂中；所 述溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水按体积比为100:1~1: 1〇(优选为10:1~1:1)形成的混 合溶剂;所述的有机溶剂为有机胺溶剂或酰胺溶剂，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、啦啶(优选为N，N-二甲基甲酰胺）；
[0028] B)使步骤A得到的溶液自然降温到40~60°C(优选为45~55°C)，保温搅拌1~3小 时;然后边搅拌边自然降温到0~l〇°C(优选为1~6°C);
[0029] C)过滤收集析出的晶体，在40~90°C下干燥(优选为在50~60°C下真空干燥），即 得所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体。
[0030] 又一种制备本发明所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体的方法，包括如下步骤：
[0031] ①在20~40°C，使泰地唑胺磷酸酯二钠盐完全溶解于有机溶剂与水按体积比为 100:1~1:100(优选为1:5~1:10)形成的混合溶剂中；所述的有机溶剂为有机胺溶剂或酰 胺溶剂，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶（优选为N，N-二甲基甲 酰胺）；
[0032] ②对步骤①得到的溶液进行酸化，使溶液的pH为0.5~4(优选为1.5~2.5);
[0033 ]③补加与步骤①相同的有机溶剂，使溶液体系中的有机溶剂与水的体积比为100: 1~1:100(优选为2:1~4:1)，然后加热至60~80°C，得到澄清溶液；
[0034]④使步骤③得到的溶液自然降温到40~60°C(优选为45~55°C)，保温搅拌1~3小 时;然后边搅拌边自然降温到0~l〇°C(优选为1~6°C);
[0035]⑤过滤收集析出的晶体，在40~90°C下干燥(优选为在50~60°C下真空干燥），即 得所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体。
[0036]所述的泰地唑胺磷酸酯原料和泰地唑胺磷酸酯二钠盐均为已知任意型态。
[0037]实验证明：本发明提供的泰地唑胺磷酸酯结晶体的型态稳定，容易过滤分离，纯度 尚，质量稳定，不仅具有热稳定性、尚湿稳定性和压力稳定性，而且在水中的溶解性由现有 技术的0. lmg/mL提高到0.8mg/mL;并且制备工艺简单，易于操作和规模化，有利于后续制剂 的开发和规模化生产，具有工业应用价值。
【附图说明】
[0038]图1为本发明获得的泰地唑胺磷酸酯结晶体的X-射线粉末衍射(XRD)谱图；
[0039] 图2为本发明获得的泰地唑胺磷酸酯结晶体的差热分析(DSC)谱图；
[0040] 图3为本发明获得的泰地唑胺磷酸酯结晶体的热重分析(TGA)谱图；
[0041] 图4为对比例1制得的泰地唑胺磷酸酯结晶体(现有技术中称为晶型I)的X-射线粉 末衍射(XRD)谱图。
[0042] 图5为对比例2制得的泰地唑胺磷酸酯结晶体(现有技术中称为晶型Π )的X-射线 粉末衍射(XRD)谱图。
【具体实施方式】
[0043]下面结合附图和实施例对本发明的技术方案作进一步详细说明。
[0044] 实施例中所用的泰地唑胺磷酸酯原料和泰地唑胺磷酸酯二钠盐是分别参照中国 专利CN102439006A实施例1-9和专利CN102177156A实施例8中所述方法制备得到。
[0045] 本发明获得的X-射线粉末衍射（XRD)谱图是在具有1.5460埃（A)的波长 1.54439埃（A)的波长〇2的辐射源，强度比~/^为。.5，40kV电压和30mA电流强度的Dedye~ Scherrer INEL CPS~120设备中测定分析得到。本领域技术人员应当理解，X-射线粉末衍 射分析取决于所使用的测量条件，在不同的测量条件下所获得X-射线粉末衍射图谱可能具 有一定的测量误差。特别地，通常X-射线粉末衍射图谱中的强度可能会随着测试条件的不 同而有所波动。应该进一步理解，相对强度也可能随实验条件的不同而改变，因此，不应考 虑强度的精确数值。此外，对于常规X-射线粉末衍射图，衍射角的测量误差典型的约5%或 者更少，对于上述衍射角，应考虑这样程度的测量误差。
[0046]本发明获得的差热分析(DSC)谱图是在密闭容器中，通入50mL/min氮气流，于20~ 450°C之间温度下，加热速率为10°C/min，在DSC Q 2000(美国TA公司）设备中测定分析得 到。
[0047]本发明获得的热重分析(TGA)谱图是在TA仪器TGA2050上进行分析得到，所述校准 标准样是镍和镍铝合金;样品在氮气中以10°c/分钟的速度加热，升至最终温度为300°C。 [0048]本发明进行HPLC纯度测试分析的条件如下：
[0049]
[0050] 实施例1
[0051] 使1 .Og泰地唑胺磷酸酯原料在60°C下溶解于由30mL N，N-二甲基甲酰胺与0.5mL 水形成的混合溶剂中，得到无色至淡黄色混合溶液；
[0052]在45°C浓缩上述混合溶液至原体积的一半(约15mL);
[0053]缓慢降温至1°C，然后缓慢加入正己烷至出现浑浊，保温搅拌2小时使析晶；
[0054]过滤收集析出的晶体，于50°C真空干燥，得到所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体0.9g， 册^：纯度为99.90%;03(：显示熔点为234°(3。
[0055] 图1为本发明所获得的泰地唑胺磷酸酯结晶体的XRD谱图，由图1可见:所述结晶体 在 X-射线粉末衍射下，在衍射角 2Θ 为 11.9°、13.8°、14.8°、15.4°、15.6°、16.3°、17.1°、 2〇.7°、2〇.9°、22.〇°、23.8°、24.5°、27.5°处具有主特征峰；在衍射角度20为1〇.4、1〇.9、 11.9°、13·8°、14·8°、15·4°、15·6°、16·3°、17·1°、17·7、19·1、20·0、20·7°、20.9°、21.3、 22.0°、22·9、23·8°、24·5°、26·3、27·5°、28·8、33·9处具有特征峰，测试误差为±0.2° ;其中 的特征峰数据具体如下所示：
[0056]
[0057]
Ο · 89g，HPLC纯度为99 · 7% ;DSC显示熔点为236°C。
[0065] 本实施例所得泰地唑胺磷酸酯结晶体也具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示的 DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
[0066] 实施例3
[0067] 使1.0g泰地唑胺磷酸酯原料在45°C下溶解于由10mL二氯亚砜与0.2mL水形成的混 合溶剂中，得到淡黄色混合溶液；
[0068] 在40°C浓缩上述混合溶液至原体积的一半（约5mL);
[0069] 缓慢降温至5°C，然后缓慢加入正己烷至出现浑浊，保温搅拌2小时使析晶；
[0070] 过滤收集析出的晶体，于50°C真空干燥，得到所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体 0.91g，HPLC纯度为99.75% ;DSC显示熔点为233°C。
[0071] 本实施例所得泰地唑胺磷酸酯结晶体也具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示的 DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
[0072] 实施例4
[0073] 使1.0g泰地唑胺磷酸酯原料在30°C下溶解于由60mL N，N-二甲基甲酰胺与5mL水 形成的混合溶剂中，得到淡黄色混合溶液；
[0074]在45°C浓缩上述混合溶液至原体积的一半(约32mL);
[0075] 缓慢降温至1°C，然后缓慢加入正己烷至出现浑浊，保温搅拌2小时使析晶；
[0076] 过滤收集析出的晶体，于50°C真空干燥，得到所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体 0 · 84g，HPLC纯度为99 · 79% ;DSC显示熔点为234°C。
[0077] 本实施例所得泰地唑胺磷酸酯结晶体也具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示的 DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
[0078] 实施例5
[0079] 首先使lg泰地唑胺磷酸酯二钠盐于室温下溶解于由10mL水与4mL N，N-二甲基甲 酰胺形成的混合溶剂中，酸化（加入盐酸调节溶液的pH为2.5)后，补加 N，N-二甲基甲酰胺 15mL，加热至80°C，得到无色至淡黄色混合溶液；
[0080] 在45°C浓缩上述混合溶液至原体积的一半（约20mL);
[0081] 缓慢降温至1°C，然后缓慢加入正己烷至出现浑浊，保温搅拌2小时使析晶；
[0082]过滤收集析出的晶体，于50°C真空干燥，得到所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体 0 · 87g，HPLC纯度为99 · 95% ;DSC显示熔点为235°C。
[0083] 本实施例所得泰地唑胺磷酸酯结晶体仍然具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示 的DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
[0084] 实施例6
[0085] 使10g泰地唑胺磷酸酯原料在80°C下溶解于由200mL N，N-二甲基甲酰胺与200mL 水形成的混合溶剂中，得到无色至淡黄色混合溶液；
[0086]使上述溶液自然降温至55°C，保温搅拌1小时，然后边搅拌边自然降温至5°C;
[0087] 过滤收集晶体，于60°C真空干燥，即得到所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体9.3g，HPLC 纯度为99.90%;03(：显示熔点为235°(3。
[0088] 本实施例所得泰地唑胺磷酸酯结晶体仍然具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示 的DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
[0089] 实施例7
[0090] 使10g泰地唑胺磷酸酯原料在60°C下溶解于由400mL N，N-二甲基甲酰胺与100mL 水形成的混合溶剂中，得到无色至淡黄色混合溶液；
[0091 ]使上述溶液自然降温至50°C，保温搅拌1小时，然后边搅拌边自然降温至3°C;
[0092] 过滤收集晶体，于60°C真空干燥，即得到所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体9.1g，HPLC 纯度为99.91 % ;DSC显示熔点为235°C。
[0093] 本实施例所得泰地唑胺磷酸酯结晶体仍然具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示 的DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
[0094] 实施例8
[0095] 使10g泰地唑胺磷酸酯原料在50°C下溶解于由600mL N，N-二甲基甲酰胺与100mL 水形成的混合溶剂中，得到无色至淡黄色混合溶液；
[0096]使上述溶液自然降温至45°C，保温搅拌1小时，然后边搅拌边自然降温至6°C;
[0097] 过滤收集晶体，于60°C真空干燥，即得到所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体9.5g，HPLC 纯度为99.88%山3(：显示熔点为235°(3。
[0098] 本实施例所得泰地唑胺磷酸酯结晶体仍然具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示 的DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
[0099] 实施例9
[0100] 首先使lg泰地唑胺磷酸酯二钠盐在室温下溶解于由20mL水与2mL N，N-二甲基甲 酰胺形成的混合溶剂中，酸化（加入盐酸调节溶液的pH为1.5)后，补加 N，N-二甲基甲酰胺 18mL，然后加热至80°C，得到无色至淡黄色混合溶液；
[0101 ]使上述溶液自然降温至55°C，保温搅拌1小时，然后边搅拌边自然降温至6°C;
[0102] 过滤收集晶体，于60°C真空干燥，即得到所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体9.4g，HPLC 纯度为99.85%山3(：显示熔点为235°(3。
[0103] 本实施例所得泰地唑胺磷酸酯结晶体仍然具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示 的DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
[0104] 实施例10
[0105] 首先使lg泰地唑胺磷酸酯二钠盐在室温下溶解于由10mL水与2mL N，N-二甲基甲 酰胺形成的混合溶剂中，酸化（加入盐酸调节溶液的pH为2.5)后，补加 N，N-二甲基甲酰胺 38mL，加热至60°C，得到无色至淡黄色混合溶液；
[0106] 使上述溶液自然降温至45°C，保温搅拌1小时，然后边搅拌边自然降温至3°C;
[0107] 过滤收集晶体，于60°C真空干燥，即得到所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体9.5g，HPLC 纯度为99.89%山3(：显示熔点为235°(3。
[0108] 本实施例所得泰地唑胺磷酸酯结晶体仍然具有图1所示的XRD谱图特征和图2所示 的DSC谱图特征及图3所示的TGA谱图特征。
[0109] 对比例1
[0110] 参照W02010091131A1中实施例1制得泰地唑胺磷酸酯晶型I晶体。
[0111] 所得晶体的X-射线粉末衍射图谱如图4所示，对比图1和图4可见:本发明的泰地唑 胺磷酸酯结晶体与晶型I晶体的衍射峰位置和相对强度具有明显差异，例如:本发明的泰地 唑胺磷酸酯结晶体在衍射角2Θ为11.9°、13.8°、14.8°、15.4°、15.6°、16.3°、17.1°、20.7°、 20.9°、22.0°、23.8°、24.5°、27.5°处具有主特征峰（相对强度2 20 %的峰），相对强度为 100 %的特征峰在2Θ为16.3° ;而晶型I晶体在衍射角2Θ为14.7°、15.2°、15.4°、16.6°、 20.3°、21.4°、22.4°、24.7°、26.8°、28.2°、28.4° 处具有主特征峰(相对强度 2 20%的峰）， 相对强度为100%的特征峰在2Θ为20.3° ;说明本发明的泰地唑胺磷酸酯结晶体与晶型I具 有明显差异，是不同结晶体。
[0112] 对比例2
[0113] 参照W02015158202A1中实施例1制得泰地唑胺磷酸酯晶型Π 晶体。
[0114]所得晶体的X-射线粉末衍射图谱如图5所示，对比图1和图5可见:本发明的泰地唑 胺磷酸酯结晶体与晶型Π 晶体的衍射峰位置和相对强度具有明显差异，例如:本发明的新 晶型有一些晶型Π 所没有的特征峰(如10.9、14.8、15.4、19.1、20.7、22.0、22.9);另外，本 发明的泰地唑胺磷酸酯结晶体在衍射角2Θ为11.9°、13.8°、14.8°、15.4°、15.6°、16.3°、 17.1°、20.7°、20.9°、22.0°、23.8°、24.5°、27.5° 处具有主特征峰(相对强度 2 20% 的峰）， 相对强度为100%的特征峰在2Θ为16.3° ;而晶型Π 晶体在衍射角2Θ为10.5°、15.7°、21.0°、 26.3°处具有主特征峰(相对强度2 20%的峰），相对强度为100%的特征峰在2Θ为15.7° ;说 明本发明的泰地唑胺磷酸酯结晶体与晶型Π 具有明显差异，是不同结晶体。
[0115]稳定性测试
[0116] 对本发明的泰地唑胺磷酸酯结晶体、对比例1的晶型I晶体和对比例2的晶型Π 晶 体进行如下稳定性对比实验。
[0117] 对上述晶体样品分别进行如下处理：
[0118] 在相对湿度为92.5%、25°C放置1个月；
[0119] 在60°C、光照强度60001x下放置1个月；
[0120]在期间为1个月后分别取样进行XRD和HPLC分析。
[0121] XRD分析结果表明：上述晶体经过上述高温、高温&光照处理后均未发生晶型变化。
[0122] 表4所示为HPLC纯度检测结果。
[0123] 表4 HPLC纯度检测结果
[0124]
[0125] 由表4结果可见：晶型I晶体在高温(60°C)光照(光照强度60001x)下的稳定性差， 最大单杂含量由0.10%变化为〇.41 %，增加了3.1倍;虽然晶型Π 晶体在高温(60°C)光照 (光照强度6000lx)下的稳定性较好，最大单杂含量仅由0.12 %变化为0.15 %，但晶型Π 晶 体在高湿(相对湿度为92.5 %、25°C)下的稳定性差，最大单杂含量由0.12 %变化为0.48%， 增加了 3倍;而本发明的泰地唑胺磷酸酯结晶体在高湿和高温光照下的稳定性均很高，最大 单杂的含量均小于0.1%，说明本发明的泰地唑胺磷酸酯结晶体对高湿、热和光照的稳定性 明显优于现有的晶型I晶体和晶型Π 晶体，非常有利于后续制剂的质量控制。
[0126] 溶解性测试
[0127] 分别取对比例1的晶型I晶体、对比例2的晶型Π 晶体及本发明的泰地唑胺磷酸酯 结晶体各20.0 mg，分别加入100mL水在25°C搅拌10小时，分别离心过滤取上清液进行HPLC含 量测定，测试结果为:晶型I晶体在水中的溶解度仅为0.10mg/mL，晶型Π 晶体在水中的溶解 度略有提高，为〇.16mg/mL，而本发明的泰地唑胺磷酸酯结晶体在水中的溶解度显著提高， 为0·80mg/mL。
[0128] 综上所述可见:本发明提供的泰地唑胺磷酸酯结晶体不仅在高湿、热和光照下，均 具有高稳定性，而且在水中的溶解性得到显著提高，非常适合药物制剂的应用和生产，具有 明显工业应用价值。
[0129] 最后有必要在此指出的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步说 明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出 的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种泰地唑胺磷酸酯结晶体，其特征在于：在X-射线粉末衍射下，在衍射角度2Θ为 11.9°、13.8°、14.8°、15.4°、15.6°、16.3°、17.1°、20.7°、20.9°、22.0°、23.8°、24.5°、27.5° 处具有主特征峰，测试误差为±0.2° ;所述的主特征峰是指相对强度2 20%的峰。2. 根据权利要求1所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体，其特征在于:在X-射线粉末衍射下， 在衍射角度2Θ为10·4、10·9、11·9°、13.8°、14.8°、15.4°、15.6°、16.3°、17.1°、17.7、19.1、 20·0、20·7°、20·9°、21·3、22·0°、22·9、23·8°、24·5°、26·3、27·5°、28·8、33·9处具有特征 峰，测试误差为±0.2° ;所述的特征峰是指相对强度>5%的峰。3. -种制备权利要求1或2所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体的方法，其特征在于，包括如 下步骤： a) 在30~50°C，对由泰地唑胺磷酸酯与有机溶剂和水形成的混合溶液浓缩至原体积的 1/3~2/3;所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲 基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二氯亚砜中的任一种;有机溶剂与水的体积比为100:1~1:1;泰地 唑胺磷酸酯在混合溶液中的含量为〇. 01~1. 〇g/mL; b) 降温至0~10°C，向经步骤a)浓缩后的混合溶液中滴加反溶剂至出现浑浊，保温搅拌 1~3小时;所述的反溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、正己烷、环戊烷、正戊烷中的任一种； c) 过滤收集析出的晶体，在40~90°C下干燥，即得所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于:步骤a)所述的混合溶液是由泰地唑胺磷酸酯 原料在10~100°C直接溶解于由所述的有机溶剂与水按体积比为100:1~1:1形成的混合溶 剂中得到。5. 如权利要求3所述的方法，其特征在于:步骤a)所述的混合溶液是由泰地唑胺磷酸酯 二钠盐先在10~l〇〇°C下溶解于由水与所述的有机溶剂按体积比为50:1~1:1形成的混合 溶剂中，进行酸化后再补加相同的有机溶剂至体系中的有机溶剂与水的体积比为100:1~ 1:1得到。6. -种制备权利要求1或2所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体的方法，其特征在于，包括如 下步骤： A) 在30~100°C，使泰地唑胺磷酸酯原料完全溶解于溶剂中；所述溶剂为有机溶剂或有 机溶剂与水按体积比为100:1~1:10形成的混合溶剂;所述的有机溶剂为有机胺溶剂或酰 胺溶剂，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶； B) 使步骤A得到的溶液自然降温到40~60°C，保温搅拌1~3小时;然后边搅拌边自然降 温到0~10°C; C) 过滤收集析出的晶体，在40~90°C下干燥，即得所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体。7. -种制备权利要求1或2所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体的方法，其特征在于，包括如 下步骤： ① 在20~40°C，使泰地唑胺磷酸酯二钠盐完全溶解于有机溶剂与水按体积比为100:1 ~1:100形成的混合溶剂中；所述的有机溶剂为有机胺溶剂或酰胺溶剂，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶； ② 对步骤①得到的溶液进行酸化，使溶液的pH为0.5~4; ③ 补加与步骤①相同的有机溶剂，使溶液体系中的有机溶剂与水的体积比为100:1~ 1:100，然后加热至60~80°C，得到澄清溶液； ④ 使步骤③得到的溶液自然降温到40~60°C，保温搅拌1~3小时；然后边搅拌边自然 降温到0~l〇°C; ⑤ 过滤收集析出的晶体，在40~90°C下干燥，即得所述的泰地唑胺磷酸酯结晶体。8. 如权利要求4或6所述的方法，其特征在于:所述的泰地唑胺磷酸酯原料为已知任意 型态。9. 如权利要求5或7所述的方法，其特征在于:所述的泰地唑胺磷酸酯二钠盐为已知任 意型态。
【文档编号】C07F9/6558GK105837634SQ201610051458
【公开日】2016年8月10日
【申请日】2016年1月26日
【发明人】安晓霞, 申淑匣, 王光华
【申请人】上海创诺制药有限公司