专利名称：一种甲灭酸的生产方法
技术领域：
本发明涉及药品，是一种甲灭酸的生产方法。
背景技术：
甲灭酸本身是一种抗炎药，同时也是制备吖啶类抗疟药和抗癌药的中间体。由于甲灭酸具有较广阔的应用前景，因此，近几年各国都在扩大生产规模。虽然本领域公开了几种甲灭酸的生产方法，但都存在某些不足例如CN101475505A是以二甲基甲酰胺、甲苯等为反应溶剂，季胺盐为相转移催化剂制备甲灭酸。这种方法的生产成本较高，并且环境污染较重，处理污染的难度较大；CN101704761A生产方法的不足在于，由于是在油水两相中反应，反应时工艺重现性较差，收率较低，造成原料浪费，同时，生产中投料时易产生大量泡沫，易污染生产环境，并且生产安全性较低等。
发明内容
本发明的目的是，提供一种甲灭酸的生产方法，它能够降低生产成本，易于工业化生产，能够解决现有技术的不足。本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现一种甲灭酸的生产方法，包括如下步骤
①向反应釜中按重量比1.6:1的比例加入水、邻氯苯甲酸，混合均勻后，在搅拌条件下滴加浓度为6. 5mol/L的氢氧化钠溶液205. 7-517. 9L，滴加完毕后搅拌30分钟，得到混合液；
②在步骤①中的混合液中在30-40分钟内慢慢加入固体碳酸氢钠100-250kg，搅拌30 分钟后，按重量比5. 1 50. 5 1的比例加入五水硫酸铜、2，3_二甲基苯胺和十六烷基三甲基氯化铵，升温至95 °C -105 °C回流反应16-22小时；
③步骤②中的回流反应结束后使反应液温度降至室温后，再滴加20%的盐酸使物料的PH值为1. 5-2. 5，再将物料过滤后得到粗品；
④将步骤③中的粗品用35°C-40°C的水400L洗涤粗品3次，每次洗涤搅拌15-20分钟， 过滤后得到的粗品在80°C -90°C下减压干燥6小时，得到300-750kg粗品；
⑤在步骤④的粗品中加入二甲基甲酰胺700-1750L和水10-25L溶解，再加入3_7.5kg 活性碳回流脱色，在90°C -100°C下过滤，降至室温析晶，过滤，然后再进行3次重结晶，3次重结晶的搅拌速率均为70-80rpm，降温速率均为10°C -15°C /小时，最后一次重结晶过滤后、水淋洗，在80°C _90°C、真空度彡-0. 08MPa条件下减压干燥得到甲灭酸精品227_692kg。步骤②中的回流反应时间为20小时。本发明的制备方法是以邻氯苯甲酸与氢氧化钠生产水溶性的盐，易溶于水，避免了使用有机溶剂在生产中产生的大量泡沫给生产环境造成的污染，便于工业化生产。本发明方法中采用碳酸氢钠为傅酸剂，减少了反应过程中的副反应，并减少了生产邻羟基苯甲酸的机会，使产品收率达到90%左右；使用的五水硫酸铜易溶于水，在提高了催化效率的同时，降低了生产成本；由于采用的2，3-二甲基苯胺与邻氯苯甲酸的比例适当，提高了邻氯苯甲酸的利用率，同时，2，3_ 二甲基苯胺可以回收利用，从而进一步降低了生产成本。本发明方法中采用的相转移催化剂十六烷基三甲氯化铵，使反应时间缩短，并进一步提高了收率。
具体实施方式
本发明所述的甲灭酸生产方法包括如下步骤
①向反应釜中按重量比1.6:1的比例加入水、邻氯苯甲酸，混合均勻后，在搅拌条件下滴加浓度为6. 5mol/L的氢氧化钠溶液205. 7-517. 9L，滴加完毕后搅拌30分钟，得到混合液；
②在步骤①中的混合液中在30-40分钟内慢慢加入固体碳酸氢钠100-250kg，搅拌30 分钟后，按重量比5. 1 50. 5 1的比例加入五水硫酸铜、2，3_二甲基苯胺和十六烷基三甲基氯化铵，升温至95°C _105°C回流反应16-22小时；
③步骤②中的回流反应结束后使反应液温度降至室温后，再滴加20%的盐酸使物料的PH值为1. 5-2. 5，再将物料过滤后得到粗品；
④将步骤③中的粗品用35°C-40°C的水400L洗涤粗品3次，每次洗涤搅拌15-20分钟， 过滤后得到的粗品在80°C -90°C下减压干燥6小时，得到300-750kg粗品；
⑤在步骤④的粗品中加入二甲基甲酰胺700-1750L和水10-25L溶解，再加入3_7.5kg 活性碳回流脱色，在90°C -100°C下过滤，降至室温析晶，过滤，然后再进行3次重结晶，3次重结晶的搅拌速率均为70-80rpm，降温速率均为10°C -15°C /小时，最后一次重结晶过滤后、水淋洗，在80°C _90°C、真空度彡-0. 08MPa条件下减压干燥得到甲灭酸精品227_692kg。本发明所述步骤②中的回流反应时间为优选20小时。本发明的生产方法的实施例之一为
①向反应釜中加入320L水、200kg邻氯苯甲酸(1.277kmol)混合均勻后，在搅拌条件下滴加浓度为6. 5mol/L的氢氧化钠溶液205. 7L，滴加完毕后搅拌30分钟，得到混合液；
②在步骤①中的混合液中在30分钟内慢慢加入固体碳酸氢钠IOOkg(1. 19 kmol),搅拌30分钟后，加入五水硫酸铜25kg(0. 1 kmol)、2，3_ 二甲基苯胺247. 6kg(2. 04 kmol)和十六烷基三甲基氯化铵4. 9kg (15. 3 2 kmol)，升温至95°C回流反应16小时；
③步骤②中的回流反应结束后使反应液温度降至室温后，再滴加20%的盐酸使物料的PH值为1.5，酸化反应期间产生大量的红褐色沉淀，再将物料过滤后得到粗品；
④将步骤③中的粗品用35°C的水400L洗涤3次，每次洗涤搅拌15分钟，过滤后得到的粗品在80°C下减压干燥6小时，得到300kg粗品；
⑤在步骤④的粗品中加入二甲基甲酰胺700L和水IOL溶解，再加入3kg活性碳回流脱色，在90°C下过滤，降至室温析晶，再过滤，然后再进行3次重结晶，每次重结晶的搅拌速率为70rpm，降温速率均为10°C /小时，最后一次重结晶过滤后、水淋洗，在80°C、真空度彡-0. 08MPa条件下减压干燥得到甲灭酸精品227kg，收率为90. 2%。本发明所述的生产方法实施例之二为
①向反应釜中加入480L水、300KG邻氯苯甲酸(1.916 kmol)，混合均勻后，在搅拌条件下滴加浓度为6. 5mol/L的氢氧化钠溶液308. 6L，滴加完毕后搅拌30分钟，得到混合液；②在步骤①中的混合液中在40分钟内慢慢加入固体碳酸氢钠150kg(l.19 kmol),搅拌30分钟后，加入五水硫酸铜37. 5kg (0. 15 kmol)、2，3- 二甲基苯胺371. 4kg (3. 06 kmol) 和十六烷基三甲基氯化铵7. 35kg(22. 98 kmol)，升温至105°C回流反应20小时；
③步骤②中的回流反应结束后使反应液温度降至室温后，再滴加20%的盐酸使物料的PH值为2，酸化反应期间产生大量的红褐色沉淀，再将物料过滤后得到粗品；
④将步骤③中的粗品用40°C的水400L洗涤3次，每次洗涤搅拌20分钟，过滤后得到的粗品在90°C下减压干燥6小时，得到450kg粗品；
⑤在步骤④的粗品中加入二甲基甲酰胺1050L和水15L溶解，再加入4.5kg活性碳回流脱色，在100°C下过滤，降至室温析晶，过滤，然后再进行3次重结晶，每次重结晶的搅拌速率均为80rpm，降温速率均为15°C /小时，最后一次重结晶过滤后、水淋洗，在90°C、 真空度彡-0. 08MPa条件下减压干燥得到甲灭酸精品415kg，收率为90. 7%。 本发明所述的生产方法实施之三为①向反应釜中加入800L水、500kg邻氯苯甲酸(3. 193 kmol)，混合均勻后，在搅拌条件下滴加浓度为6. 5mol/L的氢氧化钠溶液 517. 9L，滴加完毕后搅拌30分钟，得到混合液；
②在步骤①中的混合液中在38分钟内慢慢加入固体碳酸氢钠250kg(2.975 kmol), 搅拌30分钟后，加入五水硫酸铜62. 5kg (0.25 kmol)、2，3-二甲基苯胺619kg (5. 1 kmol) 和十六烷基三甲基氯化铵12. 25kg (38. 3 kmol)，升温至100°C回流反应22小时；
③步骤②中的回流反应结束后使反应液温度降至室温后，再滴加20%的盐酸使物料的PH值为2. 5，酸化反应期间产生大量的红褐色沉淀，再将物料过滤后得到粗品；
④将步骤③中的粗品用37.5°C的水400L洗涤3次，每次洗涤搅拌17. 5分钟，过滤后得到的粗品在85°C下减压干燥6小时，得到750kg粗品；
⑤在步骤④的粗品中加入二甲基甲酰胺750L和水25L溶解，再加入7.5kg活性碳回流脱色，在95°C下过滤，降至室温析晶，过滤，然后再进行3次重结晶，每次重结晶的搅拌速率均为75rpm，降温速率均为12. 5°C /小时，最后一次重结晶过滤后、水淋洗，在85°C、真空度 ^ -0. 08MPa条件下减压干燥得到甲灭酸精品692kg，收率为90. 8%。
权利要求
1.一种甲灭酸的生产方法，其特征在于包括如下步骤①向反应釜中按重量比1.6:1的比例加入水、邻氯苯甲酸，混合均勻后，在搅拌条件下滴加浓度为6. 5mol/L的氢氧化钠溶液205. 7-517. 9L，滴加完毕后搅拌30分钟，得到混合液；②在步骤①中的混合液中在30-40分钟内慢慢加入固体碳酸氢钠100-250kg，搅拌30 分钟后，按重量比5. 1 50. 5 1的比例加入五水硫酸铜、2，3_二甲基苯胺和十六烷基三甲基氯化铵，升温至95°C _105°C回流反应16-22小时；③步骤②中的回流反应结束后使反应液温度降至室温后，再滴加20%的盐酸使物料的PH值为1. 5-2. 5，再将物料过滤后得到粗品；④将步骤③中的粗品用35°C-40°C的水400L洗涤粗品3次，每次洗涤搅拌15-20分钟， 过滤后得到的粗品在80°C -90°C下减压干燥6小时，得到300-750kg粗品；⑤在步骤④的粗品中加入二甲基甲酰胺700-1750L和水10-25L溶解，再加入3_7.5kg 活性碳回流脱色，在90°C -100°C下过滤，降至室温析晶，过滤，然后再进行3次重结晶，3次重结晶的搅拌速率均为70-80rpm，降温速率均为10°C -15°C /小时，最后一次重结晶过滤后、水淋洗，在80°C _90°C、真空度彡-0. 08MPa条件下减压干燥得到甲灭酸精品227_692kg。
2.根据权利要求1所述的一种甲灭酸的生产方法，其特征在于步骤②中的回流反应时间为20小时。
全文摘要
本发明公开了一种甲灭酸的生产方法，包括如下步骤①向反应釜中加入水、邻氯苯甲酸，混合均匀在搅拌条件下滴加氢氧化钠溶液，得到混合液；②在步骤①中的混合液中加入固体碳酸氢钠，加入五水硫酸铜、2，3-二甲基苯胺和十六烷基三甲基氯化铵回流反应；③步骤②中的回流反应结束后再滴加盐酸，再将物料过滤后得到粗品；④将步骤③中的粗品用水洗涤，过滤后得到的粗品减压干燥得到粗品；⑤在步骤④的粗品中加入二甲基甲酰胺和水溶解，再加入活性炭回流脱色，过滤，降至室温析晶，过滤，然后再重结晶，最后一次重结晶过滤后、水淋洗，减压干燥得到甲灭酸精品。本发明能够降低生产成本，易于工业化生产，能够解决现有技术的不足。
文档编号C07C229/58GK102344384SQ20111025840
公开日2012年2月8日 申请日期2011年9月2日 优先权日2011年9月2日
发明者张瑞琛, 李玉刚 申请人:德州博诚制药有限公司