专利名称：制备噁唑衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及在噁唑的5-位形成碳-碳键的工业生产方法。
背景技术：
有多种在噁唑的5-位具有碳取代基(经碳连接的基团)的化合物的生产方法(例如WO 97/36882)。它们大多数需要在形成噁唑环之前引入所需的碳取代基。但是，可用于该生产方法中的原料是有限的，而且其合成有困难。
鉴于上述情况，开发一种将碳取代基引入噁唑的5-位的简单易行的方法非常有意义，而且找到一种能够在5-位没有取代基的噁唑上直接形成碳-碳键的反应也特别重要。
发明公开本发明人已经进行了深入的研究，试图在噁唑的5-位引入碳取代基，并且第一次发现在5-位没有取代基(尤其是在2-位具有氧代基或氨基的)噁唑与烯烃在酸或碱存在下反应，出人意料地导致了与烯烃的反应容易进行，并且在噁唑的5-位形成碳-碳键，基于他们的进一步研究并完成了本发明。
因此，本发明涉及(1)生产下式化合物或其盐的方法 其中R1和R2各自是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基，R3是吸电子基团，R4，R5和R6各自是氢原子或非强制性取代的烃基，该方法包括下式化合物或其盐 其中式中的符号如上定义，与下式化合物或其盐在酸或碱存在下反应 其中式中的符号如上定义；(2)上述(1)的生产方法，其中R1和R2各自是氢原子，非强制性取代的烷基，非强制性取代的芳烷基，非强制性取代的芳基或非强制性取代的杂环基；(3)上述(1)的生产方法，其中R1是非强制性取代的芳基或非强制性取代的芳香杂环基；(4)上述(1)的生产方法，其中R1是非强制性取代的苯基；(5)上述(1)的生产方法，其中R2是氢原子；(6)上述(1)的生产方法，其中R4，R5和R6各自是氢原子，非强制性取代的烷基或非强制性取代的芳基；(7)上述(1)的生产方法，其中R4，R5和R6各自是氢原子；(8)上述(1)的生产方法，其中R3是-CN，-COOR7(R7是氢原子或非强制性取代的烃基)或-COR8(R8是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基)；(9)上述(1)的生产方法，其中R3是-CN；(10)上述(1)的生产方法，其中R3是-COOR7(R7是氢原子或非强制性取代的烷基)；(11)上述(1)的生产方法，其中R3是-COR8(R8是氢原子，非强制性取代的烷基或非强制性取代的芳基)；(12)上述(1)的生产方法，其中反应在酸存在下进行；(13)生产下式化合物或其盐的方法 其中R1是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基，R18是非强制性取代的氨基，而其它符号如上定义，该方法包括下式化合物或其盐 其中式中的符号如上定义，与式(II)化合物或其盐在酸存在下反应；(14)生产下式化合物或其盐的方法 其中R1如上定义，R4，R5和R6各自是氢原子或非强制性取代的烃基，R19是非强制性取代的含氮并经氮原子连接的杂环基，和R20是非强制性取代的烃基，或其盐，该方法包括式(I)化合物或其盐与下式化合物或其盐 其中R7是氢原子或非强制性取代的烃基，而其它符号如上定义，在酸或碱存在下反应，给出下式化合物或其盐 其中在上式中的符号如上定义，使该化合物进行卤化反应，给出下式化合物或其盐 其中X是卤原子，而其它符号如上定义，使此化合物与式R19-H(XII)[R19如上定义]代表的化合物反应，给出下式化合物或其盐 其中在式中的符号如上定义，使该化合物进行还原反应，给出下式化合物或其盐 其中在式中的符号如上定义，使该化合物与式R10SO2Cl(XV)[R10是非强制性取代的烷基或非强制性取代的芳基]或卤化剂反应，给出下式化合物或其盐 其中Za是卤原子或-OSO2R10(R10如上定义)，其它符号如上定义，使该化合物与式R20-OH(XVII)[R20如上定义]的化合物反应；(15)生产式(XVIII)化合物或其盐的方法，该方法包括使式(IX)的化合物或其盐与式(IIa)的化合物或其盐在酸存在下反应，给出下式化合物或其盐 其中式中的符号如上定义，使该化合物进行卤化反应，给出式(XIa)的化合物或其盐，使该化合物与式(XII)的化合物反应，给出式(XIII)的化合物或其盐，使该化合物进行还原反应，给出式(XIV)化合物或其盐，使该化合物与式(XV)的化合物或卤化剂反应，给出式(XVI)化合物或其盐，以及使该化合物与式(XVII)化合物反应；(16)4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基咪唑-1-基)-5-噁唑丙酸甲酯；等等。
由R1，R2，R4，R5，R6，R7或R8代表的上述“非强制性取代的烃基”中的“烃基”的例子有脂族烃基，脂环族烃基，芳基，芳烷基等等。
脂族烃基的例子包括具有1至15个碳原子的直链或支链脂族烃基，如烷基，烯基，炔基等等，优选烷基。
烷基优选的例子包括具有1至10个碳原子的烷基(优选具有1至6个碳原子的烷基)，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基，庚基，辛基，壬基，癸基等等。
烯基优选的的例子包括具有2至10个碳原子的烯基，如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等等。
炔基优选的例子包括具有2至10个碳原子的炔基，如乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等等。
上述脂族烃基可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5个，优选1至3个取代基。取代基的例子包括(i)卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，(iii)羟基，(iv)氨基，(v)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等等)，(vi)硝基，(vii)羧基，(viii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，(ix)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等等)，(x)苯甲酰基，(xi)苯基，(xii)苯氧基，(xiii)苄氧羰基等等。
脂族环烃基的例子包括具有3至12个碳原子的饱和或不饱和脂族环烃基，如环烷基，环烯基，环二烯基等等(优选环烷基)。
环烷基优选的例子包括具有3至10个碳原子的环烷基(优选具有3至8个碳原子的环烷基)，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，双环[2.2.1]庚基，双环[2.2.2]辛基，双环[3.2.1]辛基，双环[3.2.2]壬基，双环[3.3.1]壬基，双环[4.2.1]壬基，双环[4.3.1]癸基等等。
环烯基优选的例子包括具有3至10个碳原子的环烯基，如2-环戊烯-1-基，3-环戊烯-1-基，2-环已烯-1-基等等。
环二烯基优选的例子包括具有4至10个碳原子的环二烯基，如2，4-环戊二烯-1-基，2，4-环己二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基等等。
上述脂族环烃基可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5个，优选1至3个取代基。取代基的例子包括(i)卤原子(例如，氟，氯，溴，碘等等)，(ii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，(iii)羟基，(iv)氨基，(v)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等等)，(vi)硝基，(vii)羧基，(viii)V1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，(ix)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等等)，(x)苯甲酰基，(xi)苯基，(xii)苯氧基，(xiii)苄氧基等等。
芳基的例子有具有6至14个碳原子的芳基，如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基等等。其中苯基，1-萘基，2-萘基等是优选的。
芳烷基的例子有C6-14芳基-C1-6烷基，如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，1-苯基丙基，2-苯基丙基，3-苯基丙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基等等。其中苯基-C1-4烷基等是优选的。
上述芳基和芳烷基可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5个，优选1至3个取代基。取代基的例子包括(i)C1-3亚烷二氧基(例如亚甲二氧基，亚乙二氧基等等)，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)羧基，(v)C1-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，(vi)羟基，(vii)卤原子(例如氟，氯，溴，碘等等)，(viii)非强制性卤代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基等等)，(ix)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，(x)苄氧基，(xi)苯基，(xii)苯甲酰基，(xiii)苯氧基，(xiv)氨基，(xv)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等等)，(xvi)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等等)等等。
由R1，R2或R8代表的上述“非强制性取代的杂环基”中的“杂环基”的例子有5至10-员芳香杂环基，如吡啶基(例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基等等)，嘧啶基(例如2-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基等等)，哒嗪基(例如3-哒嗪基，4-哒嗪基等等)，吡嗪基(例如2-吡嗪基)，吡咯基(例如1-吡咯基，2-吡咯基等等)，咪唑基(例如1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基等等)，吡唑基(例如1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基等等)，异噁唑基，异噻唑基，噻唑基(例如2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基等等)，噁唑基(例如2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基等等)，1，2，4-噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑-5-基等等)，1，2，4-三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基等等)，1，2，3-三唑基(例如1，2，3-三唑-2-基，1，2，3-三唑-4-基等等)，四唑基(例如四唑-1-基，四唑-5-基等等)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基等等)，吲哚基(例如吲哚-1-基，吲哚-3-基等等)，1H-吲唑基(例如1H-吲唑-1-基等等)，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-1-基等等)，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基等等)，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基等等)，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基等等)，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基等等)等等；5至7-员非芳香杂环基如吡咯烷基(例如1-吡咯烷基等等)，哌啶基(例如1-哌啶基等等)，吗啉基(例如吗啉-4-基等等)，硫代吗啉基(例如硫代吗啉-4-基等等)，哌嗪基(例如1-哌嗪基等等)，六亚甲基亚氨基(例如六亚甲基亚氨-1-基等等)，噁唑烷基(例如噁唑烷-3-基等等)，噻唑烷基(例如噻唑烷-3-基，噻唑烷-2-基等等)，咪唑烷基(例如咪唑烷-3-基等等)，咪唑啉基(例如咪唑啉-1-基，咪唑啉-2-基等等)，噁唑啉基(例如噁唑啉-2-基等等)，噻唑啉基(例如噻唑啉-2-基等等)，噁嗪基(例如噁嗪-2-基等等)等等。其中芳香杂环基是优选的，而呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基等是特别优选的。
上述杂环基可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5个，优选1至3个取代基。取代基的例子包括(i)硝基，(ii)氰基，(iii)羧基，(iv)C1-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，(v)羟基，(vi)卤原子(例如氟，氯，溴，碘等等)，(vii)非强制性卤代的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，三氟甲基等等)，(viii)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，(ix)苄氧基，(x)苯基，(xi)苯甲酰基，(xii)苯氧基，(xiii)氨基，(xiv)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等等)，(xv)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丁基羰基等等)等等。
作为上述“烃基”和“杂环基”的取代基的苄氧基，苯甲酰基，苯基和苯氧基可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5个，优选1至3个取代基。取代基的例子包括(i)C1-3亚烷二氧基(例如亚甲二氧基，亚乙二氧基等等)，(ii)硝基，(iii)氰基，(iv)羟基，(v)卤原子(例如氟，氯，溴，碘等等)，(vi)C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，(vii)C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等等)，(viii)苄氧基，(ix)氨基，(x)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等等)等等。
上述由R3代表的吸电子基的例子有-CN，-COOR7(R7是氢原子或非强制性取代的烃基)，-COR8(R8是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基)等，以及非强制性酰胺化的羧基，硝基，由-(SOm)R15(其中m是1或2，而R15是非强制性取代的烃基)代表的基团，由-PR11R12(其中R11和R12各自是非强制性取代的烃基)代表的基团，由-(PO)(OR13)(OR14)代表的基团(其中R13和R14各自是氢原子或非强制性取代的烃基)等等。其中-CN，-COOR7(R7是氢原子或非强制性取代的烃基)，-COR8(R8是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基)等是优选的。
作为上面“吸电子基”所提到的“酰胺化的羧基”，其例子有-(CO)NR16R17代表的基团，其中R16和R17各自是氢原子或非强制性取代的烃基，和R16和R17可以互相连接并与相邻的氮原子一起形成5至7-员，优选5或6-员的环状氨基(例如四氢吡咯，哌嗪，哌啶，吗啉，硫代吗啉等)等等。
由R11，R12，R13，R14，R15，R16或R17代表的前述“非强制性取代的烃基”的例子是前面由R1代表的“非强制性取代的烃基”所举的例子。
在作为上述“吸电子基”的由式-PR11R12或-(PO)(OR13)(OR14)代表的基团中，R11和R12或R13和R14可以互相连接而例如形成低级(C2-6)亚烷基(例如二亚甲基，三亚甲基，四亚甲基等等)，低级(C2-6)亚烯基(例如-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-等等)等，优选低级(C1-6)亚烷基，更优选低级(C2-4)亚烷基。这些二价基团可以带有取代基，其中取代基的例子包括羟基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基等等。
在上式中，R1和R2优选地是氢原子，非强制性取代的烷基，非强制性取代的芳烷基，非强制性取代的芳基，非强制性取代的杂环基等等。特别是R1优选地是非强制性取代的芳基或非强制性取代的芳香杂环基，特别是，R1优选的是非强制性取代的苯基。R1更优选是非强制性地具有1至3个选自卤原子(优选氯)，非强制性卤代的C1-6烷基(优选三氟甲基)或C1-6烷氧基(优选甲氧基)的取代基的苯基。特别优选的是，R1是非强制性地被1至3个卤原子(优选氯)取代的苯基。作为R2，氢原子是优选的。
在上述这些通式中，R4，R5和R6优选地是氢原子，非强制性取代的烷基(优选C1-6烷基如甲基等等)，非强制性取代的芳基(优选苯基)等等，特别优选氢原子。
在上述这些通式中，R3优选地是-CN，-COOR7(R7是氢原子或非强制性取代的烃基)或-COR8(R8是氢原子，非强制性取代的烷基或非强制性取代的芳基)，特别是-COOR7(R7是氢原子或非强制性取代的烷基)。
本文所用的R7和R8特别优选地是C1-6烷基如甲基等。
关于由R18代表的上述“非强制性取代的氨基”，取代基的例子是上面对R1等举例的前述“非强制性取代的烃基”。R18优选地是非强制性地被选自C1-6烷基和C6-14芳基-C1-6烷基的取代基一-或二-取代的氨基。R18更优选地是氨基。
在本发明中，由式(I)代表的前述化合物或其盐[后面有时称为化合物(I)]与式(II)代表的前述化合物或其盐[以后有时称为化合物(II)]，在酸或碱存在下反应，产生由由前述式(III)代表的化合物或其盐[以后有时称为化合物(III)]。
在本说明书中，其中R3是-COOR7(R7如上定义)的化合物(II)和化合物(III)可以分别被称为化合物(IIa)和化合物(IIIa)。
可用于此反应中的酸的例子包括无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等)，有机酸(例如乙酸，丙酸，丁酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟脑磺酸等)，Lewis酸(例如氯化铝，氯化锡，氯化铁，氯化钛(四氯化钛)，三氟化硼，三氯化硼等)，强酸性树脂(例如Dowex 50，Amberlite IR120等)，多磷酸，多磷酸酯等。该酸优选硫酸，甲磺酸或三氟化硼。其中无机酸是优选的，特别优选的是硫酸。
用于此反应中的碱的例子包括碱金属醇盐(例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾等)，叔胺(例如三甲胺，三乙胺，三丁基胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等)，芳香胺(例如吡啶，甲基吡啶，喹啉，二甲基苯胺，二乙基苯胺等)，强碱性树脂(例如Dowex 1，Amberlite IRA400，Biorad AGI等)等等。该碱优选地是碱金属醇盐或叔胺，特别优选甲醇钠或三乙胺。
此反应一般在溶剂中进行。溶剂的例子包括卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，腈类(例如乙腈，丙腈等)，酯类(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)，醇类(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，甲氧基乙醇等)等等。这些溶剂可以由两种或多种以适当的比例混合使用。另外，上述酸或碱也可以用作溶剂。溶剂优选地是腈，醇，芳香烃，更优选地是乙腈，甲醇或甲苯。特别优选地是乙腈。
所用的化合物(II)相对于化合物(I)的量一般是1-20当量，优选1-5当量。所用的酸或碱相对于化合物(I)的量一般是0.01-30当量，优选0.05-10当量。
化合物(I)和化合物(II)的反应在酸存在下进行，其中所用的酸的量相对于化合物(I)一般是0.1-30当量，优选0.5-10当量。
反应温度一般为-30℃至150℃，优选-10℃至100℃。
反应时间一般为0.5小时至24小时，优选1小时至10小时。
所得的化合物(III)可以通过已知方法分离，如浓缩，改变液体性质，溶剂萃取，结晶等方法。重结晶得到具有更高纯度的化合物。
在本发明的生产方法中，作为原料的化合物(I)可以例如根据下列方法生产。 其中M是碱金属如钠，钾等，Z是卤原子(例如氯，溴等)，Y是卤原子(例如氯，溴等)或-OSO2R10(R10是非强制性取代的烷基或非强制性取代的芳基)，Ac是乙酰基，R9是烷基，芳烷基或芳基，其它符号如上定义。
在上式中，由R9代表的“烷基”的例子包括前述对R1举例的“烷基(优选具有1至6个碳原子的烷基)”。
在上式中，由R9代表的“芳烷基”的例子包括前述对R1举例的“芳烷基(优选C6-14芳基-C1-6烷基)”。
在上式中，由R9代表的“芳基”的例子包括前述对R1举例的“芳基(优选具有6至14个碳原子的芳基)”。
在上式中，由R10代表的“非强制性取代的烷基”的“烷基”例子包括前述对R1举例的“烷基(优选具有1至6个碳原子的烷基)”。“烷基”在可取代的位置可以具有相同或不同的，1至5个，优选1至3个取代基。这类取代基的例子包括类似于对R1举例的前述“脂族烃基”的取代基。
在上式中，由R10代表的“非强制性取代的芳基”的“芳基”例子包括前述对R1举例的“芳基(优选具有6至14个碳原子的芳基)”。“芳基”在可取代的位置可以具有相同或不同的1至5个，优选1至3个取代基。这类取代基的例子包括与对R1举例的前述“芳基”的取代基。
R10特别优选地是C1-6烷基(优选甲基)；非强制性地被1至3个C1-6烷基(优选甲基)取代的苯基。
首先，化合物(IV)和化合物(V)在酸存在下反应给出化合物(VI)。此反应一般在溶剂中进行。溶剂的例子包括醇类(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，甲氧基乙醇等)，卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，腈类(例如乙腈，丙腈等)，酯类(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)等等。这些溶剂可以由两种或多种以适当的比例混合使用。溶剂特别优选地是醇如异丙醇等。
酸使用的是例如有机酸(例如乙酸，丙酸，丁酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟脑磺酸等)，无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等)。其中有机酸是优选的，而乙酸是特别优选的。
所用的化合物(V)相对于化合物(IV)的量一般是1-10当量，优选1-5当量。所用的酸相对于化合物(V)的量一般是1-30当量，优选1-10当量。
反应温度一般为-10℃至120℃，优选-5℃至90℃。
反应时间一般为0.5小时至72小时，优选1小时至36小时。
化合物(VI)也可以通过化合物(IV)与化合物(VII)在碱存在下反应给出化合物(VIII)，并使化合物(VIII)与醋酸铵反应而生产。
化合物(IV)和化合物(VII)的反应一般在溶剂中在碱存在下进行。此溶剂可以是任何溶剂，只要它不抑制反应，其例子有卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，腈类(例如乙腈，丙腈等)，酯类(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜等等。这些溶剂可以由两种或多种以适当的比例混合使用。
作为碱，使用的是例如叔胺(例如三甲胺，三乙胺，三丁基胺，N-乙基二异丙基胺，N-甲基吗啉等)，芳香胺(例如吡啶，甲基吡啶，喹啉等)，碱金属碳酸盐(例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等)，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化钙等)等。
所用的化合物(VII)和碱相对于化合物(IV)的量一般是1-5当量，优选1-3当量。
反应温度一般为-30℃至100℃，优选-15℃至60℃。
反应时间一般是15分钟至24小时，优选0.5小时至12小时。
通过已知方法分离后所得的化合物(VIII)或其反应混合物与醋酸铵反应给出化合物(VI)。此反应一般在溶剂中进行。此溶剂可以是任何溶剂，只要它不抑制反应，其例子有卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，腈类(例如乙腈，丙腈等)，酯类(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜等等。这些溶剂可以由两种或多种以适当的比例混合使用。弱酸可以用作溶剂。所用的弱酸包括，例如，甲酸，乙酸，丙酸等。可将这些弱酸和上述溶剂的混合溶剂用于反应。
所用的醋酸铵的量相对于化合物(VIII)一般是1-20当量，优选1-10当量。
反应温度一般是-10℃至150℃，优选0℃至120℃。
反应时间一般是15分钟至24小时，优选0.5小时至12小时。
通过已知方法分离后所得的化合物(VI)或其反应混合物被用作本发明生产方法中的原料，以及在碱存在下通过N-烷基化生产化合物(I)的原料。N-烷基化反应的条件可以是生产化合物(VIII)或相似方法中的条件。作为碱，其例子有下面化合物(IV)与氨腈化合物反应所用的那些。
根据本发明，前述由式(IX)代表的化合物或其盐[以后有时称为化合物(IX)]与化合物(II)在酸存在下反应，给出由式(X)代表的前述化合物或其盐[以后有时称为化合物(X)]。
在本说明书中，其中R3为-COOR7(R7如上定义)的化合物(X)可以被称为化合物(Xa)。
作为用于反应中的酸，其例子有前面对于化合物(I)和化合物(II)的反应所举例提到的那些。其中Lewis酸是优选的，特别优选的是氯化钛。
此反应一般在溶剂中进行。溶剂的例子包括前面对于化合物(I)和化合物(II)的反应所举例提到的那些。在一些情况下，所用的酸可以用作溶剂。该溶剂优选地是卤代烃，特别一些二氯甲烷。
所用的化合物(II)的量相对于化合物(IX)一般为1-20当量，一些1-5当量。所用的酸的量相对于化合物(IX)一般为0.1-30当量，优选0.5-10当量。
反应温度和反应时间与前面对于化合物(I)和化合物(II)的反应所述的相同。
所得的化合物(X)可以容易地通过已知方法，如浓缩，改变液体性质，溶剂萃取，结晶等分离。重结晶可得到具有更高纯度的化合物。
在上述生产方法中用作原料的化合物(IX)可以例如通过化合物(IV)与由式R18CN[式中符号如上定义]的氨腈化合物在碱存在下反应而生产。
作为碱，使用的是例如，叔胺(例如三甲胺，三乙胺，三丁基胺，N-乙基二异丙基胺，N-甲基吗啉等)，芳香胺(例如吡啶，甲基吡啶，喹啉，异喹啉，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等)，碱金属碳酸盐(例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等)，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化钙等)等，碱金属醇盐(例如叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠，正丁醇钠，叔丁醇钠等)。特别优选的是碱金属醇盐。
此反应一般在溶剂中进行。溶剂可以是任何溶剂，只要其不抑制反应，其例子有醇类(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，甲氧基乙醇等)，卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，腈类(例如乙腈，丙腈等)，酯类(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)等等。这些溶剂可以由两种或多种以适当的比例混合使用。溶剂优选地是醇。
所用的氨腈化合物的量相对于化合物(IV)一般是1-10当量，优选1-5当量。
所用的碱相对于化合物(IV)的量一般是0.01-10当量，优选0.1-5当量。
反应温度一般是-50℃至150℃，优选-20℃至120℃。
反应时间一般是15分钟至24小时，优选0.5小时至12小时。
通过已知方法分离后，所得的化合物(IX)或其反应混合物被用作下步的原料。
当化合物(I)，化合物(II)，化合物(III)，化合物(IX)，化合物(X)，和用于化合物(I)或化合物(IX)的生产步骤中的原料化合物由于其举例的取代基的种类而为碱性化合物时，它们可以与酸形成盐。该酸可以是任何酸，只要其不抑制该反应，其例子有无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，硝酸，氨磺酸等；有机酸如甲酸，乙酸，三氟乙酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，苹果酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，苯磺酸等；酸性氨基酸如天冬氨酸，谷氨酸等；等等。当所得的化合物是盐时，可以通过常规方法转化为游离碱。
当化合物(I)，化合物(II)，化合物(III)，化合物(IX)，化合物(X)，和用于化合物(I)或化合物(IX)的生产步骤中的原料化合物由于其举例的取代基的种类而为酸性化合物时，它们可以与碱形成盐。该碱加成盐可以是任何盐，只要其不抑制该反应，其例子有与无机碱的盐，与有机碱的盐，与碱性氨基酸的盐等。与无机碱的盐的例子包括碱金属盐如钠盐，钾盐等；碱土金属盐如钙盐，镁盐等；铝盐，铵盐等。与有机碱的盐的例子包括与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N’-二苄基乙二胺的盐等。与碱性氨基酸的盐的优选例子包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸的盐等。当所得的化合物是盐时，可以通过常规方法转化为游离酸。
通过本发明的生产方法所得的化合物(III)和化合物(X)可以作为药物的合成中间体，该药物是例如JP-A-9-323983(WO 97/36882)等中所述的用于治疗糖尿病的药剂。例如，在JP-A-9-323983中所述的噁唑衍生物可以用化合物(II)或化合物(X)作为原料，并根据下述方法或在JP-A-9-323983中所述的方法或相似方法生产。
例如，通过使化合物(III)或化合物(X)进行卤代反应，可以生产由下式代表的化合物或其盐 其中X是卤原子，其它符号如上定义。
由X代表的卤原子的例子有氟，氯，溴等。
化合物(III)的卤代反应一般在对反应没有副作用的溶剂中，在卤化剂存在下进行。或者，过量的卤化剂可以用作溶剂。
卤化剂的例子有氯化氧磷，三氯化化磷，五氯化化磷，亚硫酰氯，三溴化磷等。其中氯化氧磷是优选的。
所用的卤化剂的量一般相对于化合物(III)为1-50当量，优选3-20当量。
作为对反应没有副作用的溶剂，例如卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，腈类(例如乙腈，丙腈等)，酯类(乙酸甲酯，乙酸乙酯等)，芳香烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，吡啶等被使用。这些溶剂可以由两种或多种以适当的比例混合使用。溶剂优选地是吡啶。
反应温度一般为20℃至180℃，优选50℃-130℃。
反应时间一般为30分钟至20小时。
化合物(X)的卤代是通过例如已知的Sandmeyer反应，即在重氮化反应后用卤素取代重氮基而进行。
重氮化反应一般用重氮化剂进行。作为重氮化剂，例如亚硝酸化物(例如亚硝酸，亚硝酸钠等)，亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸乙酯，亚硝酸丁酯，亚硝酸戊酯，亚硝酸异戊酯等)等被使用。另外，亚硝酰卤如亚硝酰氯等可被提到。所用的重氮化剂的量一般相对于化合物(X)约1-10摩尔当量。重氮化剂优选地是亚硝酸盐如亚硝酸钠等。
重氮基的卤素取代反应例如在不对反应产生副作用的溶剂中，在(i)卤化铜，或(ii)氢氯酸或氢溴酸和铜粉或铜盐存在下进行。
所用的卤化铜包括，例如氯化铜(I)，溴化铜(I)，碘化铜(I)，氯化铜(II)，溴化铜(II)，碘化铜(II)等。所用的铜盐包括，例如硫酸铜，碳酸铜，氧化铜等。所用的卤化铜，铜粉或铜盐相对于化合物(X)的量一般为约0.001-20摩尔当量。
作为对反应没有副作用的溶剂，例如醇类(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，甲氧基乙醇等)，醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，丙酮，二甲亚砜，磷酸，乙酸，水等被提到。这些溶剂可以由两种或多种以所得的比例混合使用。
反应温度一般为-50℃至200℃，优选-20℃至150℃。
反应时间一般为30分钟至20小时。
所得的化合物(XI)可以通过已知方法，如浓缩，改变液体性质，溶剂萃取，结晶等分离。重结晶给出具有更高纯度的化合物。
在本说明书中，其中R3为-COOR7(R7如上定义)的化合物(XI)可以被称为化合物(XIa)。
可用作预防或治疗糖尿病或糖尿病并发症(例如肾病，视网膜病，神经病等)药剂的化合物(XVIII)可以通过例如使化合物(XIa)进行如下反应而生产。
化合物(XVIII)，与已知的药用载体混合后形成的诸如片剂，胶囊，注射剂等的制剂可以安全地对哺乳动物(例如人，小鼠，大鼠，兔子，狗，猫，牛，猪，猴子等)给药。
化合物(XVIII)的剂量随给药对象、给药途径等而变化时，例如，一般约为0.05-500mg/kg体重，优选约5-100mg/kg体重对成年糖尿病患者口服给药，其中剂量优选地每天给药一次至3次。 其中R19是经氮原子连接的非强制性取代的含氮杂环，R20是非强制性取代的烃基，Za是卤原子(例如氯，溴等)或-OSO2R10(R10如上定义)，其它符号如上定义。
关于由R19代表的“经氮原子连接的非强制性取代的含氮杂环”，该“经氮原子连接的含氮杂环”的例子有含氮的5至10-员芳香杂环如1-吡咯基，1-咪唑基，1-吡唑基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-4-基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，3-三唑-2-基，四唑-1-基，四唑-2-基，苯并咪唑-1-基，吲哚-1-基，1H-吲唑-1-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-1-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基等；含氮的5至7-员非芳香杂环基如1-吡咯烷基，1-哌啶基，吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，1-哌嗪基，六亚甲基亚胺-1-基，噁唑烷-3-基，噻唑烷-3-基，咪唑烷-1-基，咪唑啉-1-基，噁唑啉-3-基，噻唑啉-3-基，噁嗪-4-基等；等等。优选的是含氮芳香杂环基，特别优选1-咪唑基，1-吡唑基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-4-基，苯并咪唑-1-基等。
上述“经氮原子连接的含氮杂环基”可以在可取代的位置具有相同或不同的1至5个，优选1至3个取代基。取代基的例子包括前述对R1举例的“非强制性取代的杂环基”的取代基。R19特别优选地是被1至3个C1-6烷基取代的1-咪唑基。
由R20代表的“非强制性取代的烃基”的例子包括前述对R1举例的“非强制性取代的杂环基”的取代基。R20特别优选是被1至3个C1-6烷基非强制性取代的C6-14芳基。
首先，化合物(XIa)和化合物(XII)反应给出化合物(XIII)。
此反应一般在不对反应有副作用的溶剂中，在碱存在下进行。
作为碱，用于前述化合物(IV)和氨腈化合物反应的碱被提到。另外，通过使用过量化合物(XII)，化合物(XII)本身可以用作碱。
作为对反应没有副作用的溶剂，可提到例如醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，芳香烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯，三氟甲苯等)，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，丙酮，N-甲基吡咯烷酮等。这些溶剂可以由两种或多种以适当的比例混合使用。溶剂优选地是二甲亚砜。
所用的化合物(XII)相对于化合物(XIa)的量一般是1-20当量，优选1-5当量。
所用的碱相对于化合物(XIa)的量一般是0.01-10当量，优选0.1-5当量。
反应温度一般为20℃至180℃，优选80℃至140℃。
反应时间一般是15分钟至20小时。
然后，化合物(XII)进行还原反应，给出化合物(XIV)。
该反应一般在对反应没有副作用的溶剂中，在还原剂存在下进行。
关于还原剂，使用的是例如，碱金属氢化物如碱金属硼氢化物(例如，硼氢化钠，硼氢化锂等)等；金属氢配合物化合物如氢化铝锂，二氢-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠等；有机锡化合物如氢化三苯基锡等；二硼烷，取代的硼烷等。其中，金属氢配合物化合物如二氢-双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠等是优选的。
作为对反应没有副作用的溶剂，使用的是例如醇类(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，甲氧基乙醇等)，卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，N，N-二甲基甲酰胺等。这些溶剂可以由两种或多种以适当的比例混合使用。溶剂优选地是芳香烃，特别优选甲苯。
反应温度一般是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间一般为5分钟至10小时。
然后，化合物(XIV)与化合物(XV)或卤化剂(XVa)反应，给出化合物(XVI)。
化合物(XV)优选的例子包括甲磺酰氯，甲苯磺酰氯，苯磺酰氯等。卤化剂(XVa)优选的例子包括亚硫酰氯，亚硫酰溴，三氯化磷，三溴化磷，三氯氧磷，五氯化磷等。
此反应一般在对反应没有副作用的溶剂中，在碱存在下进行。
作为碱，例如使用叔胺(例如三甲胺，三乙胺，三丁基胺，N-乙基二异丙基胺，N-甲基吗啉等)，芳香胺(例如吡啶，甲基吡啶，喹啉，异喹啉，N，N-二甲基苯胺，N，N-二乙基苯胺等)，碱金属碳酸盐(例如碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等)等。其中，叔胺如三乙胺，N-乙基二异丙基胺是优选的。
作为对反应没有副作用的溶剂，例如使用卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，酯(例如乙酸甲酯，乙酸乙酯等)等。这些溶剂可以由两种或多种以适当的比例混合使用。溶剂优选地是芳香烃或醚，特别优选甲苯或四氢呋喃。
所用的卤化剂(XVa)的量相对于化合物(XIV)一般为1-5当量。
反应温度一般是-20℃至150℃，优选0℃至100℃。
反应时间一般为5分钟至20小时。
还有，化合物(XIV)和化合物(XVII)反应给出化合物(XVIII)。
此反应一般在对反应没有副作用的溶剂中，在碱存在下进行。
作为对反应没有副作用的溶剂，例如使用卤代烃(例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，芳香烃(例如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，硝基苯等)，醚(例如乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二噁烷等)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等。这些溶剂可以由两种或多种以适当的比例混合使用。溶剂优选地是芳香烃或醚，特别优选甲苯或四氢呋喃。
作为碱，用于前述化合物(XIa)和化合物(XII)反应的碱被提到。
所用的各化合物(XVII)和碱的量相对于化合物(XVI)一般为1-10当量，优选1-5当量。
反应温度一般是-50℃至150℃，优选-10℃至120℃。
反应时间一般为30分钟至20小时。
在此反应中，相转移催化剂(PTC)的使用优选用于促进反应。作为相转移催化剂，例如，氯化四乙基铵，氯化四丁基铵，溴化四丁基铵，氯化苄基三乙基铵，氯化鲸蜡基苄基二甲基铵等被提到。其中，溴化四丁基铵是优选的。
所用的相转移催化剂的量相对于化合物(XVI)一般为0.001-5当量。
化合物(XVIII)也可以通过使化合物(XIV)和化合物(XVII)进行公知的MItsunobu反应而生产。
该反应一般在对反应没有副作用的溶剂中，在有机磷化合物和亲电试剂存在下进行。
关于对反应没有副作用的溶剂，可提出例如对前述化合物(XVI)和化合物(XVII)反应没有副作用的溶剂。
关于有机磷化合物，例如，三苯膦，三丁基膦等被提到。
关于亲电试剂，例如，偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二羧酸二异丙基酯，偶氮二羰基二哌嗪等被提到。
所用的各有机磷化合物和亲电试剂的量相对于化合物(XIV)一般为1-5当量。
反应温度一般是-50℃至150℃，优选-10℃至120℃。
反应时间一般为30分钟至20小时。
前述化合物(XIII)，(XIV)，(XVI)和(XVIII)可以通过诸如浓缩，改变液体性质，溶剂萃取，结晶等方法而容易进行分离。重结晶得到具有更高纯度的化合物。化合物(XIII)，(XIV)，(XVI)和(XVIII)可以不经分离而直接用于下步反应。
用于前述化合物(XI)和化合物(XVIII)生产步骤的各原料化合物可以由与前述化合物(I)等形成酸加成盐或以相同的方式形成碱加成盐。
发明的最佳实施方式本发明在下面通过实施例和参考实施例更详细阐述。无需缀言，本发明不受这些实施例的限制。
实施例所得的混合物被加热回流2小时。冷却至约35℃并分开。有机层用1N氢氧化钠水溶液(50ml)洗涤3次，5％盐水(50ml)洗涤1次，减压浓缩。往浓缩的残余物中加入甲醇改性的乙醇-乙酸乙酯(1∶1)，混合物通过加热溶解。所得的溶液在室温下搅拌使其结晶，混合物在相同的温度下搅拌1小时。再滴加水(25ml)，混合物在不高于10℃的温度下搅拌1小时。过滤收集晶体，用甲醇改性的乙醇-水(8∶2)混合物(50ml)和甲醇改性的乙醇-水(1∶9)混合物(50ml)洗涤，在45℃减压干燥，给出标题化合物(11.31g；产率88.0％)浅黄白色晶体。
通过在约70℃加热使所得的晶体(10.00g)溶于甲醇改性的乙醇-水(9∶1)混合物(40ml)。往所得的溶液中加入活性炭(0.5g)，将混合物搅拌10分钟。滤出活性炭并用甲醇改性的乙醇-水(9∶1)混合物(10ml)洗涤。在约1小时使滤液冷却至室温使其结晶，混合物在不高于10℃的温度下再搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体并用甲醇改性的乙醇-水(9∶1)混合物(50ml)和水(50ml)洗涤，在50℃减压干燥，给出标题化合物纯产品(9.40g，产率94.0％)几乎白色的晶体。参考例10未磨细的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基咪唑-1-基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)-噁唑晶体(30.804kg)用氮气(研磨压力3.08kgf/cm2)在Jet Mill(Nippon PneumaticMfg.Co.，Ltd.PJM-100SP)中研磨，给出磨细的产物(30.401kg，颗粒大小2.7μm(平均粒度))。参考例112-羟基-4’-三氟甲基苯乙酮将2-溴-4’-三氟甲基苯乙酮(40.0g)，甲酸钠(40.0g)和甲醇(200ml)的混合物加热回流搅拌6小时。反应混合物被浓缩并倒入水(500ml)中。过滤收集沉淀的固体，水洗并晾干，给出标题化合物晶体(24.5g，80％)。熔点112-114℃。参考例12苯基碳酸2-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)乙基酯在冰冷却下，往2-羟基-4’-三氟甲基苯乙酮(24.0g)，吡啶(10.3g)和四氢呋喃(200ml)的混合物中滴加氯碳酸苯基酯(20.4g)，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物被浓缩，倒入水(500ml)，并用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用水洗，然后用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并浓缩。往残余物中加入异丙基醚(100ml)使其结晶，给出标题化合物晶体(18.9g，53％)。熔点134-135℃。参考例134-(4-三氟甲基苯基)-2-噁唑酮将苯基碳酸2-氧代-2-(4-三氟甲基苯基)乙基酯(18.0g)，醋酸铵(20g)和乙酸(100ml)的混合物加热回流1小时。反应混合物被浓缩并倒入冰水(200ml)。过滤收集沉淀的固体，水洗并晾干，给出标题化合物晶体(10.8g，85％)。在250℃或更高时分解。参考例142-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯将3-[2-氧代-4-(4-三氟甲基苯基)-4-噁唑啉-5-基]丙酸甲酯(3.90g)，氯化氧磷(11.5g)和吡啶(0.98g)的混合物加热至100-105℃并搅拌1小时。反应混合物被滴加到温水(100ml，30℃)中，混合物用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。将有机层浓缩，残余物进行硅胶柱层析，从乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)洗脱液得到标题化合物黄色油状物(2.66g，64％)。NMR(CDCl3)δ2.77(2H，t，J＝7Hz)，3.24(2H，t，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，7.78(2H，d，J＝8.5Hz).参考例152-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯将2-氯-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.33g)，2-甲基咪唑(1.33g)，碳酸钾(2.00g)和N-甲基吡咯烷酮(10ml)的混合物在110℃搅拌2小时。反应混合物被倒入冰水(100ml)，过滤收集沉淀的晶体，水洗并晾干，给出标题化合物晶体。从乙酸乙酯-己烷重结晶，给出浅黄色棱晶(1.07g，71％)。熔点94-95℃。参考例162-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙醇将2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.00g)溶于甲苯(15ml)。在0℃往所得的溶液滴加氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠在甲苯中的70％溶液和甲苯(5ml)，混合物在0℃搅拌30分钟。往反应混合物中小心地加入10％(+)-酒石酸钾钠四水合物的水溶液(50ml)，混合物在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，依次用10％(+)-酒石酸钾钠四水合物的水溶液、纯水和异丙基醚洗涤，晾干给出标题化合物晶体(0.75g，81％)。用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶，给出浅黄色棱晶。熔点127-129℃。参考例172-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]-4-(4-三氟甲基苯基)噁唑在室温下，往2-(2-甲基-1-咪唑基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-噁唑丙醇(700mg)，2-甲基苯酚(432mg)，三丁基膦(607mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(750mg)，混合物被搅拌1小时。反应混合物被浓缩，残余物进行硅胶柱层析。从乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)洗脱液得到标题化合物晶体。从丙酮-异丙基醚重结晶，给出无色棱晶(591mg，67％)。熔点101-102℃。参考例182-羟基-3’，4’-二氯苯乙酮将2-溴-3’，4’-二氯苯乙酮(78.0g)，甲酸钠(68.0g)和甲醇(300ml)的混合物加热回流搅拌16小时。反应混合物被浓缩并倒入水(1L)中。过滤收集沉淀的固体，水洗，然后用异丙基醚洗涤，晾干，再于40℃减压干燥，给出标题化合物晶体(25.0g，42％)。从乙酸乙酯-己烷重结晶，给出浅黄色棱晶。熔点115-118℃。参考例194-(3，4-二氯苯基)-2-噁唑酮将2-羟基-3’，-4’-二氯苯乙酮(10.3g)，氰化钾(8.1g)和2-丙醇(100ml)的混合物加热至50℃，慢慢滴加乙酸(6.0g)。混合物被搅拌2小时。反应混合物被浓缩并倒入冰水(200ml)中。过滤收集沉淀的固体，水洗并晾干，给出标题化合物晶体(6.0g，52％)。用四氢呋喃-己烷重结晶给出浅黄色棱晶。熔点262-263℃。参考例202-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-噁唑丙酸甲酯将3-[4-(3，4-二氯苯基)-2-氧代-4-噁唑啉-5-基]丙酸甲酯(9.0g)，氯化氧磷(26.2g)和吡啶(2.25g)的混合物加热至100-105℃并搅拌1小时。反应混合物被滴加到温水(100ml，30℃)中，混合物用乙酸乙酯(150ml×2)萃取。有机层用饱和盐水(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥。将有机层浓缩，残余物进行硅胶柱层析，从乙酸乙酯-己烷(1∶4，v/v)洗脱液得到标题化合物黄色油状物(5.00g，52％)。NMR(CDCl3)δ2.76(2H，t，J＝7Hz)，3.20(2H，t，J＝7Hz)，3.70(3H，s)，7.49(2H，d，J＝1Hz)，7.79(2H，d，J＝1Hz).参考例214-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙酸甲酯将2-氯-4-(3，4-二氯苯基)-5-噁唑丙酸甲酯(1.00g)，2-甲基咪唑(0.82g)，碳酸钾(0.69g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在120℃搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水(100ml)，过滤收集沉淀的晶体，水洗，然后用异丙基醚洗涤并晾干，给出标题化合物晶体。用乙酸乙酯-异丙基醚重结晶，给出浅黄色棱晶(0.82g，72％)。熔点116-117℃。参考例224-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇将4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙酸甲酯(0.67g)溶于甲苯(5ml)。在0℃往所得的溶液滴加氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠在甲苯中的70％溶液(0.81g)和甲苯(2ml)，混合物在0℃搅拌1小时。往反应混合物中小心地加入10％(+)-酒石酸钾钠四水合物的水溶液(50ml)，混合物在室温搅拌1小时。过滤收集沉淀的晶体，依次用10％(+)-酒石酸钾钠四水合物的水溶液、纯水和异丙基醚洗涤，晾干给出标题化合物晶体(0.46g，74％)。用丙酮-己烷重结晶，给出浅黄色棱晶。熔点140-141℃。参考例234-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑在室温下，往4-(3，4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-噁唑丙醇(352mg)，2-甲基苯酚(216mg)，三丁基膦(405mg)和四氢呋喃(10ml)的混合物中加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(450mg)，混合物被搅拌1小时。反应混合物被浓缩，残余物进行硅胶柱层析。从乙酸乙酯-己烷(2∶3，v/v)洗脱液得到标题化合物晶体。从丙酮-异丙基醚重结晶，给出无色棱晶(271mg，61％)。熔点116-117℃。参考例244-(4-二氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑盐酸盐往4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑(1.0g)和丙酮(10ml)的混合物中加入浓盐酸(0.3ml)，混合物在室温下放置。过滤收集沉淀的晶体(0.97g)。从乙醇重结晶给出标题化合物。C23H22ClN3O·HCl·1/3H2O的元素分析值计算C，61.35；H，5.30；N，9.33.实测C，61.61；H，5.24；N，9.37.NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，2.25-2.38(2H，m)，3.17(3H，s)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)，4.08(2T，t，J＝5.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.2Hz)，6.88(1H，t，J＝7.2Hz)，7.13(2H，t，J＝7.2Hz)，7.37-7.43(3H，m)，7.52-7.61(3H，m).
工业实用性根据本发明的生产方法，可以在5-位未取代的噁唑上直接形成碳-碳键。本发明提供了一种在噁唑的5-位形成碳-碳键的工业上有效、经济、容易和方便的生产方法。另外，根据本发明的生产方法，不需要在构建噁唑环之前引入碳取代基。因此，各种5-取代的噁唑衍生物都可以合成，而不受原料的限制。
权利要求
1.生产下式化合物或其盐的方法 其中R1和R2各自是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基，R3是吸电子基团，R4，R5和R6各自是氢原子或非强制性取代的烃基，该方法包括下式化合物或其盐 其中式中的符号如上定义，与下式化合物或其盐在酸或碱存在下反应 其中式中的符号如上定义。
2.权利要求1的生产方法，其中R1和R2各自是氢原子，非强制性取代的烷基，非强制性取代的芳烷基，非强制性取代的芳基或非强制性取代的杂环基。
3.权利要求1的生产方法，其中R1是非强制性取代的芳基或非强制性取代的芳香杂环基。
4.权利要求1的生产方法，其中R1是非强制性取代的苯基。
5.权利要求1的生产方法，其中R2是氢原子。
6.权利要求1的生产方法，其中R4，R5和R6各自是氢原子，非强制性取代的烷基或非强制性取代的芳基。
7.权利要求1的生产方法，其中R4，R5和R6各自是氢原子。
8.权利要求1的生产方法，其中R3是-CN，-COOR7(R7是氢原子或非强制性取代的烃基)或-COR8(R8是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基)。
9.权利要求1的生产方法，其中R3是-CN。
10.权利要求1的生产方法，其中R3是-COOR7(R7是氢原子或非强制性取代的烷基)。
11.权利要求1的生产方法，其中R3是-COR8(R8是氢原子，非强制性取代的烷基或非强制性取代的芳基)。
12.权利要求1的生产方法，其中反应在酸存在下进行。
13.生产下式化合物或其盐的方法 其中R1是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基，R3是吸电子基团，R4，R5和R6各自是氢原子或非强制性取代的烃基，和R18是非强制性取代的氨基，该方法包括下式化合物或其盐 其中式中的符号如上定义，与下式化合物或其盐 其中式中的符号如上定义，在酸存在下反应。
14.生产下式化合物或其盐的方法 其中R1是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基，R4，R5和R6各自是氢原子或非强制性取代的烃基，R19是非强制性取代的经氮原子连接含氮的杂环基，和R20是非强制性取代的烃基，该方法包括下式化合物或其盐 其中R2是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基，其它符号如上定义，与下式化合物或其盐 其中R7是氢原子或非强制性取代的烃基，而其它符号如上定义，在酸或碱存在下反应，给出下式化合物或其盐 其中在上式中的符号如上定义，使该化合物进行卤化反应，给出下式化合物或其盐 其中X是卤原子，而其它符号如上定义，使此化合物与式R19-H[R19如上定义]代表的化合物反应，给出下式化合物或其盐 其中在式中的符号如上定义，使该化合物进行还原反应，给出下式化合物或其盐 其中在式中的符号如上定义，使该化合物与式R10SO2Cl[R10是非强制性取代的烷基或非强制性取代的芳基]或卤化剂反应，给出下式化合物或其盐 其中Za是卤原子或-OSO2R10(R10如上定义)，其它符号如上定义，以及使该化合物与式R20-OH[R20如上定义]的化合物反应。
15.生产下式化合物或其盐的方法 其中R1是氢原子，非强制性取代的烃基或非强制性取代的杂环基，R4，R5和R6各自是氢原子或非强制性取代的烃基，R19是非强制性取代的经氮原子连接含氮的杂环基，和R20是非强制性取代的烃基，该方法包括使下式化合物或其盐 其中R18是非强制性取代的氨基，其它符号如上定义，与下式化合物或其盐 其中R7是氢原子或非强制性取代的烃基，其它符号如上定义，在酸存在下反应，给出下式化合物或其盐 其中式中的符号如上定义，使该化合物进行卤化反应，给出下式化合物或其盐 其中X是卤原子，其它符号如上定义，使该化合物与式R19-H[R19如上定义]代表的化合物反应，给出下式化合物或其盐 其中在式中的符号如上定义，使该化合物进行还原反应，给出下式化合物或其盐 其中在式中的符号如上定义，使该化合物与式R10SO2Cl[R10是非强制性取代的烷基或非强制性取代的芳基]或卤化剂反应，给出下式化合物或其盐 其中Za是卤原子或-OSO2R10(R10如上定义)，其它符号如上定义，以及使该化合物与式R20-OH[R20如上定义]的化合物反应。
16. 4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基咪唑-1-基)-5-噁唑丙酸甲酯。
全文摘要
本发明涉及一种在噁唑的5－位形成碳－碳键的工业上有效的方法,即生产通式(III)化合物或其盐的方法(式中R
文档编号C07D263/48GK1384824SQ00815009
公开日2002年12月11日 申请日期2000年9月14日 优先权日1999年9月16日
发明者多和田纮之, 大桥宪彦, 池内元树 申请人:武田药品工业株式会社