本发明属于精细有机合成领域，具体涉及均三唑硫异噁唑的合成方法。
背景技术：
硫醚、1,2,4-三唑和异噁唑以及其衍生物都是具有广泛生物活性的化合物，在农药、医药、功能材料等多种领域有着广泛的应用，因此开发这些化合物的新的类型并探索它们彼此之间的联系和相互影响以及生物活性的叠加成为当下较为热门的课题。目前国内外尚未发现硫原子连接(e)-3-取代-4-取代苄胺基-4h-1,2,4-三唑和3,5-二取代-4,5-二氢异噁唑基团这种结构化合物的报道。
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种均三唑硫异噁唑的合成方法，从结构上来看，硫原子像一座桥梁将(e)-3-取代-4-取代苄胺基-4h-1,2,4-三唑和3,5-二取代-4,5-二氢异噁唑基团两个活性基团连接起来，在同一个分子中嫁接上硫醚、1,2,4-三唑和异噁唑三种活性基团，为今后药物的开发奠定良好的基础。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
均三唑硫异噁唑的合成方法，包括以下步骤：
1)2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1‐苯甲酮的合成：
在烧瓶中，加入摩尔比为1:1的3‐取代‐4‐取代苄胺基‐5‐巯基‐4h‐1,2,4‐三唑和溴代芳乙酮，同时加入溶剂无水乙醇和催化剂三乙胺，室温下搅拌15-18min，减压旋蒸，得到粗产物，粗产物重结晶得到2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1‐苯甲酮；
2)2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1,3‐二取代丙‐2‐烯‐1‐酮的合成：
在烧瓶中，加入摩尔比为1:1的2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1‐苯甲酮和芳香醛，同时加入溶剂甲苯和催化剂哌啶，105-110℃加热回流，反应5-6小时后冷却，温水洗涤，分液，收集有机物层，无水硫酸钠干燥，旋蒸回收溶剂，重结晶，得2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1,3‐二取代丙‐2‐烯‐1‐酮；
3)4-(4-取代苄胺基-5-取代-4h-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,5-二取代异噁唑烷基-5-醇的合成：
将2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1,3‐二取代丙‐2‐烯‐1‐酮溶于溶剂乙醇中，加入盐酸羟胺、无水乙酸钠，105-110℃加热回流，tlc跟踪至反应结束，减压旋蒸溶剂，经重结晶得到4-(4-取代苄胺基-5-取代-4h-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,5-二取代异噁唑烷基-5-醇；
4)3‐取代‐n‐取代苄基‐5‐(3,5‐二取代‐2,3‐二氢异噁唑基‐4‐基硫代)‐4h‐1,2,4‐三唑‐4‐胺的合成：
在烧瓶中，加入4‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐3,5‐二取代异噁唑烷基‐5‐醇，溶剂二氯甲烷，催化剂三乙胺，在0℃条件下缓缓滴入甲基磺酰氯，所述4‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐3,5‐二取代异噁唑烷基‐5‐醇与甲基磺酰氯的摩尔比为1：1.05，待反应结束，升高温度至168℃，tlc跟踪至反应结束，冷却，减压旋蒸得固体，柱层析法分离，得到3‐取代‐n‐取代苄基‐5‐(3,5‐二取代‐2,3‐二氢异噁唑基‐4‐基硫代)‐4h‐1,2,4‐三唑‐4‐胺，即所述均三唑硫异噁唑。
所述步骤1)，3‐取代‐4‐取代苄胺基‐5‐巯基‐4h‐1,2,4‐三唑与无水乙醇的用量比为1mmol：10ml，无水乙醇与三乙胺的体积比为40：1。
所述步骤2)，2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1‐苯甲酮与甲苯的用量比为1mmol：15ml，甲苯与哌啶体积的比为200：1。
所述步骤3)，2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1,3‐二取代丙‐2‐烯‐1‐酮、盐酸羟胺、无水乙酸钠的摩尔比为1：1.05：1.25。
所述步骤4)，4‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐3,5‐二取代异噁唑烷基‐5‐醇与二氯甲烷的用量比为1mmol：15ml，所述二氯甲烷与三乙胺的用量比为60ml：8mmol。
进一步，所述步骤1)，3‐取代‐4‐取代苄胺基‐5‐巯基‐4h‐1,2,4‐三唑的合成方法如下：
在烧瓶中，加入(e)‐3‐取代‐4‐芳亚甲胺基‐5‐巯基‐4h‐‐1,2,4‐三唑，溶剂乙醇，分批加入硼氢化钠，所述(e)‐3‐取代‐4‐芳亚甲胺基‐5‐巯基‐4h‐‐1,2,4‐三唑与硼氢化钠的摩尔比为1：1.2，室温搅拌，tlc跟踪至反应结束，减压旋蒸，得粗产物，用水洗涤，烘干，再用无水乙醇重结晶，得到3‐取代‐4‐取代苄胺基‐5‐巯基‐4h‐1,2,4‐三唑。
所述(e)‐3‐取代‐4‐芳亚甲胺基‐5‐巯基‐4h‐1,2,4‐三唑与乙醇的用量比为4mmol：30ml。
进一步，所述(e)‐3‐取代‐4‐芳亚甲胺基‐5‐巯基‐4h‐‐1,2,4‐三唑的合成方法如下：
在烧瓶中，加入摩尔比为1:1的3‐取代‐4‐氨基‐5‐巯基‐4h‐1,2,4‐三唑和芳香醛，同时加入溶剂无水乙醇和催化剂盐酸，加热至115‐120℃，回流2.5‐3小时，冷却，减压旋蒸得粗产物，重结晶，得到e)‐3‐取代‐4‐芳亚甲胺基‐5‐巯基‐4h‐1,2,4‐三唑。
所述3‐取代‐4‐氨基‐5‐巯基‐4h‐1,2,4‐三唑和无水乙醇的用量比为1mmol：10ml，无水乙醇与盐酸体积比为40：1。
本发明采用以上技术方案，第一步先由3-取代-4-氨基-5-硫酮-4h-1,2,4-三唑与芳香醛或酮反应制得其席夫碱，第二步由该产物与α-卤代芳乙酮反应连接上硫醚结构，第三步由该硫醚与芳香醛反应，生成α,β－不饱和酮结构，第四步让该产物与盐酸羟胺反应，形成带羟基的异噁唑烷产物，第五步将该产物加入甲基磺酰氯先生成酯，再加热回流发生消除反应，得目标产物。tlc跟踪，直至反应结束，将反应混合溶液减压旋蒸掉溶剂，向油状粗产物加入冰水，搅拌直到有固体析出，过滤，柱层析法得到目标产物。本发明首次得到一种硫原子连接(e)-3-取代-4-取代苄胺基-4h-1,2,4-三唑和3,5-二取代-4,5-二氢异噁唑基团两个活性基团的化合物，在同一个分子中嫁接上硫醚、1,2,4-三唑和异噁唑三种活性基团，得到3‐取代‐n‐取代苄基‐5‐(3,5‐二取代‐2,3‐二氢异噁唑基‐4‐基硫代)‐4h‐1,2,4‐三唑‐4‐胺，简称为均三唑硫异噁唑。
本发明合成的均三唑硫异噁唑可应用于农药、医药、功能材料等多种领域，如在农药领域具有调节植物生长、灭草、杀虫等效果，在医药领域具有消炎、镇痛、杀菌、杀病毒、杀寄生虫、抗hiv、抗痉挛、抗肿瘤等效果，在功能材料领域具有抑制金属腐蚀、食品防晒等效果，另外还可作新型离子液、超分子催化酶、人造酶等。另外，本发明由于在同一分子中嫁接上硫醚、1,2,4-三唑和异噁唑三种活性基团，产物在上述领域的效果会有显著增强。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现的目的及效果，以下结合具体实施例对本发明做进一步描述。
为方便叙述，本发明涉及到的部分化合物分别简称为化合物1至化合物7，其中
化合物1：3‐取代‐4‐氨基‐5‐巯基‐4h‐1,2,4‐三唑；
化合物2：(e)‐3‐取代‐4‐芳亚甲胺基‐5‐巯基‐4h‐‐1,2,4‐三唑；
化合物3：3‐取代‐4‐取代苄胺基‐5‐巯基‐4h‐1,2,4‐三唑；
化合物4：2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1‐苯甲酮；
化合物5：2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1,3‐二取代丙‐2‐烯‐1‐酮；
化合物6：4‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐3,5‐二取代异噁唑烷基‐5‐醇；
化合物7：3‐取代‐n‐取代苄基‐5‐(3,5‐二取代‐2,3‐二氢异噁唑基‐4‐基硫代)‐4h‐1,2,4‐三唑‐4‐胺。
本发明技术路线示意如下：
实施例1
(e)‐3‐取代‐4‐芳亚甲胺基‐5‐巯基‐4h‐‐1,2,4‐三唑的合成(由化合物1合成化合物2)：
在100ml烧瓶中，加入化合物1(4mmol)，芳香醛(4mmol)，无水乙醇(40ml)，盐酸(1ml)，加热至120℃，回流约3小时，冷却，减压旋蒸得粗产物，重结晶，得化合物2。
实施例2
3‐取代‐4‐取代苄胺基‐5‐巯基‐4h‐‐1,2,4‐三唑(化合物3)的合成
在100ml烧瓶中，加入化合物2(4mmol)，30ml的乙醇，分批加入硼氢化钠(4.8mmol)，室温搅拌，tlc跟踪，约4小时左右后，停止反应，减压旋蒸，得粗产物，用水洗涤，烘干，再用无水乙醇重结晶，得到纯净的化合物3。
实施例3
2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1‐苯甲酮(化合物4)的合成：
在100ml烧瓶中，加入化合物3(4mmol)，卤代芳乙酮(4mmol)，无水乙醇(40ml)，三乙胺(1ml)，室温下搅拌，约15分钟即可完成，减压旋蒸，得粗产物，重结晶得化合物4.。
实施例4
2‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐1,3‐二取代丙‐2‐烯‐1‐酮(化合物5)的合成：
在100ml烧瓶中，加入化合物4(4mmol)，芳香醛(4mmol)，60ml甲苯，0.3ml哌啶，110℃加热回流，6小时后冷却，温水洗涤；分液，收集有机物层，无水硫酸钠干燥；旋蒸回收溶剂，重结晶，得固体化合物5。
实施例5
4‐(4‐取代苄胺基‐5‐取代‐4h‐1,2,4‐三唑‐3‐基硫代)‐3,5‐二取代异噁唑烷基‐5‐醇(化合物6)的合成
在100ml烧瓶中，加入化合物5(4mmol)溶于60ml乙醇，加入盐酸羟胺(4.2mmol)，无水乙酸钠(5mmol)，110℃加热回流，tlc跟踪，约2小时后，减压旋蒸溶剂，经重结晶得化合物6。
实施例6
3‐取代‐n‐取代苄基‐5‐(3,5‐二取代‐2,3‐二氢异噁唑基‐4‐基硫代)‐4h‐1,2,4‐三唑‐4‐胺(化合物7)的合成
在100ml烧瓶中，加入化合物6(4mmol)，二氯甲烷(60ml)，三乙胺(8mmol)，0℃时缓缓滴入甲基磺酰氯(4.2mmol)，待反应结束，升高温度至168℃，tlc跟踪，约半小时，反应结束，冷却。减压旋蒸得固体，柱层析法分离，得化合物7，即本发明的目标产物，均三唑硫异噁唑。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。