专利名称：6-1h-咪唑-1-基喹唑啉和喹啉衍生物、新的mao抑制剂和咪唑啉受体配体的制作方法
6-1 H-咪唑-1-基喹唑啉和喹啉衍生物、新的MAO抑制剂和
咪唑啉受体配体 本发明涉及具有单胺氧化酶(MAO)抑制剂和咪唑啉受体配体作用的6-(1Η-咪唑-1-基)-2_芳基和2-杂芳基喹唑啉和喹啉衍生物、它们的制备方法和此类化合物的用途、它们的药学上可接受的盐和溶剂合物及相应的药用组合物，它们用于药物治疗抑郁症及有关病症、帕金森病、药物滥用和吗啡耐受性及依赖性。背景抑郁症是常见的危害性心境障碍，该病症影响情绪、认知和行为；与其说是明确界定的疾病，倒不如说抑郁症涉及从忧愁感受到更严重致残病症的宽范围疾病谱， 例如临床抑郁症(又称为重性抑郁症或单相性抑郁症)、情绪恶劣障碍、双相性精神障碍、非典型性抑郁症、精神病性抑郁症、产后抑郁症和季节性情感紊乱(A. Doris等， Depressiveillness, Lancet，1999，354，9187，1369)。按照世界卫生组织(WHO)，抑郁症的特征在于抑郁情绪、兴趣或乐趣丧失、内疚或自尊心低下情绪、睡眠和/或食欲失调、注意力差。在工业化国家人群中，重性抑郁症(也称为重症抑郁症)为最常见类型的抑郁症，存在约10-25%生命风险。其特征在于症状和残疾的结合，该结合严重干扰患者的工作和家庭生活、睡眠和饮食习惯，以及一般健康状况。情绪恶劣障碍(也称为精神抑郁症)的特征在于不致人伤残但可妨碍人的愉悦感觉从而影响社交的长期的较轻症状。双相性精神障碍又称为躁狂抑郁症，其特征为从极端高涨(例如躁狂)到极端低落(例如抑郁症)的周期性情绪变化。非典型性抑郁症为精神抑郁症和重性抑郁症的亚型，其特征在于情绪反应性和植物神经性症状如饱食和睡眠过度。当严重抑郁疾病伴有某种形式的精神病、幻觉症和幻想时，发生精神病性抑郁症。如果在分娩后一个月内发生重性抑郁发作，则诊断为产后抑郁症，10-15%妇女受到该疾病影响，该疾病的症状与临床抑郁症相似。季节性情感紊乱的特征为在冬季月份发作的抑郁性疾病。抑郁症状和焦虑症状经常交互重叠。焦虑症包括创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍、恐旷症、社会恐怖症、强迫症。惊恐性障碍分类为焦虑症， 因为焦虑为主要症状，恐慌发作为惊恐性障碍的间歇性发作的结果。严重恐怖症状的发展程度与频率和惊恐强度增加相关，导致严重和致残疾病(disablingdisorder)，该疾病影响患者的职业、社交和家庭生活。抑郁症可为原发性病症或可与其它严重内科疾病例如心脏病、中风、癌症、糖尿病和帕金森病并存。临床研究表明，同时患有抑郁症和另一种严重内科疾病的人比无并存抑郁症的人易出现更严重的抑郁症和该内科疾病的症状；适应他们的内科病症的更多困难，和更多医疗花费。有关研究提供了治疗抑郁症也可帮助改善治疗共发生疾病的结果证据。酒精、烟草和药物滥用也可与抑郁症并发。实际上，统计学研究显示， 在涉及酒精、烟草和药物滥用的人中普遍同时并存心境障碍。抑郁症极普遍，每年影响全球约1. 20亿人。按照WHO，抑郁症是残疾的主要原因，它是全球疾病负担的第四大最重要导致因素。抑郁患者的发病率和死亡率比正常受试者高。按照National Institute of Mental Health(NIMH)，近期研究突出显示患重性抑郁症的人可能发作心脏病如何为非抑郁对照的 4倍。根据NIMH，在1990年，抑郁症的直接和间接社会支出总计约300亿USD，间接支出由下降的劳动者的工作效率和损害的个人、职业和家庭关系代表。2004年在欧洲进行的类似评估突出显示社会因此支出1180亿欧元，指出在欧洲抑郁症为最昂贵的脑病。按照单胺假说，抑郁症因脑中这些神经递质失衡所致。一个药理学策略是针对消除该失衡，该策略由抑制单胺氧化酶组成(MAO ;EC1. 4. 3. 4)。单胺神经递质5-羟色胺 (5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺广泛分布在脑中，它们涉及调节情绪、认知、睡眠、焦虑和社交行为。控制这些神经递质机制中的机能障碍通常与最主要的精神病有关，对于治疗抑郁症的靶向单胺神经递质的药物已经并正在进行广泛研究。MAO为依赖FAD的酶(黄素蛋白)，该酶主要位于神经元和神经胶质细胞的线粒体外膜以及末梢的其它细胞(即肝细胞(印atocytes))，其中它催化神经递质、异生素和内源性氨氧化脱氨化。用MAO抑制剂抗抑郁方法基于通过抑制酶活性可阻滞内源性神经递质失活从而增加它们在突触中的浓度和作用持续时间的事实。存在两种MAO异构体ΜΑ0-Α，它优先脱去5-羟色胺、去甲肾上腺素和肾上腺素中的氨，但也脱去存在于食物中的氨如酪胺；和ΜΑ0-Β，它优先脱去多巴胺、 苯乙胺和节胺中的氨(B. H. Moussa, British J. Pharmacolgy，2006，147，S287-296)。第一代 MAO抑制剂非选择性且不可逆阻滞两种MAO异构体，因此导致副作用例如高血压危象(又称为“瑞士奶酪病症”)，尤其因MAO-A抑制可导致该副作用，酪胺代谢阻滞触发级联，其中过量去甲肾上腺素可导致高血压危象。第二代MAO-A可逆抑制剂例如吗氯贝胺和溴法罗明在临床试验中显示，在治疗剂量下摄取酪胺后出现强抗抑郁活性但有可忽略的诱发高血压危象的趋势(Bonnet U. , CNS Drug review，2003，9，1，97-140)。这是因为可逆性允许竞争，因此摄取的酪胺可置换酶中的抑制剂。MAO-B选择性可逆抑制剂不引起高血压危象。最新研究提供了焦虑症还可能与5-羟色胺神经传递功能障碍和儿茶酚胺代谢紊乱有关的证据。MAO 抑制剂治疗焦虑症的效力已被若干临床试验和病例报道证实(J. Clin. Psychiatry, 2006， 67，S12 20-26)。MAO-B抑制剂延长内源性和外源性衍生的多巴胺活性，使它们成为对早期帕金森病(PD)的单一疗法或对用左旋多巴治疗的患者的附加(add-on)疗法的选择。用于 PD治疗的MAO-B方法的效力已被涉及美国批准的两个MAO-B抑制剂雷沙吉兰和司来吉兰的临床试验和目前进行的III期临床试验中使用的沙芬酰胺所证实。当用于 单一治疗或辅助治疗时，所有这些药物提供症状缓解，甚至作为调节疾病的药物显示出潜力。咪唑啉受体广泛分布于中枢和外周，属于非肾上腺素能受体家族，由Bousquet于 1984年首次鉴定。已鉴别咪唑啉的结合位点(IBS)的3个主要亚型位于神经元膜上的 I1-IBS,它优先结合可乐定，涉及中枢血压调节；主要位于线粒体的外膜的I2-IBS,它优先结合咪唑克生；和在胰腺中发现的I3-IBS。蛋白分离研究表明，MAO-A和MAO-B均为I2结合蛋白。进一步的药理学研究证明了在I2-IBS上的激动剂可如何抑制MAO活性从而提供MAO 抑制剂控制MAO-A和MAO-B活性的另一种方法。在几种动物模型中显示了 I2-IBS配体可如何调节中枢单胺水平，最近显示I2-IBS密度改变如何可在抑郁患者中突出显示。精胺是通过精氨酸脱羧形成的内源性胺，据认为该胺是CNS中的神经递质。近来，报道了有关精胺和其它选择性I2-IBS激动剂例如2-BFI (2-苯并呋喃基咪唑啉)和去甲哈尔满(β -咔啉) 在几种动物模型中的抗抑郁性质，因此在体内确认了 I2-咪唑啉受体为新的治疗抑郁症和相关病症的药理学靶标(MP Zeidan, Eur. J. Pharmacology, 2007，565，1-3,125-31)。麻醉药品和酒精戒断经常伴有非典型性抑郁症，该抑郁症引起酒瘾或毒瘾复发， 因此包括用MAO抑制剂治疗在内的抗抑郁治疗通常可认为是治疗麻醉药品和酒精滥用的药理学方法。但在某些情况下，临床前或临床试验证明MAO抑制剂甚至优于其它抗抑郁药CN 102159208 A
说明书
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物，有几种原因导致该结果。麻醉药品通过作用于中枢多巴胺能途径诱发耐受性和成瘾，因此只减少50%烟碱消耗即可触发戒断症状例如焦虑、抑郁症状、认知障碍、睡眠障碍。MAO抑制剂用作新的治疗吸烟依赖的药物疗法基于这些药物对多巴胺能途径的补偿作用和应避免缓解期发作 (remissionepisodes)的抗抑郁作用(T. P. George 等 Clin. Pharmacol Ther. , 2008,83,4, 619-21)。可卡因滥用是世界上许多地区的严重健康问题，迄今为止，尚无官方批准的消除可卡因依赖的药理学治疗方法。临床前研究提示，可卡因依赖可能由于可卡因抑制多巴胺转运蛋白所致，其导致多巴胺强化作用。MAO抑制剂，尤其通过增加单胺水平的MAO-B抑制剂司来吉兰的临床前试验证实，MAO-B抑制剂可帮助克服可卡因依赖，抵消因药物戒断导致的多巴胺水平下降(E. J. Houtsmeller, Psychopharmacology, Berl.，2004，172，1，31—40)。临床前模型突出显示I2-IBS配体如何增强吗啡的镇痛作用和抑制对阿片样物质的耐受性和依赖性(A. Mirales 等，Eur. J. Pharmacology, 2005，22，518，2-3, 234-242)。与其它I2-IBS激动剂一起的胍丁胺(Agmantine)和2-BFI显示增强阿片样物质诱发的镇痛作用和消弱耐受性和依赖性发展，而I2-IBS拮抗剂例如咪唑克生将这些作用完全反转。有意义的是，在给予MAO抑制剂的动物模型中也观察到同样的增强吗啡镇痛和阻滞耐受性和依赖性的作用(A Wasik 等，J. Physiol. Pharmacol.，2007，58，2，235-52 ;K Grasing 等， Behav Pharmacol.，2005，16，1，1-13)，MAO-A的可逆抑制剂吗氯贝胺在临床上得到确认 (G. Vaiva, Prog.Neuropsychopharmacol Biol.Psychiatry,2002,26,3,609-11)。
发明内容
在我们的先前的专利申请W02008/014822中，我们描述了用于治疗疼痛和炎性疾病的2-芳基-和2-杂芳基-6-(1Η-咪唑-1-基)-喹唑啉和喹啉衍生物。最近，我们意外地发现式(I) 2-芳基-和2-杂芳基-6- (1H-咪唑-1-基)-喹唑啉和喹啉衍生物具有优异的MAO抑制性质，为有效I2-IBS激动剂。因此，本发明涉及式⑴化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药用组合物的药物治疗抑郁症的用途，所述抑郁症包括重性抑郁症、情绪恶劣障碍、II型双相性精神障碍、躁郁症、焦虑症，包括创伤后精神紧张性障碍、惊恐性障碍。根据背景中的合理报道，本发明还涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药用组合物的药物治疗帕金森病的用途。在另一个实施方案中， 本发明涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，及其药用组合物用于药物治疗戒断症状和避免酒精、烟草和包括可卡因滥用在内的麻醉药品滥用的缓解期发作的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药用组合物的用途，其中将式(I)化合物单独或联合吗啡或其它阿片样药物使用，用于增强阿片样物质药理作用和/或减少阿片样药物的剂量。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，及其药用组合物治疗因使用阿片样药物导致的耐受性和依赖性的用途。式⑴化合物
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权利要求
1.式⑴化合物、包括式(I)化合物的所有可能的互变异构体、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药物制剂，用于药物治疗抑郁症，包括重性抑郁症、情绪恶劣障碍、II型双相性精神障碍、躁郁症、焦虑症和惊恐性障碍 式⑴化合物式II杂芳基-当W为芳基时，它将为未取代或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自卤素(-F、-Cl、-Br)、三氟甲基(-CF3)、烷基(- )、羟基(-0H)、烷氧基(-0 )、三氟甲氧基 (-OCF3)、氰基(-CN)、甲酰胺基(-CONHR3 或-NHCOIi3 或-CONR2Ii3 或-NR2COR3)、羰基(-CO-R3)、 烷硫基或巯基(-SR3)、亚磺酰基(-SOR3)和磺酰基(-SO2R3)，R2和民定义如下；
2.权利要求1定义的式(I)化合物，其中W为杂芳基，所述杂芳基独立选自以下五-或六原子杂环2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嘧啶-4-基；所述杂环任选被一个或两个取代基取代，所述取代基独立选自=R1、烷氧基(-OR2)或羟基(-0H)，其中队和&定义同权利要求1。
3.权利要求2定义的式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药物制剂，用于药物治疗抑郁症，包括重性抑郁症、情绪恶劣障碍、II型双相性精神障碍、 躁郁症、焦虑症和惊恐性障碍。
4.权利要求1定义的式(I)化合物，其中在咪唑环上的取代基Rl为甲基，所述化合物选自
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物， 和相应的药物制剂，用于药物治疗帕金森病。
6.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物， 和相应的药物制剂，用于药物治疗酒精、烟草和包括可卡因滥用在内的麻醉药滥用的戒断症状和避免缓解期发作。
7.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物， 和相应的药物制剂，单独或与吗啡或其它阿片类药物联合用于增强阿片类物质药理作用和 /或用于减少阿片类药物剂量。
8.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物、它们的药学上可接受的盐和/或溶剂合物，和相应的药物制剂的用途，所述用途用于药物治疗因使用阿片类药物所致耐受性和依赖性。
9.制备权利要求1-4的其中X为氮原子(-N)的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式(VIII)化合物与式(IX)或(IXa)化合物反应
10.制备权利要求1-4的其中X为-CH基团的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式 (XII)化合物与式(XIII)或(XIIIa)化合物反应
11.制备其中队定义同式(I)化合物的式(XII)化合物的方法，所述方法以2-甲氧基-6-溴喹啉为起始原料
12.制备权利要求1-4的其中X为-CH基团的式(I)化合物的方法，所述方法包括使式 (XII)化合物与式(Xinb)或(XIIIc)化合物反应其中在钯催化剂，优选选自四(三苯基膦)合钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二(三苯基膦)合钯的存在下；在氯化锂或氟化钾的合适溶剂的溶液存在下，所述溶剂优选选自二囉烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺或甲苯，用二(三甲基)锡或二(三丁基) 锡进行该反应。
全文摘要
本发明涉及式(I)的6-(1H-咪唑-1-基)-2-芳基和2-杂芳基喹唑啉及喹啉衍生物、化合物、它们的药学上可接受的盐和溶剂合物和相应的药用组合物，它们可用作单胺氧化酶(MAO)抑制剂和咪唑啉受体配体其中X独立选自-CH基团或氮原子(-N)，W独立选自芳基、杂芳基或苯并稠合的杂芳基例如1，3-苯并二氧杂环戊二烯、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、苯并噻吩、2，3-二氢苯并噻吩、吲哚、2，3-二氢吲哚、苯并咪唑、苯并唑、苯并噻唑、2H-3，4-二氢苯并吡喃、[1，4]-苯并二氧杂环己烯、2，3-二氢-[1，4]-苯并二氧杂环己烯(1，4-苯并二烷)。R1独立选自氢(-H)、C1-C4烷基、羟甲基(-CH2OH)、氨基甲基(-CH2NH2)、烷基氨基甲基[CH2NH(R2)]或二烷基氨基甲基[CH2N(R2)2]、三氟甲基(-CF3)。式(I)化合物显示适合临床治疗抑郁症和相关病症、帕金森病、药物滥用，和吗啡耐受性及依赖性的药理特性。
文档编号A61K31/4178GK102159208SQ200880130846
公开日2011年8月17日 申请日期2008年6月20日 优先权日2008年6月20日
发明者A·吉奥达尼, F·马科维, G·卡塞里, L·C·罗瓦蒂, M·兰扎, S·曼德里, S·赞诺拉 申请人:罗塔药品股份有限公司