专利名称：α-巯基-酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及α-巯基-酰胺、其制备方法以及所述化合物作为中性内肽酶(NEP) 抑制剂的用途以及特别涉及含有这类化合物的药剂。
背景技术：
例如在WO 1997/011717中公开了多种NEP抑制剂及其用途。但是，仍然需要有高 度有效和选择性的活性化合物。在本文中，改善化合物的药物动力学性质、从而产生较好的 口服生物利用度和/或改善其全面安全性是首要的。针对较好生物利用度的性质例如有提 高的吸收、代谢稳定性或溶解性或者优化的亲油性。针对较好安全性的性质例如有增加的 对抗药物代谢酶如细胞色素Ρ450酶的选择性或者增加的对抗其它作用于血管的锌金属蛋 白酶如血管紧张素转化酶(ACE)和氨肽酶P (APP)的选择性。发明详述因此，本发明提供了通式(I)的取代杂环，
权利要求
1.式⑴化合物，HS、
2.根据权利要求1的化合物，其具有式(IA)结构
3.根据权利要求1或2的化合物，其中基团Ra是酰基或磺酰基，它们是未取代的或者 被一个或多个卤素、羟基、N, N- 二 -Cm-烷基-胺、吗啉或C"-烷氧基所取代，或者是N， N-二-C1-C4-烷基氨基羰基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中杂环基A表示具有一个或多个选自0、S或N的 杂原子的3-8元杂环基团。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中A是单环C5_7-环烷基或具有一个选自0、S或 N的杂原子的单环饱和杂环基；其各自是未取代的或者被1-3个CV8-烷氧基、C"-烷基、卤 素、羟基或氧代基所取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中A是环己基、环戊基或四氢吡喃-4-基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是C"-烷基、芳基-CV8-烷基、杂环基或杂 环基-Ch8-烷基，其中在Cp8-烷基、芳基-Ch8-烷基或杂环基-Ch8-烷基中的Ch8-烷基是未取代的或者被1-3个Cp8-烷氧基、卤素、羟基或氧代基所取代。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1是芳基-C2_4-烷基、杂环基或杂环基-C2_4-烷基， 其中在芳基-c2_4-烷基或杂环基-c2_4-烷基中的C2_4_烷基是未取代的或者被1-3个CV8-烷 氧基、商素、羟基或氧代基所取代。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是Cp8-烷氧基-Cu-烷基、Cp8-烷基、芳基 或芳基-Cm-烷基，其中在芳基-CM-烷基中的CV8-烷基是未取代的或者被1-3个Cp8-烷 氧基、羧基、商素、羟基或氧代基所取代。
10.根据权利要求9的化合物，其中R2是苄基、异丙基、2-甲氧基乙基、甲基或丙基。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中A是单环饱和杂环基，其是未取代的或者被1-3个CV8-烷氧基、C1^8-烷基、卤素、羟基 或氧代基所取代；R1是Cp8-烷基、芳基-Cu-烷基、杂环基或杂环基-Cu-烷基，其中在Cp8-烷基、芳 基-Cu-烷基或杂环基-Cu-烷基中的Cp8-烷基是未取代的或者被1-3个Cp8-烷氧基、卤 素、羟基或氧代基所取代；且R2是C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C1^-焼基、焼氧基"C1^-焼基、焼基、方基、 芳基-(V8-烷基、卤代-Cu-烷基、杂环基或杂环基-Cu-烷基，其中在芳基-(V8-烷基或杂 环基-CV8-烷基中的CV8-烷基是未取代的或者被1-3个Cu-烷氧基、羧基、卤素、羟基或氧 代基所取代。
12.药物组合物，包含权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或者权利要求2的式 (IA)化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
13.将权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或者权利要求2的式(IA)化合物或其 可药用盐递送给宿主的方法，该方法包括给宿主施用有效量的式(I)化合物或优选式(IA) 化合物。
14.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或者权利要求2的式(IA)化合物或其可 药用盐在制备可用于抑制中性内肽酶EC. 3. 4. 24. 11的药剂中的用途。
15.可用于抑制中性内肽酶EC.3. 4. 24. 11的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐 或者权利要求2的式(IA)化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明描述了取代的通式(I)酰胺，其中残基A、R1和R2如说明书中所详细解释的那样。该化合物特别适宜作为中性内肽酶抑制剂并且高度有效。
文档编号A61K31/428GK102076662SQ200880130141
公开日2011年5月25日 申请日期2008年5月7日 优先权日2008年5月7日
发明者M·纳波勒塔诺, R·马, S·勒拉克维克, T·哈克, V·茨恩克 申请人:诺瓦提斯公司