专利名称：作为中性内肽酶抑制剂的另外包含巯基-酰基氨基的嘌呤衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及至少在一个环碳原子上被取代的嘌呤酮、其制备方法以及所述化合物 作为药剂、特别是作为中性内肽酶(NEP)抑制剂的用途以及特别涉及含有这类化合物的药 剂。
背景技术：
例如在EP 0364767A1中公开了多种NEP抑制剂及其用途。但是，仍然需要有高度 有效和选择性的活性化合物。在本文中，改善化合物的药物动力学性质、从而产生较好的口 服生物利用度和/或改善其全面安全性是首要的。针对较好生物利用度的性质例如有提高 的吸收、代谢稳定性或溶解性或者优化的亲油性。针对较好安全性的性质例如有增加的对 抗药物代谢酶如细胞色素P450酶的选择性或者增加的对抗其它作用于血管的锌金属蛋白 酶如血管紧张素转化酶(ACE)和氨肽酶P (APP)的选择性。发明详述因此，本发明提供了通式(I)的取代杂环，
权利要求
1.式⑴化合物，A是单环C3_8-环烷基或单环饱和杂环基，其各自是未取代的或者被1-3个Cp8-烷氧基、 CV8-烷基、商素、羟基或氧代基所取代；R1是H、C1^8-烷基、芳基-Cu-烷基、羧基、杂环基或杂环基-Cu-烷基，其中在Cp8-烷 基、芳基-Cu-烷基或杂环基-Cu-烷基中的CV8-烷基是未取代的或者被1-3个Cp8-烷氧 基、羧基、商素、羟基或氧代基所取代；R2是C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C1^-焼基、焼氧基"C1^-焼基、焼基、方基、 芳基-(V8-烷基、卤代-Cu-烷基、杂环基或杂环基-Cu-烷基，其中在芳基-(V8-烷基或杂 环基-CV8-烷基中的CV8-烷基是未取代的或者被1-3个Cu-烷氧基、羧基、卤素、羟基或氧 代基所取代；R3是H、CV8-烷基-氨基、芳基-Ch8-烷基-氨基或杂环基-CV8-烷基-氨基，其中在 (V8-烷基-氨基、芳基-Ch8-烷基-氨基或杂环基-Ch8-烷基-氨基中的Ch8-烷基是未取 代的或者被1-3个Cu-烷氧基、羧基、商素、羟基或氧代基所取代； 其中芳基或杂环基部分是未取代的或取代的；其中硫羟基是未被保护的或被保护基Ra所保护，所述的保护基Ra在生理条件下被水解 而释放出式(I)化合物；衍生自式(I)化合物的二硫化物衍生物或式(I)化合物的盐、优选其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其具有式(IA)结构其中，A、R1、R2和R3各自根据权利要求1所定义，其中硫羟基是未被保护的或被保护基Ra所保护，所述的保护基Ra在生理条件下被水解 而释放出式(IA)化合物；衍生自式(IA)化合物的二硫化物衍生物或式(IA)化合物的盐、优选其可药用盐。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中基团民是酰基或磺酰基，它们是未取代的或 者被一个或多个卤素、羟基、N, N- 二 -Cm-烷基-胺、吗啉或Cp8-烷氧基取代，或者是N， N-二-C1-C4-烷基氨基羰基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中杂环基A表示具有一个或多个选自0、S或N的 杂原子的3-8元杂环基团。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中A是单环C5_7-环烷基或具有一个选自0、S或 N的杂原子的单环饱和杂环基；其各自是未取代的或者被1-3个CV8-烷氧基、C"-烷基、卤 素、羟基或氧代基所取代。
6.根据权利要求5的化合物，其中A是环己基、环戊基或四氢吡喃-4-基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是H、CV8-烷基或芳基-CV8-烷基，其中在 CV8-烷基或芳基-Cu-烷基中的Cp8-烷基是未取代的或者被1-3个Cp8-烷氧基、羧基、卤 素、羟基或氧代基所取代。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是H、CV8-烷基或芳基-C2_4-烷基，其中在 CV8-烷基或芳基-c2_4-烷基中的烷基是未取代的或者被1-3个CV8-烷氧基、羧基、卤素、羟 基或氧代基所取代。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是Cp8-烷氧基-Cu-烷基、Cp8-烷基、芳基 或芳基-(V2-烷基，其中在芳基-C"-烷基中的烷基是未取代的或者被1-3个Cp8-烷氧基、 羧基、商素、羟基或氧代基所取代。
10.根据权利要求9的化合物，其中R2是苄基、异丙基、2-甲氧基乙基、甲基或丙基。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是H或C"-烷基-氨基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R3是H、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基。
13.根据权利要求1或2的式(I)或(IA)化合物或其盐、优选其可药用盐，其中A是单环C3_8-环烷基，其是未取代的或者被1-3个C"-烷氧基、C1^8-烷基、卤素、羟基 或氧代基所取代；R1是H、C1^8-烷基、芳基-Cu-烷基、羧基、杂环基或杂环基-Cu-烷基，其中在Cp8-烷 基、芳基-Cu-烷基或杂环基-Cu-烷基中的CV8-烷基是未取代的或者被1-3个Cp8-烷氧 基、羧基、商素、羟基或氧代基所取代；R2是C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C1^-焼基、焼氧基"C1^-焼基、焼基、方基、 芳基-(V8-烷基、卤代-Cu-烷基、杂环基或杂环基-Cu-烷基，其中在芳基-(V8-烷基或杂 环基-CV8-烷基中的CV8-烷基是未取代的或者被1-3个Cu-烷氧基、羧基、卤素、羟基或氧 代基所取代；且R3是H、CV8-烷基-氨基、芳基-Ch8-烷基-氨基或杂环基-CV8-烷基-氨基，其中在 (V8-烷基-氨基、芳基-Ch8-烷基-氨基或杂环基-Ch8-烷基-氨基中的Ch8-烷基是未取 代的或者被1-3个Cu-烷氧基、羧基、商素、羟基或氧代基所取代。
14.根据权利要求1或2的式(I)或(IA)化合物及其盐、优选其可药用盐，其中A是单环饱和杂环基，其是未取代的或者被1-3个CV8-烷氧基、C1^8-烷基、卤素、羟基 或氧代基所取代；R1是H、C1^8-烷基、芳基-Cu-烷基、羧基、杂环基或杂环基-Cu-烷基，其中在Cp8-烷 基、芳基-Cu-烷基或杂环基-Cu-烷基中的CV8-烷基是未取代的或者被1-3个Cp8-烷氧 基、羧基、商素、羟基或氧代基所取代；R2是C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C1^-焼基、焼氧基"C1^-焼基、焼基、方基、芳基-CV8-烷基、卤代-Ch8-烷基、杂环基或杂环基-Ch8-烷基，其中在芳基-CV8-烷基或杂 环基-CV8-烷基中的CV8-烷基是未取代的或者被1-3个Cu-烷氧基、羧基、卤素、羟基或氧 代基所取代；且R3是H、CV8-烷基-氨基、芳基-Ch8-烷基-氨基或杂环基-CV8-烷基-氨基，其中在 (V8-烷基-氨基、芳基-Ch8-烷基-氨基或杂环基-Ch8-烷基-氨基中的Ch8-烷基是未取 代的或者被1-3个Cu-烷氧基、羧基、商素、羟基或氧代基所取代。
15.药物组合物，包含权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或者权利要求2的式 (IA)化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
16.将权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或者权利要求2的式(IA)化合物或其 可药用盐递送给宿主的方法，该方法包括给宿主施用有效量的式(I)化合物或优选式(IA) 化合物。
17.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐或者权利要求2的式(IA)化合物或其可 药用盐在制备可用于抑制中性内肽酶EC. 3. 4. 24. 11的药剂中的用途。
18.可用于抑制中性内肽酶EC.3. 4. 24. 11的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐 或者权利要求2的式(IA)化合物或其可药用盐。
全文摘要
描述了通式(I)的取代杂环，其中基团A、R1、R2和R3如说明书中所详细解释的那样。该化合物特别适宜作为中性内肽酶抑制剂并且高度有效。
文档编号A61K31/522GK102076688SQ200880130140
公开日2011年5月25日 申请日期2008年5月15日 优先权日2008年5月15日
发明者M·那普勒塔诺, T·哈克, V·茨恩克 申请人:诺瓦提斯公司