专利名称：用于血糖控制的新型二甲双胍甘氨酸盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及二甲双胍甘氨酸盐，其展现出卓越的降血糖性能、更高的生物药效率， 特别是具有安全的药代动力学。
背景技术：
抗糖尿病类的药物被称为双胍，其来源于山羊豆属成药植物，该属植物在几个世纪以来因能减轻糖尿病的症状而众所周知。二甲双胍是一种衍生自双胍的化合物，其主要作用是降低肝脏的葡萄糖异生作用，但也能降低胃肠道一级的葡萄糖吸收并通过增加葡萄糖的周边利用而提高对胰岛素的敏感度。这可能是因为二甲双胍促进了胰岛素与其细胞受体之间的结合，这可以解释为增加的活性会产生酪氨酸激酶后受体，且因此增加了 GLUT4 载体的数量和活性。二甲双胍不能被代谢，其直接从尿中排出。其半衰期为6. 2小时。二甲双胍和盐酸二甲双胍在结肠和下胃肠道一级具有较差的肠道吸收性。本发明涉及基于与甘氨酸共轭的二甲双胍的新型双胍盐的研制，与其他本领域公知的二甲双胍盐相比，其展现出更好的吸收性和进入血流的能力、更小的胃肠副作用以及更好的药物代谢分布。盐酸二甲双胍的一个缺点是其是吸湿性的。这就妨碍了工业上对其进行处理以制备固体合成物(例如药片、胶囊等)。而且，其在固体形式下是腐蚀性晶体，这会损耗所使用的制药机械。而且，对于使用者来说，其是一种非常苦涩的盐，且其产生的酸常常会在长期使用的情况下导致胃病。英国专利GB1473256首次公开了通过降低血糖浓度而治疗代谢病(特别是糖尿病)的双胍盐，其具有下述化学式
权利要求
1.一种盐，包括二甲双胍和甘氨酸，所述二甲双胍和甘氨酸形成二甲双胍甘氨酸盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于核磁共振(NMR)质子光谱显示所述盐在 2，814ppm、2，916ppm 和 4，677ppm 发生位移。
3.根据权利要求1所述的盐，其特征在于碳-13光谱显示所述盐在37，7Mppm、 44，824ppm、158，761ppm、160，308ppm 以及 180，049ppm 发生位移。
4.根据权利要求1所述的盐，其特征在于红外(IR)光谱显示所述盐在3，367.34cm \ 3，175. 88cm"1 U, 618. 78cm"1 以及 1，573. 96cm"1 产生特性吸收信号。
5.根据权利要求1所述的盐，其特征在于所述盐作为有效成分，在药用合成物中，以药片、囊片、凝胶、糊剂、粉末、长效缓释颗粒、胶囊、长效缓释药片、具有缓冲剂的液体、泡腾片、悬浮液、糖浆、喷雾剂或其他药用合成物的形式存在。
6.一种制备二甲双胍甘氨酸盐的方法，包括以下步骤经过离子交换柱来制备二甲双胍盐酸盐溶液，通过分离盐酸反离子而产生游离的二甲双胍；将所述游离的二甲双胍溶于水介质中，并在环境温度下以及不断搅拌下添加甘氨酸；浓缩所得的混合物且添加不溶所述甘氨酸的溶剂，直至其他过量沉淀；进行过滤，从而移除过量的甘氨酸，且蒸发所得产物直至产生第二次沉淀物；洗涤并纯化所述第二次沉淀物。
7.将权利要求1中所述的盐用于治疗恒温动物的高血糖症的应用，其特征在于所述应用包括通过不同途径施用不同剂量的甘氨酸二甲双胍，所述不同途径是静脉注射、肌肉注射、鼻内、腹膜内、舌下等等，但优选口服，以便实现血糖浓度的降低。
全文摘要
本发明合成了一种新的1，1-二甲基双胍甘氨酸盐，其被称为甘氨酸二甲双胍。该盐展现出优于其他二甲双胍盐的优点。这些优点首先是因为甘氨酸反离子本身展现出降血糖效果。而且，与那些由盐酸二甲双胍制备的盐相比，该盐展现出更快速的吸收性、能够达到更高的血浆浓度。这种合成物是由二甲双胍盐酸盐合成，其中游离的二甲双胍利用用作此目的的离子交换柱，通过释放盐酸反离子来制备；将所释放的二甲双胍基团溶解于水介质中，随后在环境温度下并在不断搅拌下添加甘氨酸；随后，加热所得制品直至获得浓缩溶液，添加不与存在的成分反应的有机溶剂，且其中甘氨酸是不溶的，以便在介质中形成不溶性并有利于饱和介质的结晶；上述操作是为了沉淀过量的甘氨酸并随后通过过滤而将其分离；该过滤操作会进一步浓缩直至实现甘氨酸二甲双胍的沉淀。
文档编号A61P5/50GK102159539SQ200880130084
公开日2011年8月17日 申请日期2008年6月26日 优先权日2008年6月26日
发明者若泽·曼努埃尔·弗朗西斯科·拉腊·奥乔亚 申请人:矽烷实验室股份公司