专利名称：药物载体的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的血中滞留型药物载体。
背景技术：
近年来，聚肌胞等合成双链RNA和利用RNA干扰(RNAi)的短干扰RNA(short interfering RNA, siRNA)、微小 RNA (microRNA，miRNA)、短发夹 RNA (short hairpin RNA, shRNA)、反义DNA、反义RNA等核酸药物受到注目，进行着大量的研究。该核酸药物单独在人 体内、即使例如从静脉进行全身给药也难以移行至患部组织，因此必须采用一定的办法来 给药，例如使核酸药物包含于适当的载体后再给药或对患部组织进行局部给药等。作为用于使核酸药物移行至患部组织的药物载体，可以例举LIP0FECTIN(注册商 标)、LIPOFECTAMINE 2000 (注册商标)、0LIG0FECTAMINE (注册商标)等阳离子性脂质体， 含有2-0-(2-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基-l，3-0-二油酰基甘油(以下称为“化合物A”) 和磷脂作为必需构成成分的阳离子性脂质体(以下称为“化合物A脂质体”)等(参照例如 专利文献1)。并且，这些阳离子性脂质体存在例如从静脉进行全身给药时容易积聚于肝脏 和脾脏的倾向，因此期待使核酸药物包含于其中作为肝癌或肝炎的治疗剂应用。实际上，例 如有报道称化合物A脂质体和聚肌胞等合成双链RNA的复合物对于肝癌或肝炎的治疗有效 (参照例如专利文献2、专利文献3、非专利文献1、非专利文献2)。然而，这些阳离子性脂质体作为用于使核酸药物积聚于肝脏等的载体有用，但并 不足以作为滞留于血中并使核酸药物移行至肝脏和脾脏以外的组织(例如肺、肾脏、胰脏、 心脏)的载体。有报道称，通过用聚乙二醇修饰构成脂质体的脂质，向网状内皮系统的摄取得到 抑制，因此血中的滞留性提高(参照例如非专利文献3)。然而，将经聚乙二醇修饰的脂质用作脂质体的构成成分的情况下，由于该脂质的 含量提高，因而所含药物的药效变得难以发挥，因此重要的是添加可赋予血中滞留性的最 低限度的量(参照例如专利文献4)。有报道称，使用经聚乙二醇修饰的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺用作脂质体的构成成 分的情况下，相对于构成脂质体的所有脂质掺入4摩尔％左右时血中滞留性延长得最多 (参照例如非专利文献3)。另一方面，也有报道记载了掺入10或15摩尔％左右的经聚乙二醇修饰的脂质时 血中滞留性延长的例子(参照专利文献5 9)。根据该专利文献5 9的记载，根据用作 脂质体的构成成分的经聚乙二醇修饰的脂质或阳离子性脂质的结构的不同，所获得的血中 滞留性的延长效果和所含药物的药效发挥程度有所不同。专利文献1 :W0 94/19314A1专利文献2 :W0 99/20283A1专利文献3 :W0 99/48531A1专利文献4 :W0 2005/05i;351A2
专利文献5 :W0 2006/074546A1专利文献6 :W0 2006/007712A1专利文献7 :W0 2005/120152A2专利文献8 :CA 2271582A1专利文献9 :US 2004/0166150A1非专利文献1 :Kazuko Hirabayashi 等，Cancer Reserch，1999，59 卷，4325-4333 页非专利文献2 =Kazuko Hirabayashi 等，Oncology Reserch, 1999，11 卷，497-504 页非专利文献3:石田龙弘等，脂质体应用的新发展('J f 〃 一 A応用O新展開)， 2005 年 6 月，528-538 页发明的揭示本发明的目的在于提供药物载体以及包含药物和该药物载体的医药组合物，所述 药物载体是主要包含聚乙二醇修饰磷脂和化合物A的血中滞留型的药物载体，其特征在于 在某一特定的浓度范围内包含该聚乙二醇修饰磷脂。本发明人反复认真研究后发现，包含具有某一特定结构的聚乙二醇修饰磷脂和化 合物A作为必需构成成分的药物载体中，以相对于药物载体中的脂质的总重量为30 50 重量％的高浓度添加聚乙二醇修饰磷脂的情况下，具有高血中滞留性，且在体内可发挥所 含药物的药效，从而完成了本发明。作为本发明，可例举例如下述1和2中记载的发明。1. 一种血中滞留型药物载体(以下称为“本发明载体”)，其特征在于，包含以下 述通式(I )表示的聚乙二醇修饰磷脂(以下简称“PEG修饰磷脂”)或其医药学上允许的
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权利要求
1. 一种血中滞留型药物载体，其特征在于，包含以下述通式(I )表示的聚乙二醇修饰 磷脂或其医药学上允许的盐
2.如权利要求1所述的血中滞留型药物载体，其特征在于，聚乙二醇修饰磷脂为1， 3- 二硬脂酰基甘油-2-磷脂酰-Ν-(甲氧基聚乙二醇琥珀酰)乙醇胺或Ν-(甲氧基聚乙二 醇琥珀酰)二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺。
3.如权利要求1或2所述的血中滞留型药物载体，其特征在于，还包含磷脂。
4.一种医药组合物，其特征在于，含有包含药物的权利要求1 3中的任一项所述的血 中滞留型药物载体。
5.如权利要求4所述的医药组合物，其特征在于，药物为单链或双链RNA、单链或双链 DNA、低聚核酸或水溶性阴离子化合物。
6.如权利要求5所述的医药组合物，其特征在于，低聚核酸为短干扰RNA、微小RNAjS 发夹RNA、反义DNA、反义RNA、DNA酶、核酶、适体或非编码RNA。
全文摘要
本发明的目的在于提供药物载体，所述药物载体的特征在于主要包含聚乙二醇修饰磷脂和阳离子性脂质，且在某一特定的浓度范围内包含该聚乙二醇修饰磷脂。本发明涉及一种血中滞留型药物载体，其特征在于，包含以下述通式(Ⅰ)表示的聚乙二醇修饰磷脂或其医药学上允许的盐和2-O-(2-二乙基氨基乙基)氨基甲酰基-1，3-O-二油酰基甘油，且以所述通式(Ⅰ)表示的PEG修饰磷脂的含量相对于药物载体中的脂质的总重量在30～50重量％的范围内；式(Ⅰ)中，X表示以下的(Ⅱ)或(Ⅲ)，n表示30～150的整数，式(Ⅱ)或(Ⅲ)中，R1表示碳数17～22的饱和直链脂肪酸残基。
文档编号A61K47/34GK102065901SQ20088012997
公开日2011年5月18日 申请日期2008年7月30日 优先权日2008年6月19日
发明者上田稔浩, 园家晓 申请人:日本新药株式会社