专利名称：稳定的眼药制剂的制作方法
技术领域：
此处所述为用于治疗眼科问题的合剂和方法。
背景技术：
青光眼是一种眼科疾病，通常表现为眼内压持续性增高。未经治疗的青光眼会严 重损害眼部组织，尤其是会损坏上端视神经，并会致使视野缩小和视力下降。在某些实例 中，其病理与眼内房水引流不充分有关。其它因素，诸如房水生成量和巩膜外静脉压均可能 会加剧青光眼的形成。
发明概要此处所提供的是可用于治疗眼科问题，包括眼内压(IOP)高于21mm Hg(“高眼压”) 等问题的稳定的眼药制剂。此类合剂主要包括(仅例举)凝胶齐U、软膏、溶剂、固化溶剂、 滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类合剂不呈混悬液状态。此类稳定的眼 药制剂用于治疗青光眼、高眼压症或二者并存的情况。此外，此类制剂还可用于治疗由外伤 性前房积血、眶周水肿、术后液体积聚、眼内炎症、使用皮质类固醇、瞳孔闭塞和特发性因素 所导致的高眼压问题。在一些实施例中，此类制剂至少保持一种稳定性，即化学稳定性、物 理稳定性或生理稳定性。在其它实施例中，此类制剂至少保持上述的两种稳定性。在极个 别的实施例中，此类制剂保持上述三种稳定性。在某些实施例中，此类制剂的pH值为5. 8 6. 5 ；可供选择的pH值分别为5. 8、 5.9,6.0,6. 1、6.2、6.3、6.4或6.5;此外还含有可溶性多佐胺(或其药物相容性盐)，例如 采用环糊精与多佐胺混合的方式。在一种实施例中，此类制剂可以在(包括25°C、28°C和 30°C及以上)储藏温度下长期保持稳定，即使长期治疗，患者也可以较好的耐受。在某些实 施例中，环糊精羟丙基-β-环糊精。此类制剂主要包括(仅例举)凝胶剂、软膏、溶剂、固 化溶剂、滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类稳定的眼药制剂不呈混悬液 状态。在某些实施例中，此类稳定的眼药制剂中包含有效浓度的多佐胺或其药物相容性 盐制剂和拉坦前列素。在一种实施例中，此类制剂可以在20°C及以上(包括25°C、28°C 和30°C及以上)储藏温度下长期保持化学、物理和生理稳定性，即使长期治疗，患者也可 以较好的耐受。此类制剂的稳定性和高溶解性简化了活性剂的给药方法。环糊精和特定 PH 值范围可以保持活性剂的稳定性，并使眼睛良好耐受。某些实施例中，环糊精为羟丙 基-β -环糊精。在一些实施例中，此类制剂的pH为5. 5 6. 5，可供选择的pH值为5. 8，、5.9、6.0、6. 1、6. 2、6. 3、6.4或6. 5。此类制剂主要包括(仅例举)凝胶剂、软膏、溶剂、固 化溶剂、滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类稳定的眼药制剂不呈混悬液 状态。在一些实施例中，此处所述用于治疗高眼压(包括青光眼、高眼压症或二者并存) 的合剂中包含环糊精和有效剂量的一些治疗性成分，如多佐胺或其药物相容性盐制剂和 拉坦前列素， 特定的PH值可使眼睛良好耐受，并保持治疗性成分的稳定性。在一种实施例 中，此类制剂可以在20°C及以上(包括25°C、28°C和30°C及以上)储藏温度中长期保持稳 定，即使长期治疗，患者也可以较好的耐受。在一些实施例中，此类制剂在25°C下贮存6个 月后，多佐胺至少保持97%的初始量，拉坦前列素至少保持98%的初始量。在一些实施例 中，此类制剂在40°C下贮存6个月后，多佐胺至少保持97%的初始量，拉坦前列素至少保持 98%的初始量。此类稳定的眼药合剂主要包括(仅例举)凝胶剂、软膏、溶剂、固化溶剂、 滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类稳定的眼药合剂不呈混悬液状态。在某些实施例中，此处所述用于治疗高眼压(包括青光眼、高眼压症或二者并存) 的合剂中包含环糊精和有效剂量的治疗性成分，如多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前 列素，PH值为5. 8 6. 5。在一些实施例中，此类制剂的pH值为5. 8 6. 5，可供选择的pH 值为5. 8，、5. 9,6. 0,6. 1,6. 2,6. 3,6. 4或6. 5。在一些实施例中，多佐胺的盐制剂为盐酸多 佐胺。在某些实施例中，环糊精为羟丙基环糊精。在一些具体实施例中，此处所述合 剂中多佐胺、拉坦前列素和羟丙基-β-环糊精的含量分别为0. 025-5wt%,0. 001-5衬％和 0.01-50wt%。在某些实施例中，此处所述合剂中多佐胺、拉坦前列素和羟丙基-β-环糊精 的含量分别为 l_3wt%、0. 003-0.2-10wt%。在一些实施例中，此处所述合剂中还包含其它成分(至少包括以下成分之一)粘 膜粘着剂、防腐剂、PH调节剂、张力调节剂、缓冲剂、抗氧化剂、螯合剂、抗菌防腐剂、化学防 腐剂或上述成分之组合。在一些实施例中，粘膜粘着剂为透明质酸或其药物相容性盐制剂 (如，透明质酸钠)、聚乙烯乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤 维素、泊洛沙姆、藻朊酸、壳聚糖、黄原胶、角叉莱胶、丙烯酸、丙烯酸衍生物或上述成分之组 合。在一些实施例中，防腐剂为氯化苯甲烃铵、三氯叔丁醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、聚盐酸己 双胍、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、乙二胺四乙酸或上述成分之组合。在一些 实施例中，PH调节剂为盐酸、硼酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾或上述成分之组合。在一些实 施例中，张力调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露醇、丙三醇、山梨醇、木糖醇或上述成分之组合。 在一些实施例中，缓冲剂为硼酸、醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、硼酸盐或上述成分之组合。在 一些实施例中，抗氧化剂为焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰基半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香 醚、二叔丁基对甲酚、维生素E、抗坏血酸、6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸 或上述成分之组合。此类合剂主要包括(仅例举)凝胶剂、软膏、溶剂、固化溶剂、滴眼剂、 乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类合剂不呈混悬液状态。在一些实施例中，此处 所述合剂或制剂中不含有缓冲液。在其它实施例中，此处所述合剂或制剂中不含抗氧化剂。 在一些实施例中，此处所述合剂中既不含缓冲剂，也不含抗氧化剂。在一些实施例中，此处 所述合剂或制剂内不含抗菌防腐剂。在一些实施例中，此处所述合剂中添加了适量的抗青光眼的有效成分。在某些实 施例中，添加的抗青光眼药物为β受体阻滞剂。在某些具体的实施例中，此β受体阻滞剂为噻吗洛尔。接下来要介绍的是一种治疗高眼压的方法，包括青光眼、高眼压症或二者并存的 情况，仅需对患者眼部局部给药。此处所述的方法用于保持多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前列素合剂的稳 定性；具体方法是，向制剂中加入环糊精，调节PH值范围，使眼睛可以较好的耐受并保持活 性剂的稳定性。在一些实施例中，用此方法将制剂在25°C下贮存6个月后，多佐胺有效含量 至少为初始剂量的97%，拉坦前列素有效含量至少为初始剂量的98%。在一些实施例中， 用此方法将制剂在40°C下贮存6个月后，多佐胺有效含量至少为初始剂量的97%，拉坦前 列素有效含量至少为初始剂量的98%。在某些实施例中，此方法中所使用的环糊精为羟丙 基- β _环糊精，用于保持多佐胺或其药物相容性盐制剂和拉坦前列素的稳定性。发明详细说明此处所述合剂至少包含2种活性剂。换句话说，此处所述合剂包含第一活性剂和 第二活性剂。在具体的实施例中，第一活性剂为碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或其药物相 容性盐制剂，比如，盐酸多佐胺)。在具体的实施例中，第二活性剂为降压制剂(例如，眼内 降压剂)。在更为具体的实施例中，降压剂为前列腺素(例如，PGF2a前列腺素，诸如拉坦前 列素)。在其它实施例中，此处所述制剂可选择性地添加一种或几种其它活性剂(例如，第 三活性剂，第四活性剂，以此类推)。在一些实施例中，此处所述合剂为药物成分。在某些实 施例中，此处所述药物成分按局部给药方案配制。在其它或替代实施例中，此处所述合剂专 为眼内给药而配制(例如，洗眼液)。在某些实施例中，此处所述眼药合剂和制剂可使眼睛 良好耐受。在一些实施例中，此处所述眼药制剂对于治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或 二者并存的情况十分有用。此类制剂主要包括(仅例举)凝胶剂、软膏、溶剂、固化溶剂、 滴眼剂、乳剂和凝胶形成剂等。在一些实施例中，此类眼药制剂不呈混悬液状态。在某型实例中，此处所述合剂和制剂包含可用于治疗高眼压，包括青光眼、高眼压 症或二者并存的情况的第一和第二活性剂。在某些实例中，此处所述成分和制剂简化了至 少同时施用两种不同的活性剂，治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的方 法。在一些实例中，相对于单一和/或分开施用活性剂，同时施用至少两种活性剂提高或增 加了治疗效果。在一些实例中，施用含有多种活性剂的单一制剂可以减小因分开给药所致 的给药剂量错误或错误治疗的几率。因此，在某些实例中，此处所述的单一制剂含有多种活 性剂的给药方案可以提高患者治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的顺 从性。在某些实施例中，此处所述合剂或制剂中的第一活性剂和/或第二活性剂可共同 溶解于一种液性介质中(水性介质)。在一些实施例中，至少一种可溶性活性剂与络合剂结 合，此复合物是可溶解的。在一些实施例中，活性剂可在非络合状态下溶解。在一些实施例 中，络合剂为环糊精。在一些实施例中，至少一种活性剂与环糊精形成包合络合物。 在一些实施例中，此处所述合剂或制剂包含第一活性剂和第二活性剂，其采取的 配制方式可让药剂实现眼内和/或局部治疗效果(例如，配制成溶液剂、凝胶剂等，将第一 活性剂和第二活性剂作为溶液剂、凝胶剂中的溶质)。要说明的是此类合剂和制剂中所含 的基本成分、治疗性成分以及大部分或所有的第一和第二活性剂必须能够溶解于液性介质 中(例如，水性介质)。
在一些实施例中，此处所述合剂和制剂含有稳定剂。在某些实施例中，稳定剂可 以强化合剂或制剂的化学稳定性(例如，抑制一种或多种活性剂的降解)、生理稳定性(即 给药后的降解)和/或物理稳定性(例如，最大限度地保持液性介质中一种或多种活性剂 的浓度)。在具体实施例中，可以使用的稳定剂包括(非限制性例举)一个或多种环糊精 (例如，羟丙基-β-环糊精)。在具体的实施例 中，此处所述的稳定合剂和制剂中含有碳酸酐酶抑制剂(例如， 多佐胺或其药物相容性盐制剂，如盐酸多佐胺)和一种降压剂，例如前列腺素，包括PGF2a 前列腺素，如拉坦前列素(非限制性例举)。在更多具体的实施例中，此处所述的稳定合剂 和制剂中含有碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐胺或其药物相容性盐制剂，如盐酸多佐胺)、降 压剂(非限制性例举，例如，前列腺素，包括PGF2a前列腺素，如拉坦前列素)和水性介质。 在更为具体的实施例中，此处所述的稳定合剂和制剂中含有碳酸酐酶抑制剂(例如，多佐 胺或其药物相容性盐制剂，如盐酸多佐胺)、降压剂(非限制性例举，例如，前列腺素，包括 PGF2a前列腺素，如拉坦前列素)、水性介质和稳定剂(例如，环糊精，如羟丙基-β-环糊 精)。在某些实施例中，眼睛可以较好的耐受这种合剂。在一些实施例中，此处所述的任何一种合剂或制剂都是稳定的合剂或制剂。所谓 稳定性是指合剂或制剂的化学稳定性、生理稳定性和/或物理稳定性。在一些实施例中，可 以通过添加稳定剂和/或将PH值调整于5. 8 6. 5范围内实现稳定性。在一些实施例中， 稳定剂为环糊精。在一些实施例中，稳定剂为一种活性成分提供一种形态的稳定性(例如， 物理稳定性)，为另一种活性剂提供其它形态的稳定性(例如，化学稳定性)。在某些实例中，化学稳定性是指防止一种或多种活性剂的降解。在一些实施例中， 此处所述合剂或制剂的化学稳定性至少包括一种活性剂，即第一活性剂、第二活性剂或所 有活性剂的化学稳定性。在某些实例中，化学稳定性是指防止合剂、制剂或药剂的降解。因 此，在一些实例中，通过初次(例如，在配制时)和稍后再次测定药剂的含量，计算药剂含量 在初次和再次测定这段时间内下降的数量或百分比来判定该药剂的化学稳定性。在一些实例中，物理稳定性是指大体上维持合剂或制剂的结构。在某些实施例中， 此处所述合剂或制剂至少含有2种活性剂和一种液性介质(例如，水性介质)，物理稳定性 是指大体上维持溶解于液性介质中的活性剂的含量和/或治疗性成分的含量不变。因此， 在一些实例中，需要添加稳定剂以维持合剂或制剂的稳定性。在一些实例中，生理稳定性是指眼内给药后大体上维持多佐胺和/或拉坦前列素 的治疗活性；即活性剂生理降解的稳定性。在一些实施例中，稳定的合剂或制剂需要将ρΗ值调节至5. 8 6. 5，可选ρΗ值包 括5. 8、5. 9、6. 0、6. 1、6. 2、6. 3、6. 4或6. 5。在某些实施例中，稳定性包括化学稳定性、生理 稳定性和/或物理稳定性。在某些实施例中，合剂或制剂在20可长期保持稳定，即使长期 施药，眼睛也可以较好的耐受。在某些实施例中，此处所提供的治疗青光眼的方法是根据个体需求，确定用药的 有效剂量。在一些实施例中，此处所提供的治疗高眼压症的方法是根据个体需求，确定用药 的有效剂量。活性物在某些实施例中，合剂和制剂至少包含2种活性剂。在一些实施例中，至少有2种可治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存的情况的活性剂。在某些实施例中，至少 有2种活性剂是从碳酸酐酶抑制剂、前列腺素和β受体阻滞剂中选取的。在一些实施例中，此处所述合剂或制剂中至少包含2种活性剂(即第一活性剂和 第二活性剂)。在一些实例中，至少有2种可治疗高眼压，包括青光眼、高眼压症或二者并存 的情况的活性剂。在一些实施例中，第一活性剂(即两种以上活性剂中的一种)为碳酸酐 酶抑制剂。在某些实施例中，碳酸酐酶抑制剂为多佐胺或其药物相容性盐制剂。在具体实 施例中，药物相容性盐制剂为盐酸多佐胺。
权利要求
1.一种眼药制剂，适用于治疗青光眼、高眼压症或二者共存的情况，制剂包括环糊精 及有效剂量的治疗性成分；制剂的PH为5. 8 6. 5，制剂中的治疗性成分包括多佐胺或其 药物相容性盐和拉坦前列素。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂中还包括粘膜粘着剂、防腐剂、PH调节 齐IJ、张力调节剂、缓冲剂、抗氧化剂或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂中还含有有效剂量的附加的抗青光 眼成分。
4.根据权利要求3所述的制剂，所述附加的抗青光眼成分为β受体阻滞剂。
5.根据权利要求4所述的制剂，所述制剂中的β受体阻滞剂为噻吗洛尔。
6.根据权利要求1 5之任一项所述的制剂，所述多佐胺的药物相容性盐为盐酸多佐胺。
7.根据权利要求1 6之任一项所述的制剂，所述环糊精为羟丙基-β -环糊精。
8.根据权利要求2 7之任一项所述的制剂，所述粘膜粘着剂为透明质酸或其药物相 容性盐、聚乙烯乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、 泊洛沙姆、藻朊酸、壳聚糖、黄原胶、角叉莱胶、丙烯酸、丙烯酸衍生物或它们的组合。
9.根据权利要求2 7之任一项所述的制剂，所述防腐剂为氯化苯甲烃铵、三氯叔丁 醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、聚盐酸己双胍、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、乙二胺 四乙酸或它们的组合。
10.根据权利要求2 7之任一项所述的制剂，所述ρΗ调节剂为盐酸、硼酸、乙酸、氢氧 化钠、氢氧化钾或它们的组合。
11.根据权利要求2 7之任一项所述的制剂，所述张力调节剂为氯化钠、氯化钾、甘露 醇、丙三醇、山梨醇、木糖醇或它们的组合。
12.根据权利要求2 7之任一项所述的制剂，所述缓冲剂为硼酸、醋酸盐、柠檬酸盐、 磷酸盐、硼酸盐或它们的组合。
13.根据权利要求2 7之任一项所述的制剂，所述抗氧化剂为焦亚硫酸钠、硫代硫 酸钠、乙酰基半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对甲酚、维生素Ε、抗坏血酸、6-羟 基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸或它们的组合。
14.根据权利要求1 13之任一项所述的制剂，所述制剂包含以下重量百分比的下述 成分盐酸多佐胺0.025-5%;拉坦前列素0.001-5%;羟丙基-β-环糊精0.01-50%。
15.根据权利要求14所述的制剂，制剂中含有下列成分，各成分的重量百分比如下盐酸多佐胺1-3% ；拉坦前列素0.003-0.01%;羟丙基-β-环糊精 2-10%。
16.一种眼药制剂，其含有多佐胺和有效剂量的治疗性成分；制剂的PH范围可维持治 疗性成分的化学稳定性、物理稳定性和/或生理稳定性，并可使眼睛良好耐受；制剂中的治 疗性成分包括多佐胺或其药物相容性盐和拉坦前列素。
17.根据权利要求16所述的制剂，制剂在25°C下贮存6个月后，多佐胺至少保持初始 剂量的97%，拉坦前列素至少保持初始剂量的98%。
18.根据权利要求16所述的制剂，制剂在40°C下贮存6个月后，多佐胺至少保持初始 剂量的97%，拉坦前列素至少保持初始剂量的98%。
19.一种治疗青光眼的方法，包括将根据权利要求1 18任一项所述的制剂根据患者 需要局部给药至眼睛。
20.一种治疗高眼压症的方法，包括将根据权利要求1 18任一项所述的制剂根据患 者需要局部给药至眼睛。
21.一种使含有多佐胺或其药物相容性盐和拉坦前列素的眼药制剂稳定的方法，该方 法包括向制剂添加环糊精并且调节制剂的PH范围以维持每一种活性剂的稳定性，并使眼 睛良好耐受。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述制剂在25°C下贮存6个月后，多佐胺至少 保持初始剂量的97%，拉坦前列素至少保持初始剂量的98%。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述制剂在40°C下贮存6个月后，多佐胺至少 保持初始剂量的97%，拉坦前列素至少保持初始剂量的98%。
24.根据权利要求21 23之任一项所述的方法，所述环糊精为羟丙基-β -环糊精。
全文摘要
本发明公开了一种为适用于治疗青光眼和高眼压症的稳定的制剂。
文档编号A61K9/08GK102046149SQ200880129674
公开日2011年5月4日 申请日期2008年11月7日 优先权日2008年4月7日
发明者塞尔吉奥·曼吉亚菲戈, 玛丽亚·格拉西亚·安图涅塔·财田, 达尼洛·阿莱奥 申请人:技术制药有限公司