含有罗红霉素的眼用制剂及其制备方法

专利名称：含有罗红霉素的眼用制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有罗红霉素或其药学上可接受的盐为有效成分的眼用制剂及该眼用制剂的制备方法，特别涉及含有罗红霉素或其药学上可接受的盐为有效成分的眼用凝胶剂及其制备方法。
背景技术：
人的眼睛常年暴露于空气中，极易受到外界细菌的侵害。污染的空气、公共泳池、江河等都存在大量的细菌，当人体的抵抗力因感冒、发烧等原因而减弱时，细菌就会在眼内大量繁殖，并可以感觉到眼部红肿(充血)、眼痒、怕光、怕风、流泪、眼睛分泌物(其中含有大量细菌)增多等情况。这时，眼睛可能已经得了以下疾病的一种，如极具传染性的细菌性角结膜炎(又称红眼病)、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑缘炎或角膜溃疡等。
另外，砂眼是流行广泛的最常见的眼部疾病。它是由砂眼衣原体(Chlamydia Trachomatis)感染所引起的慢性传染性结膜角膜炎。砂眼衣原体是一种比病毒大、比细菌小的原核微生物，形态为圆形或椭圆形，直径只有0.3～0.5微米，寄生在细胞内，依赖三磷酸腺苷及氨基酸生长，具有引起细胞持续感染的特性。砂眼衣原体感染人的眼睛，砂眼患者是传染源。在感染活动期，有可能与分泌物发生接触的任何情况，都可构成砂眼的感染机会，如患者的手、洗脸用具等都可以通过眼分泌物的沾污而成为最常见的散播砂眼的媒介。人类对砂眼衣原体具有普遍的易感性，任何人均有患砂眼的可能性。砂眼的临床表现为结膜的乳头肥大和滤泡出现的反应，继而有瘢痕形成，最后可因砂眼性角膜混浊而导致视力减退，甚至失明。据世界卫生组织统计，全球约有5亿多人患砂眼，其中约有300万人由砂眼导致视力障碍，并有200多万人因此失明。
对上述主要由砂眼衣原体感染引起的眼部炎症性疾病，目前国内首选的眼用制剂为红霉素眼膏，其它还有四环素眼膏、金霉素眼膏以及利福霉素眼药水、氯霉素眼药水等，但这些药物都不是首选药物。红霉素眼膏已在临床上使用了几十年，对砂眼等眼部疾病的治疗效果是确切的，但随之产生的细菌耐药性，使其抗菌活性有逐渐下降的趋势，影响其治疗效果。因此迫切需要开发一种高效的眼部炎症性疾病治疗剂。
罗红霉素(英文名称为Roxithromycin)的化学名称是9-[O-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟]红霉素。其化学结构式如下。
罗红霉素的抗菌谱与红霉素相似，但抗菌效果更强。对革兰氏阳性菌如化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄菌、绿色链球菌、粪链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌有较强的抑制作用；对革兰氏阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、螺旋杆菌、军团菌也有较强的抑制作用。对支原体、衣原体、放线菌、螺旋体等的作用较红霉素更强。
目前，罗红霉素临床用药的剂型仅有片剂和胶囊剂，以口服形式对人体给药。罗红霉素在体内的抗菌活性、生物利用度、血药浓度、半衰期、组织渗透性等方面非常优良，主要分布于人体的体液和组织中，具有高而持久的组织浓度和细胞浓度。研究资料也显示，当对患有眼部感染的患者以单剂量150mg口服给以罗红霉素时，2小时的血药浓度和眼部房水药物浓度分别为6.6～7.9μg/ml和3.1～3.7μg/ml，房水中的药物浓度接近或低于其最低抑菌浓度。从以上数据可以看出，使用罗红霉素以口服方式给药治疗眼部疾病，药物到达眼睛患处的时间较长，治疗浓度偏低，影响治疗效果。
虽然罗红霉素具有强力的抗菌杀菌效果，但全身应用时费用高、全身毒副作用多、且很难达到并维持局部抗炎灭菌所需的高浓度。我们惊奇地发现本发明的罗红霉素眼用制剂，尤其是眼用凝胶剂通过直接经眼部给药，能够有效地治疗眼部细菌性疾病，例如细菌性角结膜炎、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑缘炎、角膜溃疡、砂眼等疾病。本发明的眼用制剂同口服药物治疗眼部疾病相比具有明显优越性(1)可以准确地在所需部位投药，并形成几十甚至几百倍于全身应用抗生素时的药物浓度；(2)可以在局部迅速达到峰值药物浓度并长时间维持；(3)虽然局部药物浓度极高，但用药总量及进入血液循环的药量少于全身用药，因而不会对全身重要脏器产生毒副作用；(4)当局部发生软组织感染时或行手术清创后，由于机体的自然防御机制，这一区域是缺乏血供的，而局部应用抗生素可以直接作用于病变部位，不需血液将药物携带至这一区域。因此病变局部的缺血不致影响疗效。

发明内容
本发明提供了含有罗红霉素或罗红霉素盐作为有效成分的眼用制剂，特别是提供了一种含有罗红霉素或罗红霉素盐作为有效成分的眼用凝胶剂，及其制备方法。
本发明的眼用制剂直接作用于眼部炎症性疾病的患处，具有见效快、作用强、用药量少、全身副作用小、直接在眼部吸收、眼组织局部浓度高的特点。
本发明的眼用凝胶剂含有作为活性成分的罗红霉素或罗红霉素药学上可接受的盐，以及凝胶基质和/或其他药物可接受的载体。其他药物可接受的载体如PH调节剂、表面活性剂、防腐剂、注射用水，以及它们任意的组合。PH调节剂如氢氧化钠溶液、盐酸、磷酸盐缓冲液、碳酸钠、碳酸氢钠溶液、硼砂、硼酸，表面活性剂如聚山梨酸酯80、卖泽类、司盘类，防腐剂如硫柳汞、氯化苯甲烃胺、羟苯乙酯。凝胶基质和/或其他药物可接受的载体其含量应足以调节凝胶剂的粘度。
凝胶剂可以采用水性凝胶基质或非水性凝胶基质，水性基质如水溶性高分子聚合物、海藻酸盐，非水性基质如聚乙烯、聚氧硅烷、乙基纤维素。采用水性基质，有好的生物相容性，刺激性小，可增加药物与患处的接触时间，延长药物的作用时限。
罗红霉素与纤维素衍生物系列、壳聚糖系列、聚乙烯醇系列均能形成凝胶。水溶性高分子聚合物可选自卡波姆、纤维素衍生物、壳聚糖、聚乙烯醇。卡波姆可以是卡波姆934PNF、卡波姆940、卡波姆974、卡波姆342，纤维素衍生物可以是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠，壳聚糖可以是羧甲基壳聚糖、壳聚寡糖、透明质酸壳聚糖，聚乙烯醇可以是PVA-124。水溶性高分子聚合物优选卡波姆，卡波姆系列作为基质时，形成凝胶效果最好。
罗红霉素药学上可接受盐选自罗红霉素盐酸盐、罗红霉素硼酸盐、罗红霉素硫酸盐和罗红霉素乳糖酸盐、罗红霉素马来酸盐、罗红霉素枸橼酸盐、罗红霉素门冬氨酸盐及罗红霉素其它的有机酸盐。
每单位剂量眼用凝胶剂中含有罗红霉素或罗红霉素药学上可接受的盐以罗红霉素计为0.01％-10.0％(w/v)。优选每单位剂量眼用制剂中含有罗红霉素或罗红霉素药学上可接受的盐以罗红霉素计为0.05％-1.0％(w/v)。更优选每单位剂量眼用制剂中含有罗红霉素或罗红霉素药学上可接受的盐以罗红霉素计为0.2％-0.5％(w/v)。
眼用凝胶剂可以通过包括以下步骤的方法制备，但不限于如下方法。首先制备凝胶基质，然后制备罗红霉素或其盐的酸溶液，再将罗红霉素或其盐的硼酸溶液加入到上述制备好的凝胶基质中，可选择加入或不加入其他药物可接受的载体，得到含有罗红霉素或罗红霉素盐作为有效成分的眼用凝胶剂。
制备本发明眼用凝胶剂时优选用罗红霉素与凝胶基质及PH调节剂、表面活性剂、防腐剂、注射用水等制成眼用凝胶。更优选卡波姆(聚羧乙烯，caroxypolymethylene)和甘油作为凝胶基质；采用硼酸溶解罗红霉素；聚山梨酸酯80作为表面活性剂；硫柳汞作为防腐剂；焦亚硫酸钠作为抗氧剂；氢氧化钠溶液作为pH调节剂，制备凝胶剂。具体优选的配比如下其中含罗红霉素0.05％-1.0％；卡波姆0-5.0％；硼酸0-5％；聚山梨酸酯80 0-2％；甘油0-20％。
通过采用本发明的眼用凝胶剂对家兔实验性急性结膜炎的影响试验表明本发明0.2％罗红霉素眼用凝胶剂可明显抑制家兔的实验性急性结膜炎，其治疗作用优于0.2％红霉素眼膏(P＜0.05＝。通过采用本发明的眼用凝胶剂对眼睛分泌物中脓球数的作用效果试验表明本发明0.2％罗红霉素眼用凝胶剂可显著抑制家兔眼分泌物脓球产生，减轻炎症反应程度，并优于红霉素眼膏。通过采用本发明的眼用凝胶剂对家兔眼刺激性实验表明本发明的眼用凝胶剂对家兔眼无刺激，说明对动物眼部使用安全。
本发明的罗红霉素眼用制剂可以根据症状、年龄、剂型等适当地选择剂量。在眼用凝胶剂的情况下，根据不同凝胶剂的药物浓度，每天滴眼1次至数次。
具体实施例方式
实施例1眼用凝胶剂的制备按下述配方制备罗红霉素眼用凝胶剂。
罗红霉素 2g卡波姆934PNF 5g5％硼酸溶液 340ml甘油 11.2g聚山梨酸酯80 2g焦亚硫酸钠1g硫柳汞0.02g5％氢氧化钠溶液 适量注射用水加至 1000ml
取适量注射用水，加入卡波姆和甘油，搅拌形成凝胶基质，备用。将罗红霉素加入到硼酸溶液中溶解后，向其中加入聚山梨酸酯80，搅拌均匀，得到罗红霉素的硼酸溶液。将罗红霉素硼酸溶液加入到上述凝胶基质中，然后加入硫柳汞、焦亚硫酸钠，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节至pH为7.8～8.0，用220筛布过滤，热压灭菌，分装，即得。制成浓度为0.2％(w/v)的罗红霉素眼用凝胶剂。
实施例2罗红霉素0.15g卡波姆940 3g盐酸适量山梨醇 40g聚山梨酸酯802g焦亚硫酸钠 1g5％氢氧化钠溶液 适量注射用水加至1000ml取适量注射用水，加入卡波姆和山梨醇，搅拌，形成凝胶基质，备用。将罗红霉素加入到盐酸溶液中溶解后，向其中加入聚山梨酸酯80，搅拌均匀，得到罗红霉素的盐酸溶液。将罗红霉素盐酸溶液加入到上述凝胶基质中，然后加入焦亚硫酸钠，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节至pH为7.8～8.0，用220筛布过滤，热压灭菌，分装，即得。制成浓度为0.015％(w/v)的罗红霉素眼用凝胶剂。
实施例3罗红霉素0.5g羟丙基甲基纤维素40g硼砂15g硼酸5g氯化苯甲烃胺0.2g注射用水加至1000ml取适量注射用水，加入羟丙基甲基纤维素溶胀，放置。取处方量的硼砂、硼酸加入其中，搅拌加热制成透明凝胶基质，加入氯化苯甲烃胺搅拌使溶解。加入罗红霉素溶解后补充注射用水至全量，充分搅拌均匀。用220筛布过滤，热压灭菌，分装，即得。制成浓度为0.05％(w/v)的罗红霉素眼用凝胶剂。
实施例4罗红霉素乳糖酸盐5g(相当于罗红霉素)壳聚糖 10g盐酸适量硼酸5g氢氧化钠适量氯化苯甲烃胺0.3g注射用水加至1000ml将壳聚糖加注射用水及盐酸适量使溶解。加罗红霉素乳糖酸盐、氯化苯甲烃胺、硼酸、注射用水至全量，调pH至7.8～8.0充分搅拌均匀。用220筛布过滤，热压灭菌，分装，即得。制成浓度为0.5％(w/v)的罗红霉素眼用凝胶剂。
实施例5罗红霉素1gPVA-124 10g硫酸锌 340ml甘油11.2g聚山梨酸酯802gCMC-Na 1g注射用水加至100g将PVA-124、甘油、CMC-Na加注射用水适量浸泡膨涨，水浴加热使溶解。另取硫酸锌、聚山梨酸酯80、加水适量水浴加热使溶解，两液混合，加注射用水至全量充分搅拌均匀。用220筛布过滤，热压灭菌，分装，即得。制成浓度为1.0％(w/w)的罗红霉素眼用凝胶剂。
实施例6
罗红霉素 100gHPC 15g硫酸锌 0.25g甘油 11.2g聚山梨酸酯80 2gCMC-Na 1g注射用水加至 1000ml将HPC、甘油、CMC-Na加注射用水适量浸泡膨涨，水浴加热使溶解。另取硫酸锌、聚山梨酸酯80、加水适量水浴加热使溶解，两液混合，加注射用水至全量充分搅拌均匀。用220筛布过滤，热压灭菌，分装，即得。制成浓度为10.0％(w/w)的罗红霉素眼用凝胶剂。
实验例药效学实验1、对家兔实验性急性结膜炎的影响实验方法参照文献方法(段泾云等，清明眼药水药理作用研究.深圳中西药结合杂志.1999第9卷第3期)，选健康家兔30只，随机分成3组，每组10只。实验时对每只家兔左右眼结膜囊内分别注入巴豆油(巴豆油用菜籽油按1∶20稀释)引发炎症。引发炎症后30分钟，以每只兔的右眼为对照组，以生理盐水滴眼，左眼为治疗组，分别以上述制备的0.2％罗红霉素眼用凝胶剂和0.2％的红霉素眼膏滴眼，每次0.1ml，每隔2小时1次，共给药4次。以半定量法记录炎症反应强度，以等级指数法进行统计分析，结果见表1。
表1 对家兔急性结膜炎的作用效果(n＝10)

(表中数字代表每种炎性反应的某一强度的动物数)。
由表1可知，0.2％罗红霉素眼用凝胶剂可明显抑制家兔的实验性急性结膜炎，其治疗作用优于0.2％红霉素眼膏(P＜0.05)。
2、对眼睛分泌物中脓球数的作用效果实验方法按上述方法制成家兔急性结膜炎模型，同样给以0.2％罗红霉素眼用凝胶剂和0.2％红霉素眼膏，给药4小时后，将每只兔子的左右眼分泌物以棉签取少许进行涂片，待干燥后用吉姆氏液进行染色，用高倍显微镜计数10个视野的脓球数目。结果经t检验列于表2中。
表2 对家兔眼睛分泌物中脓球数影响的实验结果(X±SD)

由表2可知，0.2％罗红霉素眼用凝胶剂可显著抑制家兔眼分泌物脓球产生，减轻炎症反应程度，并优于红霉素眼膏。
3、眼刺激性实验实验方法取健康无眼疾的家兔5只，在实验室饲养观察3天，在每只兔的左右眼结膜囊内分别滴入0.1ml的罗红霉素眼用凝胶与空白凝胶基质。滴药后用手轻揉兔眼睛，每天4次，连续给药7天，观察眼角膜、虹膜、结膜的刺激反应情况。将每只兔子的眼角膜、虹膜、结膜的刺激反应分值相加，将5只兔子的总积分值相加再除以动物数，分别得出药物和空白基质对眼刺激性的最后分值，判定其刺激程度。结果在表3中给出。
表3 眼刺激反应评分结果

由表3可知，眼刺激反应的平均记分罗红霉素眼用凝胶剂为2.4，空白基质为1.6。按眼刺激性评价基准(见表4)为无刺激，说明对动物体安全。
表4 眼刺激性评价标准

权利要求
1.一种罗红霉素眼用制剂，其特征在于，该眼用制剂含有作为活性成分的罗红霉素或罗红霉素药学上可接受的盐，以及可用于眼用制剂的基质和/或其他药物可接受的载体。
2.根据权利要求1中所述的眼用制剂，该眼用制剂是眼用凝胶剂。
3.根据权利要求2中所述的眼用制剂，其中凝胶基质和/或其他药物可接受的载体中含有至少一种水溶性高分子聚合物。
4.根据权利要求3中所述的眼用制剂，其中水溶性高分子聚合物选自卡波姆、纤维素衍生物、壳聚糖、聚乙烯醇。
5.根据权利要求2所述的眼用制剂，其中罗红霉素药学上可接受盐选自罗红霉素盐酸盐、罗红霉素硼酸盐、罗红霉素硫酸盐和罗红霉素乳糖酸盐、罗红霉素马来酸盐、罗红霉素枸橼酸盐、罗红霉素门冬氨酸盐及罗红霉素其它的有机酸盐。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的眼用制剂，其中每单位剂量眼用制剂中含有罗红霉素或罗红霉素药学上可接受的盐以罗红霉素计为0.01％-10.0％(w/v)。
7.根据权利要求6中所述的眼用制剂，其中每单位剂量眼用制剂中含有罗红霉素或罗红霉素药学上可接受的盐以罗红霉素计为0.05％-1.0％(w/v)。
8.根据权利要求7中所述的眼用制剂，其中每单位剂量眼用制剂中含有罗红霉素或罗红霉素药学上可接受的盐以罗红霉素计为0.2％-0.5％(w/v)。
9.根据权利要求8中所述的眼用制剂，其中每单位剂量眼用制剂中含有罗红霉素0.2％、卡波姆0.5％、硼酸1.8％、聚山梨酸酯80 0.2％、甘油1.2％和注射用水适量。
10.权利要求2-9中任一项中所述眼用制剂的制备方法，包括以下步骤(1)制备凝胶基质；(2)制备罗红霉素或其盐的酸溶液；(3)将罗红霉素或其盐的酸溶液加入到上述制备好的凝胶基质中，可选择加入或不加入其他药物可接受的载体，得到含有罗红霉素或罗红霉素盐作为有效成分的眼用凝胶剂。
11.权利要求2-9中任一项中所述眼用制剂的制备方法，包括以下步骤(1)取适量注射用水，加入卡波姆和甘油，搅拌形成凝胶基质，备用。(2)将罗红霉素加入到硼酸溶液中溶解后，向其中加入聚山梨酸酯80，搅拌均匀，得到罗红霉素的硼酸溶液。(3)将罗红霉素硼酸溶液加入到上述凝胶基质中，然后加入硫柳汞、焦亚硫酸钠，搅拌均匀，用氢氧化钠溶液调节至pH为7.8～8.0，用220筛布过滤，热压灭菌，分装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种罗红霉素眼用制剂及其制备方法，特别涉及罗红霉素眼用凝胶剂及其制备方法。它含有罗红霉素或罗红霉素盐作为活性成分；其他为凝胶基质和/或其他药物可接受的载体，其含量足以调节凝胶剂的粘度，并用合适的方法制备成稳定的制剂。该眼用制剂可以用于细菌性角结膜炎、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑缘炎、角膜溃疡、砂眼等疾患的治疗。本发明与口服剂型相比，具有用药量少，全身副作用小，直接在眼部吸收，快速达到有效抑菌浓度，迅速发挥治疗作用，增加疗效和用药安全性的优点。
文档编号A61P31/04GK1628688SQ200410074128
公开日2005年6月22日 申请日期2004年8月31日 优先权日2004年8月31日
发明者杨时林 申请人:杨时林