专利名称：一种眼用凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，确切地说涉及一种眼用凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
近视是一种危害人类、尤其是青少年最常见的眼科疾病，而且呈现逐年增长的趋势。随着社会步伐的加快，人们生活越来越紧张，用眼时间也越来越长，尤其是现在信息化的发展，长期使用电脑的人成倍增长，包括司机、航空人员、学生等都容易因为工作和学习的原因，发生眼干、涩、视疲劳等不适症状。如果有一个疗效确切、无副作用的防治近视和视疲劳的药物，必将产生良好的社会效益和广阔的市场前景。
珍珠层粉系珍珠贝的贝壳即珍珠母的近内层。属珍珠母的组成部分。也是珍珠母中最有疗效的部分，性味咸、寒，归肝、心二经，功能平肝潜阳，定惊明目。现代研究表明珍珠层粉中含有蛋白质，经水解可分解为多肽和多种氨基酸，如天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸，它还含有铜、铁等多种微量元素。其化学成分与珍珠分解液几乎相似。
冰片性味辛、苦、微寒，归肝、心、脾经，功能芳香开窍，清热止痛，具有去翳明目作用。冰片在眼科药物中，还有促进其它药物穿透角膜屏障的作用。
锌参与视网膜的传导和代谢，在保持视网膜色素上皮的正常组织形态，维持正常视觉功能方面起着重要的作用。锌还参与视黄醇的代谢。
以上药物作用在本发明的相关专利——“一种防治近视的滴眼液”，专利授权号CN1047523C中有一定的描述。该发明上市产品为滴眼液(商品名冰珍清目滴眼液)，用于防治近视和视疲劳。本发明是区别于此滴眼液的眼用凝胶制剂。
与本发明相关的珍珠清目滴眼液，经临床试验和上市使用表明可改善兔眼球结膜微循环状态、组织其微循环障碍的形成；对儿童、青少年假性近视的总有效率达64％，证明具有提高视力、消除视力不能持久、眼胀和头痛的作用。全部受试者未发现结膜、角膜、前房、虹膜有异常变化。
但该上市滴眼液存在一定的刺激性、药物在眼内滞留时间短、点眼的次数和频率较高，通过本发明可达到解决滴眼液中存在的相关问题。
本发明中的增稠剂可增加药物粘度，延长药物作用时间，促进药物吸收，同时可起到类似人工泪液的功效，缓解眼干、涩、视疲劳等不适症状。较普通滴眼液，眼用凝胶制剂具有刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久、用药次数较少的特点。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有珍珠层粉水解液、冰片、微量元素锌的眼用凝胶制剂及其制备方法。它是一种无色的流动或半流动的凝胶状态的眼用凝胶制剂。
较普通滴眼液，眼用凝胶制剂优点在于具有刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久的特点。
本发明的眼用凝胶制剂，以珍珠层粉水解液、冰片、微量元素锌为基础成分，辅以增溶剂、增稠剂、防腐剂、等渗调节剂、pH调节剂、灭菌注射用水而形成的眼用凝胶制剂。
制剂中含有的珍珠层粉水解液，也就是用于水解的珍珠层粉重量与眼用凝胶制剂成品的体积的比值为0.01～15g/ml。
制剂中含有葡萄糖酸锌，其含量为0.01～100mg/ml，也就是每毫升成品的眼用凝胶制剂中含有葡萄糖酸锌为0.01～100mg。
制剂中含有冰片，其含量为0.01～100mg/ml，也就是每毫升成品的眼用凝胶制剂中含有冰片为0.01～100mg。
制剂中所述的增稠剂为卡波姆(carbopol)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、甲基纤维素、玻璃酸钠、海藻酸钠中的一种或一种以上的混合物，其用量为成品总量的0.1～40％，按重量百分计。
制剂中含有卡波姆(carbopol)，其含量为成品总量的0.1～15％，按重量百分计。
制剂中含有聚乙烯醇，其含量为成品总量的0.1～40％，按重量百分计。
制剂中所述的增溶剂为吐温80、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上的混合物，其用量为成品总量的0.001～3％，按重量百分计。
制剂中所述的pH调节剂选自盐酸或/和氢氧化钠、三乙醇胺、枸橼酸、枸橼酸钠、酒石酸、酒石酸钠、硼酸、硼砂、冰醋酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸，其用量为将pH调节到4.5～9.0的用量。
眼用凝胶制剂的制备方法为将珍珠层粉加珍珠层粉水解后，滤液浓缩至适量，加入防腐剂备用；加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入pH调节剂、等渗调节剂；另取注射用水溶解增稠剂，搅拌下升温溶解，得溶液；将上述2种溶液混匀，煮沸过滤；另取适量注射用水，加入冰片、增溶剂，搅拌均匀，加入至前述滤液中，并补加防腐剂后，静置；加入pH调节剂调节pH为4.5～9.0，补水至近全量；溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加水至总量制得眼用凝胶制剂。
本发明经眼刺激性试验表明本发明经单次和多次点眼，对兔眼组织均无刺激性。本发明不同于一般的睫状肌麻痹剂，不会引起瞳孔扩大，对儿童、青少年学习上课不受影响，容易被他们接受使用。
本发明能增加目系营养，补充微量元素，能够对抗眼轴延长，显著提高眼中与视力有关的酶的活性，改善眼部微循环，提高其耐受疲劳的能力，促使其功能恢复。本发明的眼用凝胶制剂具有改善眼球营养、代谢、使眼球发育正常，起到防治近视的作用；又能起到补充泪液的作用，改善因泪液分泌不足而导致的不适症状；同时具有凝胶剂刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效更加持久、用药次数较少的特点。
具体实施例方式
下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。
实施例1珍珠层粉320g葡萄糖酸锌 4.6g冰片0.6g卡波姆941 10g吐温80 2g苯扎氯铵1g硼砂3g丙三醇 15g注射用水加至1000ml将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的苯扎氯铵，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解卡波姆941，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入硼砂、丙三醇，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入冰片、吐温80，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入C溶液，并补加苯扎氯铵后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为4.5～9.0，补水至近全量；溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加水至总量制得。
实施例2珍珠层粉320g葡萄糖酸锌 4.6g冰片0.6g卡波姆940 15g吐温80 2g苯扎溴铵1g三乙醇胺18g葡萄糖 36g注射用水加至1000ml将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的苯扎溴铵，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解卡波姆940，加入三乙醇胺，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，加入丙三醇，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入冰片、吐温80，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入C溶液，并补加苯扎氯铵后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸为4.5～9.0，补水至近全量；溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加水至总量制得。
实施例3珍珠层粉320g葡萄糖酸锌 4.6g冰片0.6g聚乙烯醇20g吐温80 2g苯扎溴铵1g枸橼酸钠3g氯化钠 6.6g注射用水加至1000ml将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的苯扎溴铵，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解聚乙烯醇，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入枸橼酸钠、氯化钠，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入冰片、吐温80，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入C溶液，并补加苯扎溴铵后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH为4.5～9.0，补水至近全量；溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加水至总量制得。
实施例4珍珠层粉320g萄萄糖酸锌 4.6g冰片0.6g羟丙基甲基纤维素15g吐温80 2g苯氧乙醇3ml硼砂3g丙二醇 12g注射用水加至1000ml将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入1.5ml苯氧乙醇，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解羟丙基甲基纤维素，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入硼砂、氯化钠，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入冰片、吐温80，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入C溶液，并补加苯氧乙醇后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH为4.5～9.0，补水至近全量；溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加水至总量制得。
实施例5珍珠层粉320g葡萄糖酸锌 4.6g冰片0.6g聚乙烯醇10g泊洛沙姆188 2g苯扎溴铵1g酒石酸钠3g氯化钠 6.0g注射用水加至1000ml将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的苯扎溴铵，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解聚乙烯醇，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入酒石酸钠、氯化钠，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入冰片、泊洛沙姆188，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入C溶液，并补加苯扎氯铵后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸调节pH为4.5～9.0，补水至近全量；溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加水至总量制得。
实施例6珍珠层粉320g葡萄糖酸锌 4.6g冰片0.6g海藻酸钠4g聚乙二醇400 2g尼泊金乙酯 1g磷酸氢二钠 12g磷酸二氢钠 2g丙三醇 15g注射用水加至1000ml将珍珠层粉加注射用水，搅匀，煮沸，持续搅拌48小时，滤过，滤液浓缩至适量，加入处方量50％的尼泊金乙酯，溶解均匀得溶液A，放冷备用；另取注射用水溶解海藻酸钠，搅拌下升温溶解，得溶液B；溶液A中加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、丙三醇，搅拌溶解后，将其加入溶液B中，并煮沸过滤，得溶液C；另取适量注射用水，加入冰片、聚乙二醇400，搅拌均匀，溶解得溶液D，备用；将D溶液加入A溶液，并补加尼泊金乙酯后，静置；测pH，必要时加入氢氧化钠或稀盐酸pH为4.5～9.0，补水至近全量；溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加水至总量制得。
眼用凝胶制剂和滴眼液对比试验一、稳定性比较。
试验样品本发明实施例1眼用凝胶制剂规格10ml试制本发明实施例2眼用凝胶制剂规格10ml试制本发明实施例3眼用凝胶制剂规格10ml试制上市的冰珍清目滴眼液 规格10ml批号050803生产厂家 武汉天天明药业有限公司检测指标依据中国药典2005版要求测定滴眼液和眼用凝胶剂的总氮量、葡萄糖酸锌的含量，同时对滴眼液和眼用凝胶制剂的关键指标(外观、pH、可见异物)进行检测。
试验方法一将试验样品放入恒温留样观察箱，60℃存放，分别于第5，10天取出样品，按照中国药典2005版要求进行处理和检测相关项目。
60℃加热10天本发明的实施例产品和上市产品的稳定性比较
试验方法二将试验样品放入光照培养箱，4500lx存放，分别于第5，10天取出样品，按照中国药典2005版要求进行处理和检测相关项目。
4500lx光照10天本发明的实施例产品和上市产品的稳定性比较
结论本发明的实施例产品与上市产品同样进行60℃加热10天和4500lx光照10天的试验中，外观、含量、pH、有关物质和澄明度均合格。但本发明的实施例产品与上市产品的稳定性关键指标——总氮量的测定表明，本发明的实施例产品优于上市滴眼液。
二、刺激性试验试验样品
本发明实施例1眼用凝胶制剂规格10ml试制本发明实施例3眼用凝胶制剂规格10ml试制上市的冰珍清目滴眼液 规格10ml批号050803试验目的以上市产品冰珍清目滴眼液为对照，观察动物眼睛接触试验样品后对结膜、角膜和虹膜的刺激反应情况。
试验方法一单次滴眼刺激性取健康白色家兔8只，分为2组，左眼分别用本发明实施例1和本发明实施例3；右眼均采用上市产品对照。于滴眼前和滴眼后2h、6h、24h、48h、72h和7天用荧光素染色，裂隙灯观察对结膜、角膜和虹膜的刺激反应。
试验方法二多次滴眼刺激性取健康白色家兔8只，分为2组，左眼分别用本发明实施例1和本发明实施例3；右眼均采用上市产品对照。每日滴眼5次，连续14天，于滴眼前和滴眼后2、4、6、8、10、12、14天用荧光素染色，裂隙灯观察对结膜、角膜和虹膜的刺激反应。
测试标准1.眼组织对滴眼液刺激反应程度的评价标准
2.眼刺激性评价标准
分值结果1.单次给药试验结果
1.多次给药试验结果
结论对检测结果以分值计，经统计后，本发明实施例1和实施例3、上市产品经单次给药后，均无刺激性，说明本发明实施例1和实施例3刺激性均小于上市的滴眼液。但本发明实施例1的分值优于本发明实施例3、本发明实施例3分值优于上市产品。
多次给药后，本发明实施例1、本发明实施例3和上市处方刺激性均符合要求，但本发明实施例1、本发明实施例3经多次给药后的刺激性都明显小于上市产品给药后的刺激性，且试验过程中可观察到本发明实施例1和实施例3在眼内滞留时间明显长于上市的滴眼液。
权利要求
1.一种眼用凝胶制剂，以珍珠层粉水解液、冰片、微量元素锌为基础成分，辅以增溶剂、增稠剂、防腐剂、等渗调节剂、pH调节剂、灭菌注射用水而形成的眼用凝胶制剂。
2.根据权利要求1所述的眼用凝胶制剂，其特征在于制剂中含有的珍珠层粉水解液，也就是用于水解的珍珠层粉重量与眼用凝胶制剂成品的体积的比值为0.01～15g/ml。
3.根据权利要求1所述的眼用凝胶制剂，其特征在于制剂中含有葡萄糖酸锌，其含量为0.01～100mg/ml，也就是每毫升眼用凝胶制剂成品中含有葡萄糖酸锌为0.01～100mg。
4.根据权利要求1所述的眼用凝胶制剂，其特征在于制剂中含有冰片，其含量为0.01～100mg/ml，也就是每毫升眼用凝胶制剂成品中含有冰片为0.01～100mg。
5.根据权利要求1所述的眼用凝胶制剂，其特征在于制剂中所述的增稠剂为卡波姆(carbopol)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸、甲基纤维素、玻璃酸钠、海藻酸钠中的一种或一种以上的混合物，其用量为成品总量的0.1～40％，按重量百分计。
6.根据权利要求1或5所述的眼用凝胶制剂，其特征在于制剂中含有卡波姆(carbopol)，其含量为成品总量的0.1～15％，按重量百分计。
7.根据权利要求1或5所述的眼用凝胶制剂，其特征在于制剂中含有聚乙烯醇，其含量为成品总量的0.1～40％，按重量百分计。
8.根据权利要求1所述的眼用凝胶制剂，其特征在于制剂中所述的增溶剂为吐温80、聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇600(PEG600)、泊洛沙姆188、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基-β-环糊精中的一种或一种以上的混合物，其用量为成品总量的0.001～3％，按重量百分计。
9.眼用凝胶制剂的制备方法为将珍珠层粉加珍珠层粉水解后，滤液浓缩至适量，加入防腐剂备用；加入葡萄糖酸锌溶解后，再加入pH调节剂、等渗调节剂；另取注射用水溶解增稠剂，搅拌下升温溶解，得溶液；将上述2种溶液混匀，煮沸过滤；另取适量注射用水，加入冰片、增溶剂，搅拌均匀，加入至前述滤液中，并补加防腐剂后，静置；加入pH调节剂调节pH为4.5～9.0，补水至近全量；溶液通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加水至总量制得眼用凝胶制剂。
全文摘要
本发明涉及眼用凝胶制剂及制备方法，眼用凝胶制剂以珍珠层粉水解液、冰片、微量元素锌为基础成分，辅以增溶剂、增稠剂、防腐剂、等渗调节剂、pH调节剂、灭菌注射用水而形成的眼用凝胶制剂。将珍珠层粉水解后，加入防腐剂、葡萄糖酸锌、pH调节剂、等渗调节剂溶解后，加入已溶解冰片、增溶剂的溶液中，搅拌均匀，加入增稠剂溶液混匀后静置，再用pH调节剂调节pH为4.5－9.0，补水至近全量；通过微孔滤膜过滤，再从滤器上加水至总量制得。该眼用凝胶制剂具有改善眼球营养、代谢、使眼球发育正常，起到既防治近视，又补充泪液的作用，改善因泪液分泌不足而导致的不适症状；还具有刺激性小、相溶性好、维持药物有效浓度时间长、疗效持久的特点。
文档编号A61K31/185GK1879602SQ20061001903
公开日2006年12月20日 申请日期2006年5月11日 优先权日2006年5月11日
发明者耿海明, 杨波, 周建明, 穆惠芳, 方春梅 申请人:武汉远大制药集团有限公司