一种人工泪液凝胶用组合物及由其制备的人工泪液凝胶的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种人工泪液凝胶用组合物，特别是一种含有枸杞多糖和菊花提取物 的人工泪液凝胶用组合物，以及该人工泪液凝胶用组合物用于制备眼用制剂的用途以及包 含该人工泪液凝胶用组合物的眼用制剂，尤其是人工泪液凝胶。所述人工泪液凝胶主要用 于补充和治疗干眼症引起的眼部不适症状，同时它对结膜炎，角膜炎和角膜溃疡等各种眼 病也有一定的治疗效果。
【背景技术】
[0002] 在信息化时代的今天，计算机成为人们工作和学习中必不可少的工具，然而有科 学研究表明如果每天在电脑面前工作长达三小时以上，则90%的人会出现眼睛发干、疲劳、 注意力难以集中等干眼症的特征。人的双眼，特别是眼角膜部分，经常依靠泪腺供给水分， 通过眨眼，使泪水变成一层"泪片"分散到眼角膜，保持眼睛舒服。所谓干眼病可以说是一 种电脑视力综合症，是指由于眼泪的减少或者泪腺功能下降，导致眼睛表现出微小伤痕的 一种症状。干眼病的一般症状是眼睛有干涩、灼痛感，眼屎较多；眼酸、眼痒、怕光和视力减 退。其他症状还有头痛、烦躁、疲劳、注意力难以集中，严重时会发生角膜软化穿孔，在检查 时可以看到有眼结膜充血。目前人工泪液替代眼泪成为干眼病治疗的重要手段。国内外也 有产品上市，如怡然、爱丽、润洁、润舒、贝复舒（含重组人成纤维生长因子）、泪然等。但是 大多数人工泪液需要频繁使用，多次点滴，不易在眼表面形成液膜，所以开发便捷高效的人 工泪液凝胶，具有潜在的社会效益和经济效益。
[0003] 枸杞自古就被用于明目，"要想眼睛亮，常喝枸杞汤"，所以老百姓把它叫做"明眼 草子"又称"明眼子"，具有"明目"作用。枸杞中最重要的功效成分是枸杞多糖（LBP)。枸杞 多糖（LBP)含量的多少是判断枸杞品质优劣、效果好坏的重要标准。有实验表明，枸杞多糖 能有效保护大鼠的感光细胞，还能改善其暗适应能力，对实验动物的视网膜光损伤有明显 保护作用。因此开发枸杞多糖眼部产品具有良好的前景。菊花被称作秋天的"花中仙子"。 对治疗眼睛疲劳、视力模糊有很好的疗效，国人自古就知道菊花有保护眼睛的作用。
[0004] 自古以来中医就重视菊花和枸杞的联合用药，它的功效是疏风清热、解毒明目，因 为两种都是护眼的药材，联合用药能有效缓解眼睛疲劳或眼睛乾涩的症状，非常适合干眼 症患者。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种人工泪液凝胶用组合物，该人工泪液凝胶用组合物所含 的枸杞多糖和菊花提取物对眼表组织有较好的保健营养效果。使用该人工泪液凝胶用组合 物制备的人工泪液凝胶能够有效的锁定水分，透明性良好，使用后无视物模糊，在眼内能够 较长时间停留，药物作用时间长，疗效好，大大减少使用次数，增加患者的顺应性，特别适合 干眼症这类长期治疗的患者使用。
[0006] 为实现上述内容，本发明采取如下的技术方案。
[0007] 本发明的一个方面涉及一种人工泪液凝胶用组合物，其包含：枸杞多糖；菊花提 取物；凝胶基质；增塑剂；以及非必需的其他常规眼用制剂辅料。
[0008] 所述枸杞多糖优选为，以质量浓度计，多糖含量在92%以上的枸杞多糖，更优选重 均分子量在约IOkDa~约20kDa，其单糖组成为鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、甘露糖、葡萄糖和 半乳糖。所述枸杞多糖可以采用宁夏新鲜枸杞浆果分离提取的枸杞多糖（粗品）作原料， 首先用DEAE柱层析，进行脱色、除去杂质；再用SephadexG - 100柱层析，洗脱介质均为蒸 馏水，洗脱液经真空冷冻干燥获得白色疏松絮状纤维结晶的枸杞多糖。
[0009] 所述菊花提取物优选为菊花总黄酮的含量约为4~5%的菊花提取物。例如，所述 菊花提取物可以为原产浙江桐乡生药野菊花水提物，规格为10:1，为精细棕黄色粉末。
[0010] 所述凝胶基质用于粘膜粘附性生物释药系统，可以将活性物质枸杞多糖和菊花提 取物等包埋其中，对水有凝固作用，在眼部触发形成稳定的水性凝胶。所述凝胶基质可以为 具有阳离子响应特性、能够形成稳定的水性凝胶且适合眼部施用的任何材料，例如可以选 自结冷胶（Gellan)、海藻酸钠、透明质酸钠、羧甲基纤维素等，优选为结冷胶。
[0011] 所述增塑剂可以为适合眼部施用的任何增塑剂，优选可以为甘油。
[0012] 所述其他常规眼用制剂辅料可以由本领域技术人员根据实际需要进行选择，非限 制性地包括防腐剂、增稠剂、PH调节剂等。
[0013] 在根据本发明的人工泪液凝胶用组合物中，以重量份计，所述枸杞多糖为10至20 份，优选10至15份，更优选为约10份；所述菊花提取物为10至20份，优选为10至15份， 更优选为约10份；所述凝胶基质为10至40份，优选为15至30份，更优选为约20份；所述 增塑剂为10至50份，优选为15至35份，更优选为约20至30份；所述其他常规眼用制剂 辅料为〇至5份。
[0014] 根据本发明的人工泪液凝胶用组合物中的各组分可以分开存放，在使用时再混合 在一起，也可以混合在一起存放。对于混合的方法没有限制，只要能够将各组分混合均匀即 可。例如，可以采用溶解、研磨、混合等方式进行。
[0015] 本发明的另一方面涉及根据本发明的人工泪液凝胶用组合物用于制备眼用制剂， 尤其是人工泪液凝胶，的用途。
[0016] 本发明的另一方面涉及一种眼用制剂，其包含根据本发明的人工泪液凝胶用组合 物。所述眼用制剂例如可以为眼药水（例如人工泪液凝胶（有时也称为人工泪液））、眼用 凝胶剂等。
[0017] 所述眼用制剂还可以以常规用量包含药物成分，例如类固醇（如康复龙）、抗生素 (如红霉素、氧氟沙星、氯霉素等）、抗组织胺药（如扑尔敏）、β阻滞剂（如盐酸普萘洛儿）、 非类固醇消炎止痛药（如阿司匹林）、维生素（如维生素 Α)、重组人成纤维生产因子等。
[0018] 所述眼用制剂可以采用本领域中的常规方法制备。
[0019] 本发明的另一方面涉及一种人工泪液凝胶，其包含，以质量浓度计，0.5 %至 1. 4%，优选0. 6%至1. 0%的根据本发明的人工泪液凝胶用组合物，和注射用水。
[0020] 在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的人工泪液凝胶包含：以质量浓度 计，枸杞多糖为〇. 05 %至0. 2 %，优选为0. 08 %至0. 15 %，更优选为约0. 1 %;菊花提取物为 0.05%至0.2%，优选为0.08%至0. 15%，更优选为约0. 1% ;结冷胶为0. 1%至0.4%，优 选为0. 15%至0. 3%，更优选为约0. 2% ;甘油为0. 1%至0. 5%，优选为0. 15%至0. 35%， 更优选为约0. 2%至0. 3%;其余为注射用水。本发明的另一方面涉及制备上述人工泪液凝 胶的方法，包括如下步骤：将枸杞多糖和菊花提取物用部分注射用水溶解，然后加入凝胶基 质，加入增塑剂，再加入其他常规辅料混合均匀，加注射用水至全量。
[0021] 优选地，根据本发明的制备人工泪液凝胶的方法还包括在加入凝胶基质后将混合 物在约60°C加热至充分溶解，加入增塑剂，注射用水补充至足量的步骤。
[0022] 优选地，根据本发明的制备人工泪液凝胶的方法还包括将最后所得溶液过 0. 22 μ m微孔滤膜除菌的步骤。
[0023] 本发明中应用的凝胶基质均具有阳离子响应特性，当溶解于90°C去离子水中时， 呈无序的线团状，随着温度降低至室温，能够可逆的转化为半交错半并行的逆时针双螺旋 接带，当遇到泪液中的一价或二价阳离子时，能够形成三维凝胶网络结构，每眨眼一次，凝 胶中的水分即可部分释放以补充泪液，同时缓慢释放枸杞多糖和菊花提取物等活性物质， 有效的保护敏感的角膜和结膜上皮，防止干眼症的继发症状。
[0024] 根据本发明的眼用制剂，尤其是人工泪液凝胶，可以用于缓解和治疗干眼症引起 的眼部不适症状，同时它对结膜炎，角膜炎和角膜溃疡等各种眼病也有一定的治疗效果。
【附图说明】
[0025] 图1是显示根据本发明的人工泪液凝胶中凝胶温度随结冷胶浓度变化的曲线。
[0026] 图2是显示根据本发明的人工泪液凝胶中凝胶时间随结冷胶浓度变化的曲线。
[0027] 图3是显示根据本发明的人工泪液凝胶中凝胶温度随钙离子浓度变化的曲线。
[0028] 图4是显示根据本发明的人工泪液凝胶中凝胶温度随钠离子浓度变化的曲线。
[0029] 图5是显示根据本发明的人工泪液凝胶中凝胶时间随钙离子浓度变化的曲线。
[0030] 图6是显示根据本发明的人工泪液凝胶中凝胶时间随钠离子浓度变化的曲线。
[0031] 图7是显示根据本发明的人工泪液凝胶的上皮细胞毒性实验结果